NO170480B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyeddiksyre-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyeddiksyre-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO170480B
NO170480B NO863061A NO863061A NO170480B NO 170480 B NO170480 B NO 170480B NO 863061 A NO863061 A NO 863061A NO 863061 A NO863061 A NO 863061A NO 170480 B NO170480 B NO 170480B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
preparation
amino
hydrogen
Prior art date
Application number
NO863061A
Other languages
English (en)
Other versions
NO863061D0 (no
NO170480C (no
NO863061L (no
Inventor
Brian Roy Holloway
Ralph Howe
Balbir Singh Rao
Donald Stribling
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO863061D0 publication Critical patent/NO863061D0/no
Publication of NO863061L publication Critical patent/NO863061L/no
Publication of NO170480B publication Critical patent/NO170480B/no
Publication of NO170480C publication Critical patent/NO170480C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

Nye terapeutisk aktive fenoksyeddiksyre-etere (og farma-søytisk godtagbare salter derav) med formelen. hvor Rer H eller F, Rog Rer H eller (l-3C)alkyl, Z er CHOH. eller en gruppe -CORhvor Rer OH, NHeller (1-6C) alkoksy.Forbindelsene er særlig egnet for behandling av fedme og lignende tilstander.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye fenyletere og særlig nye etere inneholdende en (2-hydroksy-3-fenoksypropyl)-amino-gruppe, hvilke etere stimulerer termogenese i varmblodige dyr og er nyttige ved behandling av fedme og lignende tilstander, så som fedme hos voksne diabetikere.
I Europeisk patentansøkning, publikasjon 140243 er beskrevet en serie fenoksyeddiksyre-derivater som er angitt å være verdifulle ved behandling av fedme. Vi har nu funnet, og dette er grunnlag for foreliggende oppfinnelse, at visse nye etere med formel I som angitt nedenfor, som adskiller seg fra de kjente forbindelser ved at de har et oksygenledd innført mellom alkylenkjeden og fenoksyeddiksyredelen, har overraskende nok betydelige termogene egenskaper i doser som forårsaker forholdsvis liten hjertestimulering, idet det skal forstås at selektiviteten av den termogene virkning er et viktig krav til et nyttig middel for behandling av for eksempel fedme og beslektede tilstander.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et fenoksyeddiksyre-derivat med formel I (som vist på formelarket) , hvor R<1> er hydrogen eller fluor; R2 og R<3 >er uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen og (1-3C)alkyl; og Z er hydroksymetyl eller en gruppe med formelen -C0.R<A> hvor R<*> er hydroksy, (1-6C)alkoksy eller amino; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav efter som det passer.
Det vil ses at forbindelsene med formel I inneholder ett eller to asymmetriske karbonatomer og kan eksistere som optisk aktive enantiomerer eller som optisk inaktive racemater. Oppfinnelsen omfatter fremstilling, av enhver enantiomer, racemat og/eller (når to asymmetriske karbonatomer er tilstede) diastereoisomerer, som har termogene egenskaper i varmblodige dyr, idet det er velkjent innen kjemien hvordan individuelle enantiomerer skal fremstilles, for eksempel ved spaltning av racematet eller ved stereospesifikk syntese, og hvordan de termogene egenskaper skal bestemmes, for eksempel ved anvendelse av standardprøvene beskrevet nedenfor.
Gruppen -0CH2Z er vanligvis i meta- eller para-stilling i forhold til oksyetylamino-sidekjeden, og av disse foretrekkes
para-stillingen.
En foretrukket betydning for R<1> er hydrogen.
En særlig betydning for R<2> eller R3 er for eksempel hydrogen, metyl, etyl eller propyl, og av disse foretrekkes vanligvis hydrogen eller metyl.
En særlig betydning for R4 når den er (1-6C) alkoksy, er for eksempel metoksy, etoksy, butoksy eller t-butoksy.
En foretrukket verdi for Z er en gruppe med formel -CO.R<*>.
Foretrukne betydninger for R* omfatter hydroksy, amino, metoksy og t-butoksy.
Typiske forbindelser med formel I er angitt i de neden-stående eksempler, og av disse er den som er beskrevet i Eksempel 1, av særlig interesse, og fremstilling av denne sammen med dens farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter representerer et særlig trekk ved foreliggende oppfinnelse.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel I omfatter de forbindelser hvor R<1> er hydrogen, R2 er hydrogen eller metyl, R<3> er hydrogen, Z er en gruppe med formelen -CO.R<5>, hvor R<5> er hydroksy, (1-4C)alkoksy (så som metoksy, etoksy eller t-butoksy) eller er amino, og gruppene -OCH2Z og -OCH2CR<2>R<3>NH- er bundet i para-stilling, og de farmasøytisk godtagbare salter derav, efter som det passer.
Forbindelsene med formel I er basiske og kan isoleres og anvendes enten i form av den frie base eller som et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav. Dessuten er de forbindelser med formel I hvor R* (eller R<5>) er hydroksy, amfotere og kan isoleres og anvendes i. zwitterion-form,, eller som et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, eller som et salt med en base som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart kation.
Særlige eksempler på farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter omfatter for eksempel salter med uorganiske syrer så som hydrogenhalogenider (særlig hydroklorider eller hydrobromider), sulfater og fosfater, og salter med organiske syrer så som succinater, sitrater, laktater, tartrater, oksalater og salter avledet fra sure polymere harpikser, så som den frie syreform av sulfonert
polystyren.
Særlige eksempler på salter med baser som tilveiebringer farmasøytisk godtagbare kationer, omfatter for eksempel alkalimetall- og jordalkalimetallsalter så som natrium-, kalium-, kalsium- og magnesiumsalter, og ammoniumsalter og salter med egnede organiske baser, så som trietanolamin.
De nye forbindelser med formel I kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter fra den organiske kjemi som er kjent for fremstilling av strukturelt analoge forbindelser, for eksempel som angitt i vårt Britiske patent 1.455.116. Slike fremgangsmåter som representerer foreliggende oppfinnelse, er illustrert i det følgende hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4 og Z har de ovenfor angitte betydninger: (a) Et fenolderivat med formel II omsettes med et alkyleringsmiddel med formelen X.CH2Z hvor X er en egnet utgående gruppe, for eksempel en klor-, brom-, jod-, metansulfonyloksy- eller p-toluensulfonyloksygruppe.
Fremgangsmåten foretas hensiktsmessig i nærvær av en tilsatt base, for eksempel en uorganisk base så som et alkalimetallkarbonat eller -acetat (for eksempel kaliumkarbonat eller natriumacetat) eller et alkalimetallhydrid (for eksempel natriumhydrid), og ved en temperatur i området på for eksempel 10 til 120°C. Et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel aceton, metyletylketon, propan-2-ol, 1,2-dimetoksyetan eller t-butylmetyleter kan hensiktsmessig anvendes. For å minimalisere bireaksjoner, kan fremgangsmåten også utføres ved å forhåndsomsette fenolen med formel II med en egnet base for å danne det tilsvarende salt som settes til alkyleringsmidlet med formelen X.CH2Z.
Fenol-utgangsderivatet med formel II kan oppnås ved vanlige metoder innen den organiske kjemi. Således kan de for eksempel fremstilles ved omsetning av en fenol med formel III med et epoksyd med formel IV i et egnet oppløsningsmiddel eller for-tynningsmiddel, for eksempel en alkohol så som etanol eller propan-2-ol, ved en temperatur i området for eksempel 10 til 110°C og hensiktsmessig ved eller nær reaksjonsblandingens kokepunkt. Epoksydene med formel IV er i og for seg kjente, men kan fremstilles ved omsetning av fenol eller o-fluorfenol med epiklorhydrin eller epibromhydrin i nærvær av en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, piperidin, morfolin eller N-metylmorfolin, i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, så som metanol, etanol eller propan-2-ol, hensiktsmessig ved eller nær reaksjonsblandingens kokepunkt.
Generelt foretrekkes det å omsette epoksydet med formel IV med et beskyttet fenolderivat med formel V hvor Q er en egnet beskyttelsesgruppe så som fenyl. I dette tilfelle fjernes beskyttelsesgruppen efter omsetningen av forbindelsene IV og V, for eksempel ved hydrogenolyse når det er tale om benzyl, for eksempel under anvendelse av hydrogenering ved et trykk i området på for eksempel 3 til 30 bar i nærvær av en palladium-på-kull katalysator i et inert fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, for eksempel en (1-4C)alkanol (så som metanol, etanol eller t-butylalkohol) og ved en temperatur på for eksempel 20 til 80°C.
Det skal forstås at epoksydene med formel IV kan anvendes i sine racemiske eller enantiomere former. (b) Et aminderivat med formel VI omsettes med et epoksyd med formel IV.
Det skal forstås at denne omsetning er en modifikasjon av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte for fremstilling av utgangsmaterialer med formel II og at generelt lignende reaksjonsbetingelser derfor kan anvendes.
De nødvendige utgangsmaterialer med formel VI kan fremstilles fra de tilsvarende fenoler med formel III ved omsetning med en forbindelse med formelen X.CH2Z som definert ovenfor, under anvendelse av reaksjonsbetingelser analoge med de som er beskrevet ovenfor under fremgangsmåte (a) . (c) Et beskyttet derivat av formel VII hvor Q er en egnet beskyttelsesgruppe, avblokkeres.
En egnet beskyttelsesgruppe er for eksempel en hydrogeno-lyserbar gruppe så som benzyl, 4-metoksybenzyl eller 3,4-dimetoksybenzyl, som kan fjernes for eksempel ved hydrogenering under anvendelse av betingelser lik de som er definert ovenfor for fremstilling av utgangsmaterialene for fremgangsmåte (a). Et hydrogentrykk på for eksempel 3 til 30 bar kan anvendes ved en temperatur i det generelle område fra for eksempel 20 til 80°C.
De beskyttede derivater med formel VII kan oppnås ved anvendelse av fremgangsmåte (a) eller (b) med passende utgangsmaterialer hvor aminogruppen er beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe. Når Q er benzyl, kan de tilsvarende benzylerte utgangsmaterialer analoge med forbindelsene med formel VI, hensiktsmessig oppnås for eksempel ved reduktiv alkylering av forbindelsene med formel VI med benzaldehyd i nærvær av natriumborhydrid i et oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som metanol ved 0 til 25°C. (d) For fremstilling av en forbindelse hvor Z er karboksy, dekomponeres en ester eller et amid med formel I hvor Z er erstattet med et radikal med formelen -CO.R<6>, hvor R6 er amino, (1-6C)alkoksy, fenoksy eller benzyloksy.
En foretrukket dekomponeringsmetode er hydrolyse under anvendelse av sure eller basiske betingelser. Egnede sure betingelser oppnås for eksempel med en sterk mineralsyre så som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, hensiktsmessig ved en temperatur i området for eksempel 20 til 110°C og i et polart oppløsningsmiddel så som vann, en (1-4C)alkanol (for eksempel metanol eller etanol) eller eddiksyre. I slike tilfeller kan de tilsvarende mineralsalter ha forbindelsen med formel I hvor Z er karboksy, hensiktsmessig isoleres. Alternativt kan basiske betingelser anvendes, for eksempel med litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd, hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel så som en vandig (1-4C)alkanol ved en temperatur i området for eksempel 10 til 110°C.
Som et ytterligere alternativ, når R6 er t-butoksy, kan dekomponeringen for eksempel utføres ved termolyse ved en temperatur i området fra for eksempel 100 til 220°C, alene eller i nærvær av et egnet fortynningsmiddel så som difenyleter; eller, når R6 er benzyloksy, ved hydrogenolyse,
for eksempel som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte (c).
(e) For fremstilling av en forbindelse hvor Z er karbamoyl, omsettes en ester med formel I hvor Z er erstattet med et radikal med formelen -CO.R<7>, hvor R<7> er (1-6C)alkoksy, fenoksy eller benzyloksy, med ammoniakk.
Fremgangsmåten utføres vanligvis i et egnet inert opp-løsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel en (1-4C)alkanol så som metanol eller etanol, og ved et trykk i området for eksempel 0°C til 60°C, eventuelt i et trykk-kar, for å hindre tap av ammoniakk.
De nødvendige utgangsestere er enten forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen eller kan fremstilles analogt med forbindelsene med formel I under anvendelse av en fremgangsmåte analog med fremgangsmåtene (a), (b) eller (c). (f) For fremstilling av en forbindelse hvor Z er hydroksymetyl, reduseres en tilsvarende syre med formel I hvor Z er karboksy eller en ester med formel I hvor Z er erstattet med et radikal med formelen -COR<7> som definert i (e) ovenfor.
Egnede reduserende betingelser er en hvilken som helst av de som er kjent for reduksjon av karboksylsyrer eller estere til de tilsvarende hydroksymetylderivater. For eksempel kan man anvende et aluminium- eller borhydrid-derivat så som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller natrium-dihydro-bis(2-metoksyetoksy)-aluminat, eller et alternativt alkalimetallsalt.
Fremgangsmåten kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, for eksempel i en (1-4C)alkanol eller en eter så som metanol, etanol, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller t-butylmetyleter, eventuelt sammen med et hydrokarbon så som toluen eller xylen. Fremgangsmåten utføres vanligvis ved den laveste temperatur innenfor området, for eksempel -15°C til 80°C, som er forenelig med en rimelig reaksj onshastighet. (g) For fremstilling av en forbindelse med formel I hvor én av R<2> og R<3> er hydrogen eller (l-3C)alkyl, og den annen av R<2 >og R<3> er hydrogen, reduseres et imin med formel VIII hvor R<8> er hydrogen eller (l-3C)alkyl.
Reduksjonen kan utføres under anvendelse av hvilket som
helst reagens som er kjent for å redusere azometingrupper uten å påvirke andre reaktive grupper så som CO.R<4->gruppen når slike er tilstede. For eksempel kan hydrogen anvendes i nærvær av en egnet katalysator så som en platinakatalysator, og i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, så som en (1-4C)alkanol, eventuelt sammen med vann, og ved en temperatur i området for eksempel 10°C til 30°C. Alternativt kan for eksempel et alkalimetall-cyanoborhydrid, så som natriumcyanoborhydrid, anvendes i et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, så som azetonitril, metanol, etanol eller propan-2-ol, og ved en temperatur i området for eksempel -20°C til 30°C. Når et alkalimetall-cyanoborhydrid anvendes, kan omsetningen hensiktsmessig utføres ved en pH på ca. 4, for eksempel i nærvær av eddiksyre.
Iminene med formel VIII kan heniktsmessig oppnås ved kondensasjon av et amin med formel IX med et ketonderivat med formel X hvor R<8> har den ovenfor angitte betydning. Kondensa-sjonen kan utføres under anvendelse av en hvilken som helst kjent standardmetode, for eksempel ved fjernelse av vann ved azeotropisk destillasjon i et egnet oppløsningsmiddel så som toluen. I noen tilfeller kan det være hensiktsmessig å utføre kondensasjonsreaksjonen under dannelse av iminet og den påfølgende reduksjon in situ, for eksempel ved omsetning av et amin med formel IX med et ketonderivat med formel X som definert ovenfor (eller et hydrat eller hemiacetal derav når R<8 >er hydrogen) med et alkalimetall-borhydrid eller - cyanoborhydrid, og en slik modifisert fremgangsmåte kan også anvendes ifølge oppfinnelsen.
En forbindelse med formel I hvor Z er karboksy, kan derefter eventuelt omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I hvor Z er karbamoyl eller [(1-6C)alkoksy]karbonyl ved vanlig amidisering eller forestring. Tilsvarende kan en forbindelse med formel I hvor Z er hydroksymetyl, eventuelt oksyderes til den tilsvarende syre med formel I hvor Z er karboksy, ved en vanlig oksydasjonsprosess, for eksempel ved anvendelse av platina og oksygen i vandig aceton eller tetrahydrofuran, ved en temperatur i området for eksempel 10°C til 50°C.
Når et farmasøytisk godtagbart salt ønskes, kan en forbindelse med formel I i fri baseform (eller når R<4> er hydroksy, i zwitterion-form) derefter omsettes med den passende syre eller base under anvendelse av en vanlig metode. Når for eksempel et hydrogenhalogenidsalt ønskes, kan det hensiktsmessig oppnås ved hydrogenering av den frie base med den støkiometriske mengde av det tilsvarende benzylhalogenid.
Når en enantiomer ønskes, kan det tilsvarende racemat derefter spaltes, for eksempel ved omsetning med en egnet optisk aktiv syre under anvendelse av en vanlig metode.
Noen av mellomproduktene, for eksempel de med formel II, antas å være nye.
Som angitt ovenfor, har forbindelsene med formel I termogene egenskaper og kan anvendes ved behandling av fedme og/eller beslektede sykdommer med stoffskiftefeil, så som diabetes mellitus, særlig i begynnelsen hos voksne. Dessuten kan i noen tilfeller forbindelsene med formel I være verdifulle for å modifisere sammensetningen av slakt, for eksempel ved øket katabolisme av fett i kjøttproduserende dyr så som storfe, griser, sauer, geiter og/eller kaniner.
De termogene virkninger av forbindelsene med formel I kan påvises under anvendelse av de følgende standardprøver: (a) Rotter tilpasses kulde ved at de anbringes i et kaldt miljø (4°C) i 10 dager for å øke deres evne til termogenese. De overføres derefter til et termonøytralt miljø (29°C) . 3 timer senere måles kjernetemperaturen for å bestemme en basislinje-avlesning, og prøveforbindelsen administreres subkutant eller oralt som en oppløsning eller suspensjon i 0,45% vekt/volum vandig natriumklorid, 0,25% vekt/volum Polysorbat 80. Efter 1 time måles igjen kjernetemperaturen. Ved denne prøve vil en forbindelse som forårsaker en statistisk signifikant økning i kj ernetemperaturen på >0,3°C i en dose på 15 mg/kg eller mindre, anses som signifikant aktiv. Denne prøve virker som en modell for den nedsatte termogenese som finner sted under diett. (b) Rotter tilpasses kulde ved 4°C i 4 dager for å øke deres evne til termogenese. De overføres derefter til et varmt miljø på 23°C i 2 dager. På den følgende dag administreres en prøve-forbindelse subkutant eller oralt som beskrevet i (a) . Dyrene avlives 1 time senere, og den interskapulare, brunt adipose-vev (BAT) pute fjernes. BAT-mitokondrier tilberedes ved differensial-sentrifugering, og GDP-binding bestemmes (Holloway et al., International Journal of Obesity, 1984, 8, 295) som et mål på termogen aktivering. Hver prøve omfatter en kontroll som doseres med bare oppløsning/suspensjonsbæremidlet, og en positiv kontroll som doseres med isoprenalin (som dets sulfat) ved 1 mg/kg. Prøveforbindelsene doseres rutinemessig i 0,1, 1,0 og 10 mg/kg, og resultatene uttrykkes som virkningen på GDP-binding fremkalt av isoprenalin. Fra disse resultater beregnes en dose (ED<5>0) som er nødvendig for å fremkalle 50% av isoprenalin-virkningen, ved lineær regresjonsanalyse. Forbindelser anses som aktive ved denne prøve hvis de forårsaker en signifikant forhøyelse av GDP-binding sammenlignet med kontroller. Denne undersøkelse tjener til å vise at de termogene virkninger som iakttas ved forsøk (a), formidles ved hjelp av en økning av virkningen på BAT og ikke av en annen ikke-spesifikk eller toksisk mekanisme. (c) Rotter tilpasses et termonøytalt miljø (29°C) i 2 uker for å redusere deres evne til BAT-fremkalt ikke-skjelvende termogenese. I løpet av de siste 3 dager vennes dyrene til å anvende et apparat for å måle hjertetakten uten inngrep ved hjelp av fotpute-elektroder forbundet til en ECG-integrator som gir en kontinuerlig avlesning av hjertetakten. En prøveforbindelse administreres subkutant ved den -ED50 som bestemmes ved forsøk (b), og hjertetakten bestemmes efter 15 minutter. Fremgangsmåten gjentas derefter ved påfølgende forsøk under anvendelse av økende multipler av ED50 bestemt ved forsøk (b), inntil hjertetakten (HR) når eller overstiger 500 slag pr. minutt, slik at man kan beregne den dose som er nødvendig for å fremkalle en hjertetakt på 500 slag pr. minutt (D500 dose) .
Forholdet mellom D500 og ED50 ved forsøk (b) er kjent som selektivitetsindeksen (SI) og representerer et mål for selektiviteten av forbindelsen for BAT i motsetning til det kardiovaskulære system. Forbindelser anses å ha en signifikant selektivitet hvis de har en SI på >1. Ikke-selektive forbindelser har en SI på <1 (for eksempel isoprenalin = 0,06).
Ved de ovenstående forsøk frembringer forbindelsene med formel I vanligvis virkninger av følgende størrelsesorden uten noen vesentlig toksisitet: forsøk (a): økning av kjernetemperaturen på >0,5°C efter en subkutan dosering på <15 mg/kg;
forsøk (b) : subkutan ED50 for GDP-binding i BAT mitokondrier på 0,01-10 mg/kg; og
forsøk (c): viser en SI på >50.
Som en illustrasjon oppviste forbindelsen beskrevet i det følgende Eksempel 1 de følgende virkninger ved de ovenfor beskrevne forsøk: (a) 1,4°C; (b) subkutan ED50: 0,428 mg/kg; (c) D500 : 42 , 8 mg/kg; SI 100.
Ved anvendelse for å fremkalle termogene virkninger i varmblodige dyr innbefattet mennesker, vil en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav når dette ønskes, bli administrert slik at en dose i det generelle område 0,002 til 20 mg/kg, og fortrinnsvis i området 0,02 til 10 mg/kg, administreres daglig, gitt i én enkelt dose eller i flere doser efter som hva som er nødvendig. Imidlertid vil det forstås av fagfolk at dosen nødvendigvis vil variere alt efter forholdene, avhengig av graden av den tilstand som behandles og pasientens alder og kjønn og i henhold til kjente medisinske prinsipper.
Forbindelsene med formel I vil vanligvis anvendes for medisinske (eller veterinærmedisinske) formål i form av farma-søytiske preparater som omfatter en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk (eller veterinærmedisinsk) godtagbart salt derav når dette passer, som aktiv bestanddel sammen med et farmasøytisk (eller veterinærmedisinsk) godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel. Slike preparater tilpasses typisk oral administrering (innbefattet tabletter, kapsler, piller, pulvere, oppløsninger, suspensjoner og lignende) eller parenteral administrering (sterile oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner). Generelt foretrekkes preparater tilpasset for oral administrering. Preparatene kan oppnås under anvendelse av standard hjelpestoffer og metoder som er velkjente innen teknikken. Imidlertid bør de generelle våt-granuleringsmetoder og anvendelse av høyere alkoholer under tilberedningen unngås for å minimalisere muligheten av noen påvirkning av -OCH2Z-gruppen. En enhetsdoseform så som en tablett eller kapsel, vil vanligvis inneholde for eksempel 0,1 til 250 mg aktiv bestanddel. Preparatene kan også inneholde andre aktive bestanddeler som er kjent for anvendelse ved behandling av fedme og beslektede tilstander, for eksempel appetitt-reduserende midler, vitaminer og hypoglykemiske midler.
Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ved hjelp av eksempler hvor, hvis ikke annet er angitt: a) alle operasjoner ble foretatt ved romtemperatur, det vil si en temperatur i området 18-2 6°C; b) inndampninger ble foretatt under redusert trykk på en rotasj onsinndamper; c) kromatografi ble foretatt på Merck silikagel (Art 7734) oppnådd fra E. Merck, Darmstadt, Forbundsrepublikken, Tyskland; d) utbyttene er bare illustrasjoner og skal ikke forstås som de maksimalt oppnåelige ved en videre prosessutvikling; og e) kjernemagnetiske resonans (NMR) spektra ble bestemt ved 2 00 MHz i d6-DMS0 som oppløsningsmiddel under anvendelse av
tetrametylsilan (TMS) som indre standard, og er uttrykt i delta-verdier (deler pr. million) for protoner i forhold til TMS, under anvendelse av vanlige forkortelser for å beskrive signaltyper.
Eksempel 1
En blanding av N-benzyl-N-(2-p-hydroksyfenoksyetyl)-2-hydroksy-3-fenoksypropylamin (4,0 g), metylbromacetat (1,56 g), vannfritt kaliumkarbonat (1,7 g) og kaliumjodid (0,05 g) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i tørr aceton (50 ml) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, det faste stoff ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet av metyl-2-p-(2-[N-benzyl-(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat ble oppløst i metanol (90 ml) og éddiksyre (30 ml). Den oppnådde oppløsning ble hydrogenert i nærvær av 10% vekt/vekt palladium-på-kull (0,4 g) ved ca. 20 bar og 60°C i 48 timer. Blandingen ble avkjølt, det faste stoff ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Den gjenværende olje ble oppløst i metanol og behandlet med en oppløsning av eter mettet med hydrogenklorid. Det utfelte, faste stoff ble krystalliserte to ganger fra metanol for å gi metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid, 0,22 g; smp. 170°C; mikroanalyse: beregnet for C20H26NClO6: C, 58,3; H, 6,3; N, 3,4; Cl,8,6%
Funnet: C, 58,2; H, 6,3; N, 3,6; Cl, 8,8%
NMR: 3,08 (dd, 1H, CHCH2NH) , 3,26 (dd, 1H, CHCH^NH) , 3, 36 (t, 2H, NHCH2CH2) , 3 ,7 (s, 3H, C02CH3) , 4,0 (d, 2H, 0CH2CH) , 4,25 (m, 3H, OCHa.CHOH-), 4,74 (s, 2H, OCH2CO) , 6,8-7,05 (m, 7 aromatisk H), 7,31 (m, 2 aromatisk H).
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
(a) En omrørt blanding av 2-p-hydroksyfenoksyetylamin (4,0 g) og benzaldehyd (5,0 g) i metanol (50 ml) ble avkjølt med is, og natriumborhydrid (2,0 g) ble tilsatt porsjonsvis over 1 time. Efter omrøring i ytterligere 18 timer ble oppløsningsmidlet avdampet. Residuet ble fordelt -mellom 2M saltsyre (200 ml) og etylacetat (100 ml). Syrelaget ble fraskilt, gjort alkalisk med kaliumkarbonat og derefter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgS0A) og inndampet. Den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat, og tørt hydrogenklorid ble ført gjennom oppløsningen inntil ikke noe mer fast stoff ble utfelt. Bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra metanol og etylacetat for å gi N-benzyl-2-p-hydroksyfenoksyetylamin-hydroklorid *, 2,3 g, smp. 182-184°C. (b) N-benzyl-2-p-hydroksyfenoksyetylamin-hydroklorid (3,5 g) ble ristet med IM natriumhydroksydoppløsning (20 ml) og diklormetan (20 ml). Det organiske lag ble fraskilt og vasket med vann (10 ml) , tørket (MgSOJ , og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi N-benzyl-2-p-hydroksyfenoksyetylamin som en olje. (c) En blanding av N-benzyl-2-p-hydroksyfenoksyetylamin (2,5 g) og 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (1,54 g) i propan-2-ol (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 72 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning for å gi N-benzyl-N-(2-p-hydroksyfenoksyetyl)-2-hydroksy-3-fenoksypropylamin som en olje som var tilnærmet ren som vist ved tynnskiktkromatografi (TLC) [under anvendelse av silikaplater og 5% metanol i diklormetan som elueringsmiddel] og ble anvendt uten rensning. * N-benzyl-2-p-hydroksyfenyletylamin-hydroklorid utgangsmaterialet kan også oppnås som følger: En blanding av p-(2-brometoksy)fenol (2,2 g), benzylamin (1,07 g) og trietylamin (1,01 g) i etanol (30 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble fordelt mellom 2M saltsyre (100 ml) og etylacetat (50 ml). Syrelaget ble fraskilt, gjort alkalisk med kaliumkarbonat og derefter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble tørket (MgS0A) , og oppløsningsmidlet ble avdampet. Den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat. Tørt.hydrogenklorid ble derefter ført gjennom oppløsningen inntil intet ytterligere fast stoff ble utfelt. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av metanol og etylacetat for å gi N-benzyl-2-p-hydroksyfenoksyetylamin-hydroklorid, 0,9 g, smp. 182-184°C.
Eksempel 2
En blanding av metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat, (0,92 g), (-)-di-p-toluoylvinsyre-monohydrat (0,991 g) i metanol (15 ml) ble inndampet ved koking for å gi et sluttvolum på 5 ml. Metylacetat (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble igjen konsentrert til et volum på 5 ml. Denne behandling ble gjentatt 1 gang til. Blandingen fikk stå ved
omgivelsestemperatur i 18 timer. Det dannede, faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra metanol og metylacetat for å gi
(-)-metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)-fenoksyacetat-(-)-di-p-toluoyltartrat (0,337 g), smp. 146-148°C. 2<5>[a]D<=><->80,3° (C = 0,97; metanol). (-)-metyl-2-p-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)-fenoksyacetat-(-)-di-p-toluoyltartrat (0,33 g) ble fordelt mellom 5% vekt/volum natriumhydrogenkarbonatoppløsning (10 ml) og diklormetan (10 ml). Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgS0A) og oppløsningsmidlet ble avdampet. Det gjenværende, faste stoff (0,148 g) , smp. 114-116°C <23>[a]D = -7,8° (C = 0,97; diklormetan) ble oppløst i etylacetat. Tørr hydrogenkloridgass ble ført gjennom oppløsningen inntil det ikke mer ble dannet noe fast bunnfall. Bunnfallet ble oppsamlet og krystallisert fra metanol og metylacetat for å gi (-)-metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (0,092 g) , smp. 156-157°C, <23>[a]D = -12,1° (C = 1,0; metanol).
Eksempel 3
En blanding av N-benzyl-N-(2-p-hydroksyfenoksyetyl)-3-o-fluorfenoksy-2-hydroksypropylamin (5,4 g), metyl-bromacetat (2,0 g), vannfritt kaliumkarbonat (1,79 g) og kaliumjodid (0,05 g) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i tørr aceton (80 ml) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fast stoff ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble oppløst i diklormetan (40 ml) og vasket suksessivt med 10% vekt/volum natriumbikarbonatoppløsning
(20 ml) og vann (20 ml), derefter tørket (MgSOJ , og oppløsningsmidlet ble fjernet ved inndampning. Den oppnådde olje (6,18 g) ble renset ved kromatografi på silikagel med eluering med 1% volum/volum metanol i diklormetan for å gi
metyl-2-p-(2-[N-benzyl-(3-o-fluorfenoksy-2-hydroksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat som en farveløs olje. Denne ble oppløst i metanol (100 ml) og omrørt med trekull (1 g) for avfarvning i 1 time. Trekullet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble hydrogenert i nærvær av benzylklorid (0,71 g) og 10% vekt/vekt palladium-på-kull i 2 timer ved atmosfæretrykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ble avdampet fra filtratet. Det gjenværende faste stoff ble krystallisert to ganger fra en blanding av metanol og vannfri eter for å gi metyl-2-p-(2-[(3-o-fluorfenoksy-2-hydroksypropyl)amino]etoksy)-fenoksyacetat-hydroklorid (0,55 g) smp. 120-122°C;
mikroanalyse, beregnet for C20H25NClFO6:
C, 55,9; H, 5,9; N, 3,3; Cl, 8,2%
Funnet: C, 55,7; H, 5,9; N, 3,2; Cl, 8,3%
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH2NH) , 3,27 (m under HOD topp, 1H, CH.CH2NH), 3,41 (t, 2H, NHCH2CH2) , 3,68 (s, 3H) , C02CH3) , 4,05 (d, 2H, 0CH2CH) , 4,25 (d+m, 3H, 0CH2, CHOH), 4,71 (s, 2H, 0CH2C0), 5,93 (d, 1H, CHOH), 6,8-7,0 (m, 5 aromatisk H), 7,1-7,3 (m, 3 aromatisk H) , 9,12 (bred s, 2H, NH2+) .
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
En blanding av N-benzyl-2-p-hydroksyfenoksyetylamin-hydroklorid (5,6 g), 1,2-epoksy-3-o-fluorfenoksypropan (3,6 g) og vannfritt kaliumkarbonat (2,7 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i propan-2-ol (100 ml) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, det faste stoff ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ble avdampet fra filtratet. Den gjenværende olje ble renset ved kromatografi på silikagel med eluering med 1% volum/volum metanol i diklormetan for å gi N-benzyl(2-p-hydroksyfenoksyetyl)-3-o-fluorfenoksy-2-hydroksypropylamin som en farveløs olje ;
NMR: 2,27-3,15 (m, 4H, CH2NCH2) , 3,8 (dd, 2H, NCH2Ph) , 3,9-4,2 (m, 5H, 0CH2.CH0H), o-F-Ph.OCH2) , 6,7 (s, 4 aromatisk H) , 6, 8-7,1 (m, 4 aromatisk H), 7,3 (m, 5H, CH2Ph).
Eksempel 4
En blanding av metyl-p-(2-oksopropoksy)fenoksyacetat
(15,3 g) og 2-hydroksy-3-fenoksypropylamin (10,75 g) i tørr toluen (250 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 18 timer i et apparat for azeotropisk destillasjon av vann. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den gjenværende olje (formel VIII R<1> = H; R<8>=CH3; 0CH2Z = p-OCH2C02CH3) ble oppløst i metanol (150 ml). Denne oppløsning ble satt til en forhåndsredusert suspensjon av Adam's katalysator (0,25 g) i metanol (100 ml), og den oppnådde blanding ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 6 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Den gjenværende olje ble renset ved kromatografi på silikagel under anvendelse av 1% volum/volum metanol i diklormetan som elueringsmiddel. Det oppnådde faste stoff ble omkrystallisert gjentatte ganger fra metylacetat for å gi metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]propoksy)fenoksyacetat (U)
(2,88 g) , smp. 115-116°C, mikroanalyse:
beregnet for C21H27N06:
C, 64,8; H, 6,9; N, 3,6%
Funnet: C, 64,9; H, 7,1; N, 3,6%
NMR (400 MHZ) : 1,17 (2d, 3H, CHCH3) , 2,82 (m, 1H, NHCH2) , 2,95 (m, 1H, NHCH2) , 3,11 (dd, 1H, CHCH3) , 3,8 (s, 3H, C00CH3) , 3,80 (m, 1H, OCHzCHa) , 3,88 (m, 1H, OCH2CH3) , 4,0 (m, 3H, OCHaCHOH) , 4,58 (m, 2H, 0CH2.CO) , .6,8-7,0 (m, 7 aromatisk H) , 7,28 (m, 2 aromatisk H), [Bemerk: tilstedeværelsen av 2 dubletter ved 1,17 viser tilstedeværelse av begge mulige diastereoisomere former (A,B) av U, som en omtrentlig 50:50 blanding, basert på målinger av de to dubletter med dublettsignaler ved 3,11 delta; hver diastereoisomere form er racemisk og omfatter et par av motsatte optiske enantiomerer].
Blandingen av diastereoisomere former av forbindelser U ble separert som følger: (i) Den ovenstående 50:50 blanding av U (2,8 g) ble oppløst i metanol (20 ml), og en oppløsning av vannfri oksalsyre (0,65 g) i metanol (20 ml) ble derefter tilsatt. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning, og residuet ble krystallisert fra metanol for å gi en diastereoisomer form av forbindelsen U som oksalatsaltet, smp. 191-192°C. Dette salt ble fordelt mellom 10M natriumhydroksyd (0,5 ml), saltoppløsning (20 ml) og diklormetan (40 ml). Det organiske lag ble tørket (MgSOj , og oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdampning. Residuet ble krystallisert fra metylacetat for å gi den diastereoisomere form A av forbindelsen U som den faste, frie base (0,53 g), smp. 103,5-105,5°C, analytisk ren ved mikroanalyse og med >95% isomer renhet (basert på tilstedeværelsen av bare én dublett av dubletter i 400MHz NMR-spekteret ved 3,11 delta). (ii) Moderlutene fra metanol-omkrystalliseringstrinnet av oksalatsaltet av U i (i) ble inndampet. Det gjenværende, faste stoff ble derefter krystallisert fraksjonert fra metylacetat for å gi et annet oksalatsalt, smp. 125-127°C. Dette salt ble omdannet til den frie baseform som beskrevet i (i). Det oppnådde gjenværende faste stoff ble krystallisert to ganger fra en blanding av metanol og metylacetat for å gi den frie baseform av forbindelse U som en blanding av de to diastereoisomerer A og B (0,15 g), smp. 116-117°C, mikroanalytisk ren og inneholdende ca. 25% av diastereoisomer A og 75% av diastereoisomer B, (basert på 400MHz NMR-måling av de to dubletter av dublettene ved 3,11 delta).
Eksempel 5
Under anvendelse av en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i Eksempel 1, men ved å starte med N-benzyl-N-(2-m-hydroksyf enoksyetyl) -2-hydroksy-3-fenoksypropylamin (1,6 g), metylbromacetat (0,58 g), vannfritt kaliumkarbonat (0,6 g) og kaliumjodid (0,05 g) i aceton (80 ml), og med mellomliggende isolering av metyl-2-m-(2-[N-benzyl-(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat (1,1 g),- fikk man metyl-2-m-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (0,35 g), smp. 164-i67°C; mikroanalyse:
beregnet for C20H26NClO6:
C, 58,3; H, 6,4; N, 3,4;; Cl, 8,6%
Funnet: C, 58,0; H, 6,5; N, 3,3; Cl, 8,7%
NMR: 3,1 (dd, 1H, CHCH2NH) , 3,25 (dd, 1H, CHCH2NH) , 3,4 (t, 2H,
NHCH2CH2) , 3,7 (s, 3H, C02CH3) , 3,9-4,1 (m, 2H, OCH^CH) , 4,2-4,4 (m, 3H, OCH2.CHOH-), 4,78 (s, 2H, OCH2CO) , 5,98 (d, 1H, CHOH), 6,5-6,7 (m, 3 aromatisk H), 6,9-7,0 (m, 3 aromatisk H), 7,1-7,4 (m, 3 aromatisk H) , 9,1 (s, 2H, NH2+) .
Utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
a) En blanding av resorcinol (88 g), 1,2-dibrometan (180 g) og kaliumhydroksyd (44,8 g) ble omrørt under
tilbakeløpskjøling i metanol (600 ml) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Det gjenværende, faste stoff ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet for å gi 3-(2-brometoksy)fenol som en olje som var tilnærmet ren som vist ved tynnskiktkromatografi (TLC) [under anvendelse av silikagelplater og 10% volum/volum metanol i diklormetan som elueringsmiddel] og ble anvendt uten rensing.
b) En blanding av 3-(2-brometoksy)fenol (40 g) og benzylamin (39,2 g) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i etanol (800 ml)
i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og oppløsningsmidlet avdampet. Den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat (200 ml). Oppløsningen ble vasket med 2M saltsyre (100 ml). Det vandige lag ble gjort basisk med fast kaliumkarbonat og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (50 ml) og saltoppløsning (50 ml) og ble derefter tørket (MgS04) . Den tørre eteroppløsning ble behandlet med en oppløsning av eter mettet med hydrogenklorid. Det utfelte, faste stoff ble krystallisert to ganger fra en blanding av metanol/etylacetat for å gi N-benzyl-2-(m-hydroksyfenoksy)etylamin-hydroklorid (19,2 g) , smp... 148-14 9°C ;
NMR: 3,2 (t, 2H, CH2NH) , 4,22 (s + t, 4H, CH20, NCH2Ph) , 6,4
(m, 3 aromatisk H), 7,1 (t, 1 aromatisk H), 7,3-7,8 (m, 5 aromatisk H).
c) En blanding av N-benzyl-2-(m-hydroksyfenoksy)etylamin-hydroklorid (2,79 g), 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (1,5 g) og
vannfritt kaliumkarbonat (2,0 g) ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i propan-2-ol i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og oppløsningsmidlet ble inndampet for å gi N-benzyl-N-(2-m-hydroksyfenoksyetyl)-2-hydroksy-3-fenoksypropylamin som
en olje som var tilnærmet ren som vist ved TLC [under anvendelse av silikagelplater og 5% metanol i diklormetan som elueringsmiddel] og ble anvendt uten rensing.
Eksempel 6
En suspensjon av metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (0,015 g) i 2M saltsyre (1 ml) ble oppvarmet ved 95-100°C i 30 minutter. Den oppnådde, klare oppløsning fikk avkjøles til omgivelsestemperatur slik at man fikk 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyeddiksyre-hydroklorid (0,011 g), smp. 180-182°C.
Eksempel 7
En blanding av metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (0,507 g) og natriumhydroksyd (100 mg) i metanol (5 ml) og vann (15 ml) ble oppvarmet ved 95-100°C i 18 timer. Metanolen ble fjernet ved destillasjon, og pH i det gjenværende lag ble regulert til 6 med 2M saltsyre. Det ble avsatt en olje som langsomt stivnet. Det faste stoff ble krystallisert fra vann for å gi 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]-etoksy)fenoksyeddiksyre, smp. 186-188°C, mikroanalyse, beregnet for C19H23N06.1/4H20: C, 62,4; H, 6,5; N, 3,8; H20, 1,2%
Funnet. C, 62,2; H, 6,2; N, 3,5; HzO, 0,9%
Eksempel 8
En oppløsning av metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)-fenoksyacetat-hydroklorid (0,3 g)
i metanol (30 ml) ble mettet med ammoniakk og holdt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Det utfelte, faste stoff ble oppsamlet og krystallisert fra metanol for å gi 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetamid
(0,08 g) , smp. 142-144°C, mikroanalyse, beregnet for C19H24N205: C, 63,3; H, 6,7; N, 7,8%
Funnet: C, 63,1; H, 6,8; N, 7,5%
Det metanoliske filtrat fra den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ble konsentrert til halvt volum ved avdestillering av oppløsningsmiddel. Ved avkjøling ga den gjenværende væske et ytterligere fast stoff som ble omkrystallisert fra metanol for å gi 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetamid-hydroklorid (0,12 g), smp. 222-223°C, mikroanalyse beregnet for <C>19<H>25<N>2C105<: >C, 57,5; H, 6,3; N, 7,1; Cl, 8,9%
Funnet: C, 57,4; H, 6,3; N, 6,9; Cl, 8,7%
Eksempel 9
En oppløsning av 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetamid (0,5 g) i 2M saltsyre (10 ml) ble oppvarmet ved 95-100°C i 4 timer. Den varme oppløsning ble filtrert og fikk avkjøles for å gi 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyeddiksyre-hydroklorid (0,26 g), smp. 179-181°C, mikroanalyse beregnet for C19H24NC106: C, 57,3; H, 6,0; N, 3,5; Cl, 8,9%
Funnet: C, 57,3; H, 6,2; N, 3,5; Cl, 8,9%
Eksempel 10
Natriumborhydrid (1,0 g) ble satt i små porsjoner over 30 minutter til en oppløsning av metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (0,6 g) i metanol (30 ml). Efter at tilsetningen var fullstendig, ble blandingen oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Opp-løsningen ble avkjølt og oppløsningsmidlet avdampet. Det oppnådde residuum ble fordelt mellom vann (30 ml)- og diklormetan (30 ml). Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgSOj og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat for å gi 2-[2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksy]etanol (0,26 g) , smp. 99-101°C, mikroanalyse beregnet for C19H25N05: C, 65,7; H, 7,2; N, 4,0%
Funnet: C, 65,5; H, 7,3; N, 4,0%
Eksempel 11
Metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)-fenoksyacetat-hydroklorid (1,9 g) ble fordelt mellom 5% vekt/- volum natriumhydrogenkarbonatoppløsning (50 ml) og diklormetan (50 ml) . Det organiske lag ble tørket (MgSOJ , og oppløsnings-midlet ble avdampet. Det gjenværende, faste stoff ble krystallisert fra metanol for å gi metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat (1,67 g), smp. 116-117,5°C, mikroanalyse beregnet for C20H25NO6: C, 64,0; H, 6,7; N, 3,7%
Funnet: C, 64,0; H, 6,7; N, 3,7%
Eksempel 12
En blanding av N-benzyl-N-(2-p-hydroksyfenoksyetyl)-2-hydroksy-3-fenoksypropylamin (3,22 g), t-butyl-bromacetat (1,6 g), vannfritt kaliumkarbonat (1,13 g) og kaliumjodid (0,02 g) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i tørr aceton (150 ml) i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Det gjenværende, faste stoff ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet. Residuet av t-butyl-2-p-(2-[N-benzyl(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat ble oppløst i t-butylalkohol (70 ml) og eddiksyre (30 ml). Den oppnådde oppløsning ble hydrogenert i nærvær av 10% vekt/vekt palladium-på-kull (0,4 g) ved ca. 20 bar og 60°C i 48 timer. Blandingen ble avkjølt, og katalysatoren ble fraskilt ved filtrering. Filtratet ble inndampet for å gi en olje (2,8 g) som ble renset ved kromatografi på silikagel med eluering med 10% volum/volum t-butylalkohol i diklormetan for å gi t-butyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat (0,25 g), smp. 74-76°C [efter omkrystallisering fra eter/petroleter (k.p. 60-80°C) ]; mikroanalyse beregnet for C23H31N06: C, 66,2; H, 7,4; N, 3,4%
Funnet: C, 66,2; H, 7,7; N, 3,3%
NMR (CDC13) : 1,50 (s, 9H, Bu1) , 2,30 (s, 2H, OH, NH), 2,80-3,10 (m, 4H, CH2NCH2), 4,02 (m, 5H, O CH. CHfOH) , 0CH2CH2) , 4,48 (s, 2H, 0CH2C0), 6,90 (m, 7 aromatisk H), 7,25 (m, 2 aromatisk H).
Eksempel 13
En blanding av metyl-2-p-(2-aminoetoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (0,164 g), trietylamin (0,063 g) og 1,2-epoksy-3-fenoksypropan (0,094 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i metanol (10 ml) i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og oppløsningsmidlet avdampet. Residuet ble fordelt mellom 5% vekt/volum natriumhydrogenkarbonatoppløsning (10 ml) og diklormetan (20 ml). Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgSOA) og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble renset ved kromatografi på silikagel med eluering med 5% volum/volum metanol i diklormetan for å gi metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat som en olje. Denne ble oppløst i metylacetat, og tørt hydrogenklorid ble ført gjennom oppløsningen inntil ikke mer fast stoff ble utskilt. Det faste stoff ble oppsamlet og vasket med metylacetat for å gi metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (0,015 g), i alt vesentlig identisk med det som ble oppnådd i Eksempel 1.
Det nødvendige utgangsmateriale ble oppnådd som følger: (i) Natriumhydrid (0,34 g av en 60% vekt/vekt suspensjon i mineralolje) ble satt til N-benzyl-2-p-hydroksyfenoksyetylamin (1,2 g) oppløst i tørr dimetylformamid (DMF) (50 ml). Den resulterende suspensjon ble omrørt i ca. 15 minutter inntil man fikk en klar oppløsning. Metylbromacetat (0,76 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 4 timer. Den ble derefter hellet i vann (150 ml) og ekstrahert med' diklormetan (2 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 50 ml) og saltoppløsning (50 ml), derefter tørket (MgS0A) og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble oppLøst i eter, og tørt hydrogenklorid ble ført gjennom oppløsningen inntil ikke mer fast stoff ble utfelt. Bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra metanol og eter for å gi metyl-2-p-(2-[benzylamino]etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (0,42 g), smp. 178°C. (ii) En oppløsning av metyl-2-p-(2-[benzylamino]etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (1,7 g) i metanol (30 ml) og eddiksyre (10 ml) ble hydrogenert i nærvær av 10% vekt/vekt palladium-på-kull (0,1 g) ved ca. 20 bar og 60°C i 48 timer. Blandingen ble avkjølt. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet. Den gjenværende olje ble oppløst i metanol og behandlet med en oppløsning av eter mettet med hydrogenklorid. Det utfelte, faste stoff ble krystallisert fra metanol og metylacetat for å gi metyl-2-p-(2-aminoetoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (0,24 g), smp. 175°C.
Eksempel 14
Natriumhydrid (30 mg av en 60% vekt/vekt dispersjon i mineralolje) ble satt til en oppløsning av p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenol (240 mg) i DMF (10 ml) ved 0-10°C under en atmosfære av argon. Den resulterende suspensjon ble omrørt i ca. 15 minutter inntil man fikk en klar oppløsning. Metylbromacetat (0,8 ml) ble derefter tilsatt, og blandingen ble omrørt i 18 timer under en atmosfære av argon. Den ble derefter hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). Ekstraktene ble vasket suksessivt med vann (2 x 20 ml) og saltoppløsning (20 ml), derefter tørket (MgSOJ , og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble oppløst i metylacetat, og tørt hydrogenklorid ble ført gjennom oppløsningen inntil ikke mer fast stoff ble utfelt. Det faste stoff ble oppsamlet og vasket med metylacetat for å gi metyl-2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenoksyacetat-hydroklorid (0,12 g) i alt vesentlig identisk med det som ble isolert i Eksempel 1.
[Bemerk: den ovenfor beskrevne fremgangsmåte kan alternativt utføres under anvendelse av kaliumkarbonat i aceton inneholdende en katalytisk mengde kaliumjodid, i steden for natriumhydrid i DMF, for eksempel under anvendelse av reaksjonsbetingelsene og opparbeidelsesprosedyren beskrevet i Eksempel 1].
Fenol-utgangsmaterialet ble oppnådd som følger:
En blanding av p-(2-aminoetoksy)fenol-hydroklorid
(1,89 g), trietylamin (1,01 g) og 1,2-epoksy-3-fenoksy-propan
(1,5 g) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og 10% vekt/volum kaliumkarbonatoppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (MgSO4) , og oppløsningsmidlet ble avdampet. Den gjenværende olje ble oppløst i etylacetat, og tørt hydrogenklorid ble ført gjennom oppløsningen inntil ikke mer fast stoff ble utfelt. Bunnfallet ble oppsamlet og omkrystallisert fra metanol og etylacetat for å gi p-(2-[2-hydroksy-3-fenoksypropylamino]etoksy)fenol-hydroklorid (0,53 g) , smp. 171°C, mikroanalyse beregnet for C17H22NC104: C, 60,1; H, 6,5; N, 4,1; Cl, 10,5%
Funnet: C, 60,3; H, 6,7; N, 4,0; Cl, 10,6%
NMR: 3,09 (dd, 1H, CHOH.CH^NH) , 3,28 (dd, 1H, CHOH.CH2NH), 3,47 (t, 2H, NHCH2CH2) , 4,15 (m, 2H, NHCH2CH2) , 4,25 (m, 1H, CHOH), 5,01 (br, s, 1H, CHOH), 6,67 + 6,79 (2d, 4 aromatisk H), 6,92 (m, 3 aromatisk H) , 7,26 (t, 2 aromatisk H) , 9,1 (br s, NH2<+> + fenolisk OH).
[Bemerk: p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropylamino]etoksy)fenol er i tillegg til å være et verdifullt mellomprodukt også i besittelse av betydelige termogene egenskaper i seg selv (subkutan ED50 ved test (b) : 0,51 mg/kg; SI ved test (c) >100) og kan tilberedes i form av sine farmasøytisk godtagbare salter].
Som tidligere angitt kan egnede farmasøytiske preparater av forbindelsene med formel I fremstilles ved standard tilberedningsmetoder. Imidlertid, når Z er alkoksykarbonyl (så som metoksykarbonyl) bør man generelt fortrinnsvis unngå våt-granuleringsmetoder eller prosesser som omfatter "anvendelse av alkanoler som ikke svarer til alkoksygruppen i forbindelsen.
Et typisk tablettpreparat som er egnet for oral administrering til varmblodige dyr, omfatter som aktiv bestanddel en mikronisert form av en forbindelse med formel I, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, og kan fremstilles ved direkte komprimering sammen med mikronisert laktose inneholdende et standard sprengmiddel og/eller smøremiddel. Når tabletter inneholdende små mengder aktiv bestanddel (for eksempel 0,5-10 mg) ønskes, kan den aktive bestanddel mikroniseres sammen med laktose i vektforholdet 1:10, og derefter fortynnes dette materialet med ytterligere laktose eller mikrokrystallinsk cellulose inneholdende 0,5 vektprosent av et smøremiddel ( så som magnesiumstearat) og 5 vektprosent av et sprengmiddel (så som fornettet
natriumkarboksymetylcellulose eller natriumstivelseglykolat).

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyeddiksyre-derivater med formelen I hvor R<1> er hydrogen eller fluor; R2 og R3 uavhengig av hverandre valgt fra hydrogen og (l-3C)alkyl; og Z er hydroksymetyl eller en gruppe med formelen -CO.R4 hvor R<4> er hydroksy, (1-6C)alkoksy eller amino; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at (a) et fenolderivat med formel II omsettes med et alkyleringsmiddel med formelen X.CH2Z hvor X er en egnet utgående gruppe; (b) et aminderivat med formel VI omsettes med et epoksyd med formel IV (c) et beskyttet derivat med formel VII hvor Q er en passende beskyttelsesgruppe, avblokkeres; (d) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Z er karboksy, dekomponeres en ester eller et amid med formel I hvor Z er erstattet med et radikal med formelen CO.R<6> hvor R<6 >er amino, (1-6C)alkoksy, fenoksy eller benzyloksy; (e) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Z er karbamoyl, omsettes en ester med formel I hvor Z er erstattet med et radikal med formelen CO.R<7> hvor R7 er (1-6C)alkoksy, fenoksy eller benzyloksy, med ammoniakk; (f) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Z er hydroksymetyl, reduseres den tilsvarende syre med formel I hvor Z er karboksy eller en ester med formel I hvor Z er erstattet med et radikal med formelen COR<7> som angitt under (e) ovenfor; eller (g) for fremstilling av en forbindelse hvor én av R2 og R3 er hydrogen eller (l-3C)alkyl og den annen av R<2> og R<3> er hydrogen, reduseres et amin med formel VIII hvor R<8> er hydrogen eller (l-3C)alkyl; hvorefter en syre med formel I hvor Z er karboksy, kan omdannes til det tilsvarende amid (RA er amino) eller ester (R<* >er (1-6C)alkoksy) ved vanlig amidering eller forestring, og en alkohol med formel I hvor Z er hydroksymetyl, kan oksyderes på vanlig måte til den tilsvarende syre (Z er karboksy); hvorefter, når et farmasøytisk godtagbart salt ønskes, omsettes forbindelsen med formel I i fri baseform eller, når Z er karboksy i zwitterion-form, med den passende syre eller base under anvendelse av en i og for seg kjent metode; og når en enantiomer ønskes, spaltes det tilsvarende racemat med formel I under anvendelse av en vanlig metode, eller en av de ovenfor angitte fremgangsmåter utføres under anvendelse av et optisk aktivt utgangsmateriale.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R er hydrogen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 og 2 for fremstil- 2 3 ling av en forbindelse med formel I hvor R og R begge er hydrogen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor gruppen -OCH2Z befinner seg i para-stilling i forhold til oksyetylamino-sidekjeden, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor Z er gruppen -COOH, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av forbindelsen 2-p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)-fenoksyeddiksyre eller hydrokloridet derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er p-(2-[(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)amino]etoksy)fenol, eller et salt derav.
NO863061A 1985-07-30 1986-07-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyeddiksyre-derivater NO170480C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858519154A GB8519154D0 (en) 1985-07-30 1985-07-30 Aromatic ethers

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO863061D0 NO863061D0 (no) 1986-07-29
NO863061L NO863061L (no) 1987-02-02
NO170480B true NO170480B (no) 1992-07-13
NO170480C NO170480C (no) 1992-10-21

Family

ID=10583042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO863061A NO170480C (no) 1985-07-30 1986-07-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyeddiksyre-derivater

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4772631A (no)
EP (1) EP0210849B1 (no)
JP (2) JPH0651661B2 (no)
KR (1) KR870001142A (no)
CN (1) CN1014516B (no)
AR (1) AR242176A1 (no)
AT (1) ATE55980T1 (no)
AU (1) AU603987B2 (no)
CA (1) CA1283122C (no)
CS (1) CS266593B2 (no)
DD (1) DD251551A5 (no)
DE (1) DE3673722D1 (no)
DK (1) DK168761B1 (no)
ES (1) ES2002720A6 (no)
FI (1) FI88030C (no)
GB (1) GB8519154D0 (no)
GR (1) GR861994B (no)
HU (1) HUT44757A (no)
IE (1) IE60157B1 (no)
IL (1) IL79447A0 (no)
NO (1) NO170480C (no)
NZ (1) NZ217011A (no)
PH (1) PH22503A (no)
PL (1) PL152320B1 (no)
PT (1) PT83085B (no)
SU (1) SU1632370A3 (no)
ZA (1) ZA865097B (no)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0300290B1 (de) * 1987-07-21 1991-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxypropanolamine
GB8801306D0 (en) * 1988-01-21 1988-02-17 Ici Plc Chemical compounds
GB8905336D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Ici Plc Chemical compounds
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds
KR920005952B1 (ko) * 1989-05-26 1992-07-25 이사무 이와이 오수정화조의 여과재 순환 정화장치
GB8925032D0 (en) * 1989-11-06 1989-12-28 Ici Plc Chemical compounds
GB8926083D0 (en) * 1989-11-17 1990-01-10 Ici Plc Therapeutic agents
GB9003185D0 (en) * 1990-02-13 1990-04-11 Ici Plc Pharmaceutical compositions
US5151439A (en) * 1990-05-04 1992-09-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
US5061727A (en) * 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
US5106867A (en) * 1990-05-04 1992-04-21 American Cyanamid Company Method of increasing lean meat in edible animals
US5245053A (en) * 1990-05-04 1993-09-14 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-(2-aryl-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
GB9016655D0 (en) * 1990-07-30 1990-09-12 Ici Plc Therapeutic agents
US5502078A (en) * 1991-05-28 1996-03-26 Zeneca Limited Chemical compounds
GB9111426D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
GB9111425D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
GB9224740D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Ici Plc Therapeutic agents
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) * 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5491134A (en) * 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
US5770615A (en) * 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
EP0827746B1 (en) * 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7709677B2 (en) * 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
US7504435B2 (en) * 2001-01-31 2009-03-17 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method for stimulating weight loss and/or for lowering triglycerides in patients
US7202222B2 (en) * 2003-01-06 2007-04-10 National Bioscience Corporation Methods for treatment of obesity and effective fat loss promotion
WO2008106213A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Titan Pharmaceuticals, Inc. Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome.
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
EP2819993B1 (en) * 2012-03-01 2020-09-02 University Of Cincinnati Ros-activated compounds as selective anti-cancer therapeutics
CN107205964A (zh) 2014-12-03 2017-09-26 威力塞帕特治疗股份有限公司 使用调节释放索拉贝隆用于下尿路症状的组合物和方法
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
CN108290824B (zh) 2015-10-23 2022-03-11 B3Ar治疗股份有限公司 索拉贝隆两性离子及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE368197B (no) * 1968-11-18 1974-06-24 Pfizer
GB1245148A (en) * 1968-11-18 1971-09-08 Pfizer Ltd Propanolamine derivatives
SE354851B (no) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
US4146638A (en) * 1976-02-17 1979-03-27 Boehringer Ingelheim Gmbh N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines
US4191765A (en) * 1976-05-25 1980-03-04 Hoechst Aktiengesellschaft 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
CH632987A5 (en) * 1976-10-07 1982-11-15 Haessle Ab Process for preparing novel amines
SE416545B (sv) * 1976-10-07 1981-01-19 Haessle Ab Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva 1-frnoxi-3-aminopropan-2-ol-derivat
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
SE7807408L (sv) * 1978-06-30 1979-12-31 Haessle Ab Hjertaktiva foreningar
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3061693D1 (en) * 1979-10-25 1983-02-24 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
IL65541A0 (en) * 1981-05-06 1982-07-30 Haessle Ab Alkylamino-2-propanols,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing same
GB8415377D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Beecham Group Plc Compounds
GB8510146D0 (en) * 1985-04-20 1985-05-30 Smith Kline French Lab Chemical compounds & processes

Also Published As

Publication number Publication date
FI862896L (fi) 1987-01-31
DK359986D0 (da) 1986-07-29
DE3673722D1 (en) 1990-10-04
CS266593B2 (en) 1990-01-12
FI88030B (fi) 1992-12-15
FI862896A0 (fi) 1986-07-09
DK168761B1 (da) 1994-06-06
PL152320B1 (en) 1990-12-31
NO863061D0 (no) 1986-07-29
EP0210849B1 (en) 1990-08-29
HUT44757A (en) 1988-04-28
DK359986A (da) 1987-01-31
EP0210849A1 (en) 1987-02-04
ES2002720A6 (es) 1988-10-01
GR861994B (en) 1986-11-26
ZA865097B (en) 1987-03-25
SU1632370A3 (ru) 1991-02-28
PT83085A (en) 1986-08-01
ATE55980T1 (de) 1990-09-15
CN86105400A (zh) 1987-03-11
JPH06340597A (ja) 1994-12-13
IL79447A0 (en) 1986-10-31
PH22503A (en) 1988-09-12
NO170480C (no) 1992-10-21
JPH0819062B2 (ja) 1996-02-28
NZ217011A (en) 1990-02-26
AU603987B2 (en) 1990-12-06
FI88030C (fi) 1993-03-25
GB8519154D0 (en) 1985-09-04
KR870001142A (ko) 1987-03-11
CN1014516B (zh) 1991-10-30
CA1283122C (en) 1991-04-16
IE861827L (en) 1987-01-30
PL260759A1 (en) 1988-09-15
US4772631A (en) 1988-09-20
AU6002986A (en) 1987-02-05
AR242176A1 (es) 1993-03-31
DD251551A5 (de) 1987-11-18
NO863061L (no) 1987-02-02
JPS6277357A (ja) 1987-04-09
IE60157B1 (en) 1994-06-15
PT83085B (pt) 1989-01-30
JPH0651661B2 (ja) 1994-07-06
CS573586A2 (en) 1989-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170480B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksyeddiksyre-derivater
US10053428B2 (en) 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and their use
NO174044B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt amid-derivat
RU2073666C1 (ru) 4-[2-(2-гидрокси-2-фенилэтиламино)этокси] фенилуксусная кислота или ее биопредшественник или фармацевтически приемлемая соль, способ ее получения, композиция на ее основе
US9359285B2 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
JP6033835B2 (ja) カルシウム感知受容体モジュレーターとしてのベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン誘導体
US4999377A (en) Chemical compounds
UA121379C2 (uk) Проліки піридонамідів, застосовувані як модулятори натрієвих каналів
RS75303A (sr) Derivati n-fenilpropilciklopentil-supstituisanog glutaramida kao nep inhibitori za fsad
EP0171702A1 (en) Benzoxazinone derivatives, preparation and use
AU617353B2 (en) Pyridylethanolamines
NO874136L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-(omega-cyanoalkyl)aminofenoler.
EP1798220A1 (en) Dibenzene derivatives as calcium channel blockers