NO751158L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye

organiske forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye diaminopyridiner med formel I

hvori R og R' er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle betyr en sekundær eller tertiær alkylgruppe med opptil 7 karbonatomer, R^ står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og enten R£ betyr hydrogen hvis R^ står for hydrogen, eller R2 betyr hydrogen, klor eller brom hvis R^står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, R^betyr hydrogen, en cyanogruppe eller en rest med formel -COR^, hvori R^ betyr amino, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en rest med formel II

hvori enten R^, R^og R^er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle betyr hydrogen, fluor, klor, brom eller en alkyl-eller en alkoksy^gruppe med i det enkelte tilfelle l>-3 karbonatomer, med den betingelse at R^, R^ og R^ikke står for halogen

i or to sti 11 ing av fenylresten eller 2 av subs ti tuen tene R,-, R^og R^, hvis disse befinner seg på nabostående karbonatomer, sammen betyr en metylendioksygruppe, og den annen av disse substituenter har den ovennevnte betydning, med den betingelse at hvis R^står for en cyanogruppe, er R og R<1>like eller forskjellige og betyr i det enkelte tilfelle en tert.alkylrest med 4-7 karbonatomer.

Forbindelsene med formel I kan overfores i sine salter og omvendt.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at enten

a) forbindelser med formel Ia,

hvori R, R<1>og R^har den ovennevnte betydning og R^1 har den

saimme betydning som R^, med den unntagelse at denne ikke kan stå for en alkanoylgruppe, fremstilles ved at forbindelser med formel

III

hvori R^ og R^<1>har den ovennevnte betydning og enten X og X' er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle står for klor

eller brom, eller en av substituentene X og X<1>betyr klor eller brom og den annen står for R-NH- eller R'-NH-, hvori R og R<*>har den ovennevnte betydning, omsettes med et amin eller en aminblanding med formel IV

hvori R/R' har den, ovennevnte betydning, b) eller forbindelser med formel Ib^ hvori R og R' har den ovennevnte betydning, R^<»>betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer og R^• står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller står for en rest med formel II, fremstilles ved at forbindelser med formel Va hvori R og R^' har den ovennevnte betydning, i nærvær av en sterk base omsettes med forbindelser med formel VI

hvori R' og R^<1>har den ovennevnte betydning, eller

c) forbindelser med formel IS

hvori R, R', R^ og har den ovennevnte betydning, fremstilles

ved at forbindelser med formel Id

\ hvori R, R R^og R^har den ovennevnte betydning og R^" står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, hydrolyseres eller

d) forbindelser med formel le

hvori R, R<1>, R^1 og R^har den ovennevnte betydning, og R^ 1 står for klor eller brom, fremstilles ved at forbindelser med formel If

hvori R, R', R^1 og R^har den ovennevnte betydning, kloreres eller bromeres i et inert organisk losningsmiddel, eller

e) forbindelser med formel lg

hvori R, R', og R^har den ovennevnte betydning og R^<1>" betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, fremstilles ved at forbindelser med formel VIII,

hvori R, R', R^ og R^•<1>har den ovennevnte betydning, hydrolyseres.

Den under a) angitte fremgangsmåte kan gjennomfores som beskrevet

i det folgende:

Omsetningen av forbindelsene med formel III med forbindelsene

med formel IV skjer hensiktsmessig ved temperaturer fra 20 til 200°C, foretrukket ved 160 til 180°C, idet det foretrekkes å gjennomfore" omsetningen ved hoyére temperaturer hvis dét anvendes aminer med formel IV, med stort volum og sterisk hindring, f.eks. tert.alkylaminer. Omsetningen skjer hensiktsmessig i et inert organisk losningsmiddel, f.eks. en alkanol med 1-4 karbonatomer, f.eks. etanol. I stedet for et inert organisk losningsmiddel kan et overskudd av aminet danne reaksjonsmediet.

Med hjelp av omsetningen kan det innfores to aminogrupper, hvis i forbindelsene med formel III X og X' i det enkelte tilfelle står for klor eller brom, eller betyr en enkelt aminogruppe hvis en av disse substituenter allerede betyr en aminogruppe.

Hvis to aminogrupper innfores anvendes to ekvivalenter av forbindelsene med formel IV og hvis det innfores en aminogruppe, minst en ekvivalent av forbindelsene med formel IV. Et lite overskudd f.eks. 10% av aminokomponenten anvendes hensiktsmessig som syrebindende middel.

I forbindelsen med formel III står X og X', hvis de betyr halogen foretrukket for klor. Hvis i de onskede sluttprodukter R ,og R' er forskjellige, og X og X<*>i utgangsforbindelsene med formel III i det enkelte tilfelle betyr klor eller brom, anvender man en blanding av aminer med formel IV, hvorved det erholdes en blanding av sluttprodukter. Disse kan separeres på i og for seg kjent måte. For fremstilling av slike blandet substituerte forbindelsar er det dog hensiktsmessig at man som utgangsforbindelser anvender forbindelser med formel Illa

hvori R.^og 1 har den ovennevnte betydning og enten X^står for klor eller brom og X1' står for R'-NH- eller X1står for R-NH- og X' står for klor eller brom. Disse utgangsforbindelser kan imidlertid også anvendes for fremstilling av forbindelser med formel Ia, hvori R og R' er like. Forbindelser med formel Illa kan fremstilles ved at forbindelser med formel IIIb hvori R.^og R^ 1 har den ovennevnte betydning og X2og X2 1 er like eller forskjellige og i de enkelte tilfeller står for klor eller brom, omsettes med et amin med formel IV. Omsetningen av forbindelsene med formel Illb med forbindelsene med formel IV gjennomfores hensiktsmessig ved temperaturer på 20 til 25°C, hensiktsmessig i et inert organisk losningsmiddel som f.eks. en alkano1 med 1-4 karbonatomer, spesielt etanol. Omsetningen, hvori forbindelsene med formler Illb og IV hensiktsmessig anvendes i et forhold på 1:1, forer til en blanding av forbindelser med formel Illa, hvori enten X^står for en aminogruppe, som tilsvarer den anvendte forbindelse IV, eller forer til en forbindelse med formel Illa, hvori X1<1>står for en aminogruppe, som tilsvarer den anvendte forbindelse med formel IV. Sammensetningen av denne blanding avhenger av naturen av det anvendte amin. F.eks. vil relativt sterisk uhindrede aminer, foretrukket erstatte hydrogenatomet i 2-stillingen. I allefall kan de.enkelte isomerer for anvendelse i fremgangsmåten a) separeres og renses på i og for seg kjent måte. Den under avsnitt b) angitte fremgangsmåter kan gjennomfores som beskrevet i det folgendes

De ved omsetningen av forbindelsene med formel Va med forbindelsen med formel VI anvendte sterke baser er f.eks. et lavere alkyl-. litium, f.eks. metyl—eller n-butyl-litium, natrium eller kalium lavere alkoksyder, f.eks. natriummetoksyd eller kalium-t-butoksyd, alkalimetallhydroksyder, f.eks. litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd, metallhydrider som f.eks. natrium- eller ka3sium-hydrid, og litium-di-isopropylamider, foretrukket det sistnevnte eller n-butyllitium. Foretrukket anvendes en ekvivalent av basen regnet på forbindelsene med formel VI. Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig ved temperaturer fra 15 til 60°C, foretrukket fra 20 til 30°C under inert gassatmosfære, foretrukket nitrogenatmosfære. Omsetningen skjer hensiktsmessig i et inert organisk losningsmiddel, f.eks. en acyklisk eter med 5-10 karbonatomer,

en cyklisk eter, f.eks. p-dioksan eller tetrahydrofuran, en 2-lavere-alkoksyetyleter, f.eks. bis-2-metoksyetyleter eller bis-2-etoksyetyleter, og en lavere alkyleter av etylenglykol, f.eks. 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan eller l-etoksy-2-metoksy-etan. Tetrahydrofuran og p-dioksan foretrekkes. Blandinger av disse losningsmidler med alkaner, f.eks. med 6-10 karbonatomer,

kan likeledes anvendes. Reaksjonstiden kan utgjore f.eks. 30

til 180 minutter, spesielt 30 til 120 minutter. Molforholdet mellom amidinet med formel VI og ketoketonimidet med formel V utgjor hensiktsmessig -l^l selv om et lite overskudd, f .eks. opptil 10% av det sistnevnte, likeledes kan anvendes. Ved gjennomforingen av fremgangsmåten b) kommer man ofte frem til ikke-identifiserbare biprodukter. De onskede forbindelser med

formel Ib kan imidlertid isoleres fra blandingen på i og for seg kjent måte. Biproduktene kan imidlertid hensiktsmessig etter isolering likeledes overfores i forbindelsene med formel Ib. Hensiktsmessig oppvarmes for dette biproduktene ved temperatur

på 35 til 70°C, foretrukket 40 til 60°C i et inert organisk losningsmiddel, f.eks. et losningsmiddel som beskrevet ovenfor for fremgangsmåten b), eller en lavere alkohol, som etanol, metanol eller isopropanol, eller en vandig blanding. Oppvarmingen bor foretrukket gjennomfores i 1 til 60, foretrukket 5 til 30 minutter.

Utgangsforbindelsene med formel VI kan hensiktsmessig erholdes

ved at forbindelser med formel V

hvori ' og R' har den ovennevnte betydning, eller en forbindelse med formel VII

hvori R' og R^<1>har den ovennevnte betydning og A~ er et anion som ikke deltar i reaksjonen, f.eks. et perklorat, tetrafluor-borat, metylsulfat, etylsulfat, bisulfat, klorid, bromid, jodid eller p-toluensulfonat, omsettes med ammoniakk.

Omsetningen av forbindelsene med formel V eller forbindelsene med formel VII med ammoniakk gjennomfores hensiktsmessig i et inert organisk losningsmiddel, f.eks. metylenklorid, idet man for dette anvender vannfri flytende ammoniakk. Reaksjonen skjer hensiktsmessig ved temperaturer på-40 til -60°C under omroring, f.eks..

i 5 til 6 0 minutter. Omsetningen skjer hensiktsmessig i inert gassatmosfære, f.eks. nitrogenatmosfære.

Forbindelsene med formel V, omfattende de forbindelser med formel

Va, som i fremgangsmåten under avsnitt b) anvendes som utgangsforbindelser, er enten kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra kjente utgangsforbindelser. En hensiktsmessig fremgangsmåte består deri at tilsvarende forbindelser med formel VII omsettes med en base under anvendelse av den av Woodward et

al., i J.Am.Chem. Soc. 88, 3169-3170, beskrevne fremgangsmåte. Fremgangsmåten gjennomfores foretrukket slik at det som base anvendes et trietylamin og som inert organisk losningsmiddel metylendiklorid. For denne reaksjon er temperaturer på -10 til 0°C hensiktsmessig, og reaksjonstiden kan f.eks. utgjore mellom 15 minutter og 4 timer. Ammoniakk kan likeledes anvendes herfor, dog foretrekkes dette ikke om det er onskelig å isolere forbindelsene med formel V, idet ammoniakk reagerer med disse som ovenfor beskrevet og gir herved forbindelser med formel VI.

De erholdte forbindelser med formler V og VI kan isoleres og

renses på i og for seg kjent måte.

Begge utgangsforbindelser i fremgangsmåten b) kan erholdes ved at forbindelser med formel VII behandles med ammoniakk. Et alternativ til fremgangsmåten b) utgjor derfor fremstillingen av disse utgangsmaterialer in situ og muligens bare som et midlertidig opptredende mellomprodukt. I denne fremgangsmåtevariant behandles en forbindelse med formel VII. med ammoniakk hensiktsmessig ved temperaturer på 15 til 30°C, foretrukket 15 til 25°C. Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig under anvendelse av

vannfri ammoniakk i et inert organisk losningsmiddel. Egnede løsningsmidler er halogenerte lavere alkaner som metyldiklorid, 1,2-dikloretan, 1,2-di-brornetan, kloroform, 1,1,1-trikloretan -

og 1-brom-2-kloretan, dialkyleteré med 5-10 karbonatomer, cykliske etere som p-dioksan eller tetrahydrofuran, N,N-dimetylacetamid og maursyreamider, f.eks. formamid og dets mono- eller di-lavere

alkylderivater, som N-etylformamid',.. N./.N-dimetylformamid eller dietyl-formamid eller N-metyl-N-etylformamid. Halogenerte lavere alkaner, spesielt metylendiklorid foretrekkes. Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig i en inert gassatmosfære, f.eks.

i nitrogenatmosfære, og reaksjonstiden utgjor f.eks. 2 til 10

dager, spesielt 3 til 5 dager. Forholdet mellom ammoniakk og forbindelser med formel VII kan utgjore opptil 3:2, men det foretrekkes å tilsette ammoniakk i et stort 5- til 200-dobbelt overskudd.

Den under c) angitte fremgangsmåte kan gjennomfores som beskrevet

i det folgende:

Hydrolysen av forbindelsene med formel Id kan gjennomfores på i

og for seg kjent måte, f.eks. under anvendelse av vandige mineralsyrer, f.eks. saltsyre, eller organiske - syrer, f.eks. metansulfonsyre. Fremgangsmåten skjer hensiktsmessig i et inert organisk losningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol, som metanol,

og hensiktsmessig ved temperaturer på 50 til 70°C, foretrukket ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Reaksjonstiden kan f.eks. utgjore 90 minutter til 5 timer, spesielt 150 minutter til 4 timer. Foretrukket anvender man fra 1,02 til 1,1 ekvivalenter syre og fra 1,2 til 2 ekvivalenter vann. Hydrolysen kan hensiktsmessig likeledes gjennomfores med en base, f.eks. hydroksylaminhydroklorid, idet reaksjonstemperaturen hensiktsmessig skal utgjore 20 til 50°C, foretrukket 20 til 30°C og reaksjonstiden f.eks. 5 til 120 minutter.

Den under avsnitt d) angitte fremgangsmåte kan gjennomfores som beskrevet i det folgende: Kloreringen eller bromeringen av forbindelsene med formel If gjennomfores hensiktsmessig under anvendelse av N-klor- eller N-brom-succinimid som klorerings- eller bromeringsmiddel. I stedet for disse klorerings- eller bromeringsmidler kan det for dette formål likeledes anvendes en losning av gassformet klor eller flytende brom i et inert organisk losningsmiddel. Reaksjonstemperaturen skal hensiktsmessig utgjore 0 til 30°C, foretrukket

20 til 2 5°C hvis N-klor- eller N-bromsuccinimid anvendes og fra

0 til 10°C hvis klor eller brom anvendes. Egnede løsningsmidler er lavere alkanoler som etanol og karbontetraklorid, eller hvis klor eller brom anvendes, iseddik. Reaksjonsvarigheten kan utgjore fra J5til 12 timer, foretrukket fra 1 til 3 timer.

Den under avsnitt ei angitte fremgangsmåte kan gjennomfores som beskrevet i det folgende:

Hydrolysen av forbindelsene med formel VIII kan gjennomfores

på en for hydrolyse av animiraer til ketoner vanlig måte, f.eks. under anvendelse av en syre, foretrukket eddiksyre. Foretrukket anvendes en fortynnet syre, spesielt en 0,01 til 0,1N eddiksyre. Reaksjonstemperaturen utgjor foretrukket 60 til 100°C og reaksjonstidene fra 5 til 120 minutter.

De erholdte forbindelser med formel I kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte.

Den under avsnitt b) beskrevne fremgangsmåte anvendes foretrukket for fremstilling av forbindelser med formel Ib, hvori den ene eller begge substituenter R og R' står for tert.alkyl.

Forbindelsene med formler III, IV og VII som anvendes som utgangsforbindelser, er enten kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra kjente utgangsforbindelser, f.eks. som beskrevet i det etterfølgende eksempel 2a) for forbindelsene med formel VII.

Forbindelsene med formel VIII, som anvendes som utgangsforbindelser i fremgangsmåten e), kan f.eks. fremstilles ved at en forbindelse med formel Ihn, hvori har den ovennevnte betydning og RQ og R • er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle betyr et sekundært eller tertiært alkyl med opptil 7 karbonatomer, i et inert organisk losningsmiddel omsettes med forbindelser med formel IX

hvori R^<11>' har den ovennevnte betydning og Q står for litium-magnesiumbromid eller -magnesiumklorid og det erholdte adukt deretter hydrolyseres.

Omsetningen av forbindelsene med formel Ihn med forbindelsene

med formel IX kan gjennomfores på en for overforing av et nitril i et imin ved hjelp av en Grignard-reaksjon vanlig måte. Foretrukket anvendes for omsetningen minst 3, foretrukket 3,01 til 20 ekvivalenter av forbindelsene med formel IX, og omsetningen gjennomføres hensiktsmessig ved temperaturer fra 0 til 100°C, foretrukket ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Egnede løsningsmidler er etere, som tetrahydrofuran, eller dietyleter, spesielt deres blandinger, og reaksjonsvarigheten kan f.eks. utgjore 2 til 24 timer. Den etterfølgende hydrolyse kan f.eks. gjennomfores på en for hydrolyse av litium eller Grignard-adukter vanlig måte, f.eks. ved hjelp av vandig ammoniumklorid, ved temperaturer på f.eks. -10 til 0°C.

Om onsket kan de erholdte forbindelser med formel VIII isoleres og renses på i og for seg kjent måte. Forbindelsene erholdes dog in situ og kan også således anvendes uten ytterligere rensing i det neste fremgangsmåtetrinn.

Forbindelsene med formel Ihn, som anvendes for fremstilling av utgangsforbindelsene under avsnitt e), befinner seg utenfor beskyttelsesområdet i henhold til formel I og er enten kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra kjent utgangsmaterial, f.eks. under anvendelse av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten a).

Forbindelsene med formel I utmerker seg ved en overordentlig gunstig terapeutisk virkning. Spesielt utmerker forbindelsene med formel I seg ved en fedmebekjempende virkning og en anti-diabetisk virkning. Forbindelsene kan derfra anvendes for bekjemping av fedme og som antidiabetika. Den dose som tilfores daglig av forbindelsene med formel I skal utgjore fra 75 til 1500 mg, som likeledes kan tilfores i mindre mengder på 20 til 750 mg 2-4 ganger daglig eller i retardform. En foretrukket daglig dose utgjor fra 150 til 450 mg, eventuelt tilfort i 3

doser på 50 til 150 mg eller i retardform.

Forbindelsene med formel I kan tilfores i form av de fri baser eller i form av deres farmasoytisk tålbare syreaddisjonssalter som har den samme grad av virkning som de fri baser.. For salt-dannelse egnede syrer er saltsyre, bromhydrogensyre og metansulfonsyre.

Forbindelsene med formel I kan blandes med vanlig farmasoytisk tålbare fortynningsmidler eller bærere og kan blandes sammen med andre tilsetninger og tilfores i form av kapsler.

De foætrukne betydninger av R, R<1>, R^, R^og R^er de folgende: R : tert.alkyl med 4-7 karbonatomer, foretrukket 4-6 karbon atomer, spesielt tert.butyl,;

R': tert.alkyl med 4-7, foretrukket 4-6 karbonatomer, spesielt

tert.butyl,;

R^: alkyl med 1-4, foretrukket 1-3 karbonatomer, spesielt etyl

eller metyl,

R2: hydrogen eller brom, foretrukket hydrogen,

R3: hydrogen, cyano eller -C0R41'1 hvori R^'' betyr alkyl med 1-4 karbonatomer, spesielt 1-3 karbonatomer, amino eller en gruppe med formel Ila, hvori R5<1>og • er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle betyr hydrogen, etyl, metyl, metoksy eller etoksy.

R har foretrukket den samme betydning som R' og R^har spesielt en annen betydning enn cyano eller karboksymetyl bg står foretrukket for hydrogen, acetyl, propionyl eller 4-metoksy-»-benzoyl.

De spesielt foretrukne forbindelsesgrupper er dem som kombinerer de ovennevnte betydninger, spesielt dem som utgjor en kombinasjon av alle foretrukne betydninger. Den spesielt foretrukne forbindelse er 3-acetyl-2,6-di-t-butyl-amino-4-metylpyridin.

Eksempel 1; 2, 6- di- t- butylamino- 3- cyano- 4- metyl- pyridin

1 g 2,6-diklor-3-cyano-4-metylpyridin og tilnærmet 40 ml t-butyl-amin (destillert over natriumhydrid) oppvarmet i en autoklav ved 200°C i 5 timer. En videre oppvarming i 4 timer ved den samme temperatur forer ikke til noen endring i reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen settes bort over natten og inndampes deretter under redusert trykk. Herved erholdes en gummiaktig rest. Denne gummiaktige faste rest fordeles mellom vann, som inneholder små, mengder natriumkarbonat, og kloroform og den vandige fase ekstraheres deretter to ganger med kloroform. De tre kloroformfaser forenes, torres over vannfritt natriumsulfat og inndampes ved redusert trykk. Resten loses i 10 ml kloroform og losningen fortynnes med heksan vtil 70sml. Den herved dannede lille mengde krystaller frafiltreres og filtratet innfores i en kolonne hvori det befinner seg en oppslemming av 50 ml silikagel i heksan som inneholder 20% kloroform, idet elueringen skjer med den samme losningsmiddelblanding. De forste 130 ml av eluatet kastes og de etterfølgende 100 ml eluat inndampes, idet 6-t-butylamino-2-klor-3-cyano-4-metylpyridin med smeltepunkt 109°C erholdes.

De neste fraksjoner som inneholder den onskede forbindelse, forenes, inndampes ved redusert trykk og tilsettes heksan. Etter fjernelse av heksan ved redusert trykk krystalliseres resten i et kjoleskap hvorved 2,6-di-t-butylamino-3-cyano-4-metylpyridin med smeltepunkt 134-138°C.erholdes.

Eksempel 2:

Under anvendelse av den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåte og egnede utgangsforbindelser i omtrent ekvivalente mengder kommer man frem til folgende forbindelser: a) 2,6-di-t-butylamino-3(4'-metoksybenzoyl)-4-metylpyridin med smeltepunkt 12 7-129°C, b) 2,6-di-t-butylamino-4-metylpyridin hvis metansulfonat smelter ved 179-182°C,

c) ,2,6-di-t-butylaminopyridin,

d) 3-benzoyl-2,6-di-t-butylamino-4-metylpyridin,

e) 2,6-di-t-butylamino-3-(4'-metylbenzoyl)-4-metylpyridin,

f) 2,6-di-sek.-butylamino-4-metylpyridin,

g) 2-.£-amylamino-6-t-butylamino-4-metylpyridin og

h) 2,6-di-t-butylamino-3-karbamoyl-4-metylpyridin.

Eksempel 3: 3- acetyl- 2, 6- di- t- butvlamino- 4- metylpvridin

a) 2-t-butyl-5-metylisoxazolium

En blanding av 1 kg 5-metylisoxazol og 892 g t-butanol omrores under nitrogen ved 0°C og tilsettes deretter langsomt i lopet av 2*2time under sterk omroring ved 0 til 5°C 6,37 kg 60%^ '/ perklorsyre. Den oppnådde suspensjon får anta romtemperatur og omrores over natten. Reaksjonsblåndingen tilsettes deretter langsomt til en blanding av 20 1 tetrahydrofuran og 10 leter ved 0 til 10°C i lopet av 2 timer under omroring. Den erholdte blanding avkjoles deretter til -5°C og omrores deretter i ytterligere 2 timer. Det derved utfelte 2-t-butyl-5-metylisoxa-zolium-perklorat frafiltreres og vaskes med eter. Forbindelsen smelter ved 120 til 122°C. En ytterligere mengde av forbindelsene erholdes fra moderluten. Denne mengde smelter ved 118 til 121°C.

b) N^-t-butyl-3-hydroksybu^

I) En losning av 100 g 2-t-butyl-5-metvylisoxazoliumperklorat

i 200 ml metylenklorid tilsettes under omroring til en blanding av 60 ml vannfri ammoniakk og 240 ml metylenklorid ved -50°C i nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen settes deretter bort for antagelse av romtemperatur og vaskes deretter med en mettet koksaltlosning. Metylenkloridfasen torres over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjernelse av metylenkloridet ved redusert trykk erholdes en rest. Den omkrystalliseres fra etylacetat idet man kommer frem til N•-t-butyl-3-hydroksybutenamidin med smeltepunkt 118-120°C. Ved videre omkrystallisering fra etylacetat erholdes et smeltepunkt på 126-129°C.

II) En losning av 900 g 2-t-butyl-5-metylisoxazoliumperklorat

i 1,8 1 metylenklorid, som ble torret over aluminiumoksyd, tilsettes en blanding av 900 ml nydestillert ammoniakk og 900 ml metylenklorid som ble torret over aluminiumoksyd, med -50 til

-60°C under omroring. Deretter settes reaksjonsblandingen bort til den har antatt romtemperatur og omrores over natten. Overskudd av ammoniakk fjernes ved hjelp av et sugeapparat ved 20

til 25°C i lopet av 1 time. Det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes med metylenklorid. De forenede filtrater og vaskevæsker vaskes to ganger med hver gang 2 1 av mettet vandig kaliumkarbonat-

losning, torres over vannfritt natriumsulfat og frafiltreres. Etter fjernelse av metylenklorid under redusert trykk og en temperatur på omtrent 45°C erholdes en rest som etter omkrystallisering fra etylacetat og ettervasking med etylacetat/ eter gir N<1->t-butyl-3-hydroksybutenamidin med smeltepunkt 126-129°C. En ytterligere mengde som likeledes kan erholdes smelter ved 119-125°C.

c) 4-t-butyMmino-3-buten-2-on

En blanding av 700 ml trietylamin og 1,5 1 metylenklorid torres

over aluminiumoksyd og avkjoles til en temperatur på -10 til

-5°C. Deretter tilsettes i små porsjoner <1> kg 2-t-butyl-5-metylisoxazolium-perklorat i lopet av 2^ time idet temperaturen av reaksjonsblandingen holdes på -5 til 0°C under sterk omroring. Etter avsluttet tilsetning* omrores reaksjonsblandingen i ytterligere 1 time ved -5 til 0°C. Deretter innfores reaksjonsblandingen i 38 1 karbontetraklorid ved romtemperatur under sterk omroring, idet et oljeaktig faststoff utfelles. Deretter tilsettes 7,5 kg vannfritt natriumsulfat og reaksjonsblandingen omrores i 30 minutter. Suspensjonen frafiltreres og den erholdte rest vaskes med karbontetraklorid. De forenede filtrater og vaskevæsker inndampes ved 50°C og redusert trykk hvorved en mork orangegul olje erholdes. Ved destillasjon i hoyvakuum (0,8 mm Hg) ved 54-55°C kommer man frem til 4-t-butyllmino-3-buten-2-on.

d) §-acetyl-2^6-di-t-butylamino-4^

I) 3,17 g av det i fremgangsmåtetrinn b) erholdte N'-t-butyl-3-hydroksybutenamidin oppslemmes i 20 ml tetrahydrofuran og suspensjonen tilsettes en blanding av 12,7 ml av 1,6 molar losning av en butyllitium i heksan under nitrogenatmosfære. Den etter-følgende eksoterme reaksjon gir en losning med en temperatur på 40°C. Losningen omrores ved 30 tik 40°C i 45 minutter og tilsettes deretter 2,8 g av det i fremgangsmåtetrinn c) erholdte 4-t-butyl-imino-3-buten-2-on i 8 ml tetrahydrofuran ved 30 til 38°C, fulgt av en ytterligere tilsetning av 2 ml tetrahydrofuran. Etter 10 minutter oppstår et bunnfall. Omroringen fortsettes i ytterligere

35 minutter og reaksjonsblandingen settes bort over natten, (tynnsjiktskromatografering av reaksjonsblandingen etter 45 minutter og den folgende morgen er den samme). Reaksjonsblandingen avkjoles -5°C og blandingen tilsettes 2 ml av en mettet ammoniumkloridlosning. Deretter tilsettes tilstrekkelig kloroform og et spor av metanol hvorved det dannes en losning. Denne inndampes ved redusert trykk hvorved det erholdes en blanding av olje og faststoffer. Blandingen fordeles mellom kloroform og vann og en mindre del (ca. ^ g) av en hvit uopploselig substans frafiltreres. Den vandige fase ekstraheres på nytt med kloroform og kloroformfasen kombineres med kloroformfasen" fra den til å begynne med foretatte fordeling. De forenede kloroformfaser torres over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til en brun olje. Den brune olje loses i en liten mengde metanol ved 40°C og til

den erholdte losning tilsettes vann til det oppstår en varig uklarhet. Derved utkrystallisere 3-acetyl-2,6-di-t-butylamino-4-metylpyridin i form av gule nåler. Etter vasking med små mengder av en 1:1 blanding av metanol og vann smelter forbindelsen ved 127-128°C.

N.M.R. (CDC13): 1,43 6 (9 Broton-Singlett)

1,47 § (9 Proton-Singiett)

2,32 S (3 Proton-Singlett)

2,43 (3 Proton-Singlett)

4,60 S (1 bredt Proifconbånd utbyttbar)

5,47 (1 ^br ed >rqton Singl ett)

9, 94 8 { 1 bredt Protonbånd utbyttbar)

I.R. (CHC13): 3440, 2985, 1720.(forholdsmessig svak), 1605-1580, 1525, 1450, 1420, 1390,

1360, 1290, 1210, 960 cm"<1>.

U.V. (CH,0H)Smaks222 ^ (£= 13,650)

* maks267 T (6= 15'°00)

maks286 m/(6= 10'670)

Amaks368 T (6= 20'500)

II) En blanding av 468 g av det i fremgangsmåtetrinn b) erholdte N'-t-butyl-3-hydroksybutenamidin og 6 1 vannfritt tetrahydrofuran omrores under nitrogen ved romtemperatur og tilsettes deretter dråpevis 1,92 1 av en 1,6 molarjlosning av n-butyllitium i heksan med en slik hastighet at reaksjonsblandingen forblir ved en temperatur på 20 til 40°C. Etter avsluttet tilsetning omrores reaksjonsblandingen ved romtemperatur i ytterligere 1 time. Deretter tilsettes en losning av 417 g av det i fremgangsmåtetrinn

c) erholdte 4-t-butylimino-3-buten-2-on i 2 1 vannfritt tetrahydrofuran dråpevis under avkjoling slik at reaksjonstemperaturen

forblir ved 20 til 25°C. Etter avsluttet tilsetning omrores reaksjonsblandingen over natten ved romtemperatur og tilsettes deretter med omtrent 1,2 1 av en mettet vandig ammoniumkloridlosning hvorved det dannes et voluminost hvitt bunnfall. 12 1 metanol og 12 kg vannfritt natriumsulfat tilsettes deretter og reaksjonsblandingen filtreres gjennom diåtomejord. Filtratet inndampes ved redusert trykk til torrhet og resten loses i 25 1 kloroform. Kloroformlosningen vaskes 2 ganger med 25 1 mengder" .av vann og en gang med 25 1 av en mettet vandig natriumklorid-losning, torres over vannfritt natriumsulfat og filtreres gjennom silikagel. Det klare gule filtrat inndampes til torrhet ved omtrent 50°C under redusert trykk og tilsettes 5 1 petroleter under avkjoling. Herved erholdes 3-acetyl-2,6-di-t-butylamino-4-metylpyridin med smeltepunkt 127-129°C.

Den fri base av forbindelsen kan overfores i sitt hydrobromid ved dråpevis tilsetning av en 1,6 N losning av gassformet hydrogen-bromid i eter til en losning av den fri base i eter ved 0 til 10°C under etterfølgende omroring i 1 time. Det dannede bunnfall vaskes med eter og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet tilsettes aktivert dyrekuli, ■ blandingen filtreres gjennom diatome-jord, filtratet inndampes ved redusert trykk og herved erholdes hydro-bromidet av 3-acetyl-2,6-di-t-butylamino-4-metylpyridin med smeltepunkt 172-175°C.

Som ovenfor beskrevet, men med erstatning av eterisk hydrogen-bromidlosning med en 5,5 N losning av gassformet hydrogenklorid i eter eller en losning av metansulfonsyre i eter erholdes hydrokloridet av den ovennevnte forbindelse med smeltepunkt 164-166°C og metansulfonatet av den ovennevnte forbindelse med smeltepunkt 118-121°C..

Eksempel 4: 3- acetyl- 2, 6- di- t- butylamino- 4- metylpyridin

a) Ikke identifisert biprodukt

73,6 ml av en 1,622 M losning av n-butyllitium i heksan (119 mmol)

tilsettes til en losning av 18,6 g av det i fremgangsmåtetrinn b) i eksempel 3 erholdte N<1->t-butyl-3-hydroksybutenamidin i tetrahydrofuran ved 2 5 til 40°C under nitrogen. Etter avslutning av den forste eksoterme reaksjon avkjoles reaksjonsblandingen til romtemperatur ved omroring i lopet av 1 time. Deretter tilsettes en losning av 16,6^g av det i fremgangsmåtetrinn c) i eksempel 3 erholdte 4-t-butylimino-3-buten-2-on i tetrahydrofuran dråpevis ved Romtemperatur (23-25°C). Reaksjonsblandingen omrores over natten. Deretter tilsettes 4 ml av en mettet vandig ammoniumkloridlosning, fulgt av tilstrekkåig metanol til å oppnå en mork-fagget losning. Denne inndampes ved redusert trykk. Den erholdte rest fordeles mellom kloroform og vann og^det uopploselige hvite faststoff isoleres ved filtrering. Dette stoff smelter ved 130°C (under spalting).

Elementæranalyse: C 55,8-56%

H 8,3-8,4%

N 11,7%

N.M.R. (CD3OD): 1,43 $ (Singlett)

1,47 S (Singlett)

2,23 S (Singlett)

4,80 S (Singlett)

I.R. (Nujol): 3370, 3280, 3120, 2880-2890, 1605, 1580,

1500, 1460, 1420, 1400, 1385, 1370,.1255,

1240, 1230, 1180, 1125, 1095, 1050, 1010,

990, 970 cm"<1>;

U.V. (metanol): 218 mja (6=4431% losning)

264 mu (6=638 1% losning)

365 mu (£,=6501% losning)

Kloroformf asen fra fordelingen mellom kloroform og vann torres og inndampes under redusert trykk, idet det oppnås et brunt faststoff. Ved behandling av det brune faststoff med metylenklorid erholdes

et uloselig faststoff med smeltepunkt 130°C (under spalting).

b) 3-acetyl-2^6-di-t-butylamin-4-metyl

I) En liten mengde av forbindelsen fra reaksjonstrinn a)

omkrystalliseres fra metanol/vann idet 3-acetyl-2,6-di-t-butylamino-4-metylpyridin erholdes i form.av et gult kloroformloselig bunnfall med smeltepunkt 127-128°C (smeltepunktet av en blanding av denne forbindelse med den samme på annen måte erholdte forbindelse niedsettes ikke.

II) Den i fremgangsmåtetrinn a) erholdte forbindelse oppvarmes til koking i 5 minutter i vandig metanol. Herved utfelles gule krystaller som frafiltreres og vaskes med en 1:1 blanding av metanol. Det således erholdte 3-acetyl-2,6-di-t-butylamino-4-metylpyridin smelter ved 127-128°'©.

Eksempel 5: 2,6-di-t-butylamino-3-(4'-metoksybenzoyl)-4-metvlpyridin

a)N^-t-butyl-3-hydroksy-3-^

N'-t-butyl-3-hydroksy-3-(4'-metoksyfenylj-propenamidinet med

smeltepunkt 166-168°C kan erholdes under anvendelse av de i eksemplene 3 a) og 3 b) beskrevne fremgangsmåter under anvendelse av egnede utgangsforbindelser i omtrent ekvivalente mengder.

b) 2^6-di-t-butylamino-3(4'-metoksybenzoyl)-4-metylpyridin

1,24 ml av en 1,6 molar losning av n-butyllitium i heksan tilsettes

langsomt en losning av 500 mg N<1->t-butyl-3-hydroksy-3-(4'-metoksy-fenyl)-propenamidin i 10 ml tort tetrahydrofuran som omrores under nitrogen. Temperaturen i reaksjonsblandingen stiger under tilsetningen 35°C. Reaksjonsblandingen omrores i 15 minutter og tilsettes deretter langsomt 2,2 ml av en 1 M losning av det under anvendelse av fremgangsmåtetrinn c) i eksempel 3 erholdte 4-t-butylamino-3-buten-2-on i dioksan. Reaksjonsblandingen omrores deretter i ytterligere 1 time og tilsettes .1 ml av en mettet vandig ammoniumkloridlosning. Reaksjonsblandingen ekstraheres med kloroform og vann og kloroform uttrekket torres over natriumsulfat. Etter inndampingen ved redusert trykk erholdes en olje. Denne loses i eter og den eteriske losning vaskes med 2 N saltsyre gg deretter to ganger med vann, torres over vannfritt natriumsulfat og inndampes ved redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra eter/heptan hvorved 2,6-di-t-butylamino-3-(4J'-metoksybenzoyl)-4-metylpyridin med smeltepunkt 127-129 oC erholdes.

Eksempel 6: 3- acetyl- 2, 6- di- t- butylamino4- metylpyridin

Omtrent 60 ml vannfri ammoniakk kondenseres i en beholder som inneholder 60 ml metylenklorid. Réaksjonsblandingen holdes ved en temperatur som ikke overstiger -30°C. Deretter tilsettes hurtig en losning av 50 g 2-t-butyl-^5-metyl-isoxazolium-perklorat i 100 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen settes bort Ibil den har antatt romtemperatur og omrores deretter i 4 dager ved romtemperatur. Deretter fjernes metylenkloridet under redusert trykk, idet det dannes et gummiaktig faststoff som etter behandling med vann går over i et gult faststoff. Etter omkrystallisering fra metanol/vann erholdes 3-acetyl-2,6-di-t-butylamino-4-metylpyridin med smeltepunkt 128-129°C.

Eksempel 7:

Under anvendelse av fremgangsmåten i et av eksemplene 3-6 og egnede utgangsforbindelser i omtrent ekvivalente mengder kommer man frem til forbindelsene i eksempel 3 (bare analogt med eksempel 5), 2a) (analogt med eksemplene 3, 4 og 5), 2 b) og 2 e) og de etterfølgende forbindelser:

a) 2,6-di-isopropylamino-4-etyl-3-propionylpyridin/

b) 3-acetyl-2,6-di-t-amylamino-4-metylpyridin,

c) 2,6-di-t-butylamino-3-(4'-metylbenzoyl)-4-metylpyridin,

d) 2,6-di-t-butylamino-4-etyl-3,—propionylpyridin og

e) 3-acetyl-2,6-di-(1,l-dietylpropylamino)-4-metylpyridin.

Eksempel 8: 2, 6- di- t- butylamino- 4- metylpyridin

En blanding av 4,22 g 3-acetyl-2,6-di-t-butylamino-4-metylpyridin, 1 ml metansulfonsyre og 0,5 ml vann i 50 ml metanol og oppvarmes" i 3 timer til koking. Det ved avkjoling dannede bunnfall frafiltreres og filtratet inndampes. Ved behandling av resten med etere erholdes 2, 6-di-fc-butylamino-4-metylpyridin-metansulfonat med smeltepunkt 168°C (under spalting). Etter omkrystallisering fra etylacetat smelter forbindelsen ved 181-182°C. En ytterligere mengde med smeltepunkt 179-181°C erholdes fra moderluten.

Eksempel 9:

Under, anvendelse av den i eksempel 8 beskrevne fremgangsmåte og tilsvarende utgangsforbindelser i omtrent ekvivalente mengder kommer man frem til forbindelsene i eksemplene 2c), 2 f) og 2 g).

Eksempel 10: 31- acetyl- 5- brom- 2, 6- di- t- butylamino- 4- metylpyridin

534 mg N-bromsuccinimid (omkrystallisert fra vann) tilsettes i små porsjoner til en losning av 831 mg 3-acetyl-2, 6-di-t-butylamino-4-metylpyridin i 20 ml karbontetraklorid og 5 ml etanol og reaksjonsblandingen settes bort over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes ved redusert trykk og resten

fordeles mellom eter og vann. Den organiske fase torres over vannfritt natriumsulfat og inndampes ved redusert trykk. Herved erholdes gule krystaller. Etter omkrystalllsering fra metanol/ vann erholdes 3-acetyl-5-brom—2,6-di-t-butylamino-4-metylpyridin med smeltepunkt 99-100°C.

Eksempel 11:

Under anvendelse av den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåte

og tilsvarende utgangsforbindelser i omtrent ekvivalente mengder erholdes 3-acetyl-5-klor-2,6-di-t-butylamino-4-metylpyridin.

Eksempel 12: 3- acetyl- 2, 6- di- t- butylaminopyridin

250 ml av en 0,4 molar losning av metyllitium i dietyleter tilsettes dråpevis en losning av 6 g 3-cyano-2,6-di-t-butylaminopyridin i 350 ml tort tetrahydrofuran ved -15°C under omroring og nitrogenatmosfære. Deretter settes blandingen bort til den antar romtemperatur og deretter oppvarmes den i 4 timer til koking. Etter avsluttet koking avkjoles til 0°C og blandingen tilsettes en losning av 17 g ammoniumklorid i 100 ml vann ved -4 til -10°C. Tetrahydrofuran og eter fjernes ved redusert trykk og resten fordeles mellom metylenklorid og vann. Metylen-kloridsjiktet torres over vannfritt natriumsulfat og metylenkloridet fjernes deretter ved redusert trykk. Det erholdte rå imin (forbindelsen med formel VIII) tilsettes deretter til 100 ml av en 0,01 N eddiksyre og blandingen oppvarmes i 2 timer ved 80°C. Deretter avkjoles blandingen og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridekstrakten> jinhdampes under redusert trykk og det erholdte rå 3-acetyl-2,6-di-t-butylaminopyridin renses ved kromatografering på silikagel.

Claims (1)

1. ;Fremgangsmåte for fremstilling av nye diaminopyridiner med formel I

   hvori R og R' er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle betyr en sekundær eller tertiær alkylgruppe med opptil 7 karbonatomer, R^ står for hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, og enten R^ betyr hydrogen hvis R^ står for hydrogen, eller R^ betyr hydrogen, klor eller brom hvis R^ står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, R^ betyr hydrogen, en cyanogruppe eller en rest med formel -COR^ , hvori R^ betyr amino, en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en rest med formel II

   hvori enten R^, R^ eller R^ er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle betyr hydrogen, fluor, klor, brom eller en alkyl-eller en alkoksygruppe med i det enkelte tilfelle 1-3 karbonatomer, med den betingelse, at R^ , R^ eller R^ ikke står for halogen i ortostillingen av fenylresten, eller 2 av substituentene R^ , R^ og R^ , hvis de befinner seg på riabo-karbonatomer, sammen betyr en metylendioksycjruppe og en annen av disse subs ti tuen ter har den ovennevnte betydning, med den betingelse at hvis R^ står for en cyanogruppe, er R og R' like eller forskjellige og betyr i det enkelte tilfelle en tert.alkylrest med 4-7 karbonatomer, karakterisert ved ata) forbindelser med formel Ia

   hvori R, R' og R^ har den ovennevnte betydning og R^ har den samme betydning som R^ , med den unntagelse at den ikke står for en alkanoylgruppe, fremstilles ved at forbindelser med formel III

   hvori R^ og R^ ' har den ovennevnte betydning og enten X og X' er like eller forskjellige og i det enkelte tilfelle står for klor eller brom, eller en av substituentene X og X' betyr klor eller brom og den annen står for R-NH- eller' R <*-> NH, hvori R og R <1> har den ovennevnte betydning, omsettes med et amin eller en aminblanding med formel IV ;hvori R/R' har den ovennevnte betydning,b) forbindelser med formel Ib ;hvori R og R <1> har den ovennevnte betydning, R^<1> betyr en alkyl- • gruppe med 1-4 karbonatomer og R^ ' står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller en rest med formel II, fremstilles ved at forbindelser med formel Va ;hvori R og R^<1> har den ovennevnte betydning, i nærvær av en sterk base omsettes med forbindelser med formel VI ;hvori R' og R^ ' har den ovennevnte betydning,c) . forbindelser med formel 16 ;"hvori R, R', R^ og R_ har den ovennevnte betydning, fremstilles ved at forbindelser med formel Id ;hvori R, R», R^ og R2 har den ovennevnte betydning og R^ " står for en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer, hydrolyseres,d) forbindelser med formel le ;hvori R, R', R^<*> og R^ har den ovennevnte betydning og R2 ' står for klor eller brom, fremstilles ved at forbindelser med formel If

   hvori R, R', R^<1> og R^ har den ovennevnte betydning, kloreres eller bromeres i et inert organisk losningsmiddel, eller e) forbindelser med formel lg

   hvori R,R' og R 1 har den ovennevnte betydning, og R^1 1 1 betyr en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer eller fenyl, fremstilles ved at forbindelser med formel VIII

   hvori R, R', R^ og R^ ''' har den ovennevnte betydning, hydrolyseres.