NO751263L - - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører kjemiske forbindelser for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser.

Det viser seg ofte at pasienter med okklusive vaskulære sykdommer kan være pre-diabetiske slik at det ville være fordelaktig med et legemiddel;>som administreres for reduksjon av serumlipid-ni<y>å, virker profylaktisk for å forhindre den hypoglykemiske til-stand. Videre lider mange personer i slike tilstander som diabetes mellitus også av et forhøyet lipidnivå, (f.eks. kolesterol, fos-folipid og/eller triglycerid) i blodet. Det er derfor fordelaktig at et hypoglykemisk legemiddel som reduserer blodsukkerspeilet også

er 1 besittelse av en lipidsenkende aktivitet.

Deteer blitt vist at visse substituerte benzoesyrer har

evnen til å senke serumlipidet når de administreres til pattedyr,

j selv om slike forbindelser ikke er kjent å ha innvirkning på blodets sukkerBpeil. Aktiviteten til disse benzoesyrer ble viat i US-PS 3.716.644, hvor man kan finne detaljer angående fremstilling og aktivitet av forbindelser av blant annet formel (I)j

hvor R er hydrogen, lavere alkyl, fenyl, benzyl, 3-pyridyl og 2-dimetylaiuinoetyl og er en Cj^jo^^kylgrupP®»

Det er nå funnet en klasse av substituerte etere som har nyttige farmakologiske egenskaper, idet individuelle forbindelser innen denne klasse har nyttig hypolipldemisk og også hypoglykemisk aktivitet. Det er derfor klart at denne klasse av substituerte etere har betydelige fordeler fremfor de forbindelser soro er åpen-bart i US-PS 3.716.644.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter en eller flere farmasøytisk akseptable barere sammen med en forbindelse av formel (II)i

hvor R^er en karboksylsyregruppe eller en gruppe som i det menneskelige legeme kan omdannes til en karboksylsyregruppe;

&2 er hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere

alkoksylgruppej

Rj er hydrogen eller halogen eller en lavere alkyl- eller lavere alkoksylgruppe)

R 4 er hydrogen eller halogen elier en fenyl-, lavere alkyl-, lavere alkoksy1-, halogenrlavere alkyl-, nitro- eller

karboksylsyreestergruppe, eller R^og R^danner sammen resten av en benzonrlng»

Z er oksygen eller svovel}

X er en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylen, lavere alkylenoksy, lavere alkylen-tlo, eller lavere alkylen-tio, eller lavere alkylen-karbonylgruppej

q er null eller et helt tall på 1-12 $ og Sn av ra og n

er null og den annen er ent

Én undergruppe av forbindelser som kan innarbeides med fordel 1 preparatene, omfatter forbindelser av formel (III)i

hvor X er en rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe med 1-6 karl>on-atomer» R^er en karboksylsyregruppe eller en gruppe som i det menneskelige legeme kan omdannes til en karboksylsyregruppe; R2er hydrogen eller en lavere alkoksylgruppe> R^er hydrogen eller halogen eller lavere alkyl, lavere alkoksyl, halogen-lavere alkyl eller en nitrogruppei R^er hydrogen eller halogen eller lavere alkyl, lavere alkoksyl,'halogen-lavere alkyl eller en nitrogruppei 1 er 0 eller lj og Sn av m og n er 0 og deri annen er 1. Slik det her bruke3, menes adjektivet "lavere" å bety atugruppen som det karakteriserer, inneholder fra 1 til 6 karbonatomsr.

Egnede lavere alkylgrupper for Rj og inkluderer metyl,

etyl og rettkjedet o§ forgrenet propyl og butyl.

Foretrukne lavere alkoksygruppér f*r R2'R3*ller<p>4

inkluderer metoksy- og etoksygrupper.

En foretrukken halogen-lavere alkylgruppe for R. er trifluor-metylgruppen.

Egnede eksempler på lavere-alkylengrupper for X inkluderer

metylen, etylen og propylen, fortrinnsvis metylen. Den lavere alkylenoksygruppe kan f.eks. v«re metylenoksy,©tylenoksy, n- og

sek.-propylenoksy, n-, sek.-, iso- eller tert.-butylenoksy, -pentylenoksy og heksylenoksy. En slik foretrukken gruppe er n-heksylenoksygruppen. En foretrukken alkylentiogruppe er etylentio.

Egnede grupper som kan omdannes i kroppen til karboksyl-grupper inkluderer f.eks. salter, estere, amider og hydrazider av karboksylgruppenj alkylgrupper (spesielt rettkjedede alkylgrupper som inneholder et ulike antall karbonatomer)i alkylgrupper som er substituert av en eller flere hydroksylgrupperi nitril, aldehyd,

acylgrupper og karbokayl-substituert acyl.

Egnede estere inkluderer alkylestere, fortrinnsvis lavere

alkylestere.

Én spesielt nyttig gruppe av forbindelser for bruk i preparatene i henhold til oppfinnelsen er representert ved formel (IV)i

hvor R^, R2, Rj, R^og q er som definert for formel (II), og p er 1, 2 eller 3.

For at en forbindelse skal ha maksimalt potensial som hypolipideraisk middel, må den i merkbar grad redusere serumlipid-speilet og ha liten eller ingen effekt på vekst, levervekt og lever-lipid. Blant forbindelser av formel (IV) er en slik kombinasjon av parametere tiest tilfredsstillende hvor p er 1 og R2er hydrogen, spesielt når enten R^ er en karboksylgruppe eller et salt, en ester et amid eller hydrazid derav når q er 0 eller R^er metyl, hydroksymetyl eller en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid eller hydrazid derav når q er et helt tall fra 1 til 12.

Foretrukne forbindelser av formel IV for hypolipidemisk aktivitet inkluderer slike hvor Rj er hydrogen, og R^er hydrogen, lavere alkyl, spesielt metyl, halogen, spesielt fluor eller brom, eller lavere alkoksy. Eksempler på spesifikke forbindelser av formel (IV) som har foretrukne egenskaper ert

4-etoksykarbonylfenoksyfenylmetan j

4-etoksykarbonylfenoksy - (4'-fluorfenyl)metan» 4-etoksykarbonylfenoksy - (4'-bromfenyl)metan» 4-etoksykarbonylfenoksy - (4'-metylfenyl)metan» 4-karboksyfenoksyfenylmetan»

4-(etoksykarbonylmetyl)fenokay-(2'-metoksyfenyl)metan.

Som angitt ovenfor, har individuelle forbindelser eller underklasser av forbindelser i henhold til oppfinnelsen forskjellig spesifikk hypolipidemlsk og/eller hypoglykemisk aktivitet. Det er notert foretrukne forbindelser med hypoglykemick aktivitet i tillegg til hypolipidemlsk aktivitet, nemlig ulike av formel (IV) hvor R^er alkyl eller en karbokaylsyre- eller eatergruppe, p er 1, Rj er H, Rj er H og R. er utvalgt blant hydrogen, 4-klor, 4-metyl. Spesifikt er foretrukne hypoglykemiske forbindelsen 4-etok8yk«rbonylfenoksyfenylmetan»

4-etoksyk arbony1fenokay-(4'-klorfenyl)metan» 4-etoksykarbonylfnnoksy-(4<1->raetylfenyl)-metan» 4-metylfenoksyfenylmetan.

En annen gruppe av forbindelser mod god hypolipidemlsk aktivitet og som er nyttige i preparater i henhold til oppfinnelsen er representert ved formel (V)t

hvor R^, R2, Rj»R^og q er nom definert ovenfor med hensyn til formel (II), x er et helt tall fra 1 til 6, og Y er oksygen eller svovel.

Foretrukne forbindelsar av formel (V) inkluderer slike hvor q er 0, R^ er en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid ellar hydrazid derav, R2er hydrogen, og^ Y er oksygen. Fortrinnsvis er tallet x lik 6 innen denne klasse. En foretrukken forbindelse innen gruppen av formel (V) er f.eks.i

n-1-14-etoksykarbonylfonoksy[4<1->klorfenoksyJhek.ian.

En ytterligere nyttig gruppe forbindelsor for preparatene

i henhold til oppfinnelsen er representert ved formel (VI)t

hvor R^, R3og R^er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, og p or 1, 2 og 3.

Et eksempel på en foretrukken forbindelse innen denne klasse er:

4-metylfonyltiO" (4'-nietylfenyl)metan.

Som vanlig i praksis vil preparatene i henhold til oppfinnelsen vanligvis vara ledsaget av eller assosieres med skrevne eller trykte bruksanvisninger for den medisinske behandling det dreier seg om,

i dette tilfelle som et middel for regulering eller reduksjon av serumllpidspeil og/eller serumsukkerspeil eller for anvendelse for å hindre eller behandle arteriosklerose eller sukkersyke.

Ved fremstilling av de nye produkter i henhold til oppfinnelsen innarbeides forbindelsen i en egnet bærer, f.eks. en farmasøytisk bærår, en drikk eller matvare. Preparatene kan ha form av tabletter, sugetabletter, pulvere, kapsler, oppslemminger eller pastiller* Enhver egnet farmasøytisk bærer kan anvendes for tillaging av faste preparater som f.eks. magnesiumstearat, stivelse, laktose, glukose, sukrose, riame1, talkum og kalk. Preparatet kan også være i form av en fordøyelig kapsel (f.eks. av gelatin) som,kan inneholde forbindelsen» eller i form av en sirup, en flytende løsning eller en suspensjon.

Egnede flytende farmasøytiske bærere omfatter etylalkohol, glycerol, saltvann og vann sammen med smaksettende ellar farvende midler for dannelse av siruper» Forbindelsen kan også være inn-

arbeidet i en matvare, f.eko. i kombinasjon med kjeks.

Foretrukne doseringsformer omfatter enhetsdoseringsformer,

f.eks. tabletter, kapsler o.l.

Hovedmengden av forbindelsene av formel (II) er nye forbindelser. I et ytterligere aspekt tilveiebringer derfor oppfinnelsen nye forbindelser av formel (II) ovenfor hvor R^, R2, Rj, Rj, X, Z, q, m og n er som tidligere definert med hensyn til formel (II), forutsatt ati

når n og q er 0, er Z oksygen, X er CHj, R^er CO^H eller en ester derav, og R^er hydrogen, og da er ikke R^hydrogen, 2-eller 3-metyl, klor eller nitro.

Således omfatter spesielt nyttige undergrupper av nye forbindelser blant annet forbindelser av formel (VII), (V), (VIII), og (IX) vist nedenunder:

hvor R^, Rj, Rj, R^og q er som definert med hensyn til formel (II) og b er et helt tall på 2-61 hvor R1#R2, R3, Rj og q er som definert med hensyn til formel (II), x er et helt tall på 1-6, og Y er oksygen eller svoveli hvor R^, R2#Rj og r:^ er som definert ovenfor med hensyn til formel (II) og y er et helt tall fra 1-12j

hvor R er hydrogen eller en l«vore alkylgruppe, og F.^' er fluor, brom eller jod eller en 4-metylgruppe.

Foretrukne forbindelser av formel (V) er de som er angitt ovenfor som foretrukket for anvendelse i preparatene i henhold til oppfinnelsen.

Foretrukne forbindelser ev formel (VIII) omfatter slike hvor R2er hydrogen og R^er metyl, hydroksymetyl eller en karboksylgruppe eller et salt, en ester, et amid eller hydrazid derav. Innen denne klasse er R- Æftrinnsvi3 hydrogen, og R^lavere alkoksyl.

Et eksempel på en foretrukken forbindelse av formel (VIII) en 4-(etoksykarbonylmetyl)fenokay-(2'-metok3yfenyl)metan.

Foretrukne forbindelser av formel (IX) innbefatter: 4-etoksykarbonylfenoksy - (4'-fluorfenyl)metani 4-etoksykarbonylfenoksy - (4'.-brom fenyl)metan;

4-etokaykarbonylfenoksy - (4'-metylfenyl)metan.

De nye forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles ved omsetning av an forbindelse av formel (X) med en forbindelse av formel XI

hvor P er -ZH (hvor Z er definert med henvisning til formel (II)) eller et reaktivt derivat derav, når n er 0 eller en lett utbyttbar gruppe når n or 1; og Q er -ZH eller et reaktivt derivat derav når m er 0 eller er en lett utskilttbar gruppe når ro er 1, og hvor Rl' R2'R3r R4'X' n og m er som definert med hensyn til formel (II) ovenfor, forutsatt at n5r n og q er 0, er Z oksygen og X er CH2»R^er C02H °Her en ftSter d*>rav, og R^er hydrogen, og da er

R^ikke hydrogen, klor, nitro eller 2- eller 3-metyl, og

eventuelt deretter å omdanne minst 6n gruppe R^, Rj, P3 oq R 4 til en wnen, forskjelligartet slik gruppe.

Reaktiv* derivater av gruppen -ZH inkluderer salter og

andre derivater sora øker nukleofilisitoten til atomet Z.

Med en "lett utakiftbar gruppe" menes et atom eller en gruppe som er utskiftbar med et nukleofilt senter (så som det eneste par elektroner på et hydroksyl-oksygen- eller alkoksydion). Slike grupper inkluderer halogenider, f.eks. I, Br eller Cl» pseudo-halogenider, f.eks. azidogruppen N^-f aktive estere, f.eks. gruppene -O.SOjCHj,O.S<O>^CgH^CHj, O.CO.OC2H5j forbindelser som er fremstilt in situ av dehydratiserlngsmldler, f.eks. karbodiimider eller karbonyldiimidasoler, fosforpentaklorid, fosforylklorid, tionylklorid eller fosforpentoksydj eller andre slike gode gjenblivende grupper.

For fremstilling av forbindelser hvor Z er oksygen, er gruppen -ZH en hydroksylgruppe» Hvis hydroksylforbindelsen som anvendes i ovennevnte kondensasjonsreaksjon, er i form av et salt,

er det generelt i fom\ av natrium- eller kaliumsaltet.

Når kondensa3jonsreaksjonon anvender et salt som en av reaktantene, fremstilles saltet fortrinnsvis vsd hjelp av en sterk Lase, f.eks. natriumhydrid, sodamid, ellar et natriumalkok<p>yd

eller natriummetoksyd. Egnedo. løsningsmidler for reaksjonen inkluderer dimetylformamid eller dimctylsulfoksyd (spesielt uncter anvendelse av natriumhydrld eller sodamid som base), metanol (når man anvender natriuiwnetoksyd) og etanol (når man anvender natriumetoksyd).

Alternativt kan den frie hydroksylgruppe i forbindelse (x) eller (XI) anvendes, og fremgangsmåten utføres dr. i nærvær av en syreaksaptor, f.eks. en tortiasr organisk base, f.eks. pyridin, trietylaroin eller N-mctylpyrrolidinj eller kaliumkarbonat (i aceton son løsningsmiddel).

Et annet eksempel pfi en lett utskiftbar gruppe på mellomproduktet (XI) når z ■* oksygen, or resten av et dimetylformamid-acetal, idet mellomproduktet har formel (XII):

For fremstilling av forbindelsar av formel (TI) hvor

55 er svovel, or gruppen -ZH en tiolgruppe.. Fn slik gruppe kan anvendes i ovennevnte kondensasjon enten som det frie tiol eller som et salt derav. Alternativt, for fremstilling av forbindelsene i henhold til formel (IT) hvor q er 0 og n er O, kan et reaktivt derivat anvendes som er en dimer av formel (XIII):

som et mellomprodukt (X).<*>

Det kan være å foretrekke å modifisere substituentene R^, Rj'R3 og/eller R^ etter kondensasjonsreaksjonen istedenfor før. Det er således å foretrekke, når man fremstiller forbindelser av formel (II) hvor R^inkluderer en amid- eller karboksylsyregruppe, først å fremstille den tilsvarende forbindelse med en karboksylsyreestergruppe og deretter å omdanne en slik gruppe til karboksylsyregruppe eller et amid på konvensjonell måte. Det skal bemerkes at noen av forbindelsene hvor R^ er en alkyleater, er vanskelige å

hydrolysere til den tilsvarende karboksylsyregruppe, og dot or ofte bekvemt å fremstille benzyleoteren ved ovennevnte kondensasjon, idet denne ester hydrolyseres lettere.

Likeledes, hvis gruppen R^inneholder en hydroksylgruppe, kan dot være fordelaktig først å beskytte den ved å danne en lett

hydrolyaarbar ester som kan fjernes senere, etter kondensasjons-reaks jonen.

Alternative metoder for fremstilling av forbindelser hvor Rj inneholder er\es tor gruppe, inkluderer forestring av den frie syre eller dens salt eller et annet reaktivt derivat av syren, eller transforestring av en forbindelse som har en forskjelligartet estergruppe. Foreatringen kan utfares ved hvilken som helst konvensjonell metode, f.eks. ved omsetning av den frie syre: (a) med den passende alkohol i nærvær av en katalysator, f.eks. en sterk ayre, tørt hydrogenklorid eller p-toluensulfonsyre; eller (b) med det passende halogenid eller sulfat av alkoholen i nærvær av dimetylsulfoksyd og kalsiumkarbonat eller med halogenidet i nærvær av heksametylfoafor-araid eller (c) ved faseoverføringskatalysemetoder med halogenidet og/eller sulfatet av alkoholen i vandig og/eller organisk løsning i nsrv»r av et kvaternært ammoniumsalt, f.eks. tetrabutylaromonium-bisulfat eller -halogenid eller bcnzyltrimetylammoniumhalogenid.

Dannelson av forbindelser (II) hvor R^er en ester, kan også utføres ved konvensjonelle transforestringsmetoder, f.eks. omsetning av en ester med den passenes sekundere alkohol i nærvær av en katalysator, f.eks. natrinmsaltet, av alkoholen, eller tørt hydrogenklorid, p-toluensulfonsyre eller kaliumeyanid.

Forbindelser av formel (II) hvor R^er en ester, kan også fremstilles ved alkanolyse av det tilsvarende nitril (R^«C5N)» eller ved hydrolyse av en iminoeterforbindelse mod formel (II) hvor R^er en gruppe med formelen:

hvor R cr hydrokarbonrasten av en alkohol eller fenol.

Forbindelner hvor R^ inneholder en karbo): ny lgruppe, kan fremstilles ved oksydasjon av den tilsvarende forløper ned formel (II) hvor er utvalgt, blant: a) formyl; b) metyl;

c) hy dr o k syrne ty 1 j

d) vinyl eller substituert vinyl;

e) acyl

Eksempler po de reagenser son kan anvendes for å bevirke slike

oksydasjoner, inkluderer henholdsvis:

a) basisk sølvoksyd eller konsentrert salpetersyre; b) surt natrium- eller kaliurodikroroat; c) mangandioksyd fulgt av basisk sølvoksyd; d) vandig kallumpermanganat i et organisk løsningsmiddel, f.eks. benzen, i nærvær av et kvaternært ammoniun;.r,nlt, f.eko. et tatrabutylanrconiurchalogcnid; e) et hypohalitt. Acylgrvippen kan va>re en acetylgruppe (CII^CO) . Fortrinnsvis er hypohalittreaktanten natrium-hypohalitt som kan utvikles» in situ i vandig løsning ved omsetning av natriumhydroksyd på en blanding av jod og kaliutnjodid. Den ønskede frie syre kan isoleres og omdannes til et hvilket som helst ønsket salt ved hjelp av kjente metoder.

Forbindelser hvor P. inneholder en karJrokaylsyregruppt»,

kan også fremstilles ved den syre- eller basekatalyserte hydrolyse av den tilsvarende forbindelse av formel (II) hvor .R^er utvalgt blant:

a) karboksylsyraamidgruppe; b) nitrilgruppe (-C2N);

c) forestret karboksylsyregruppe

Hydrolyse av amider kan utføres under anvendelse av en

mineralsyre som katalysator, gjerne saltsyre oller svovelsyre. Base-katalyscrt hydrolyse kan utføres under anvendelse av et alkali-metall- eller jordalkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd. Hydrolysoreaksjonen utføres passende i vandig

løsning, og ganske strenge reakajonsbet-ingelsier forotrekkes, f.eks. tilbakeløpskjøllng i flere timer. Den, Ønskede forbindelse kan isoleres som fri syre ved nøytralisasjon av den resulterende reaksjonsblanding eller som vod egnede bosoaddisjonsaalt (f.eks. natriumsalt hvis natrlumhydrokityd ble anvendt) eller syreaddiojons-salt (f.eko. hydrokloridet hvisHCl ble anvendt). Alternativt kan den frie syra omdannes til ethvert ønsket nalt ved otnndard fremgangsmåter.

For hydrolyse av en forbindelse hvor R^or en nltrilgruppe, frigjøres ammoniakk, og den foretrukne katalysator er derfor en syre nom vil binde ammoniakken, f.eks. et hydrogonhalogenid, f.eks. HCl eller KBr. Hvis basekatalysert hydrolyse anvendes, frigjøre:? ammoniakk, og syren vil bli oppnådd som et alkalloclt eller, etter nøytralioasjon, som den frie syre.

For hydrolysen av en forestret karboksylsyregruppe inne-bærer fremgangsmåten fortrinnsvis hydrolyse med en sterk base, f.eks. natriurnhydroksyd. De forestrede karboksylsyregrupper Rj kan f.eko. være lavore alkoksykarbonylqrupper, f.eks. metoksykarbonyl-eller tertiære butoksykarbonylgrupper. De bemerkninger som er gjort tidligere angående.salter av den resulterende frie syre, har oa3A anvendelse i dette tilfelle.

En ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (II) hvor R^ er en karboksylsyregruppe, omfatter karbonering av en forbindelse av formal (II) hvor R^er en gruppe av formell

fulgt av hydrolyse, hvor M er magnesium, kalsium eller litium og X er klor, brom eller jod. Slike roagenner er naturligvis velkjente på området og kan fremstilles ved kjente metoder. Karbonering

utføres fortrinnsvis under anvendelse av gasoformig karbondloksyd, men fast karbondioksyd kan anvendes i spesielle tilfeller. Hydrolyse av mellomproduktet som dannes ettor karbcnerlngen, kan

utføres ganske enkelt ved tilsetning «v vann.

Forbindelser av formel (II) hvor R^er en hydroksymetyl-gruppe, kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen hvor T?^ er en formyl- eller estergruppe.

Ovenstående fremgangsmåter danner også et aspekt ved oppfinnelsen i likhet med do nyttige, nye mellomprodukter av formel (XIV):

hvor R5er en CN- oller CTIO-gruppe, t er O eller et helt tall på 1-12, u er et helt tall p* 1-6, og R2, R^og R^er som definert med hensyn til formel (TI).

Foretrukne forbindelser av formel (XIV) inkluderer slike hvor u er 1, og t or O.

Også Inkludert innen oppfinnelsens ramme er en fremgangsmåte for regulering eller reduksjon avBorumlipidspeil hos dyr, inklusive mennesket, og denne fremgangsmåte omfatter administrering til dyr eller mennesker av en eller flere av forbindelsene av formel (II) ovenfor. Oral administrering foretrekkes.

Forbindelsen kan administreres alene i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eller som del av det totale kostinntak. I sistnevnte tilfells kan den mengde av forbindelsen som anvende8, være mindre enn 1 vekt* av maten og er fortrinnsvis ikke mer enn 0,5 vekt?. Kosten for en mann kan bestå av normale matvarer som esteren er tilsatt til, og likeledes kan dyrefCret bestå av f6rstoffer og forbindelsen tilsettes alene eller i en premiks.

I den hensikt å oppnå en effektiv grad av serumlipld-senkning bør forbindelsen fortrinnsvis administreres til dyret eller pasienten i en mengde på fra 1-10 g pr. dag. Generelt vil det være mest bekvemt å spre den daglige dose ved å gi flere mindre, mer velsmakende doser.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen:

Eksempel 1: Generelle fremstllllngsnctod<p>r

Eksempel IA: Kondensasjon under anvendelse av et alkoksyd som base

( 4- etokBykarbonylfenoksy- 4- klorftfnylmetan)

Til en løsning av etyl-4-hydrokoybenzoat (8,3 g) 1 natriumetoksydløsning (1,15 g natrium i 70 ml absolutt etanol) ble

det tilsatt p-klorbcnzylklorid (0,1 g) i én porsjon. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 16 timer, fikk avkjøle seg og ble hellet ned i 500 ml vann. Produktet ble ekstrahert inn i eter. Det organiske ble skilt fra og tørkot (vannfritt MgSO.) og filtrert. Inndpjjipnj.ng av løsningsmidlet under ro.:Iusort trykk ga det rå produkt som ved rokrystallisering ut fra etanol ga 4-etokny-karbonylfenok3y-4-J:lorfen<y>lmetan (P,5 g), nn.p. 83-?U<0>C.

Eksempel lBi Kondensasjon under anvendelse av natriumhydrid som base

( 4- etokaykarbonylfenoksyfenylmetan)

Natriumhydrid (4,8 g av en 50% suspensjon i olje) ble tilsatt til en løsning av etyl-p-hydroksybenzoat (166 g) i dimetylformaraid (1 1). Benaylklorid (126 g) ble tilsatt dråpevis til løsningen og blandingen oppvarmet pfi dampbad i 2 timer. Løsningen fikk avkjøle seg, og 100 ml etanol ble tilsatt og blandingen hellet ned 13 1 vann og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske skikt ble tørket (vannfritt MgSO^), filtrert og løsningsmidlet fjernet under høyt vakuum. Det resulterende råprodukt ble rekrystallisert ut fra etanol og ga rent 4-etoksykarbonylfenoksyfenylmetan (154,2 g), k.p. 172-3 ved 10 mm Hg.

Eksempler 2- 26

Følgende forbindelser er fremstilt ved de gnnerelle fremgangsmåter som er angitt i aksemplena ITxog/eller IB. Alle forbindelser hadde spektralkarakteristika og kjemiske analyser i overensstemmelse med de fastslåtte strukturer. Forbindelsene nom således ble fremstilt, har formelenj

i

Skseraplør 27 - 28

Under anvendelse av fremgangsmåten fra eksempel IB ble følgando forbindelser fremstilt med høyt utbytte:

Eksempler 29 - 36

Følgende tforbind^loer bla syntetisert ved den generelle motode som er beskrevet i eksempel IA. Alle forbindelser hadde spektralkaraktoristlka og kjemiske analyser 1 overensstemmelse nod de faatslåtte strukturer. De således fremstilte forbindelser har formelen:

Eksempel 37

n- 1[ 4- otoksykarbonylfenoksy]- 4- fenyIbutan ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåte IB, analytisk rent ved hjelp av søyle-kromatografi.

Forløperen 4-fenylbutylbromid ble frert.3ti.lt ved standard-teknikker ut fra 4-fenylbutanol.

Eksempler 38 - 39

Følgendo. forbindelser ble fremstilt ut fra det tilsvarende substituerte 6-fenoksyheksylbroroidt 30. n-1- [ 4-etoksykorbony 1 f enoksy ]- G-[ A ' -klorfencr.3y ] heks an, sm.p. 120-122°.

39• n-1-[4-etoksykarbonylfenoksy]-6-[4'-©toksykarbonylfenoksy]-heksan, sm.p* 123-125°.

Eksempel 40

(4 ty 1 f enoksy) -bent oy Imet an

4-metylfanol (5,4 gi 0,05 w) og kaliumkarbonat (fi,9 g, overskudd) ble blandet i 40 ni tørt aceton, fenaoylbromid (9,95 g, 0,05 m) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløoakjøling under kraftig røring i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet ned i isvann, ekstrahert med eter, vasket med

fortynnet natriumhydroksyd, tørket og inndampet. Råproduktet ble rekrystalliaert ut fra etanol og ga ovennevnte forbindelse,

sm.p. 65°C.

Eksempler 41 - 42

Ved hjelp av den generelle fremgangsmåte i henhold til eksempel 40 ble følgende forbindelser fremstilt:

41. 4-etoksykarbonylfenoksy-benxoylmetan, sm.p. 116°C.

42. 4-etoksykarbonylmetylfenoksy-benzoylmetan, sm.p. 66°C.

Eksempel 43

4- metylfenyltio-( 4'- metylfenyl) metan

Natrium (3,45 g, 0,15 m) ble oppløst i absolutt etanol

(80 ml), 4-tiofenol (18,6 g, 0,15 m) i absolutt etanol (60 ml)

ble tilsatt under røring ved romtemperatur, fulgt av drfipevis tilsetning av a-klor-4-xylen (21,0 g, 0,15 m) i absolutt etanol (60 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling 1 6 timer under

røring, avkjølt og tilsatt til isvann. Produktet ble oppnådd ved ekstraksjon med eter, tørking, inndarapning og krystallisasjon ut

fra etanol, sm.p. 68-69°C.

Eksempel 44

Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 4 3 ble det fremstilt:

4-metylfenyltio-fenylmetan, sm.p. 67°C.

Eksempler 45 - 50

Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåte S»A,

IB eller den fra eksempel 40.

Ekaoropler 51 - 55

Eksempel 56

2- roetoksy, 4- metoksykarbonylfenoksyfenylmetan

Til en løsning av talliumtrinltrat-trihydrat (8,88 g)

1 metanol (40 ml) som inneholdt perklorsyre (8 ml, 70%), (2-metoksy-4-acetylfenoksy)-fenylmetan (eksempel 50) (5,12 g) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, de uorganiske salter filtrert fra og filtratet fortynnet med vann. Produktet ble ekstrahert med kloroform, og etter tørking (vannfritt MgSO^) og filtrering ble den organiske løsning kjørt gjennom en kort kolonne med aluminiumoksyd. Inndampning av eluatet ga råproduktet som ble renset ved vakuumdestlllacjon, kp. 200-2lO°/2 rom, smp. 48-50°.

Eksempel 57

4- karboksyfenoksyfenylmetan

138 g (1 mol) 4-hydroksybenaoesyre ble oppløst i 1 liter 95% etanol og 500 ml 2n natriumhydroksydløsning. Til denne løsning ble tilsatt 346 ml (3 mol) benzylklorid, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling. 1 liter 5n natriumhydroksyd ble tilsatt drfipevis i et tédsrom av 2 timer, og blandingen ble oppvarmet ytterligere 1 time under røring. Løsningsmidlet ble destillert av til det halve volum, ?. liter vann ble tilsatt, den varme, vandige løsning ble surgjort med saltsyre, og det utfelte produkt ble rekrystallisert ut fra 80% etanol, sm.p. 188°C.

Eksempler 58 - 60

Eksempel 61

2- metoksy4- karboksyfenoksyfenylmetan

Natriumhydroksyd (12 g, 0,3 m) ble oppløst i 200 ml vann, sølvoksyd (11,6 g, 0,05 m) ble tilsatt og den resulterende blanding oppvarmet til 50°C, 3-metokay-4-ben2yloksybenzaldehyd

(12,1 g, 0,05 m) tilsatt i én porsjon og blandingen oppvarmet til 60°C under røring i 1 time, rørt i 18 timer ved romtemperatur, filtrert og aurgjort slik at man fikk syren, som ble rekrystalliaert ut fra iseddik, sitip. 172-173°C.

Eksempler 62 - 73

Følgende forbindelser ble fremstilt ved standardkondenaasjon (metode IA) av etyl-4-hydroksybenssoat med w-fenoksyetylbromider i natrium©toksyd/etanol. De nødvendige mellomprodukter u-fonoksy-etylbromider ble fremstilt ut fra o-dibrometaner og de tilsvarende fenoler ved tilbakeløpskjøling av natriumhydroksydløsning (av E. W. Littmann A C.S. Marvel., J. Amer. Chem. Soc, 5_2 (1930) 287)

Ekaerapel 74

1-( 4- etok8ykarbonylfenokay)- 2- fenyltioetan

Danna forbindelse ble fremstilt ved kondensasjonsmatoden IA. Det nødvendige mellomprodukt 2-brometylfenyloulfid kan fremstilles ved kondensering av 1,2-bromotan og tiofenol i natrlum-hydroksydløaning, på lignende måte aom ved fremstilling av mellom-produktene for forbindelsene fra eksemplene 62-73, men en metode som gir bedre utbytter, anvender skjemaet:

Kondensasjon med etyl-4-hydroksyben*oat* ga

1-(4-etoksykarbonylfenoksy)-2-fenyltioetan, sm.p. 50-51°C.

Eksempler 75- 78

Disse forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåte lAi

Eksempler 79 J70

4- karboksyfenoksy-( 3, 4'- diklorfenyl) metan

4-cyanofenokny-(3,4-diklorfenyl)metan (11,12 g, 0,04 m) ble oppløst i etanol (100 ral), 10n natriumhydroksyd (100 ml) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer under kraftig røring. Blandingen ble avkjølt, filtrert og natriumnaltet av den således oppnådde syre kokt under tilbakeløpskjøling med 100 ml konsentrert saltsyre i 6 timer, avkjølt, filtrert og produktet rekrystallisert ut fra 5tl eddiksyre/etanol slik at man fikk ovennevnte forbindelse, sm.p. 222-223°C.

Eksempel 80

Man fremstilte ved hjelp av samme fremgangsmåte som i eksempel 79

4-karboksyfenoksy-(4•-metylfenyl)metan, sm.p. 219°C.

Eksempler 81 - 82 '

Detto forbindelser som©r angitt nedenunder, ble fremstilt ved hjelp av metode IA, idet mellomproduktet p-(etoksykarbonyl-alkylen)fenoler ble fremstilt ved metoden til Papa et al, J. Amer. Chem. Soc. 69, 3018 (1947).

Eksempel 83

4- cyklopentylokaykarbonylfanokay- fenylmetan

Cyklopentanol (2,58 g, 0,03 m) ble oppløst i pyridin (50 ml), 4-benzyloksybensoylklorid (6,76 g, 0,03 m) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Den resulterende blanding ble tilsatt til isvann, ekstrahert med eter, den organiske

ekstrakt vasket med 2 x 100 ml av 2n saltsyre, 2 x lOO ml mettet natriumbikarbonatløsning og 1 x 100 ml vann, tørket (MgSO^) og inndanpet. Esteren ble renset ved eluering fra en søyle med siliciuraoksyd i toluen.

Eksempel 84

4- metoksykarbonylfenokay- fenylmetan

4-hydrokuybenzoesyre (10 g) bla oppløst i 200 ml metanol,

2 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt og blandingen kokt under

tilbakeløpsk jøling i 18 titrer. Den resulterende blanding ble hellet ned i isvann, ekstrahert med 2 x 100 ml dietyleter, vasket med 2 x 100 ml mettet natriumbikarbonatløsning, 1 x 100 ml vann,

tørket og lnndampet slik at man fikk matyl-4-hydroksybenzoat. Fenolesteren ble benzylert under anvendelse av metode IA, og man fikk ovennevnte forbindelse, sm.p. 99°C.

Eksempler 85 - 89

Følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden fra eksempel 83 eller 84t

Eksempler 90 - 95

Følgende forbindelser ble fremstilt ved metode IAj

Eksempel 96 4-(4- etokaykarbonyl-( n)- butylkarbonyl) fenoksy( 4'- metylfe nyl) metan

Til en omrørt løsning av fenoksy-|4-metylfen<y>l)metan

(3/7 g, 0,05 mol) 1 tetrakloretan (40 ml ved -5 til 0°C, aluminiumklorid (8,0 g, 0,06 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Til denne blanding ble etyl-adipoylklorid (9,6 g, 0,05 mol) tilsatt dråpevis under røring ved en slik hastighet at temperaturen ikke steg over 0°, og rørlngen ble fortsatt i ytterligere 3 h under opprettholdelse av temperaturen i blandingen på 0°. Reaksjonsblandingen fikk varme seg til romtemperatur natten over, og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved darpdestillasjon. Ekctraksjon av den vandige rest med eter ga etter tørking (vannfritt MgS04)

og fjerning av løsningsmiddel 15,66 g råprodukt sem ble renset ved destillasjon (k.p. 228-245°/2 mm) og aøylekromatografi.

Eksem pel 97

Man fremstilte ved sanane metode som i eksempel 96: 4-(7-metoksykarbonyl-(n)-heptyl-karbonyl)fenoksy-(4'-metylfenyl)metan, som en olje som ble renset ved kromatografl cg som viote spektral-analyse i overensstemmelse med den fastsTåtte struktur.

Eksempler 98- 106

Følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåte IA:

Eksempel 107

4- amlnokarbonylfenoksyfenylmetan

En blanding av 4-cyanofenokayfenylmetan (10,45 a, 0,05 mol), 30% hydrogenperoksyd (20 ml) og 6n NaOt! (20 ml) og etanol (30 ml) ble holdt ved 40-50° i 3 timer, avkjølt og nøytralisert. Produktet ble filtrert fra og rekry<p>tallisert fra etanol, en.p. 186-187°.

Eksempel 108

4- (N-cy kloheksylaminokarbonyl-fenoksy fenylmetan

En blanding av cykloheksylamin (3,6 g,0,036 mol) og 4-klorkarbonylfenok3yfenylmetan (9,04 g, 0,037 mel) i pyridin ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 h og deretter hellet ned i vann. Produktet ble ekstrahert med diklormetan, det organiske skikt vasket med fortynnet HCl og tørket (vannfritt MgSOj). Fjerning av tørkemidlet og løsningsmidlet ga råproduktet som ble rekrystallisert ut fra etanol, sm.p. 183-184°.

Fksempler 109- 111

Følgende forbindelser ble fremstilt ved såmne metode som i eksempel 108»

Bk 3enipe 1 1112 Natrlum-4- karb ok3yfenoksyfenylmetan

Til en løsning av 4-etoksykarbonyl f enoksyf enylrnetnn (6,3 g) i etanol (30 ml) ble natriumhydroksydløsning (70 ml, 10n) tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling *?ed kraftig røring i 18 h. Etter avkjøling ble natriumsoltet filtrert fra og tørket, sm.p. >340°.

^semgel 113

Kal luiP- 4- karboksy f enokny f enylmetan

En blanding av 4-karboksyfenoksyfenylmatan (5,7 g, 0,025 noi) og kaliurehydroksyd (1,4 g, 0,025 mol) i 40 ml vann ble oppvarmet ved tilbnkeløpskjøling i 1 time, avkjølt og kaliumaaltet filtrert fra og tørket, smp. >340°.

Eksempel 114

Vod hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 113 ble det fremstilt kalsium-4-karbokByfenokayfenylmetan, smp. >340°.

Eksempel 115

4- karboksyfenoksy-( 21- metoksyfenyl) metan

4-etoksykarbonylfenoksy-(2'-metoksyfenyl)metan (14,3 g,

0,05 mol) i natriumhydroksyd (100 ml, 10n) ble oppvarmet under tilbakeløpnkjøling med kraftig røring i 10 h. Plandingen ble så avkjølt, filtrert og natriumsaltet omdannet til syren ved tllbakeløps-kjøling mad 6n saltsyre 1 3 timer. Produktet ble filtrert fra og rekrpstallisert ut fra eddikyyre, nmp. 181-182°.

E ksempel 116

Man fremstilte ved hjelp av frer.gsngsmåten fra eksarrpel 115 4-karboksyfenoksy-(4'-fluorfenyl)metan.

Eksempler 117- 118

Følgende forbindelser ble fremstilt ved metode lAt

Eksempel 120

2, 3- acetonld av glycerylkarbonylfenoksyfenylmetan

Til en løsning av glycerol-2,3-acetonid (13,2 g, 0,1 mol)

i pyridin (100 ml), 4-klorkarbonylfenok5yfenylmet?in (24,6 g,

0,1 mol) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 18 h. Blandingen ble så hellet ned i isvann og ekstrahert med «ter, det organiske skikt ble vasket godt med fortynnet saltsyre, vann og tørket (vannfritt MgSO^). Fjerning av tørkeroidlet og løsnings-midlet ga råproduktet som ble rekrysta)lisert ut fra etanol og ga 15,30 g, stnp. 88°C.

Eksempl er 121 - 131 '

Fksempler 121 - 131 illustrerer alternative metoder for fremstilling av noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.

Eksempel 121

Frems tilling av 4- etok3ykarbonylfc;noks yf ;;nyl T>etan fra.e tyl- 4-hydroksybentoat og et benzylhalogenid i nærvær av en or ganisk base

En løsning av etyl-4-hydroksybenzoat (8,3 g, 0,015 inol) og benzylklorid (6,3 g, 0,05 mol) i pyrldin (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling natten over og ga, etter standard renserretoder, produktet som ble identifisert ved hjelp av GLC under anvendelse av en 3% OV-17 søyle ved 220°C.

K3;sempel 122

Fremstilling av 4- otoksykarbonylfenoksyfenylmetan under anvendelse av et organometalllsk der ivat av 4- benzylokaybenz en

Til©n løsning av metylmagneaiumjodid fremstilt av magnesium (0,72 g, 0,03 mol) og metyljodid (1,42 g, 0,01 mol) i otar (20 ni) under anvendelse av standard metoder, ble 4-brom-fenylbanzyleter i eter (20 ml) tilsatt dripevls under omrøring og deretter rørt til reaksjonen var fullstendig (1 time). Ftylklorformiat (3,24 g, 0,03 mol) i 20 ml tørr eter ble så tilsatt til reaksjonsblanding-rn som deretter ble kokt under tilbakeløpskjøling 1 2 timer. Etter avkjøling fikk reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur i 2 dag<*r og ble deretter opparbeidet ved tilsetning av 40 ral vann og 20 ml fortynnet saltsyre. Separasjon av eterskiktet, fulgt?tv ttfrking (vonnfritt tfgS"04) ga 4-etoknykarbonylfenoksyfenylmetan, nrrp. 45°C.

Eksompel 123

Frems tilling av 4- karboksy fenoksyf enyl metan via Grignard-reagens Grlgnard-derivåtet av 4-bromfenoksyfenylmetan fremstill; som i foregSende eksempel, ble hellet ned på tørr, fast karbondiok3yd. Blandingen fikk varme seg til romtemperatur og ga etter aurgjøring 4-karboksyfenoksyfenylmetan.

Eksempel 124

Forestring av 4- karbokayfenoksyfonylmQt^ n

a) 4-karboksyfenoksyfenylmetan (20 g i etanol (250 ml) som inneholdt 2,5 ml konsentrert svovelsyre, ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 24 h. Etanolen ble fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i eter og vasket godt med vann og natriumbikarbonat-løsning. Etter tørking (vannfritt MgSO^) og fjerning av løsnings-midlet fikk man otoksykarbonylfenok3yfenylnetan som bee renaet ved

rekrystallisering ut .fra petrol, smp. 45°C.

b) 4~karboksyfenoksyfenylir,etan (20 g ble overført tilRyre-kloridet ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling med tionylklorid

i 1 timo. Overskytende tionylklorid ble fjernet ved destillasjon bg ga 4-klorkarbonylfenoksyfenylmetan.

En blanding av 4-klorkarbonylfenckrtyfenylmetan (12,3 g,0,05 mol), propan-2-ol (3,6 g, 0,6 mol), pyridin (5 g) og xylen (50 ml) blo kokt under tilbakeløpskjøling i 18 h. Den avkjølte blanding blo hellet ned i vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakt ble vasket godt med vann og tørket (vannfritt Mgno^), og etter filtrering og ihndarepning fikk man 4-lsopropok3ykarbonyl-fenoksyfenylmetan, smp. 62-63°C.

Eksempel 125

4- etoksyka rbonylfenoksyfenylmetan fra 4- metoksykarbqnylfenok3y-fenylmotan

Til©n løsning av 0,1 g natrium i etanol (100 ml) ble 4-raetoksykarbonylfenoksy fenylmctan (2 g) tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakoløpskjøling i 4 h. Blandingen ble avkjølt, hellet ned i vann og ekstrahert med eter. Den annen løsning ble tørket (vannfritt MgSO^) og inndampet slik at nan fikk 4-ctoksy-karbonylfenoksyfenylmetan, smp. 45°C.

Eksempol 126

Frerastilling av 4- etoksykarbonylfonoksyfenylmetan fra bénzylalkohol og etyl- 4- hydroksybenzoat

Bénzylalkohol (2,70 g, 0,025 mol) ble tilsatt til er. løsning av etyl-4-hydroksybenzoat (4,15 g, 0,025 mol) i tcflrr eter, fulgt av forsiktig tilsetning av 2,5 g fosforpentcklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 h. ren ble deretter hellet ned

i vann og eterskiktet fjernet. Den vandige løsning ble ekstrahert med eter og de kombinerte organiske ekstrakter tørket, (vannfritt fgPO^) og ga ved inndampning og rensning ved kroratograf1 4-etoksykarbonyl f enoksy f enylmetan, smp. 45°C.

E ksempel 127

Omsetning av etyl- 4- diazobanzont med bénzylalkohol

Ety1-4-aminobenzoat (8,25 g) i en blanding av kons. saltsyre (12,5 ml) og vann (12,5 ml) ved 0°C ble diazotert v*d tilsetning av natriumnitritt (3,45 g) . Løsningen av diazo-forbindelsen 3>le tilsatt til bénzylalkohol (20 g) ved 35°C under omrøring og deretter rørt ved denne temperatur i 3 h. Peakejonsblandingen &le avkjølt og 4-etoksykarbonylfenoksyfenylretan isolert ved ekstraksjon med eter, smp. 45°C.

Eksempel 128

Omsetning av etyl- 4- hydrcksybenzoat og C imetylforrennid- dibenzylacetal

En blanding av etyl-4-hydrokaybenzoat (12,3 g, 0,074 mol) og dlmetylformamid-dibenzylacetal (20 g, 0,074 mol) 1 etylondiklorid (500 ni) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 h. Fjerning av løsningsmidlet ga 37,04 g råprodukt fra hvilket 4-etoksykarbonyl-fenoknyfenylmetan ble oppnådd ved kromatografi, smp. 45°C.

Eksempel 129

Fremstilling av 4- etok. gykarbonyl f enoksy- ( 4 '- fluorfenyjptaat anvvéd hydrolyse av en lmlnoeter

En løwning av 4-cyano f enoksy- (4 '-fluorfenyDmetan (2,25 g, 0,1 inol) i tørr eter (20 ml) med etanol (0,46 g, 0,1 mol) ble a\*jølt 1 isbad og deretter mettet med tørr hydrogenkloridgass og fikk?å

henstå i 24 h. Dat resulterende faste stoff ble filtrert fra og tørket, smp. 210°C (om-arrangering ved 135°C).

Iminoeteren (1,54 g) ble oppløst i vann (30 ml), nøytralisert med fortynnet natriumhydrok<p>ydløsning og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 3 h. Blandingen ble avkjølt og produktet ekstrahert med eter, slik at man fikk 4-etoksykarbonylfenoksy-(4'-fluorfenyl)metan, smp. 60-62°C.

Eksempel . 130

a) Ok sy da:» jon av 4- hydroksyTrietylfenok. sy f enylmetan til 4- forrnyl-fenoksyfenylmetan

En blanding av 4-hydroksyroetylfenoksyfenylmetan (1,07 g)

0,005 mol) og aktivt mangandlokssyd (0,44 g, 0,005 mol) i 20 ml tørt aceton ble omrørt under tørt nitrogen i 18 h ved romtemperatur.

Da uorganiske salter ble så filtrert fra og ga 4-formylfenoksy-fenylmetan, identifisert ved hjelp av TLC.

b) Okayd& gjon av 4- acet<y>lfenoks<y>fen<y>lmetan til 4- karboksyfenoksy-fenylmotan

4-acetylfenoksyfenylmetan (0,30 g) i dioksan (20 ml), vann ble tilsatt (1 ml), fulgt av natrluarhydroksyd (2 ral, 2n), og deretter ble det dråpavis tilsatt 35 ml av en løsning fremstilt av 20g kaliurajodid og 10 g jod i 100 ml vann. Blandingen ble surgjort, avfarvet med natriuraditionitt og filtrert. Materialet ba filteret

ble vasket med dlklormetan og identifiseVt som 4-karboksyfenoksyfenyl-netan, smp. 187-108°C.

t;) H ydrolyse av 4- amlnokarbon ylfenoksyfenylmetan til 4- karboksyfenoksy f«nylmetan

En blanding av 4-aminokarbonylfenok.syfenylmetan (10 g) i etanol (lOO ml) og natriumhydroksyd (100 ml, lon) blo oppvarmet under tilbakeløpskjøling mod kraftig røring i 24 h. Feaksjonsblandingen ble avkjølt, det utfolto natriumsalt ble filtrert fra, vasket ined litt vann og deretter overført til 4-karboksyfcnokcyfenylmetan ved koking under tilbakeløpskjøling med 100 ml konsentrert saltsyre i -6h. Fortynning «v der. avkjølte blanding og ékstraksjon msd eter ga 4-karboksyfenoksyfenylmetan, smp. 188°.

d) Oksydasjon av 4- metylfenokayfenylmetan til 4- karboksyfcnoksy-fenylmetan

f.n blanding av 4-metylfenoksyfenylmetan (2 g) ble suspendert

1 vandig natriumdikromotltfnning (20 ml, 50%) og konsentrert svovelsyre (10 ml) tilsatt dr£pevis under røring. Blondingcn ble rørt ved romtemperatur natten over og deretter varmet pa vannbad i 1 tima. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann og 4-karboksyfenoksy f enylmetan (smp. 188°) isolert med eter.

Eksempel 131

Fremstilling av 4- etoksykarbonylfanoksyfenylmetan fra ety1- 4-<g>ydroksybenzoat og toey latet av bénzylal kohol

Til on løsning av 0,23 g natrium i 25 ml etanol ble <?et tilsatt p-toluensulfonatet av bénzylalkohol (2,62 a) i etanol (25 ml) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 h. Reaksjms-blandingen ble fortynnet rned natriumbikarbonatløsning on 4-atokay-karbonyl f enoksy f enylmetan Isolert vad eketroksjon med eter, wp» 45°C.

Bi- QloglBke data

De hypochole8terolemiske og/eller hypotriglyce.rideiPi3ke' og/eller blodglukosesenkendo effekter av forskjellige forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse bla vist i føgguncle forsøk:

(a) Hypo li<p>ldemlske resultater

Grupper av 8 hann-elbinorotter (C.F.Y.-stamme), som veide tilnærmet 150 g, ble gitt en pulverisert, kommersielt til-gjengelig kost (oxold) til hvilken forbindelser var tilsatt i en mengde av 0,23%. Donna kost ble gitt dem i 7 dager. Rottene ble så drept og deres totale cholesterol og triglycerid i serum ble bestemt ved hjelp av Technicon Autoanalyser.

Tabell 1 viner resultatene uttrykt som prosent cholesterol-senkning og prosent triglyceridsenkning sammenlignet med kontroll-p rø ve r.

(b) Hy poglyke mi ske resultater (allok«»aniperte mus).

Grupper på 18 mus ble gitt en T.V.-dor:? på loo mg/kg hver. Ved 5-7 dager etter doseringen ble grupper på 6 rrus dosert med 300 mg/kg legemiddel (de gjenværende 12 tjr,nto son kontrollgruppe). Musene som hadde fått legemidlet, ble det tatt blodprøve av fra nålevenen 2 og 4 timer etter dosering, og glukose ble målt under anvendelse av glukoae-oksidase/- perokaidase ved hjelp av Technicon Autoanalyser. Resultatene ble uttrykt som brlodglukcno-<p>enkning i forhold til kontrollgruppen og *r vist i tabell 1 i henhold tii følgende skala:

Skala:

0 «• 0 - 10% senkning

1 » 10 - 20% senkning

2 » 20 - 30% senkning

3 30 - 40%.senkning

4 >40% senkning

Claims (2)

1. Kjemisk forbindelse for anvendelse som mellomprodukt ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser, karak- terisert ved den generelle formel

hvor Rg er en CN- eller CHO-gruppe, t er null eller et helt tall på 1-12, u er et helt tall på 1-6, R2er hydrogen, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksylgruppe; Rg er hydrogen eller halogen eller en lavere alkyl- eller lavere alkoksylgruppe, R^ er hydrogen eller halogen eller en fenyl-, lavere alkyl-, lavere alkoksyl-, halogen- lavere alkyl, nitro- eller karboksylsyreestergruppe, eller R^og R. danner sammen resten av en bénzenring.

2. Kjemisk forbindelse som angitt i krav 1,karakterisert vedat u er 1 og t er null.