NO751338L - - Google Patents

Description

"Analoqifremqanqsmåte for fremstilling av farmasøytisk aktive 2-lavere-alkyl-2- eller -3-cefem-4-karboksylsyrederivater"

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente 2-lavere alkyl-2- eller -3-cefem-4-karboksylsyrederivater, som har antimikrobielle aktiviteter, og som kan anvendes i farmasøytiske preparater, som kan anvendes til behandling av infeksjoner.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en analogifremgangsmåte til fremstilling av antimikrobielt aktive 2-lavere alkyl-2- eller -3-cefem-4-karboksylsyrederivater, som er aktive mot et antall mikroorganismer.

De her omhandlede 2-lavere alkyl-2- eller -3-cefem-4-karboksylsyrederivater er hittil ukjente forbindelser, som kan representeres ved den generelle formel I hvor R 1 betegner araino eller substituert3amino, R 2 betegner karboksy eller beskyttet karboksy, og R betegner lavere alkyl.

De her omhandlede 2-lavere alkyl-2- eller -3-cefem-4-karboksylsyrederivater kan ifølge oppfinnelsen fremstilles under anvendelse av forskjellige fremgangsmåter, som for letthets skyld samlet kan illustreres ved hjelp av følgende reaksjonsskjerna, hvor fremgangsmåtetrinnet II -* I er en fundamental fremgangsmåte, og de andre er alternative fremgangsmåter.

1 2

hvor R betegner amino eller substituert amino, R betegner

3 - 4 karboksy eller beskyttet karboksy, R betegner lavere alkyl, R

' 5 -6

betegner aryl, R og R hver betegner lavere alkyl,

R<la>betegner beskyttet amino, R'og R<1>betegner hver acylamino, R betegner acylamino med beskyttet amino, R betegner acylamino med amino, R le betegner acylamino med beskyttet

1 f *2a

hydroksy, R betegner acylamino med hydroksy, og R betegner beskyttet karboksy.

Den som utgangsmatériale anvendte forbindelse med den generelle formel II er hittil ukjent og kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende 2-lavere alkyl-2-halogenmetyl-6-substituerte penam-3-karboksylsyre eller 1-oksydet derav eller derivater derav ved karboksylgruppen med en base.

Betegnelsen "substituert amino" i R"^ angir her egnede substituerte aminogrupper, herunder hydrazino, mono- eller di-lavere alkylamino, mono- eller di-lavere alkenylamino, lavere alkylidenamino, ar(lavere)alkylidenamino, 2,2-di(lavere)alkyl-4-aryl-5-okso-imidazolidin-l-yl, acylamino og aminogrupper, som er substituert med andre beskyttelsesgrupper for amino enn acylgrupper.

I de ovenfor angitte egnede substituerte aminogrupper

kan egnede lavere alkyldeler i mono- eller di-lavere alkylamino omfatte metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl,

kan egnede lavere alkenyldeler i mono- eller di-lavere alkenylamino omfatte allyl og 2-butenyl,

r

kan egnede lavere alkylidendeler i lavere alkylidenamino omfatte etyliden, propyliden og butyliden,

kan egnede ar(lavere)alkylidendeler i ar(lavere)alkyliden omfatte benzyliden og fenetyliden,

kan egnede 2,2-di(lavere)alkyl-4-aryl-5-oksoimidazolidin-l-yl omfatte 2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oksoimidazolidin-l-yl og 2,2-dietyl-4-fenyl-5-oksoimidazolidin-l-yl,

kan egnede acyldeler i acylamino omfatte karbamoyl, alifatisk acyl og acylgrupper inneholdende en aromatisk eller heterocyklisk ring,

og i det følgende angies eksempler derpå.

Egnede alifatiske acylgrupper kan omfatte mettede eller umettede, lavere eller høyere alkanoylgrupper, som kan være for-grenete, eller som kan inneholde en cyklisk ring såsom lavere eller høyere alifatiske acylgrupper, f.eks. lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oksalyl, succinyl og pivaloyl), høyere alkanoyl (f.eks. oktanoyl, lauroyl og palmitoyl), lavere alkenoyl (f.eks. akryloyl og krotonoyl), lavere alkynoyl (f.eks. propynoyl), lavere eller høyere cykloalkan-karbonyl. (f.eks. cyklopentankarbonyl, cykloheksankarbonyl og cyklo-heptankarbonyl), lavere eller høyere cykloalkyl(lavere)alkanoyl (f.eks. cyklopentylacetyl, cykloheksylacetyl, cykloheptylacetyl, cykloheksylpropionyl og cykloheptylpropionyl), lavere eller høyere cykloalkadienkarbonyl (f.eks. dihydrobenzoyl), lavere eller høyere cykloalkadienyl(lavere)alkanoyl (f.eks. dihydrofenylacetyl og dihydrofenylpropionyl), og lavere eller høyere alifatiske acylgrupper inneholdende et oksygen- eller svovelatom, f.eks. lavere alkoksy(lavere)alkanoyl (f.eks. metoksyacetyl, etoksyacetyl og metoksypropionyl), lavere alkyltio(lavere)alkanoyl (f.eks. metyltioacetyl, etyltioacetyl og metyltiopropionyl)", lavere alkenyltio-(lavere)alkanoyl (f.eks. allyltioacetyl og allyltiopropionyl),

lavere eller høyere cykloalkyltio(lavere)alkanoyl (f.eks. cyklo-pentyltioacetyl, cykloheksyltiopropionyl og cykloheptyltioacetyl, lavere eller høyere cykloalkoksy(lavere)alkanoyl (f.eks. cyklopentyl-oksyacetyl og cykloheksyloksypropionyl), lavere eller høyere cyklo-

alkandienyloksy(lavere)alkanoyl (f.eks. dihydrofenoksyacetyl og dihydrofenoksypropionyl), lavere eller høyere cykloalkandienyltio-(lavere)alkanoyl (f.eks. dihydrofenyltioacetyl og dihydrofenyltio-propionyl), lavere alkoksykarbonyl (f.eks. raetoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl og tert.butoksykarbonyl), lavere eller høyere cykloalkyloksykarbonyl (f.eks. cyklopentyloksy-karbonyl, cykloheksyloksykarbonyl og cykloheptyloksykarbonyl) og lavere eller høyere cykloalkandienyloksykarbonyl (f.eks. dihydro-. fenoksykarbonyl).

Egnede acylgrupper inneholdende en aromatisk ring såsom benzen og naftalen omfatter f.eks. arylkarbamoyl (f.eks. fenylkarbamoyl), aryloyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, naftoyl, a-metyl-naftoyl, ftaloyl, benzensulfonyl, tetrahydronaftoyl og indan-karbonyl), ar(lavere)alkanoyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylbutyryl, tolylacetyl, xylylacetyl, naftylacetyl, tetrahydro-naf tylacetyl og indanylacetyl)Aog karbonatomet i alkyldelen i ar(la vere)alkanoylgruppen kan utskiftes med et oksygen- eller svovelatom eller en karbonylgruppe, og som eksempler på sådanne grupper kan angis aryloksy(lavere)alkanoyl (f.eks. fenoksyacetyl, fenoksy-propionyl, fenoksybutyryl og xylyloksyacetyl), aryloksykarbonyl (f.eks. fenoksykarbonyl, xylyloksykarbonyl, naftyloksykarbonyl og indanyloksykarbonyl), ar(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl og fenetyloksykarbonyl), aryltio(lavere)alkanoyl (f.eks. fenyltioacetyl og fenyltiopropionyl) og arylglyoksyloyl (f.eks. fenylglyoksyloyl).

Egnede acylgrupper inneholdende en heterocyklisk ring omfatter heterocyklisk karbonyl eller heterocyklisk lavere alkanoyl,

og den heterocykliske ring i den heterocykliske karbonylgruppe eller heterocykliske lavere alkanoylgruppe kan være mettet eller umettet, monocyklisk eller polycyklisk og kan inneholde i det minste ett heteroatom såsom oksygen, svovel eller nitrogen, og eksempler på sådanne grupper er umettede 3- - 8-leddete heteromonocykliske grupper inneholdende et svovelatom (f.eks. tienyl), umettede kondenserte heterocykliske grupper inneholdende et svovelatom

(f.eks. benzotienyl), umettede 3- - 8-leddete heteromonocykliske grupper inneholdende et oksygenatom (f.eks. furyl, 2-(eller 4-)-pyranyl og 5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl), umettede 3- - 8-leddete heteromonocykliske grupper inneholdende 1-4 nitrogenatomer (f.eks. pyrrolyl, 2(eller 3)H-pyrrolyl, 2-(eller 3-)pyrrolinyl, imidazolyl,

pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, lH-tetrazolyl og 2H-tetrazolyl), mettede 3- - 8-leddete heteromonocykliske grupper inneholdende 1-2 nitrogenatomer (f.eks. pyrrolidiny1, imidazolidinyl, piperidino og piperadinyl), umettede kondenserte heterocykliske grupper inneholdende 1-3 nitrogenatomer (f.eks. indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, kinolyl, isokinolyl, 1(eller 2)H-indazolyl og 1(eller 2)H-benzotriazolyl), umettede 3 - 8-leddete heteromonocykliske grupper inneholdende et oksygenatom og 1 - 3 nitrogenatomer (f.eks. oksazolyl, isoksazolyl og oksadiazolyl), mettede 3- - 8-leddete heteromonocykliske grupper inneholdende 1-2 oksygenatomer og 1 - 2 nitrogenatomer (f.eks. sydnonyl), umettede 3- - 8-leddete heteromonocykliske grupper inneholdende et svovelatom og 1 - 3 nitrogenatomer (f.eks. tiazolyl og tiadiazolyl)., umettede kondenserte heterocykliske grupper inneholdende et oksygenatom og 1 - 2 nitrogenatomer (f.eks. benzoksazolyl og benzoksadiazolyl) og umettede kondenserte heterocykliske grupper inneholdende et svovelatom og 1 - 2 nitrogenatomer (f.eks. benzo-tiazolyl og benzotiadiazolyl). Karbonatomet i den lavere alkyldel i den ovenfor angitte heterocykliske lavere alkanoylgruppe kan utskiftes med et oksygen- eller svovelatom, og som eksempler på sådanne grupper kan angis heterocyklisk lavere alkoksykarbonyl, heterocyklisk-oksykarbonyl, heterocyklisk-oksy(lavere)alkanoyl og heterocyklisk-tio(lavere)alkanoyl.

Karbamoylgruppen, de alifatiske acylgrupper og acylgruppene inneholdende en aromatisk eller heterocyklisk ring som angitt ovenfor kan ha 1 - 10 egnede substituenter såsom lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl og isopropyl), lavere alkenyl (f.eks. 1-propenyl og allyl), lavere eller høyere cykloalkyl (f.eks. cyklo-propyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl), lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy), lavere alkyltio (f.eks. metyltio og etyltio), aryl (f.eks. fenyl, xylyl, tolyl og indanyl), ar(lavere)alkyl (f.eks. benzyl og fenetyl), halogen (f.eks. klor, brwm og fluor), halogenfenyl (f.eks. klorfenyl og bromfenyl),. halogenfenoksy (f.eks. klorfenoksy og bromfenoksy), cyano, lavere alkylsulfinyl (f.eks. metylsulfinyl og etylsulfinyl), lavere alkan-sulfonyl (f.eks. metansulfonyl og etansulfonyl), lavere alkoksykarbonyl (lavere) alkoksy (f.eks. metoksykarbohylmetoksy, etoksy-karbonyletoksy, 1-cyklopropyletoksykarbonylmetoksy og tert.butoksy-karbonylmetoksy), nitro, sulfo, amino, azido, merkapto, karboksy, hydroksy, hydroksyamino og mono (eller di) alkylamino (f. eks. mono .(eller di)metylaraino, mono(eller di)etylamino, mono(eller di)propylamino og mono(eller di)isopropylamino).

Når den ovenfor angitte acylgruppe har en funksjonell gruppe såsom amino, hydroksy, merkapto og karboksy, kan den funksjonelle gruppe være beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe.

r

Egnede beskyttelsesgrupper for aminogruppen er f.eks. en hvilken som helst konvensjonell beskyttelsesgruppe, f.eks. acylgrupper eller andre grupper enn acylgrupper såsom trityl, 2-nitro-fenyltio, 2,4-dinitrofenyltio, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-klorbenzyliden, 2-hydroksy-l-naftylmetylen, 3-hydroksy-4-pyridyl-metylen, l-metoksykarbonyl-2-propyliden, l-etoksykarbonyl-2-propyliden, 3-etoksykarbony1-2-butyliden, l-acetyl-2-propyliden, l-benzoyl-2-propyliden, 1-[n- (2-metoksyfeny1)karbamoyl]-2-propyliden, 1- [N- (4-metok.syfenyl) karbamoyl]-2-propyliden, 2-etoksykarbonyl-cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcyklo-heksyliden, 3,3-dimety1-5-oksocykloheksyliden (blant disse kan 1- metoksykarbonyl-2-propyliden- og 2-etoksykarbonylcykloheksyliden-grupper være tilstede som henholdsvis 1-metoksykarbonyl-l-propen-2- yl og 2-etoksykarbonyl-l-cykloheksenyl) og mono(eller di)silyl; egnede beskyttelsesgrupper for hydroksy- eller merkaptogrupper er f.eks. en hvilken som helst konvensjonell beskyttelsesgruppe for hydroksy- eller merkaptogrupper, f.eks. acylgrupper eller andre grupper enn acylgrupper såsom benzyl, trityl, metoksymetyl, 2-nitro-fenyltio og 2,4-dinitrofenyltio; og egnede beskyttelsesgrupper for karboksygruppen er f.eks. en hvilken som helst konvensjonell beskyttelsesgruppe, som anvendes til å beskytte en karboksygruppe, og som eksempler på forbindelser med sådan beskyttede karboksygrupper kan angis lavere alkylestere (f.eks. metylestere, etyl-estere, propylestere, butylestere, 1-cyklopropylestere og tert.-butylestere), mono(eller di- eller tri-)halogen(lavere)alkylestere (f.eks. klormetylestere, 2,2,2-trikloretylestere og 3,3-dibrom-propylestere), arylestere (f.eks. fenylestere, nitrofenylestere og indanylestere), ar(lavere)alkylestere (f.eks. benzylestere, difenyl-metylestere, trifenylmetylestere, p-nitrobenzylestere og p-brom-benzylestere) og tri(lavere)alkylsilylestere (f.eks. trimetylsilyl-estere og trietylsilylestere).

Som beskyttelsesgrupper for aminogruppen, som er forskjellig fra en acylgruppe, som er angitt ovenfor til forklaring av betegnelsen "substituert amino", kan også angis de samme amino- aminobeskyttelsesgrupper som de som ovenfor er angitt som beskyttelsesgrupper for aminoradikalet i acylgruppen.

I det følgende angis eksempler på særlig egnede acylgrupper: 1) lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbonyl, butoksykarbonyl og tert.butoksykarbonyl), 2) fenyl(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl og fenetyloksykarbonyl),

3) fenylkarbamoyl,

4) fenylglyoksyloyl,

5) lavere alkoksyfenylglyoksyloyl (f.eks. 2-[2-(eller -3- eller -4-)-metoksyfenyl]glyoksyloyl og 2-[2-(eller -3- eller -4-)etoksyfenyl]-glyoksyloyl),

6) fenyltiokarbonyl,

7) cyano(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-cyanoacetyl, 3-cyanopropionyl og

4-cyanobutyryl),

8) lavere alkyltio(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-metyltioacetyl,

2- metyltiobutyryl, 2-etyltioacetyl og 3-metyltiopropionyl),

9) lavere alkenyltio(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-allyltioacetyl og

3- allyltiopropiohyl),

10) fenyltio(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-fenyltioacetyl og 3-fenyltiopropionyl), 11) fenoksy(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-fenoksyacetyl, 3-fenoksy-propionyl og 4-fenoksybutyryl),

12) fenyl (lavere)alkanoyl (f.eks. 2-fenylacetyl, 3-fenylpropionyl

og 4-fenylbutyryl),

13) halogenfenyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 2— 12—(eller -3- eller -4-)

klorfenyl]acetyl, 2-[2-(eller -3- eller -4-)bromfenyl]acetyl og 3-[2-(eller -3- eller -4-)klorfenyl]propionyl),

14) fenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. fenylglycyl

og 3-amino-3-fenylpropionyl),

15) fenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere

alkanoyl (f.eks. N-metoksykarbonylfenylglycyl, N-etoksykarbonyl-fenylglycyl, N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl, N-tert.-butoksykarbonylfenylglycyl og 2-(1-cyklopropyletoksy)karbonylamino-3-fenylpropionyl),

16) fenyl- og trihalogen(lavere)alkoksykarbonylaminosubstituert

lavere alkanoyl (f.eks. N-trikloretoksykarbonylfenylglycyl, 3-trikloretoksykarbonylamino-3-fenylpropionyl og N-tribrometoksy-karbonylfenylglycyl),

17) fenyl- og nitrofenoksy(lavere)alkanoylaminosubstituert lavere

alkanoyl (f.eks. N-[2-[2-(eller -3- eller -4-)nitrofenoksy]acetyl]-fenylglycyl),

18) fenyl- og tiadiazolyltio(lavere)alkanoylaminosubstituert

lavere alkanoyl (f.eks. N-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tioacetylfenyl-glycyl og 2-[3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiopropionyl]amino-3-fenylpropionyl) , 19) hydroksyfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2- amino-2-[2-(eller -3- eller -4-)hydroksyfenyl]acetyl og 2-amino-3- [2-(eller -3- eller.-4-)hydroksyfenyl]propionyl), 20) hydroksyfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere

alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)-hydroksyfenyl]acetyl, 2-(1-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)hydroksyfenyl]acetyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)hydroksyfenyl]acetyl),

21) lavere alkoksyfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl

(f.eks. 2-amino-2-[2-(eller -3- eller -4-)metoksyfenyl]acetyl og 2-amino-3-[2-(eller -3- eller -4-)metoksyfenyl]acetyl),

22) lavere alkoksyfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert

lavere alkanoyl .(f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)metoksyfenyl]acetyl, 2-(1-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)metoksyfenyl]acetyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)metoksyfenyl]acetyl),

23) lavere alkyltiofenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl

(f.eks. 2-amino-2-[2-(eller -3- eller -4-)metyltiofenyl]acetyl og 2-amino-3-[2-(eller -3- eller -4-)etyltiofenyl]propionyl),

24) lavere alkyltiofenyl- og lavere alkoksykarbonylamino-substituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)metyltiofenyl]acetyl, 2-(1-cyklopropyletoksy)-karbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)metyltiofenyl]acetyl, 2-tert.-butoksykarbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)metyltiofenyl]-

acetyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-3-[2-(eller -3- eller -4-)-etyltiofenyl]propionyl),

25) lavere alkylsulfinylfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl

(f.eks. 2-amino-2-[2-(eller -3- eller -4-)metylsulfinylfenyl]-

acetyl og 2-amino-3-[2-(eller -3- eller -4-)etylsulfinylfenyl]-propionyl),

26) lavere alkylsulfinylfenyl- og lavere alkoksykarbonylamino-substituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-[2-

(eller -3- eller -4-)metylsulfinylfenyl]acetyl, 2-(1-cyklopropyletoksy )karbonylamino-3-[2-(eller -3- eller -4-)etylsulfinylfenyl]-propionyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)-metylsulfinylfenyl]acetyl),

27) karboksy(lavere)alkoksyfenyl)- og aminosubstituert lavere

alkano<r>yl (f.eks. 2-amino-2-[2-(eller -3- eller -4-)karboksymetoksy-fenyl]-acetyl og 2-amino-3-[2-(eller -3- eller -4-)karboksy-metoksyfenyl]propionyl),

28) lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksyfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonyl-amino-2-[ 2-(eller *-3- eller -4-) metoksykarbonylmetoksyf enyl ]acetyl, 3-(1-cyklopropyletoksy)karbonylamino-3-[2-(eller -3- eller -4-)-etoksykarbonyImetoksyfenyl]propionyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)tert.butoksykarbonylmetoksyfenyl]acetyl), 29) lavere alkansulfonamidofenyl- og lavere alkoksykarbonylamino-substituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-[2-(eller -3- eller -4-)metansulfonamidofenyl]acetyl, 3-(1-cyklopropyletoksy) karbonylamino-3-[2-(eller -3- eller -4-)etansulfonamido-fenyl]propionyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-2-[2-(eller -3- eller

-4-)metansulfonamidofenyl]acetyl),

30) dihydrofenyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-amino-2-(2,5-dihydrofenyl)acetyl og 2-amino-3-(2,5-dihydrofenyl)-propionyl), 31) dihydrofenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-(2,5-dihydrofenyl)acetyl, 2-(1-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-(2,5-dihydrofenyl)acetyl, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-(2,5-dihydrofenyl)acetyl og 2-tert.-butoksykarbonylamino-3-(2,5-dihydrofenyl)propionyl), 32) fenyl- og azidosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-azido-2-fenylacetyl og 3-azido-3-fenylpropionyl), 33) fenyl- og hydroksysubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-hydroksy-2- fenylacetyl og 2-hydroksy-3-fenylpropionyl),

34) fenyl- og lavere alkanoyloksysubstituert lavere alkanoyl

(f.eks. 2-formyloksy-2-fenylacetyl, 2-acetoksy-2-fenylacetyl og

3- propionyloksy-3-fenylpropionyl),

35) fenyl- og pyridylkarbonyloksysubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-nikotinoyloksy-2-fenylacetyl og 2-isonikotinoyloksy-2-fenylacetyl) , 36) fenyl- og sulfosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-fenyl-2-sulfoacetyl og 3-fenyl-3-sulfopropionyl),

37) fenyl- og indanyloksykarbonylsubstituert lavere alkanoyl

(f.eks. 2-(5-indanyloksy)karbonyl-2-fenylacetyl og 3-(5-indanyloksy)karbonyl-3-fenylacetyl) ,

38) tienyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-(2-tienyl)acetyl og 3-(2-tienyl)propionyl), 39) ti<r>enyl- og aminosubstituert lavere alkanoyl (f^eks. 2-amino-2-(2-tienyl)acetyl og 2-amino-3-(2-tienyl)propionyl), 40) tienyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-(2-tienyl)acetyl, 2-(l-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-(2-tienyl)acetyl, 2-tert.-butoksykarbonylamino-2-(2-tienyl)acetyl og 3-tert.butoksykarbonylamino-3-(2-tienyl)propionyl), 41) tienyl- og hydroksysubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-hydroksy-2-(2-tienyl)acetyl og 3-hydroksy-3-(2-tienyl)propionyl), 42) dihydropyranyl^og aminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2- amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl og 2-amino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl), 43) dihydropyranyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-metoksykarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-(1-cyklopropyletoksy)karbonyiamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetyl og 2-tert.butoksykarbonylamino-3-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)propionyl), 44) pyridylsubstituert lavere alkanoyl (f.eks. 2-(3-pyridyl)acetyl og 3-(3-pyridyl)propionyl), 45) tiadiazolyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)-acetyl, 2-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)acetyl og 3-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)-propionyl), 46) lavere alkyltiadiazolyloksy (lavere)alkanoyl (f.eks. 2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetyl, 2-(4-metyl-l,2,5-tiadiazol-3-yloksy)acetyl og 2-(5-etyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)propionyl), 47) tiadiazolyltio(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetyl, 2-(1,2,5-tiadiazol-3-yltio)acetyl og 3-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)propionyl), 48) tetrazolyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-(lH-tetrazol-l-yl)acetyl, 3- (lH-tetrazol-l-yl)-propionyl og 4-(lH-tetrazol-l-yl)butyryl), 49) 3-halogenfenyl-5-lavere alkylisoksazol-4-ylkarbonyl (f.eks. 3-[ 2-(eller -3- eller -4-)klorfenyl]-5-metylisoksazol-4-ylkarbonyl og 3-[2-(eller -3- eller -4-)bromfenyl]-5-etylisoksazol-4-yl-karbonyl), 50) halogenbenzotriazolyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-[4-(eller -5-eller -6- eller -7-)klor-lH-benzotriazol-l-yl]acetyl, 2-[4-(eller -5- eller -6- eller -7-)brom-lH-benzotriazol-l-yl]acetyl og 3-t 4 —

(eller -5- eller 6- eller 7-)fluor-2H-benzotriazol-2-ylJpropionyl), 51) sydnonyl(lavere)alkanoyl (f.eks. 2-(sydnon-3-yl)acetyl og

3-(sydnon-3-yl)propionyl),

52) ftaloyl,

53) lavere alkanoylaminobenzensulfonyl (f.eks. 2-(eller -3- eller -4-)acetamidobenzensulfonyl og 2-(eller -3- eller -4-)propionamido-benzensulfonyl) og 54) fenyl- og halogenfenoksysubstituert lavere alkanoyl (f.eks.

2-fenyl-2-[2-(eller -3- eller -4-)klorfenoksy]acetyl og 2-fenyl-2-[2-(eller -3- eller -4-)bromfenoksy]acetyl) .

Uttrykket "beskyttet amino" i sammenheng med R^"<a>og acylamino med en beskyttet aminogruppe for R lc, er f.eks. acylamino og aminogrupper, som er substituert med andre aminobeskyttelses-grupper enn acylgrupper som er anført ovenfor.

Betegnelsen "beskyttet hydroksy" i sammenheng med acylamino med en beskyttet hydroksygruppe, er f.eks. hydroksy, som er beskyttet med de-samme konvensjonelle beskyttelsesgrupper for hydroksy, som er angitt ovenfor.

lb lb Betegnelsen "acylamino" i sammenheng med R , R' acylamino med en beskyttet aminogruppe for R lc, acylamino med amino for R"*"^, acylamino med en beskyttet hydroksygruppe for R"*"e og acylamino med hydroksy for R ^, er f.eks. de samme acylaminogrupper, som er anført ovenfor.

Betegnelsen "beskyttet karboksygruppe" i sammenheng med R<2>

og R a er f.eks. ester-, syreamid- og syreanhydridgrupper.

Egnede estere er f.eks. silylestere, alifatiske estere og

estere inneholdende en aromatisk eller heterocyklisk ring.

Egnede silylestere er f.eks. tri(lavere)alkylsilylestere

(f.eks. trimetylsilyl- og trietylsilylestere).

Egnede alifatiske estere er f.eks. mettede eller umettede, lavere eller høyere alkylestere, som kan være forgrenede, eller som kan inneholde en cyklisk ring, såsom lavere eller høyere alifatiske estere, f.eks. lavere alkylestere (f.eks. metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, 1-cyklopropyletyl-, butyl- og tert.butylestere),

høyere alkylestere (f.eks. oktyl-, nonyl- og undekylestere), lavere alkenylestere(f.eks. vinyl-, 1-propenyl-, allyl- og 3-butenylestere),

lavere alkynylestere (f.eks. 3-butynyl- og 4-pentynylestere),

lavere eller høyere cykloalkylestere (f.eks. cyklopentyl-, cykloheksyl- og cykloheptylestere), og lavere eller høyere alifatiske estere inneholdende et nitrogen-, svovel- eller oksygenatom, f.eks. lavere alkoksy(lavere)alkylestere (f.eks. metoksymetyl-, etoksyetyl-

r

og metoksyetylestere), lavere alkyltio(lavere)alkylestere (f.eks. metyltiometyl-, etyltioetyl- og metyltiopropylestere), di(lavere)-alkylaminoestere (f.eks. dimetylamino-, dietylamino- og dipropyl-aminoestere), lavere alkylidenaminoestere (f.eks. etylidenamino-, propylidenamino- og isopropylidenaminoestere) og lavere alkyl-sulf enyl (lavere) alkylestere (f.eks. metylsulfenylmetyl- og etyl-sulfenylmetylestere).

Egnede estere inneholdende en aromatisk ring er f.eks. arylestere (f.eks. fenyl-, xylyl-, tolyl-, naftyl-, indanyl- og dihydroantrylestere), ar(lavere)alkylestere (f.eks. benzyl- og fenetylestere), aryloksy(lavere)alkylestere (f.eks. fenoksymetyl-, fenoksyetyl- og fenoksypropylestere), aryltio(lavere)alkylestere (f.eks. fenyltiometyl-, fenyltioetyl- og fenyltiopropylestere), arylsulfenyl (lavere)alkylestere (f.eks. fenylsulfenylmetyl- og fenylsulfenyletylestere), aryloksy(lavere)alkylestere (f.eks. benzoylmetyl- og toluoyletylestere) og -aryloylaminoestere (f.eks. ftalimidoestere).

Egnede estere inneholdende en heterocyklisk ring er f.eks. heterocykliske estere og heterocykliske lavere alkylestere.

Egnede heterocykliske estere er f.eks. mettede eller umettede, kondenserte eller ukondenserte 3- - 8-leddete heterocykliske estere inneholdende 1-4 heteroatomer såsom oksygen, svovel og nitrogen

(f.eks. pyridyl-, piperidino-, 2-pyridon-l-yl-, tetrahydropyranyl-, kinolyl- og pyrazolylestere). Egnede heterocykliske lavere alkylestere er f.eks. med mettede eller umettede, kondenserte eller ukondenserte .3- - 8-leddete heterocykliske grupper inneholdende 1-4 heteroatomer såsom oksygen, svovel og nitrogen (f.eks. pyridyl, piperidino, 2-pyridon-l-yl, tetrahydropyranyl, kinolyl og pyrazolyl) substituerte lavere alkylestere (f.eks. metyl-, etyl-

og propylestere).

Silylesterene, de alifatiske estere og esterene inneholdende en aromatisk eller heterocyklisk ring, som er angitt ovenfor, kan ha 1 - 10 egnede substituenter såsom lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, og tert.butyl), lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy og tert.butoksy), lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio og propyltio), lavere alkylsulfinyl (f.eks. metylsulfinyl, etylsulfinyl og propylsulfinyl), lavere alkansulfony1 (f.eks. metansulfony: og etansulfonyl), fenylazo, halogen (f.eks. klor, brom og fluor), cyano og nitro, og som eksempler herpå kan anføres mono(eller di-eller rt<r>i)halogen(lavere)alkylestere (f.eks. klormetyl-, brometyl-, diklormetyl-, 2,2,2-trikloretyl og 2,2,2-tribrometylestere), cyano-(lavere)alkylestere (f.eks. cyanometyl- og cyanoetylestere), mono (eller di-, tri-, tetra- eller penta)halogénfenylestere (f.eks. 4-klorfenyl-, 3,5-dibromfenyl-, 2,4,5-triklorfenyl-, 2,4,6-triklorfenyl- og pentaklorfenylestere), lavere alkansulfonylfenylestere (f.eks. 4-metansulfonylfenyl- og 2-etansulfonylfenylestere),

2-(eller 3- eller 4-)fenylazofenylestere, mono(eller di- eller tri)-nitrofenylestere (f.eks. 4-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl- og 3,4,5-trinitrofenylestere), mono(eller di-, tri-, tetra- eller penta)-halogénfenyl(lavere)alkylestere (f.eks. 2-klorbenzyl-, 2,4-dibrom-benzyl-, 3,4,5-triklorbenzyl- og pentaklorbenzylestere), mono (eller di- eller tri)nitrofenyl(lavere)alkylestere (f.eks. 2-nitro-benzyl-, 2,4-dinitrobenzyl- og 3,4,5-trinitrobenzylestere), mono (eller di- eller.tri)(lavere)alkoksyfenyl(lavere)alkylestere (f.eks. 2-metoksybenzyl-, 3,4-dimetoksybenzyl- og 3,4,5-trimetoksybenzyl-estere), hydroksyestere og di(lavere)alkylfenyl(lavere)alkylestere (f.eks. 3,5-dimetyl-4-hydroksybenzyl- og 3,5-di-tert.butyl-4-hydroksybenzylestere).

Egnede syreamider er f.eks. N-metylsyreamider og N-etylsyreamider), N,N-di(lavere)alkylsyreamider (f.eks. N,N-dimetyl-syreamider, N,N-dietylsyreamider og N-metyl-N-etylsyreamider), N-fenylsyreamider eller et syreamid med pyrazol, imidazol og 4-lavere alkylimidazoler (f.eks. 4-metylimidazol og 4-etylimidazol).

Egnede syreanhydrider er f.eks. et syreanhydrid med et di(lavere)alkylfosfat (f.eks. dimetylfosfat og dietylfosfat), dibenzylfosfat, fosforsyrehalogenid (f.eks. fosforsyreklorid og fosforsyrebromid), di(lavere)alkylfosfit (f.eks. dimetylfosfit og dietylfosfit), svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, lavere alkylkarbonat (f.eks. metylkarbonat og etylkarbonat), azoimid, hydrogenhalogenidsyre (f.eks. saltsyre og bromhydrogensyre),

mettet eller umettet lavere alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylbutansyre, krotonsyre, valeriansyre og propionsyre), mettet eller umettet halogen(lavere)-alifatisk karboksylsyre (f.eks. kloreddiksyre, 3-klor-2-pentensyre og

3-brom-2-butensyre), substituert lavere alifatisk karboksylsyre (f.eks. fenyleddiksyre, fenoksyeddiksyre, furaneddiksyre og tiofen-eddiksyre), aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre) eller et symmetrisk syreanhydrid.

3 5 6 Betegnelsen "lavere alkyl" i sammenheng med R , R og R

r

angir en alkylkjede, som kan være lineær, forgrenet eller cyklisk, og som kan inneholde 1-6 karbonatomer, såsom metyl, etyl,

propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl og cykloheksyl.

Betegnelsen "aryl" i sammenheng med R 4 angir f.eks. fenyl og naftyl.

I foreliggende beskrivelse angir betegnelsen "lavere" en karbonkjede inneholdende 1-6 karbonatomer, og betegnelsen "høyere" angir en karbonkjede inneholdende 7-16 karbonatomer, som kan være forgrenet eller inneholde en cyklisk ring.

De her omhandlede forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved omsetning av en utgangsforbindelse med den generelle formel II med en Lewis-syre.

Egnede Lewis-syrer til denne omsetning er f.eks. bor-halogenider (f.eks. bortriklorid, bortribromid og bortrifluorid), titanhalogenider (f.eks. titantetraklorid og titantetrabromid), zirkoniumhalogenider (f.eks. zirkoniumtetraklorid og zirkonium-tetrabromid), tinn(IV)halogenider (f.eks. tinn(IV)klorid og tinn(IV)-bromid), antimonhalogenider (f.eks. antimontriklorid og antimon-pentaklorid), vismutklorid, aluminiumhalogenider (f.eks. aluminiumklorid og aluminiumbromid), sinkklorid, jern(III)klorid, toluensulfonsyre, polyfosforsyreester, svovelsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, sinksulfat og jern (III)sulfat.

Omsetningen utføres vanligvis i nærvær av et opp-løsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler til anvendelse ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter et hvilket som helst oppløsningsmiddel, som ikke har uheldig innflytelse på omsetningen, f. eks. metylenklorid, klor.oform, benzen, tetrahydrofuran, dimetylformamid og karbondisulfid.

Reaksjonstemperaturen er ikke særlig begrenset, og omsetningen kan vanligvis utføres under mildé betingelser såsom under avkjøling eller ved romtemperatur.

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fås den omhandlede forbindelse med den generelle formel I undertiden i form av en blanding av 2-ce.femf orbindelsen og 3-cefemforbindelsen og/eller de 3-cefemstereomere i 2-stillingen i cefemringen, og om nødvendig kan disse blandinger oppspaltes under anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter såsom omkrystallisasjon.

Foreliggende oppfinnelse omfatter de tilfeller, hvor karboksygruppen omdannes til en beskyttet karboksygruppe, en beskyttet karboksygruppe omdannes til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe, og en beskyttet aminogruppe omdannes til en fri aminogruppe under omsetningen eller ved behandling efter omsetningen.

Når den omhandlede forbindelse med den generelle formel I anvendes i det etterfølgende trinn, kan den anvendes før eller efter isolasjon og/eller rensning, dvs. forbindelsen kan anvendes i form av en blanding av 2-cefemforbindelsen og 3-cefemforbindelsen og/eller 3-cefemstereomere i 2-stillingen i cefemringen.

Den omhandlede forbindelse med den generelle formel I kan fremstilles ved reduksjon av den omhandlede forbindelse med den generelle formel ia. Reduksjonen utføres under slike betingelser,

0 r

at gruppen -S- kan omdannes til gruppen -S-.

Reduksjonen ved denne omsetning utføres på vanlig måte såsom under anvendelse av tinn(II)klorid eller et metalltiosulfat (f.eks. natriumtiosulfat eller kaliumtiosulfat) eller en kombinasjon av

et syreklorid' og det angitte tinn (II) klorid eller metalltiosulfat;

det kan også anvendes fosfortriklorid, fosforpentaklorid, silisium-triklorid og den i "Japanese patent official gazette" nr. 21111/1972 beskrevne fremgangsmåte.

Omsetningen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, som ikke har uheldig innflytelse på omsetningen, f.eks. dimetylformamid, acetonitril, aceteddikester, tetrahydrofuran, kloroform, metylenklorid eller dioksan.

Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset, og den kan passende velges under hensyntagen til forbindelsen med den generelle formel Ia og den ved omsetningen anvendte reduksjonsfremgangsmåte.

Foreliggende oppfinnelse omfatter de tilfeller hvor karboksygruppen omdannes til en beskyttet karboksygruppe, en beskyttet karboksygruppe omdannes til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe, og en beskyttet aminogruppe endres til en fri aminogruppe under omsetningen eller efter omsetningen.

Den 'omhandlede forbindelse med den generelle formel Ia kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med den generelle formel Ib en eliminasjonsreaksjon for beskyttelsesgruppen for aminogruppen, og den omhandlede forbindelse med den generelle formel lg kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med den generelle formel If en eliminasjonsreaksjon for beskyttelsesgruppen for aminogruppen.

Eliminasjonsreaksjonen utføres på konvensjonell måte såsom ved hydrolyse, under anvendelse av en syre, behandling med hydrazin. eller reduksjon. Disse fremgangsmåter kan utvelges avhengig av arten av de beskyttelsesgrupper som skal fjernes. Når beskyttelsesgruppen er en acylgruppe, kan den også elimineres ved behandling med et iminohalogeneringsmiddel og derefter med et iminoforestrings-middel, om nødvendig efterfulgt av hydrolyse.

r

Elimineringsreaksjonen med syre er en av de mest anvendte fremgangsmåter for eliminering av beskyttelsesgrupper såsom benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl, alkoksykarbonyl, substituert alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, trityl, substituert fenyltio, substituert aralkyliden, substituert alkyliden og substituert cykloalkyliden. Egnede syrer er f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre,

og den mest hensiktsmessige syre er en syre som lett kan avdestilleres under redusert trykk, f.eks. maursyre og trifluoreddiksyre. Den til reaksjonen egnede syre kan velges under hensyntagen til den beskyttelsesgruppe som skal elimineres, og til andre faktorer. Når elimineringsreaksjonen utføres med syre, utføres den i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel. Egnede opp-løsningsmidler omfatter et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel derav. Elimineringsreaksjonen med hydrazin anvendes vanligvis til eliminering av f.eks. ftaloyl. Reduksjonen anvendes vanligvis til eliminering av f.eks. trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl og 2-pyridylmetoksykarbonyl. Den til elimineringsreaksjonen ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelige reduksjon er f.eks. reduksjon med et metall (f.eks. tinn, sink og jern) eller en kombinasjon av en metallisk forbindelse (f.eks. krom(II)klorid og krom(II)acetat)

og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre og saltsyre) og reduksjon i nærvær av en metallisk katalysator til katalytisk reduksjon. Den metalliske katalysator til katalytisk reduksjon er f.eks. Raney-nikkel, platinaoksyd, palladium/kull og andre konvensjonelle katalysatorer.

Beskyttelsesgruppen trifluoracetyl kan vanligvis elimineres ved behandling med vann i nærvær eller fravær av base, og halogensubstituert alkoksykarbonyl og 8-kinolyloksykarbonyl elimineres vanligvis ved behandling med et tungmetall såsom kobber og sink.

Når beskyttelsesgruppen er acyl, kan acylgruppen elimineres ved omsetning med et iminohalogeneringsmiddel og derefter med et iminoforeteringsmiddel, om nødvendig efterfulgt av hydrolyse.

Egnede iminohalogeneringsmidler er f.eks. fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, tionylklorid og fosgen. Reaksjonstemperaturen ved imino-halogenering er ikke begrenset, og reaksjonen forløper tilfredsstillende ved romtemperatur eller ved lavere temperatur. Egnede iminoforeteringsmidler, med hvilke det resulterende produkt fra iminohalogeneringsreaksjonen omsettes, er f.eks. en alkohol såsom en alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og tert.butanol) eller en tilsvarende alkanol med alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og butoksy) som substituent eller substituenter i alkylgruppen og et metallalkoksyd såsom et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriumalkoksyd og kaliumalkoksyd)

eller jordalkalimetallalkoksyd (f.eks. kalsiumalkoksyd og bariumalkoksyd), som hver er avledet fra alkoholen. Reaksjonstemperaturen ved.iminoforeteringen er heller ikke begrenset, og reaksjonen for-løper tilfredsstillende ved romtemperatur eller ved lavere temperatur. Det således utvundne reaksjonsprodukt kan om nød-

vendig hydrolyseres.Hydrolysen forløper tilfredsstillende ved å helle reaksjonsblandingen i vann eller en blanding av vann og et hydrofilt oppløsningsmiddel såsom metanol eller etanol. Ved hydrolysen kan vannet inneholde en base såsom et alkalimetallbikarbonat eller et trialkylamin eller en syre såsom fortynnet saltsyre eller eddiksyre. Når beskyttelsesgruppen er acyl, kan acylgruppen også elimineres ved hydrolyse som ovenfor angitt eller under anvendelse av en annen konvensjonell hydrolysemåte.

Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset og kan hensiktsmessig velges under hensyntagen til beskyttelsesgruppen for aminogruppen og den ovenfor angitte elimineringsreaksjon, og omsetningen utføres fortrinnsvis under milde betingelser såsom under avkjøling eller ved lett oppvarming.

Foreliggende oppfinnelse omfatter de tilfeller hvor en beskyttet karboksygruppe omdannes til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe under reaksjonen eller efter reaksjonen.

De således fremstilte forbindelser med den generelle

formel Ic og lg. kan under anvendelse av en konvensjonell fremgangsmåte om nødvendig omdannes til et ønsket syreaddisjonssalt derav.

De omhandlede forbindelser med den generelle formel Id

kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel Iceller et salt derav med et acyleringsmiddel.

Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel Ia er f.eks. organiske syresalter (f.eks. acetater, maleater, tartrater, benzensulfonater og toluensulfonater) og uorganiske syresalter (f.eks. hydroklorider, sulfater og fosfater).

Som eksempler på acyleringsmidler til omsetningen kan angis en alifatisk, aromatisk og heterocyklisk karboksylsyre og en tilsvarende sulfonsyre, karbonsyreestere, karbamidsyre og tiosyre og reaktive derivater av den ovenfor angitte syrer.

Som eksempler på reaktive derivater kan angis et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester, et isocyanat og et isotiocyanat, og som eksempler herpå kan angis et syreazid, et blandet syreanhydrid med en syre såsom en dialkylfosforsyre, fenyl-fosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, en halogenert fosforsyre, en dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre,

en hydrogenhalogenidsyre (f.eks. saltsyre), svovelsyre, et mono-alkylkarbonat, en alifatisk karboksylsyre (f.eks. eddiksyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre og trikloreddiksyre), en aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre), eller et symmetrisk syreanhydrid, et syreamid med pyrazol, imidazol, et 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol, en ester (f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklor-fenylester, pentakldrfenylester, metansulfonylfenylester, fenyl-azofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester eller en ester med N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksysuccinimid eller N-hydroksy-ftalimid).

De ovenfor anførte reaktive derivater er valgt under hensyntagen til arten av den anvendte syre. Ved acyleringsreaksjonen kan det, når det anvendes fri syre, fortrinnsvis tilsettes et kondensasjonsmiddel såsom N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-(4-dietylamino-cykloheksyl)-karbodiimid, N,N<1->dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropyl-karbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid, N,N'-karbonyldi-(2-metylimidazol), pentametylketen-N-cykloheksylimid, difenylketen-N-cykloheksylimin, alkoksyacetylen, 1-alkoksyl-l-kloretylen, trialkylfosfit, etylpolyfosfat, isopropylpolyfosfat, fosforoksyklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, oksalylklorid, trifenylfosfin, 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt, 2-etyl-5-

(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd-intramolekylært salt, (klor-metylen)dimetylammoniumklorid, 2,2,4,4,6,6-heksaklor-2,2,4,4,6,6-heksahydro-l,3,5,2,4,6-triazatrifosforin eller et blandet kondensasjonsmiddel såsom trifenylfosfin og et karbontetrahalogenid (f.eks. karbontetraklorid og karbontetrabromid) eller et halogen

r

(f.eks. klor og brom).

Som eksempler på en acylgruppe, som kan innføres i aminogruppen i forbindelsar med formelen le under anvendelse av de oven-

for angitte acyleringsmidler, kan det angis en gruppe, som er dehydroksylert fra en alifatisk, aromatisk eller heterocyklisk karboksylsyre og den tilsvarende sulfonsyre, karbonsyreester, karbamidsyre eller tiosyre, og angitt nøyere kan acylgruppen være den samme acylgruppe som er angitt for acylgruppen i acylaminogruppen i sammenheng med R"<*>".

Acyleringen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, som ikke har uheldig innflytelse på omsetningen, f.eks. vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etandiklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, dimetylformamid og pyridin, og det ovenfor angitte hydrofile oppløsningsmiddel kan sammen med vann anvendes som et blandet oppløsningsmiddel.

Acyleringen kan utføres i nærvær av en base såsom en uorganisk base (f.eks. et alkalimetallhydrogenkarbonat) og en organisk base såsom et trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin og tributylamin), N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, N,N-dialkyl-anilin (f.eks. N,N-dimetylanilin og N,N-dietylanilin), N,N-dialkyl-benzylamin (f.eks. N,N-dimetylbenzylamin ogN,N-dietylbenzylamin), pyridin, pikolin, lutidin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diaza-bicyklo[2,2,2Joktan og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeken-7.

Ved omsetningen kan som oppløsningsmiddel også anvendes

en flytende base eller et flytende kondensasjonsmiddel.

Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset, og reaksjonen kan utføres under avkjøling eller ved romtemperatur.

Foreliggende oppfinnelse omfatter de tilfeller hvor en fri karboksygruppe omdannes til en beskyttet karboksygruppe, og. en beskyttet karboksygruppe omdannes til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe Under omsetningen eller efter omsetningen.

Den omhandlede forbindelse med den generelle formel le kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med den generelle formel Id med et trialkyloksoniumhalogenborat eller et iminohalogeneringsmiddel og et iminoforeteringsmiddel, og derefter omsettes den resulterende forbindelse med et acyleringsmiddel, om nødvendig efterfulgt av hydrolyse.

Egnede trialkyloksoniumhalogenborater er f.eks. trimetyl-oksoniumklorborat, trimetyloksoniumfluorborat og trietyloksonium-fluorborat.

Egnede iminohalogeneringsmidler er f.éks. fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosforpentabromid, fosforoksyklorid, tionylklorid og fosgen.

Egnede iminoforeteringsmidler, med hvilke det fra imino-halogeneringen erholdte produkt omsettes, er f.eks. en alkohol såsom en alkanol (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol og tert.butanol) eller en tilsvarende alkanol med alkoksy (f.eks. métoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og butoksy) som substituent eller substituenter ved alkylgruppen og et metallalkoksyd såsom et alkalimetallalkoksyd (f.eks. natriumalkoksyd og kaliumalkoksyd) eller et jordalkalimetallalkoksyd (f.eks. kalsiumalkoksyd og bariumalkoksyd), som er avledet fra en slik alkohol.

Disse omsetninger utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, som ikke har uheldig innflytelse på omsetningene, f.eks. kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran og dioksan.

Reaksjonstemperaturen er ikke særlig begrenset, og omsetningene utføres ofte ved romtemperatur eller under avkjøling.

Acyleringsreaksjonen kan utføres under lignende betingelser som beskrevet for acyleringen av forbindelsen med den generelle formel Ic.

Det således erholdte reaksjonsprodukt hydrolyseres om nødvendig.

Hydrolysen forløper tilfredsstillende ved uthelning av reaksjonsblandingen i vann eller en blanding av vann og et hydrofilt oppløsningsmiddel såsom metanol og etanol. Ved hydrolysen kan vannet inneholde en base såsom et alkalimetallhydrogenkarbonat eller et trialkylamin eller en syre såsom fortynnet saltsyre eller eddiksyre.

Ved de ovenfor angitte omsetninger omdannes acylaminogruppen R lb i forbindelsen med den generelle formel Id til en annen acylaminogruppe R' lb i forbindelsen med den generelle formel le som er avledet fra acyleringsmidlet.

Foreliggende oppfinnelse omfatter de tilfeller hvor en

fri karboksygruppe omdannes til en beskyttet karboksygruppe, og en beskyttet karboksygruppe omdannes til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe ved omsetningene eller efter omsetningene.

r

Den omhandlede forbindelse med den generelle formel li

kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med den generelle formel Ih elimineringsreaksjon for beskyttelsesgruppen for hydroksygruppen.

Elimineringsreaksjonen utføres på konvensjonell måte såsom under anvendelse av en syre eller en base eller ved reduksjon.

Disse fremgangsmåter velges avhengig av arten av de beskyttelsesgrupper, som skal elimineres.Elimineringsreaksjonen med syre er en av de mest hyppig anvendte fremgangsmåter til eliminering av beskyttelsesgrupper såsom benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl, alkoksykarbonyl, substituert alkoksykarbonyl, aralkoksykarbonyl, adamantyloksykarbonyl, trityl og substituert fenyltio. Egnede syrer er f.eks. maursyre, trifluoreddiksyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre, og en særlig vélegnet syre er en syre som lett kan avdestilleres under redusert trykk, f.eks. maursyre og trifluoreddiksyre. Den til omsetningen egnede syre kan utvelges under hensyntagen til den beskyttelsesgruppe som skal elimineres, og andre faktorer. Elimineringsreaksjonen med syre kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel såsom et hydrofilt organisk oppløsnings-middel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel derav.

Elimineringsreaksjonen med base anvendes til eliminering

av en acylgruppe. Egnede baser er f.eks. en uorganisk base såsom et alkalimetall (f.eks. natrium eller kalium), et jordalkalimetall (f.eks. magnesium og kalsium), et hydroksyd, karbonat eller hydrogenkarbonat derav eller en organisk base såsom et trialkylamin (f.eks. trimetylamin. og trietylamin), pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]-oktan og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeken-7. Elimineringsreaksjonen med base utføres ofte i vann eller et hydrofilt organisk opp-løsningsmiddel eller et blandet oppløsningsmiddel derav.

Reduksjonen anvendes vanligvis ved eliminering av f.eks. trikloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, substituert benzyloksykarbonyl og 2-pyridylmetoksykarbonyl.

En reduksjonsfremgangsmåte som kan anvendes til elimineringsreaksjonen ifølge foreliggende oppfinnelse, er f.eks. reduksjon under anvendelse av et metall (f.eks. tinn, sink og jern) eller en kombinasjon av en metallisk forbindelse (f.eks. krom(II)klorid og krom(II)acetat) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre og saltsyre) og reduksjon i nærvær av en metallisk katalysator til katalytisk reduksjon. En metallisk katalysator til katalytisk reduksjon er f.eks. Raney-nikkel, platinaoksyd, palladium/kull og andre konvensjonelle katalysatorer. Beskyttelsesgruppen trifluoracety1 kan vanligvis elimineres ved behandling med vann i nærvær eller fravær av base, og halogensubstituert alkoksykarbonyl og 8-kinolyloksykarbonyl kan vanligvis elimineres ved behandling med et tungmetall såsom kobber og sink.

Når beskyttelsesgruppen er trifluoracetyl, kan den elimineres ved behandling med vann eller vann i nærvær av en base, og når beskyttelsesgruppen er halogensubstituert alkoksykarbonyl eller 8-kinolyloksykarbonyl, kan den elimineres ved behandling, med et tungmetall såsom kobber og bly.

Når beskyttelsesgruppen er acyl, kan acylgruppen elimineres under anvendelse av den ovenfor beskrevne hydrolyse eller ved en annen konvensjonell hydrolyse.

Reaksjonstemperaturen er ikke begrenset og kan hensiktsmessig velges under hensyntagen til beskyttelsesgruppen for hydroksygruppen og elimineringsfremgangsmåten, og omsetningen ut-føres fortrinnsvis under milde betingelser såsom under avkjøling eller ved lett oppvarmning.

Foreliggende-oppfinnelse omfatter de tilfeller hvor en beskyttet karboksygruppe omdannes til en annen beskyttet karboksygruppe eller til en fri karboksygruppe under reaksjonen eller efter reaksjonen.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også de tilfeller hvor forbindelsen med den generelle formel Ih ytterligere bærer én eller flere beskyttede aminogrupper, beskyttede karboksygrupper og/eller beskyttede merkaptogrupper i acylaminogruppen i 7-stillingen i cefemringen, og disse grupper omdannes til tilsvarende frie grupper under reaksjonen.

Den omhandlede forbindelse med den generelle formel Ik kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med den generelle formel Ij elimineringsreaksjon for beskyttelsesgruppen for karboksygruppen.

Ved elimineringsreaksjonen kan anvendes alle konvensjonelle fremgangsmåter til elimineringsreaksjon, alle konvensjonelle fremgangsmåter som anvendes til eliminering av karboksybeskyttelses- grupper,, f.eks. reduksjon og hydrolyse. Når den beskyttede gruppe er en aktiv ester, et aktivt amid eller et syreanhydrid, kan de elimineres ved hydrolyse, vanligvis under milde hydrolysebetingelser såsom anvendelse av vann. Reduksjon kan anvendes til eliminering av f.eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester og benzylester. Elimineringsreaksjonen med en syre kan anvendes til eliminering av beskyttelsesgrupper fra forbindelser såsom p-metoksybenzylestere, tert.butylestere, tert.pentylestere, tritylestere, difenylmetyl-estere, bis(metoksyfenyl)metylestere, 3,4-dimetoksybenzylestere og 1-cyklopropyletylestere. Elimineringsreaksjonen med en vannfri basisk katalysator kan anvendes til eliminering av beskyttelsesgrupper fra forbindelser såsom etynylestere og 4-hydroksy-3,5-di-(tert.butyl)benzylestere. Reduksjonen, som kan anvendes til elimineringsreaksjonen ifølge foreliggende oppfinnelse, er f.eks. reduksjon under anvendelse av en kombinasjon av et metall (f.eks. sink og sinkamalgam) eller en kromsaltforbindelse (f.eks. krom(II)-klorid og krom(II)acetat) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre og saltsyre), og reduksjon i nærvær av en metallisk katalysator. De metalliske katalysatorer til katalytisk reduksjon er f.eks. platinakatalysatorer (f.eks. platinatråd, platinasvamp, platinasort og kolloidplatina), palladiumkatalysatorer (f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, palladium på kull, palladium på silikagel og kolloidpalladium) og nikkelkatalysatorer (f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel og Urushibara-nikkel). Egnede syrer til anvendelse ved elimineringsreaksjonen er f.eks. maursyre,.trihalogeneddiksyrer (f.eks. trikloreddiksyre og trifluoreddiksyre), saltsyre, hydrogenfluoridsyre, p-toluensulfonsyre, trifluormetansulfonsyre og blandinger av saltsyre og eddiksyre. Egnede vannfrie basiske katalysatorer til eliminerings-reaks jonen er f.eks. natriumtiofenolat og (CH^)2LiCu. Når beskyttelsesgruppen elimineres ved behandling med vann eller en flytende syre, kan omsetningen utføres uten oppløsningsmiddel.

Ved denne omsetning kan det anvendes et hvilket som helst oppløsningsmiddel, som ikke har uheldig innflytelse på omsetningen f.eks. dimetylformamid, metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, aceton, metanol og etanol.

Reaksjonstemperaturen er ikke særlig begrenset, og den velges hensiktsmessig under hensyntagen til utgangsforbindelsen og den anvendte elimineringsfremgangsmåte.

Foreliggende oppfinnelse omfatter de tilfeller hvor en beskyttet karboksygruppe, hydroksygruppe, merkaptogruppe eller aminogruppe, som finnes i utgangsforbindelsen, omdannes til henholdsvis en fri karboksygruppe, hydroksygruppe, merkaptogruppe eller aminogruppe. under omsetningen eller efter omsetningen. Den således erholdte forbindelse med den generelle formel Ik kan om nødvendig omdannes til et ønsket metallsalt derav (f.eks. natrium-

og kaliumsalt) eller et organisk basesalt derav.

Den omhandlede forbindelse méd den generelle formel Im kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med den generelle formel II eller et salt derav med et lavere alkanon med den generelle formel R^-CO-R^, hvor R^ og R^ hver betegner lavere alkyl.

Egnede salter av forbindelsen med den generelle formel II

er f.eks. organiske syresalter (f.eks. acetater, maleater,

tartrater, benzensulfonater og toluensulfonater) og uorganiske syresalter (f.eks. hydroklorider, sulfater og fosfater).

Egnede lavere alkanoner med den generelle formel R 5 -CO-R6 er f.eks. aceton, 2-butanon, 2-pentanon og 3-heksanon.

Omsetningen kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en base f.eks. en uorganisk base såsom et alkalimetall (f.eks. "litium, natrium og kalium) og et jordalkalimetall (f.eks. magnesium og kalsium) og et tilsvarende hydroksyd, karbonat eller hydrogenkarbonat og en organisk base såsom et tertiært amin (f.eks. trimetylamin, trietylamin,. tripropylamin, triisopropylamin, tributylamin, dimetylbenzylamin, trifenyletylamin, pyrrolidin, pikolin, a-pikolin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, N,N<1->dimetylpiperazin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undeken-7) og en kvartær ammoniumhydroksyd-forbindelse.

Omsetningen kan utføres med eller uten oppløsningsmiddel.

Egnede oppløsningsmidler er f.eks. oppløsningsmidler som ikke har uheldig innflytelse på omsetningen, f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforamid, te.trametylurinstoff, tetrahydrofuran, metylenklorid, dioksan, glym, diglym, acetonitril og fosfatbuffere. Reaksjonstemperaturen er ikke særlig begrenset,

og omsetningen forløper tilfredsstillende ved romtemperatur eller under avkjøling og kan fremskyndes ved oppvarmning.

Foreliggende oppfinnelse omfatter de tilfeller hvor en fri karboksygruppe omdannes til en beskyttet karboksygruppe, og en beskyttet karboksygruppe omdannes til en annen beskyttet karboksy gruppe eller til en fri karboksygruppe under omsetningen eller efter omsetningen.

Den omhandlede forbindelse med den generelle formel Im kan omdannes til et ønsket syresalt, f.eks. et organisk syresalt (f.eks. acetat, maleat, tartrat, benzensulfonat og toluensulfonat) og et

r

uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, sulfat og fosfat).

Foreliggende oppfinnelse omfatter de tilfeller hvor 2-cefemforbindelsen, 3-cefemforbindelsen og 3-cefemstereomerer i 2-stillingen i 3-cefemringen undertiden omdannes under en av de ovenfor angitte omsetninger ved en alternativ fremgangsmåte eller efter omsetningen.

Når den omhandlede.forbindelse med den generelle formel I har én eller flere frie karboksygrupper, kan den under anvendelse av en konvensjonell fremgangsmåte omdannes til et metallsalt (f.eks. natrium-, kalium- og magnesiumsalt) eller et organisk aminsalt (f.eks. metylamin-, dietylamin-, trimetylamin-, trietylamin-, anilin-, pyridin-, pikolin- og N,N'-dibenzyletylendiaminsalt), og når vedkommende forbindelse med den generelle formel I har én eller flere frie aminogrupper, kan den under anvendelse av en konvensjonell fremgangsmåte omdannes til et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid og sulfat) eller et organisk syresalt (f.eks. acetat, maleat og tartrat).

De ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser med formel I har antimikrobiell virkning mot forskjellige patogene mikroorganismer og kan være anvendelige til behandling av sykdommer som er fremkalt av slike mikroorganismer hos mennesker og dyr.

Den antimikrobielle aktivitet for noen representative forbindelser, som er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, er anført nedenfor. MIC-verdiene (yg/ml) mot Staphylococcus aureus 209-P JC-1 og Bacillus subtilis ATCC-66 33 for forbindelser med den generelle formel I er angitt nedenfor.

Fremgangsmåte til bestemmelse av antimikrobiell aktivitet

in vitro:

Den antimikrobielle aktivitet in vitro bestemmes ved den

nedenfor beskrevne dobbelte agarplatefortynningsfremgangsmåte.

Et trådøyefull av en kultur, som har vokst natten over,

av hver forsøksstamme i Trypticase-soyanæringsvæske (10 p leve-dyktige celler pr. ml) strykes ut på hjerteinfusjonsagar (HI-agar) inneholdende graduerte konsentrasjoner av antibiotika, og den

minimale hemningskonsentrasjon (MIC) angis i yg/ml efter inkubering ved 37°C i 20 timer. 1) 2-metyl-7-[N-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetyl]fenylglycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 1,56 Bacillus subtilis: 3,13 2) 2-metyl-7-[2-hydroksy-2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre,

Staphylococcus aureus: 0,78; Bacillus subtilis: 0,78

3) 2-metyl-7-[2-(5-indanyloksy)karbonyl-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre,

Staphylococcus aureus: 1,56; Bacillus subtilis: 6,25.

4) 2-metyl-7-(2-isonikotinoyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-kårboksylsyre,

Staphylococcus aureus: 0,39; Bacillus subtilis: 0,78.

5) 2-metyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 0,78; Bacillus subtilis: 0,39 6) 2-metyl-7-[2-(3-klorfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 0,1; Bacillus subtilis: 0,2. 7) 2-metyl-7-(2-hydroksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 0,78; Bacillus subtilis: 0,39 8) 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 0,78; Bacillus subtilis: 0,2. 9) 2-metyl-7-(2-fenyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 0,2; Bacillus subtilis: 0,2. 10) 2-metyl-7-(2-azido-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 1,56; Bacillus subtilis: 0,39. 11) 2-metyl-7-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre,

Staphylococcus aureus: 1,56; Bacillus subtilis: 0,78.

12) 2-metyl-7-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre,

Staphylococcus aureus: 3,13; Bacillus subtilis: 1,56.

13) 2-metyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 3,13; Bacillus subtilis: 3,13 14) 2-metyl-7-[2-(allyltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 1,56;Bacillus subtilis: 1,56. 15) ,2-metyl-7-[2-(3-pyridyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, Staphylococcus aureus: 3,13; Bacillus subtilis: 0,78. 16) 2*-metyl-7-[2-amino-2- (metyltiofenyl) acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre,

Staphylococcus aureus: 3,13;Bacillus subtilis: 6,25.

De ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser med den generelle formel I kan til administrasjon formuleres på en hvilken som helst konvensjonell måte i analogi med andre antibiotiske stoffer.

Således kan et preparat inneholde en forbindelse med den generelle formel I anvendes i form av farmasøytiske preparater, f.eks. i fast, halvfast eller flytende form, som inneholder den aktive forbindelse med den generelle formel I i blanding med en farmasøytisk eller uorganisk bærer eller eksipiens, som er egnet til ekstern eller parenteral anvendelse. Den aktive bestanddel kan f.eks. sammensettes med vanlige bærestoffer for tabletter, piller, kapsler, suppositorier, oppløsninger, emulsjoner, vandige suspensjoner eller andre egnede former. Som bærestoffer kan anvendes glukose, laktose, akasiegummi, gelatin, mannitol, stivelses-pasta, magnesiumtrisilikat, talkum, maisstivelse, keratin, kolloidalt silisiumdioksyd, potetstivelse, urinstoff og andre bærestoffer,

som vanligvis anvendes til fremstilling av preparater i fast, halvfast eller flytende form, og preparatene kan ytterligere inneholde hjelpestoffer, stabiliseringsstoffer, fortykningsmidler og farvestoffer. Preparatene kan også inneholde konserverende eller bakteriostatiske midler, hvorved de aktive stoffer i preparatene bibeholder sin aktivitet.

Forbindelser med den generelle formel I anvendes i preparatene i eri mengde som er tilstrekkelig til å fremkalle den ønskede terapeutiske effekt på den bakterielt infiserte prosess eller tilstand.

Da doseringen eller den terapeutisk effektive mengde av forbindelsen varierer og også avhenger av alderen og tilstanden for hver pasient, som behandles, administreres vanligvis til behandling av sykdommer, mot hvilke vedkommende forbindelse med den generelle formel I er aktiv, en daglig dose på ca. 0,5 - 6 g av den aktive bestanddel pr. døgn, fortrinnsvis 1 - 2 g pr. døgn.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler:

Reaksjon:

Eksempel 1 a

En oppløsning av 3,4 g aluminiumbromid i 20 ml tørt diklormetan settes dråpevis ved -10°C i løpet av 10 minutter til en oppløsning av 4,6 g 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)-penam-3-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 30 ml tørt diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres efter tilsetningen i 4,5 timer ved romtemperatur og vaskes tre ganger med 30 ml 2%ig saltsyre med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge. Efter tørring over magnesiumsulfat avdestilleres oppløsningsmidlet, og residuet vaskes med eter og oppsamles ved filtrering, hvorved man får 3,3 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester. Forbindelsen omkrystalliseres fra etanol,

hvorved man får krystaller med smeltepunkt 175-178°C.

Eksempel 2 a

En oppløsning av 0,4 g aluminiumbromid i 5 ml tørt diklormetan settes dråpevis under isavkjøling til en suspensjon av 0,46 g 2-metyl-2,3-metylen-6-{2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido}penam-3-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 10 ml tørt diklormetan. Reaksjonsblandingen vaskes efter omrøring i 4 timer ved romtemperatur tre ganger med 2%ig saltsyre, med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter tørring avdestilleres oppløsningsmidlet, og residuet krystalliseres fra etanol, hvorved man får 0,24 g 2-metyl-7-{2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido}-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 168-170°C.

Eksempel 3a

0,19 g titantetraklorid settes til en oppløsning av 0,46 g 2- metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 5 ml tørt diklormetan, og blandingen om-røres,. i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen tre ganger med 2%ig saltsyre, med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet renses residuet (0,43 g) ved kolonnekromatografering på 10 g silikagel under anvendelse av kloroform som utviklingsmiddel, hvorved man får 0,1 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-2-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 136-137°C.

Eksempel 4 a

2,66 g aluminiumklorid settes under isavkjøling til en oppløsning av 9,2 g 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3- karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 100 ml tørt diklormetan,

og blandingen omrøres i 7 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen tre ganger med 2%ig saltsyre, med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter tørring avdestilleres oppløsningsmidlet, og residuét renses under anvendelse av kolonnekromatografering på 200 g silikagel under anvendelse av kloroform som utviklingsmiddel, hvorved man får 2,4 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 175-178°C.

Eksempel 5 a

En oppløsning av 0,58 g 2-metyl-2,3-metylen-6-(benzyloksykarboksamido)penam-3-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 10 ml tørt diklormetan settes dråpevis ved en temperatur mellom -15 og

-12°C til en oppløsning av 0,5 g aluminiumbromid i 10 ml tørt diklormetan, og blandingen omrøres i 20 minutter ved den samme temperatur og derefter i 1,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen med 5%ig saltsyre, med vann, med 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann i den angitte rekkefølge og tørres, og oppløsningsmidlet avdestilleres, hvorved man får et oljeaktig produkt. Det oljeaktige produkt oppløses i

etanol og får stå, hvorefter utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 2-metyl-7-benzyloksykarboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 143-144°C.

Eksempel 6 a

En oppløsning av 3,4 g 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(3-klorfenyl)acetamido]penam-3-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 50 ml tørt diklormetan settes dråpevis ved -15°C til en oppløsning av 2,8 g aluminiumbromid i 20 ml tørt diklormetan, og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen med 5%ig saltsyre, med vann, med 5%ig vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med vann i den angitte rekkefølge og tørres derefter. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet krystalliseres residuet fra eter, hvorved man får 2,9 g 2-metyl-7-[2-(3-klorfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 144-145,5°C (spaltning).

Eksempel 7 a

En oppløsning av 1,74 g 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(2-tienyl)-acetamido]penam-3-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 20 ml tørt diklormetan settes dråpevis ved -15°C til en oppløsning av 2,14 g aluminiumbromid i 10 ml tørt diklormetan, og blandingen om-røres i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen med 5%ig saltsyre, med vann, med 5%ig vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med vann i den angitte rekkefølge og tørres derefter. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet omkrystalliseres det resulterende pulver fra etanol, hvorved man får 1,46 g 2-metyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2--trikloretylester med smeltepunkt 161-162°C (spaltning).

Eksempel 8 a

En oppløsning av 16,5 g 2-metyl-2,3-metylen-6-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]penam-3-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 100 ml tørt diklormetan settes litt efter litt dråpevis under -10°C til en oppløsning av 17,5 g aluminiumbromid i 100 ml diklormetan. Blandingen omrøres derefter i 2 timer ved en temperatur under 0°C og omrøres ytterligere i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen to ganger med 100 ml 2%ig saltsyre, med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter tørring avdestilleres oppløsningsmidlet, hvorved man får 13,2 g pulverisert 2-metyl-7-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 180-185°C (spaltning).

■ r

Eksempel 9 a

En oppløsning av 2,1 g 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenoksyacetamido)-penam-3-karboksylsyre-metylester i 11 ml tørt diklormetan settes dråpevis i løpet av 8 minutter ved -10°C til en oppløsning av 2,32 g aluminiumbromid i 23 ml tørt diklormetan, og reaksjonstemperaturen forhøyes litt efter litt til romtemperatur, hvorefter blandingen omrøres i 4,4 timer ved romtemperatur. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen på 150 ml isvann, og diklormetanfasen fraskilles, hvorefter den vandige fase ekstraheres én gang med kloroform. Den samlede diklormetan- og kloroformekstrakt vaskes med vann, med 2%ig saltsyre, med vann, med en fortynnet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med vann i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet renses den fremstilte gule olje ved kolonne-kromatograf ering på 15 g silikagel under anvendelse av kloroform som utviklingsmiddel, hvorved man får 0,7 g 2-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-metylester i form av en orange olje med IR-absorbsjonsspektrum (kloroform): 3400, 1785, 1726 og 1689 cm"<1>.

Eksempel 10 a

En oppløsning av 1,39 g 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenoksyacetamido)penam-3-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 7 ml tørt diklormetan settes dråpevis i løpet av 10 minutter ved -10°C til en oppløsning av 1,16 g aluminiumbromid i 12 ml tørt diklormetan, og reaksjonstemperaturen forhøyes litt efter litt til romtemperatur hvorefter blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen på 70 ml isvann, og diklormetanfasen fraskilles, hvorefter den vandige fase ekstraheres én gang med kloroform. Den samlede diklormetan- og kloroformfase vaskes med vann, med 2%ig saltsyre, med vann, med en fortynnet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet omkrystalliseres den fremstilte

lysebrune olje (1,2 g) ved tilsetning av eter og en liten mengde isopropyleter. Krystallene oppsamles ved filtrering, hvorefter de vaskes med isopropyleter og omkrystalliseres fra en blanding av benzen og isopropyleter (1:3), hvorved man får 0,9 g 2-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i forr m av farveløse granulater med smeltepunkt 118-120 oC.

Eksempel 11 a

En oppløsning av 0,9.2 g 2-metyl-2 , 3-metylen-6-(2-f enyl-acetamido)-penam-3-karboksylsyre-2 ,2 , 2-trikloretylester i 5 ml

tørt diklormetan settes dråpevis ved -10°Ci løpet av ca. 5 minutter til en oppløsning av 0,8 g aluminiumbromid i 10 ml tørt diklormetan, og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes, efter at omsetningen er avsluttet, med 2%ig saltsyre, med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. De resulterende krystaller vaskes med eter og tørres, hvorved man får 0,74 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 175-178°C. Det residuum som fås ved konsentrering av etervaskeoppløsningen, renses ved kolonnekromatografering på silikagel, hvorved man får 0,05 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 118-120°C, som er en stereoisomer i 2-stillingen av den tidligere fremstilte 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 175-178°C og 0,05 g

2- metyl-7-(2-fenylacetamido)-2-cefem-4-karboksylsyre-2,2 , 2-trikloretylester med smeltepunkt 136-137°C. Den fremstilte 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 118-120°C omkrystalliseres fra benzen, hvorved man får krystaller med smeltepunkt 120-123°C.

Eksempel 12 a

En oppløsning av 1,7 g aluminiumbromid i 40 ml karbondisulfid settes dråpevis under omrøring ved romtemperatur til en suspensjon av 0,66 g 2-metyl-2,3-metylen-6-(2-fenylacetamido)penam-3- karboksylsyre i 70 ml karbondisulfid, og blandingen omrøres i 20 timer ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen helles, efter at omsetningen er avsluttet, i 200 ml 5%ig saltsyre, og saltsyrefasen fraskilles og ekstraheres derefter med etylacetat. Ekstrakten vaskes med-vann og tørres, hvorefter oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 0,33 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 109°C (spaltning). \

De følgende forbindelser fremstilles under anvendelse

av en med fremgangsmåten i eksemplene " la-12a analog fremgangsmåte.

1) 2-metyl-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168-169°C. 2) 2-metyl-7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 202-203°C (spaltning). 3) 2-metyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 175°C (spaltning). 4) 2-metyl-7-benzyloksykarboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 167-169°C (spaltning). 5) 2-metyl-7-(2-fenyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168-171°C (spaltning). 6 ) 2-metyl-7- [ 2-.(3-klorfenyl) acetamido] -3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 173-174°C (spaltning). 7) 2-metyl-7-[3-(N-tert.butoksykarbonylamino)-3-(2-tienyl)propion-amido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 167-170°C (spaltning) .. 8) 2-metyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 162-166°C. 9) 2-metyl-7-(3-fenylureido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 148-151°C. 10) 2-metyl-7-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 197-199°C. 11) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(2-tienyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre, pulver. 12) 2-metyl-7-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 113-116°C. 13) 2-metyl-7-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-yl]karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 202-203°C. 14) 2-metyl-7-(2-metyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 181-183°C (spaltning). 15) 2-me ty 1-7- (2-allyltioacetamido) - 3-cef em-4-karboksyl sy re med smeltepunkt 121-123°C. 16) 2-metyl-7-(2-formyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre, pulver. 17) 2«- me ty 1-7- (1-cyklopropyletoksy) karboksamido-3-ce f em-4-karboksylsyre med smeltepunkt 158,5-160°C (spaltning). 18) 2-mety1-7-[N-(1-cyklopropyletoksy )karbonyl fenylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 165-167,5°C. 19) 2-metyl-7-(2-fenyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 140-142°C. 20) 2-metyl-7-[3-(N-tert.butoksykarbonylamino)-3-(2-tienyl)propion-amido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 18 8-192°C. 21) 2-metyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 160-165°C (spaltning). 22) 2-metyl-7-(3-fenylureido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 172-174°C. 23) 2-metyl-7-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 130-140°C (spaltning). 24) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbony1-2-(2-tienyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, pulver. 25) 2-metyl-7-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2 , 2 ,2-trikloretylester., amorf. 26) 2-metyl-7-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-yl]karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, amorf. 27) 2-metyl-7-(2-metyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 151-153°C. 28) 2-metyl-7-(2-allyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 96°C. 29) 2-metyl-7-(2-formyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, pulver. 30) 2-metyl-7-(1-cyklopropyletoksy)karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, farveløst pulver. 31) 2-mety,l-7- [N-tert. butoksykarbonyl-2- (4-hydroksyfenyl)-D-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 130-135°C (spaltning). 32) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metyltiofenyl)glycyl]-amino;-3-cef em-4-karboksylsyre-2 ,2 ,2-trikloretylester med smeltepunkt 115-120°C. 33) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 92-95°C (spaltning). 34) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(2,5-dihydrofenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 104-111°C (spaltning). 35) 2-metyl-7-(2-sulfo-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 150°C (spaltning). 36) 2-metyl-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 118-120°C (spaltning). 37) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-tert.butoksykarbony1-metoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, pulver. 38) 2-metyl-7-[N-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometylkarbonyl-2-fenylglycyl ]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 148-150°C (spaltning). 39) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metylsulfinylfenyl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 115-125°C. 40) 2-metyl-7-(2-isonikotinoyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 100-115°C (spaltning). 41) 2-mety1-7-[2-(5-indanyl)oksykarbonyl-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 165-170°C. 42) 2-mety1-7-[D-2-(4-hydroksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre, pulver. 4 3) 2-mety1-7-[2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 125-128°C (spaltning).- 44) 2-metyl-7-[2-(3-metansulfonamidofenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 192-193°C (spaltning). 45) 2-metyl-7-[2-(4-karboksymetoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre, pulver. 46) 2"-metyl-7- [2 - (4-metyltiofenyl) glycyl ] amino-3-cef em-4-karboksylsyre med smeltepunkt 165-175°C. 47) 2-mety1-7-[2-(4-metoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 165-168°C. 48) 2-metyl-7-[2-(2,5-dihydrofenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168°C (spaltning). 49) 2-metyl-7-[2-(4-metylsulfinylfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre, pulver. 50) 2-metyl-7-[2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 149,5-150,5°C. 51) 2-metyl-7-[2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 172,5-173,5°C (spaltning). 52) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(3-metansulfonamidofenyl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, amorf. 53) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(3-metansulfonamidofenyl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre, olje. 54) 2-metyl-7-(4-metoksyfenyl)glyoksylamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 188-189°C (spaltning). 55) 2-metyl-7-(N-tert.butoksykarbonylfenyl-D-glycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 125-127°C (spaltning). 56) 2-metyl-7-(N-[2-(2-nitrofenoksy)acetyl]fenylglycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 135-137°C (spaltning). 57) 2-metyl-7-(N-tert.butoksykarbonylfenyl-D-glycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 115-116°C (spaltning).

Eksempel lb

0,5. ml fosfortriklorid settes dråpevis under isavkjøling til en oppløsning av 0,72 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-l-oksyd i 5 ml dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1 time ved samme temperatur. Efter omsetningen helles reaksjonsblandingen i en blanding av 40 ml etylacetat og 40 ml isvann, og etylacetatfasen fraskilles. Den vandige fase ekstraheres ytterligere med 10 ml etylacetat, og etyl-acetatfasene samles. Den samlede oppløsning vaskes med 5%ig saltsyre, med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Den tørrede oppløsning behandles med aktivt kull, og oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet krystalliseres med en liten mengde eter, hvorved man får 0,43 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 175-178°C.

De følgende forbindelser fremstilles under anvendelse av en fremgangsmåte analog med fremgangsmåten i eksempel lb. 1) 2-metyl-7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksy1-syre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 168-170°C. 2) 2-metyl-7-benzyloksykarboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 143-144°C. 3) 2-metyl-7-[2-(3-klorfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 144-145,5°C (spaltning). 4) 2-metyl-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 161-162°C (spaltning). 5) 2-metyl-7-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 180-185°C (spaltning). 6) 2-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-metyl-ester^olje. 7) 2-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 118-120°C. 8) 2-metyl-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168-169°C. 9) 2-metyl-7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 202-203°C (spaltning). 10) 2-metyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt \ 15°C (spaltning). 11) 2-metyl-7-benzyloksykarboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 167-169°C (spaltning). 12) 2-mety1-7-(2-fenyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168-171°C (spaltning). 13) 2-metyl-7-[2-(3-klorfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 173-174°C (spaltning). 14) 2-metyl-7-[3-(N-tert.butoksykarbonylamino)-3-(2-tienyl)-propionamidb]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 167-170°C (spaltning) . 15) 2-metyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 162-166°C. 16) 2-metyl-7-(3-fenylureido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 148-151°C. 17) 2-metyl-7-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 197-199°C. 18) 2-metyl-7-(N-tert. butoksykarboriyl-2-tienylglycy]}amino-3-cefem-4-karboksylsyre, pulver. 19) 2-mety1-7-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 113-116°C. 20) 2-metyl-7-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-yl]-karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 202-203°C. 21) 2-metyl-7-(2-metyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 181-183°C (spaltning). 22) 2-metyl-7-(2-allyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 121-123°C. 23) 2»-metyl-7- (2-formyloksy-2-fenylacetamido) -3-cefem-4-karboksylsyre, pulver. 24) 2-metyl-7- (1-cyklopropyletoksy)karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 158,5-160°C (spaltning). 25) 2-mety1-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl fenylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 165-167,5°C. 26) 2-metyI-?-(2-fenyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 140-142°C. 27) 2-metyl-7-[3-(N-tert.butoksykarbonylamino)-3-(2-tienyl)propion-amido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 188-192°C. 28) 2-mety1-7-(2-cyanoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester'med smeltepunkt 160-165°C (spaltning). 2 9) 2-metyl-7-(3-fenylureido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 172-174°C. 30) 2-metyl-7-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 130-140°C (spaltning). 31) 2-mety1-7-(N-tert.butoksykarbonyl-2-tienylglycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, pulver. 32) 2-metyl-7-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, amorf. 33) 2-mety1-7-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-yl]karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, amorf. 34) 2-metyl-7-(2-metyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 151-153°C. 35) 2-metyl-7-(2-allyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 96°C. 36) 2-metyl-7-(2-formyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, pulver. 37) 2-metyl-7-(1-cyklopropyletoksy)karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 181-183°C. 38) 2-mety1-7-(fenylglycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168,5-171°C. 39) 2"-metyl-7-[ 3-amino-3- (2-tienyl) propionamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 218-221°C (spaltning). 40) 2-mety1-7-[2-(2-tienyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 145-149°C (spaltning). 41) 2-metyl-7-(2-hydroksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 172-173°C. 42) 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid med smeltepunkt 185-187°C (spaltning). 4 3) 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 220°C (spaltning).

Eksempel lc

En oppløsning av 0,5 g 2-metyl-7-(1-cyklopropyletoksy)-karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre i 5 ml maursyre omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Under isavkjøling settes 20 ml eter til reaksjonsblandingen, og væsken på toppen fjernes ved dekantering, hvilket gjentas tre ganger. Bunnfallet oppsamles ved filtrering og vaskes med eter. Bunnfallet settes under isavkjøling til en blanding av 5 ml acetonitril og 1 ml vann. Blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur, og det uoppløselige materiale oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 0,24 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 222°C (spaltning).

Eksempel 2c.

0,55 g pyridin og 1,43 g fosforpentaklorid settes i den angitte rekkefølge under avkjøling ved en temperatur mellom -5 og -10°C til en suspensjon av 2,14 g 2-metyl-7- (.2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 20 ml tørt diklormetan, og blandingen omrøres. Efter oppløsning av utgangs-materialet forhøyes reaksjonstemperaturen til romtemperatur, og det omrøres i 4 timer. Til oppløsningen settes•dråpevis under avkjøling ved en temperatur mellom -10 og -15°C 1,47 g absolutt metanol.

De utfelte krystaller oppsamles efter omrøring i 1 time ved den samme temperatur og i 1,5 timer ved 2-3°C ved filtrering, vaskes med en liten mengde diklormetan og eter og tørres, hvorved man får 1,26 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid med smeltepunkt 185-187°C (spaltning).

Man får tilsvarende resultater under anvendelse av de følgende forbindelser som utgangsmateriale i stedet for 2-metyl-7- (2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester.

Eksempel 3c

55 ml trimetylklorsilan settes til en suspensjon av

.18,15 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre i

400 ml diklormetan, og blandingen omrtfres i 10 minutter.

Til blandingen settes 41,5 ml dimetylani1 in, og blandingen tilbakeløpsbehandles i 1 time. Efter avkjøling av blandingen til en temperatur mellom -30 og -40°C settes til blandingen 16,6 g fosforpentaklorid, og blandingen omrøres i 2 timer ved den samme temperatur, hvorefter det til oppløsningen settes 185 ml metanol, og blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur. Til reaksjonsblandingen settes 250 ml vann, og oppløsningen omrøres i 30 minutter ved en temperatur mellom -10 og 0°C, hvorefter den vandige fase fraskilles. Den vandige fase innstilles ved 0-l0°C med IN vandig natriumhydroksydoppløsning på en pll-verdi på 3-4, og

de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering, vaskes med vann, med aceton og med eter i den angitte rekkefølge og tørres derefter, hvorved man får 6,9 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 222°C (spaltning).

Man får analoge resultater under anvendelse av de følgende, forbindelser som utgangsforbindelse i stedet for 2-met'yl-7- (2-f enyl-acetamido) -3-cefem-4-karboksylsyre.

Eksempel ld

En oppløsning av 1,63 g N-(1-cyklopropyletoksykarbonyl)-fenylglycin, 0,60 g trietylamin og 2 dråper dimetylbenzylamin i 10 ml tørt diklormetan settes dråpevis ved -10°C til en oppløsning av 0,£7 g klormaursyreetylester i 15 ml tørt diklormetan, og blandingen omrøres i 1 time. Blandingen avkjøles til en temperatur mellom -10 og 15°C, og til blandingen settes dråpevis i løpet av 10 minutter en oppløsning av 2,2 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid og 0,55 g trietylamin i 20 ml tørt diklormetan, hvorefter blandingen omrøres i 2,5 timer ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen med vann med 2%ig saltsyre, med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk pulveriseres residuet ved tilsetning av isopropyleter, hvorefter pulveret oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 3,0 g 2-mety1-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-fenylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 165-167,5°C.

Eksempel 2d.

En oppløsning av 1,08 g 2-(lH-tetrazol-l-yl)eddiksyre, 0,96 g trietylamin og 2 dråper dimetylbenzylamin i 10 ml tørt diklormetan. settes dråpevis i løpet av 10 minutter ved -10°C til en opp-løsning av 1,20 g pivaloylklorid i 20 ml tørt diklormetan, og blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur. Til blandingen settes dråpevis i løpet av 10 minutter en oppløsning av 3,05 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid og 0,8 g trietylamin i 20 ml tørt diklormetan, og blandingen omrøres i 3 timer. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen med vann, med 5%ig saltsyre, med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Det dannede residuum vaskes efter avdestillering av oppløsningsmidlet med eter og oppsamles ved filtrering, hvorved man får 2,34 g 2-metyl-7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 168-170°C.

Eksempel 3d.

3,0 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-

trikloretylester-hydroklorid suspenderes i 50 ml tørt diklormetan og oppløses under avkjøling til -15°C ved tilsetning av 0,72 g trietylamin og 1,9 g dimetylanilin. Til oppløsningen settes dråpe-

vis under omrøring og avkjøling ved den samme temperatur en opp-løsning av 2,0 g (2-tienyl)-acetylklorid i 10 ml tørt diklormetan,

r

og blandingen omrøres i 1,5 timer ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen med 5%ig saltsyre,

med vann, med 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann i den angitte rekkefølge og tørres derefter. Residuet oppløses efter avdestillering av oppløsningsmidlet i eter og får stå,

hvorefter de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 3,2 g 2-metyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av krystaller med smeltepunkt 161-162°C (spaltning).

Eksempel 4d.

3,0 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid suspenderes i 50 ml tørt diklormetan og oppløses derefter ved avkjøling til -15°C ved tilsetning av 0,72 g trietylamin og 1,9 g dimetylanilin. Til blandingen settes dråpevis under omrøring en oppløsning av 2,2 g fenyltioacetylklorid i 10 ml tørt diklormetan, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen med 5%ig saltsyre, med vann, med 5%ig vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og med vann i den angitte rekkefølge og tørres derefter. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet settes eter til residuet, hvorefter de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 3,4 g 2-metyl-7-(2-fenyltio-acetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 140-142°C.

Eksempel 5d..

En oppløsning av 3,0 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid, 0,72 g trietylamin og 1,9 g dimetylanilin i 50 ml tørt diklormetan settes dråpevis ved

-15°C i løpet av 1,5 timer til en oppløsning av 2,2 g klormaursyre-benzylester i 10 ml tørt diklormetan, og blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen med 5%ig saltsyre, med vann, med 5%ig vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med vann i den angitte rekkefølge og

tørres derefter. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet oppløses residuet i etanol, hvorefter de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 3,2 g 2-metyl-7-benzyloksy-kårboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 143-144°C.

r

Eksempel 6d.

En oppløsning av 795 mg 3-(N-tért.butoksykarbonylamino)-3-(2-tienyl)-propionsyre og 240 mg trietylamin i 10 ml diklormetan settes dråpevis under avkjøling ved en temperatur mellom -15 og -10°C i løpet av ca. 20 minutter til en oppløsning av 330 mg klor-maursyreisobutylester i 10 ml tørt diklormetan. Blandingen omrøres ytterligere i 1 time ved den samme temperatur, hvorved man får én oppløsning av det blandede anhydrid. En oppløsning, som er fremstilt ved å s-ette 160 mg trietylamin og 50 mg dimetylanilin til en oppløsning av 760 mg 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid i diklormetan, settes ved en temperatur mellom -15 og -10°C til den tidligere fremstilte oppløsning av det blandede anhydrid, hvorefter blandingen omrøres i 3 timer ved den samme temperatur og i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Efter omsetningen avdestilleres diklormetanet. Residuet oppløses i 150 ml etylacetat, og oppløsningen vaskes med 20 ml 5%ig saltsyre, med 5%ig vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres derefter over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk, hvorved man får 1,17 g 2-metyl-7-[3-(N-tert.-butoksykarbonylamino)-3-(2-tienyl)propionamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 188-192°C.

Eksempel 7d.

En oppløsning av 0,9 g trietylamin og 0,15 g dimetylanilin i 20 ml diklormetan settes under omrøring under isavkjøling til en suspensjon av 3,82 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid i 80 ml tørt diklormetan. Til blandingen settes 0,85 g cyanoeddiksyre og 2,25 g dicykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time under isavkjøling. Til blandingen settes 50 ml 5%ig saltsyre, og blandingen omrøres i 30 minutter, hvorefter den organiske fase fraskilles, vaskes med

5%ig saltsyre, med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den

angitte rekkefølge og derefter tørres over magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet avdestilleres, hvorved man får 3,5 g 2-metyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av et farveløst pulver med smeltepunkt 160-165°C.

Eksempel 8d.

3,82 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid suspenderes i 30 ml diklormetan og oppløses derefter ved tilsetning av 0,9 g trietylamin og 0,1 g dimetylanilin. Til oppløsningen settes under omrøring under is-avkjøling 1,2 g fenylisocyanat, og blandingen omrøres i 5. timer.

Til reaksjonsblandingen settes I0%ig saltsyre, og blandingen om-røres i 10 minutter. Reaksjonsblandingen filtreres, og diklormetanfasen skilles fra filtratet, vaskes med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesium-sulf at. Oppløsningsmidlet avdestilleres, hvorved man får 4,2 g 2-metyl-7-(3-fenylureido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 172-174°C.

Eksempel 9d.

3,82 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid suspenderes i 80 ml tørt diklormetan og oppløses under omrøring under isavkjøling ved tilsetning av en oppløsning av 0,9 g trietylamin og 0,15 g dimetylanilin i 20 ml diklormetan. Til oppløsningen settes under omrøring under isavkjøling 1,8 g (1,3,4-tiadiazol-2-yltio)eddiksyre og 2,25 g dicykloheksylkarbodiimid, og blandingen omrøres i 1 time under isavkjøling. Til reaksjonsblandingen settes 50 ml 5%ig saltsyre, og blandingen om-røres i 30 minutter, hvorefter den organiske fase fraskilles, vaskes med 5%ig saltsyre, med; en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning' og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og derefter tørres over magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet avdestilleres, hvorved man får 4,5 g 2-metyl-7-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av et lysebrunt pulver med smeltepunkt 130-140°C (spaltning) .

Eksempel 10d.

930 mg [N-tert.butoksykarbonyl-2-(2-tienyl)]glycin settes til 15 ml tørt diklormetan og oppløses ved tilsetning av 360 mg

trietylamin. Til oppløsningen settes dråpevis under omrøring og avkjøling ved én temperatur mellom -10 og -15°C en oppløsning av 400 mg pivaloylklorid,i 1 ml diklormetan, og blandingen omrøres i 2 timer ved den samme temperatur, hvorved man får en oppløsning av

det blandede anhydrid. 1,15 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid suspenderes i 10 ml diklormetan og oppløses ved omrøring i flere minutter, efter at det under omrøring og under isavkjøling er tilsatt 0,64 g 2,6-lutidin. Oppløsningen, som avkjøles til -10°C, settes på én gang til den tidligere fremstilte oppløsning av det blandede anhydrid, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved -15°C og i 0,5 time ved romtemperatur. Efter omsetningen konsentreres blandingen under redusert trykk, og residuet ekstraheres ved tilsetning av etylacetat og 2-3%ig svovelsyre. Etylacetatfasen vaskes med vann,

med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Residuet pulveriseres efter fjernelse av oppløsningsmidlet ved redusert trykk ved tilsetning av en blanding av eter og petroleter, oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 1,77 g 2-metyl-7-(N-tert.butoksykarbonyl-2-tienylglycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med IR-absorbsjonsspektrum (Nujol): 3320, 1790, 1740, 1710, 1690, 1680 og 1632 cm"<1>.

Eksempel lid.

En oppløsning av 2,0 g pivaloylklorid i 5 ml diklormetan settes dråpevis under omrøring og avkjøling til -15°C til en opp-løsning av 3,13 g (5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)eddiksyre og 1,80 g trietylamin i 50 ml tørt diklormetan, og blandingen omrøres i 2 timer ved den samme temperatur, hvorved man får en oppløsning av det blandede anhydrid. 5,75' g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid suspenderes i 40 ml diklormetan og oppløses ved omrøring i 10-20 minutter under is-avkjøling efter tilsetning av 2,0 g 2,6-lutidin og avkjøles derefter til -15°C, og derefter helles denne oppløsning på én gang til den tidligere fremstilte oppløsning av det blandede anhydrid. Blandingen omrøres i 1,5 timer ved den samme temperatur og i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen med 5%ig svovelsyre, med vann, med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og med vann i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk,, hvorved man får 7,23 g 2-metyl-7- [2- (5-metyl-l, 3, 4-tiadiazol-2-yloksy)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av et farveløst amorft stoff méd IR-absorbsjonsspektrum (kloroform): 3420, 1790, 1740, 1700 og 1635 cm"<1>.

* Eksempel 12d.

5 ml tionylkiorid settes til 855 mg [3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-yl]karboksylsyre, og blandingen tilbakeløpsbehandles i 2 timer, hvorefter tionylkloridet fjernes under redusert trykk.

Det fremstilte [3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-ylJkarbonylklorid oppløses i 3-4 ml tørt diklormetan. 1,15 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid suspenderes i 10 ml diklormetan og oppløses ved tilsetning av 250 mg trietylamin og 0,64 g 2,6-lutidin, hvorefter oppløsningen avkjøles med is. Til oppløsningen .settes dråpevis den tidligere fremstilte oppløsning av syrekloridet, og blandingen omrøres i 1 time under isavkjøling.

Efter omsetningen konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk, og residuet ekstraheres ved tilsetning av etylacetat og 2%ig svovelsyre. Ekstrakten vaskes med vann, med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann i den angitte rekke-følge og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk, hvorved man får 1,82 g 2-metyl-7-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-y1]karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av et amorft stoff med IR-absorbsjonsspektrum (Nujol): 3340, 1790, 1740 og 1675 cm"<1>.

Eksempel 13d

0,42 g metyltioeddiksyre settes til 5 ml tionylkiorid, og blandingen får stå i 40 minutter ved romtemperatur og i 5 minutter ved 40-50°C, hvorefter tionylkloridet fjernes under redusert trykk.

Til residuet settes 5 ml benzen og derefter inndampes under redusert trykk, hvorved man får 0,47 g metyltioacetylklorid, 0,76 4 g 2-mety1-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid suspenderes i 8 ml diklormetan og oppløses ved tilsetning av en opp-løsning av 0,18 g trietylamin i 2 ml diklormetan og en oppløsning av 0,266 g dimetylanilin i 2 ml diklormetan ved -30°C. Til oppløsningen settes ved -30°C 0,38 g av det tidligere fremstilte metyltioacetylklorid, og blandingen omrøres i 30 minutter ved den samme temperatur, hvorefter reaksjonstemperaturen gradvis i løpet av 1 time under om-røring forhøyes til -10°C. Reaksjonsblandingen vaskes efter om setningen med 5%ig saltsyre, med vann, med en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over raagnesium-sulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet omkrystalliseres det krystallinske residuum (0,81 g) fra etanol, hvorved man får 0,62 g 2-metyl-7-[(2-metyltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av farveløse krystallnåler med smeltepunkt 151-153°C.

Eksempel 14d.

Til en suspensjon av 0,764 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid i 8 ml tørt diklormetan settes ved -30°C en oppløsning av 0,18 g trietylamin i 2 ml diklormetan og derefter en oppløsning av 0,27 g dimetylanilin

i 2 ml diklormetan. 0,528 g allyltioeddiksyre settes til 5 ml tionylkiorid, og blandingen får stå i 20 minutter ved romtemperatur og i 5 minutter ved 50°C, hvorefter tionylkloridet fjernes under redusert trykk, til residuet settes en liten mengde benzen og

derefter inndampes under redusert trykk, hvorved man får 0,52 7 g allyltioacetylklorid. En oppløsning av 0,452 g av det fremstilte allyltioacetylklorid i 3 ml diklormetan settes dråpevis ved -30°C

i løpet av 5 minutter til den tidligere fremstilte oppløsning av 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylesteren,

og blandingen omrøres i 1 time ved -20°C. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen to ganger med 5%ig saltsyre, 1 gang med vann, 2 ganger med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og 1 gang med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet omkrystalliseres residuet (0,82 g) fra en blanding av eter og isopropyleter, hvorved man får 0,71 g 2-mety1-7-(2-allyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 96°C.

Eksempel 15d.

En oppløsning av 0,99 g dicykloheksylkarbodiimid i 5 ml tetrahydrofuran settes dråpevis under omrøring under avkjøling til

-20°C til en oppløsning av 0,864 g (2-formyloksy)fenyleddiksyre i 15 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 30 minutter ved den

samme temperatur. Til oppløsningen settes dråpevis ved -20°C en oppløsning som er fremstilt ved å sette 1,5 3 g 2-metyl,-7-amino-3-

cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid og 0,4 g trietylamin til 20 ml diklormetan ved -20°C. Blandingens reaksjonstemperatur forhøyes under omrøring gradvis til 0°C i løpet av 1,5 timer. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1,5 timer ved 0°C, hvorefter bunnfallet frafiltreres, og filtratet konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Til residuet settes en liten mengde etylacetat, hvorefter uoppløselig materiale frafiltreres, og filtratet vaskes med 5%ig saltsyre, med vann, med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat. Efter filtrering av oppløsningen ved å føre den gjennom ca. 2 g silikagel avdestilleres oppløsningsmidlet, hvorefter residuet pulveriseres ved tilsetning av eter, oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved, man får 1,72 g 2-metyl-7-(2-formyl-oksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 142-147°C.

Eksempel 16d.

1,02 g trietylamin settes til en suspensjon, som er fremstilt ved å suspendere 1,92 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid i 20 ml tetrahydrofuran under avkjøling til -10°C. Derefter omrøres blandingen kraftig. Til oppløsningen settes dråpevis i løpet av ca. 10 minutter en oppløsning av 5,5 millimol klormaursyre-l-cyklopropyl-etylester i 20 ml tetrahydrofuran, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved den samme temperatur . Efter at omsetningen er avsluttet, filtreres reaksjonsblandingen, og filtratet konsentreres under romtemperatur. Residuet oppløses i 30 ml etylacetat, og oppløsningen vaskes med 5%ig saltsyre, med en vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opp-løsningsmidlet avdestilleres. Residuet pulveriseres ved til-

setning av en liten mengde isopropyleter.

Ved filtrering oppsamles et pulver, som tørres,, hvorved

man får 1,4 g 2-metyl-7-(1-cyklopropyletoksy)karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 181-183°C.

Eksempel 17d.

. En blanding av 0,214 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksyl-

syre, 0,40 g bis(trimetylsily1)acetamid og 4 ml diklormetan homogeniseres ved omrøring i 30-40 minutter ved romtemperatur, og til oppløsningen settes dråpevis i løpet av ca. 15 minutter under omrøring og avkjøling til. en temperatur mellom -15 og -20°C en oppløsning av 0,389 g trietylaminsalt av det blandede anhydrid av 2-sulfo-2-fenyleddiksyre med etoksykarbonsyre i 4 ml tørt diklormetan, hvorefter blandingen omrøres i 2 timer ved en temperatur mellom -10 og -15°C. Efter omsetningen fjernes diklormetanet. Til residuet settes etylacetat, og blandingen får stå, hvorefter bunnfallet ekstraheres med vann. Ekstrakten vaskes med etylacetat og frysetørres. Det resulterende pulver oppløses i en liten mengde vann, og oppløsningen innstilles på en pH-verdi på 6-7 ved tilsetning av natriumbikarbonat. Efter avdestillering av vannet vaskes residuet med etanol og pulveriseres, hvorved man får 0,1 g dinatriumsalt av 2-metyl-7-(2-sulfo-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 265°C (spaltning). Forbindelsen behandles på konvensjonell måte, hvorved man får 2-metyl-7-(2-sulfo-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre, 115°C (oppblæring), 200-220°C (spaltning).

Eksempel 18d.

En suspensjon av 6,9 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-hydroklorid i 70 ml tørt diklormetan homogeniseres under omrøring under isavkjøling ved tilsetning av 1,48 g trietylamin og 0,44 g N,N-dimetylanilin og ved omrøring i 30 minutter ved romtemperatur. En oppløsning av 8,5 g trietylaminsalt av det blandede anhydrid av 2-sulfo-2-fenyleddiksyre med etoksykarbonsyre i 60 ml tørt diklormetan settes dråpevis i løpet av ca. 30 minutter under omrøring under avkjøling til en temperatur mellom -20 og -25°C til den tidligere fremstilte oppløsning, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved en temperatur mellom -10 og -15°C og i 1 time ved romtemperatur. Efter omsetningen fjernes diklormetanet ved. lav temperatur, og residuet oppløses i etylacetat, hvorefter oppløsningen vaskes med kald 5%ig saltsyre og 3 ganger med vann og derefter tørres. Oppløsningsmidlet avdestilleres ved lav temperatur, hvorved man får 11,5 g 2-metyl-7-(2-sulfo-2-fenylacetamido) -3-cefem-4-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester i form av et amorft produkt.

Eksempel 19d.

En blanding av 0,805 g dimetylformamid og 1,55 g tionylkiorid oppvarmes i 30 minutter ved 50°C under tilstrekkelig om-rystning, og derefter fjernes overskytende tionylkiorid under redusert trykk. De resulterende krystaller vaskes to ganger med en liten mengde absolutt eter, hvorefter eteren fjernes under redusert trykk. De resulterende krystaller oppløses i 40 ml tørt diklor-

metan, og til oppløsningen settes ved 0°C 0,95 g tienylglykolsyre. Blandingen avkjøles til -50°C, og til blandingen settes dråpevis i løpet av 30 minutter en oppløsning av 1,11 g trietylamin i 10 ml tørt diklormetan, hvorefter blandingen omrøres i 30 minutter ved den samme temperatur. Til oppløsningen settes dråpevis i løpet av 30 minutter ved, -50°C en oppløsning, som er fremstilt ved omrøring 1 2 timer ved romtemperatur av en blanding av 1,075 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre, 2,04 g bis(trietylsilyl)acetamid og 25 ml tørt diklormetan. Blandingen omrøres i 2 timer ved den samme temperatur og i 1 time ved en temperatur mellom -20 og -30°C.

Efter omsetningen settes ved 0°C 10 ml vann til reaksjonsblandingen,

og derefter fjernes diklormetanet under redusert trykk. Til residuet settes 40 ml vann, hvorefter oppløsningen ekstraheres to ganger med 50 ml etylacetat. Ekstrakten ekstraheres tre ganger med 50 ml vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og den vandige ekstrakt vaskes med 50 ml etylacetat, innstilles på en pH-verdi på 2 med 5%ig svovelsyre og ekstraheres tre ganger med 30 ml etylacetat, hvorefter ekstrakten vaskes med vann og tørres. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet pulveriseres residuet ved tilsetning av isopropyleter, hvorved man får 1,32 g 2-metyl-7-[2-hydroksy-2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre i form av ét lysegult pulver med smeltepunkt 91-96°C (spaltning).

De følgende forbindelser fremstilles analogt med den i de tidligere eksempler beskrevne fremgangsmåte. 1) 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 175-178°C.. 2) 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-2-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 136-137°C. 3) 2-metyl-7-[2-(3-klorfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 144-144,5°C (spaltning). 4) 2-metyl-7-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 180-185°C (spaltning). 5) 2-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyremetylester i form av en olje. 6) 2-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 118-120°C. 7) 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester-l-oksyd med smeltepunkt 173-175°C. 8) 2-metyl-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbony1fenylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168-169°C. 9) 2-mety1-7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 202-203°C (spaltning). 10) 2-metyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 175°C (spaltning). 11) 2-mety1-7-benzyloksykarboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 167-169°C (spaltning). 12) 2-metyl-7-(2-fenyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168-171°C (spaltning). 13) 2-metyl-7-[2-(3-klorfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 173-174°C (spaltning). 14) 2-metyl-7-[3-(N-tert.butoksykarbonylamino)-3-(2-tienyl)propion-amido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 167-170°C (spaltning). 15) 2-mety1-7-(2-cyanoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 162-166°C. 16) 2-metyl-7.- (3-fenylureido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 148-151°C. 17) 2-mety1-7-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 197-199°C. 18) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbony1-2-tienylglycyl]amino-3-cefem-4-kairboksylsyre i form av et pulver. 19) 2-metyl-7-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 113-116°C.. 20) 2-metyl-7-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-yl]karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 202-203°C. 21) 2-mety1-7-(2-metyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 181-183°C (spaltning). 22) 2<t>mety1-7-(2-allyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 121-123°C.

23) 2-metyl-7-(2-formyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre

1 form av et pulver.

24) 2-metyl-7-(1-cyklopropyletoksy)karboksamido-3-cefem-4-karboksy1-syre med smeltepunkt 158,5-160°C (spaltning). 25) 2-metyl-7-(2-azido-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 65-68°C. 26) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-hydroksyfenyl)-D-glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smelte-

punkt 130-135°C (spaltning).

27) 2-metyl-7-[2-(3-pyridyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 147-149°C (spaltning). 2 8) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(2,5-dihydrofenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 126-131°C (spaltning). 29) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-hydroksyfenyl)-D-glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver. 30) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metyltiofenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 110-120°C. 31) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 81-86°C (spaltning). 32) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metyltiofenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 115-120°C 33) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 92-95°C (spaltning). 34) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(2,5-dihydrofenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 104-110°C (spaltning). 35) 2-mety1-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 118-126°C (spaltning). 36) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-tert.butoksykarbonyl-metoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form a<y>et pulver. 37) 2-mety1-7-[N-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometylkarbony1-2-fenylglycyl ]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 148-150°C (spaltning). 38) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metylsulfinylfenyl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 115-125°C. 39) 2-metyl-7-(2-isonikotinoyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 217-219°C. 40) 2-metyl-7-(2-isonikotinoyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 100-115°C (spaltning) . 41) 2-metyl-7-[2-(5-indanyl)oksykarbonyl-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 165-170°C. 42) 2-metyl-7- [N- (1, 3,4-tiadia'zol-2-yl) tiometylkarbonyl-2-f enylglycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 143-145°C (spaltning). 4 3) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-tert.butoksykarbony1-metoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver. 44) 2-metyl-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 195-197°C. 45) 2-metyl-7-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 188-190°C (spaltning). 46) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(3-metansulfonamidofenyl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av en olje. 47) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metylsulfinylfenyl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 110-120°C. 48) 2-metyl-7-[2-(5-indenyl)oksykarbonyl-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre, 90-95°C (bløtgjøring), 150-160°C (spaltning). 49) 2-metyl-7-[2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetamido]-3-cefera-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 149,5-150,5°C. 50) 2-metyl-7-[2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 172,5-173,5°C (spaltning). 51) 2E-metyl-7- [N-tert. butoksykarbonyl-2- (3-metansulfonamidof enyl) - glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av et amorft produkt. 52) 2-metyl-7-(4-metoksyfenyl)glyoksylamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 188-189°C (spaltning). 5 3) 2-metyl-7-(N-tert.butoksykarbonylfenyl-D-glycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 125-127°C (spaltning). 54) 2-metyl-7-[N-[2-(2-nitrofenoksy)acetyl]fenylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 135-136°C (spaltning). 55) 2-metyl-7-(N-tert.butoksykarbonylfenyl-D-glycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 115-116°C (spaltning).

Eksempel le.

0,296 g pyridin og 0,616 g fosforpentaklorid settes i den angitte rekkefølge under omrøring under avkjøling ved -15°C til en oppløsning av 1,12 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 175-178°C i 20 ml tørt diklormetan, og blandingen omrøres i 20 minutter ved den samme temperatur og ytterligere i 2 timer ved romtemperatur. Til blandingen settes under avkjøling til -15°C 5 ml absolutt metanol,

og derefter omrøres blandingen i 1 time ved den samme temperatur.

Til blandingen settes dråpevis 2,2 g dimetylanilin og en oppløsning

av 0,42 g 2-tienylacetylklorid i 5 ml tørt diklormetan i den angitte rekkefølge ved den samme temperatur, og derefter omrøres blandingen i 2,5 timer ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen vaskes efter omsetningen med 5%ig saltsyre, med vann, med 5%ig vandig

natriumhydrogenkarbonatoppløsning og med vann i den angitte rekke-følge og tørres derefter. Efter konsentrering av oppløsningen krystalliseres det dannede oljeaktige produkt ved tilsetning av eter, hvorved man får 750 mg 2-metyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 161-162 o C r (spaltning).

De følgende forbindelser fremstilles analogt med den i ovenstående eksempel beskrevne fremgangsmåte. 1) 2-metyl-7-[2-(3-klorfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 144-144,5°C (spaltning). 2) 2-mety1-7-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 180-185°C (spaltning). 3) 2-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-metyl-ester i form av en olje. 4) 2-metyl-7-(2-fenoksyacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 118-120°C. 5) 2-mety1-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168-169°C. 6) 2-metyl-7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 202-203°C (spaltning). 7) 2-metyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 175°C (spaltning). 8) 2-metyl-7-(2-fenyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168-171°C (spaltning). 9) 2-mety1-7-[2-(3-klorfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 173-174°C (spaltning). 10) 2-metyl-7-[3-(N-tert.butoksykarbonylamino)-3-(2-tienyl)propion-amido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 167-170<Q>C(spaltning). 11) 2-metyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 162-166°C. 12) 2-metyl-7-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 197-199°C. 13) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbony1-2-tienylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver.. 14) 2-metyl-7-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 113-116°C. 15) 2-metyl-7-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-yl]karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 202-203°C. 16) 2r-metyl-7- (2-metyltioacetamido) -3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 181-183°C. (spaltning). 17) 2-metyl-7-(2-allyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 121-123°C. 18) 2-metyl-7-(2-azido-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 65-68°C. 19) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-hydroksyfenyl)-D-glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 130-135°C (spaltning). 20) 2-metyl-7-[2-(3-pyridyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 147-149°C (spaltning). 21) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(2,5-dihydrofenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 126-131°C (spaltning). 22) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbony1-2-(4-hydroksyfenyl)-D-glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver. 2 3) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metyltiofenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 110-120°C. 24) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)glycyl]-.amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 81-86°C (spaltning). 25) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metyltiofenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 115-120°C. 26) 2-metyl-.7-[N-tert.butoksykarbonyl-2- (4-metoksyfenyl) glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 92-95°C (spaltning). 27) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(2,5-dihydrofenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 104-111°C (spaltning). 28) 2-metyl-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 118-126°C (spaltning). 29) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-tert.butoksykarbony1-metoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av et pulver. 30) 2-metyl-7-[N-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometylkarbonyl-2-fenylglycyl ]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 148-150°C (spaltning). 31) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metylsulfinylfenyl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 115-125°C. 32) 2-metyl-7-(2-isonikotinoyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 217-219°C. 33) 2-metyl-7-(2-isonikotinoyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 100-115°C (spaltning). 34) 2-metyl-7-[2-(5-indanyl)oksykarbonyl-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 165-170°C. 35) 2-metyl-7-[N-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometylkarbonyl-2-fenylglycyl ]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 143-145°C (spaltning). 36) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-tert.butoksykarbony1-metoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver. 37) 2-metyl-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 195-197°C. 38) 2-metyl-7-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 188-190°C (spaltning). 39) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(3-metansulfonamidofenyl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av en olje. 40) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metylsulfinylfenyl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 110-120°C. 41) 2-mety1-7-[2-(5-indanyl)oksykarbonyl-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 90-95°C (bløtgjøring), 150-160°C (spaltning) . 42) 2-metyl-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 165- 167,5°C. 43) 2-metyl-7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 168-170°C. 44) 2-metyI-?-(2-fenyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 140-142°C. 45) 2-metyl-7- [' 3- (N-tert. butoksykarbonylamino) -3- (2-tienyl) propion-amido]3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 188-192°C. 46) 2-metyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 160-165°C (spaltning). 4 7) 2-mety1-7-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 130-140°C (spaltning) . 48) 2-metyl-7-(N-tert.butoksykarbonyl-2-tienylglycyl)amino-.3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av et pulver. 49) 2-metyl-7-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av farveløse krystaller. 50) 2-metyl-7-[3-(2-klorfenyl-5-metylisoksazol-4-ylJkarboksamido-S-cef em-4-karboksylsyre-2 , 2 , 2-trikloretylester i form av et amorft stoff. 51) 2-metyl-7- (2-metyltioacetamido) -3-cefem-4-karboksylsyre-2 ,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 151-153°C. 52) 2-metyl-7-(2-allyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 96°C. 53) 2-metyl-7-(2-sulfo-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 115°C (oppblæring, 200-220°C (spaltning). 54) 2-metyl-7-(2-sulfo-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i form av et amorft stoff. 55) 2-metyl-7-[2-hydroksy-2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 91-96°C (spaltning). 56) 2-metyl-7-[2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-y1)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2, 2., 2-trikloretylester med smeltepunkt 149 , 5-150,5°C. 57) 2-metyl-7-[2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 172,5-173,5°C (spaltning).

Eksempel lf.

En oppløsning av 2,0 g 2-metyl-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)-karbonyl-2-fenylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 10 ml maursyre omrøres i 2,5 timer ved romtemperatur. Efter at omsetningen er avsluttet, settes 30 ml eter til reaksjonsblandingen, og væsken på toppen fjernes tre ganger ved dekantering. Ved filtrering oppsamles et.farveløst pulver, som vaskes med eter. Det fremstilte pulver suspenderes i en blanding av 15 ml acetonitril og 1 ml vann,

og suspensjonen omrøres i 1,5 timer under isavkjøling. Bunnfallet oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 1,13 g 2-metyl-7-(2-fenylglycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168,5-171°C

Eksempel 2f.

En oppløsning av 310 mg 2-metyl-7-t3-(tert.butoksykarbonylamino) -3-(2-tienyl)propionamido]-3-cefem-4-karboksylsyre i 1,5 ml maursyre omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Efter at omsetningen er avsluttet, avdestilleres oppløsningsmidlet fra reaksjonsblandingen og residuet pulveriseres ved behandling med etylacetat.

Det på denne måte fremstilte gule pulver suspenderes i en blanding

av 10. ml acetonitril og 3 ml vann, og suspensjonen omrøres i 1 time. Bunnfallet oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 180 mg 2-metyl-7-[3-amino-3-(2-tienyl)propionamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 218-221°C (spaltning).

Eksempel 3f.

En oppløsning av 2,34 g 2-metyl-7-[N-(tert.butoksykarbonyl)-2-(2-tienyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 10 ml maursyre omrøres' i 4 timer ved romtemperatur. Efter at omsetningen er avsluttet, avdestilleres oppløsningsmidlet fra reaksjonsblandingen under redusert trykk, og residuet pulveriseres ved behandling med etylacetat. Pulveret (1,79 g) oppløses i 40 ml vann, og oppløsningen omrøres i 30 minutter og filtreres derefter. Filtratet frysetørres, hvorved man får 1,5 g 2-metyl-7-L2-(2-tienyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 145-149°C.

Eksempel 4f.

En oppløsning av 2,0 g 2-metyl-7-[D-N-(tert.butoksykarbonyl)-2-(4-hydroksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 40 ml maursyre omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Efter at omsetningen er avsluttet, konsentreres reaksjonsblandingen under redusert trykk, og residuet oppløses i en blanding av vann og etylacetat. Den vandige fase fraskilles og frysetørres, hvorved man får 1,38 g 2- mety1-7-[D-2-(4-hydroksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i pulverform med NMR-spektrum (D20+DC1, t): 8,60 (3H, d, J=7,0 Hz), 6,1-6,7 (1H, m), 4,95 (1H, d, J=4,5 Hz), 4,62 (1H, s), 4,11 (1H, d, J=4,5 Hz), 3,40 (1H, d, J=6Hz), 2,93 (2H, d, J = 8,5 Hz) og 2,48 (2H, d, J = 8,5 Hz).

Eksempel 5f.

En blanding av 3,0 g 2-metyl-7-[N-(Cl-cyklopropyletoksy)-karbonyl-2- (5 ,6-dihydro-2H-pyran-3-yl) glycyl]amino-r3-cefem-4-karboksylsyre og 20 ml maursyre omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Efter at omsetningen er avsluttet, fjernes maursyren under redusert trykk ved romtemperatur fra reaksjonsblandingen. Residuet pulveriseres med acetonitril, og pulveret oppsamles ved filtrering. Pulveret vaskes med acetonitril og med vann i den angitte rekkefølge og tørres, hvorved man får 2,20 g 2-metyl-7-[2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3- yl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 125-128°C.

(spaltning) .

Eksempel 6f.

En oppløsning av 2,5 g 2-metyl-7-[N-(tert.butoksykarbonyl)-2-(3-metansulfonamidofenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 45 ml maursyre omrøres i 4 timer ved 8-15°C. Efter at omsetningen er avsluttet, fjernes maursyren under redusert trykk ved 30°C fra reaksjonsblandingen. Residuet pulveriseres ved tilsetning av etylacetat, og pulveret oppsamles ved filtrering og oppløses i 70 ml vann. Det settes etylacetat til oppløsningen, hvorefter blandingen rystes, og den vandige fase fraskilles. Den vandige fase behandles med aktivt kull og frysetørres. Til residuet settes 15 ml metanol og 3 ml vann, og blandingen omrøres i 30 minutter ved romtemperatur, filtreres og tørres, hvorved man får 1,2 g 2-metyl-7-[2-(3-metan- sulfonamidofenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver med smeltepunkt 192-193°C (spaltning).

Eksempel 7f.

En oppløsning av 3,0 g 2-metyl-7-[N-(tert.butoksykarbonyl)-2- (4-«tert. butoksykarbonylmetoksyfenyl) glycyl ]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 50 ml maursyre omrøres i 3 timer ved 4 5°C. Efter at omsetningen er avsluttet, fjernes maursyren under redusert trykk fra reaksjonsblandingen, hvorefter det til residuet settes 20 ml acetonitril, og residuet pulveriseres ved tilsetning av 2 ml vann under omrøring.. Pulveret oppsamles ved filtrering, vaskes med acetonitril og tørres, hvorved man får 1,81 g 2-metyl-7-[2-(4-karboksymetoksy-fenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver med NMR-spektrum (D20 + DC1, x): 8,51 og 8,60 (3H, 2d, J=7,5 Hz), 6,3

(1H, m), 5,20 (2H, s), 4,95 (1H, d, J=4,5Hz), 4,69 (1H, s), 4,15 og 4,32 (1H, 2d, J=4,5 Hz), 3,20 og 3,32 (1H, 2s), 2,90 (2H, d,

J=9Hz) og 2,46 (2H, d, J=9Hz).

Eksempel 8f.

En oppløsning av 3,0 g 2-metyl-7-[N-(tert.butoksykarbonyl)-2-(4-metyltiofenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 100 ml maursyre omrøres i 1 time ved romtemperatur under vannfrie betingelser. Efter at omsetningen er avsluttet, fjernes oppløsnings-midlet under redusert trykk fra reaksjonsblandingen, og residuet oppløses i en blanding av vann og etylacetat, hvorefter den vandige fase fraskillas. Den vandige fase vaskes med etylacetat, og det organiske oppløsningsmiddel fjernes fullstendig under redusert trykk. Det uoppløselige materiale oppsamles ved filtrering og frysetørres, hvorved man får 1,2 g 2-metyl-7-[2-(4-metylt.iofenyl) glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et hvitt pulver med smeltepunkt 165-175°C.

Eksempel 9f.<:>'

En oppløsning av 3,80 g 2-mety1-7-[N-(tert.butoksykarbonyl)-2-(4-metoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 20 ml maursyre omrøres i 4,5 timer ved romtemperatur. Efter at omsetningen er avsluttet, fjernes maursyren under redusert trykk ved en temperatur under 35°C fra reaksjonsblandingen, og residuet pulveriseres ved tilsetning av acetonitril, hvorefter pulveret oppsamles ved filtrering, hvorved man får-2,9 g pulver. Pulveret (2,6 g) suspenderes i 50 ml acetonitril.. Til suspensjonen settes 1,5 ml vann, hvorefter blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Bunnfallet oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 2,15 g 2-metyl-7-[2-(4-metoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 165-168°C (spaltning).

Eksempel 10f.

En blanding av 317 mg 2-metyl-7-[N-(tert.butoksykarbonyl)-2-(1,4-cykloheksadienyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre og 3,17 ml maursyre omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Efter at omsetningen er avsluttet, fjernes maursyren under redusert trykk fra reaksjonsblandingen, og residuet pulveriseres ved tilsetning av eter. Pulveret oppsamles ved filtrering og oppløses i 27 ml 95%ig vandig acetonitriloppløsning, og derefter omrøres oppløsningen i 1 time. Bunnfallet oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 200 mg 2-.metyl-7-[ 2- (1, 4-cykloheksadienyl) glycyl ] amino- 3-cefem-4-karboksylsyre i form av hvite krystaller med smeltepunkt 168°C (spaltning).

Eksempel llf.

En oppløsning av 2,9 g 2-metyl-7-[N-(tert.butoksykarbonyl) - 2-(4-metylsulfinylfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 7,5 ml maursyre omrøres i 1 time ved romtemperatur under vannfrie betingelser. Efter at omsetningen er avsluttet, fjernes oppløsnings-midlet under redusert trykk fra reaksjonsblandingen, og residuet oppløses i en liten mengde vann, hvorefter det til oppløsningen settes acetonitril, og de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering. Krystallene oppløses i vann, og oppløsningen frysetørres, hvorved

man får 1,5 g 2-metyl-7-[2-(4-metylsulfinylfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver med smeltepunkt 178-180°C (spaltning).

Eksempel lg.

1 dråpe av en l%ig oppløsning av fenolftalein i 95%ig etanol settes til en oppløsning av 0,43 g 2-metyl-7-(D-2-fenyl-2- formyloksy-acetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre i en blanding av 5 ml vann og 7 ml metanol. Hver gang fenolftaleinets røde farve for-svinner, dryppes til oppløsningen under isavkjøling IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Dette gjentas inntil 2-metyl-7-(D-2-fenyl-2-formyloksy-acetamido)-3-cefem-4-karboksylsyren ikke mer kan iakttas 'i reaksjonsblandingen, og oppløsningen innstilles .på en pH-verdi på 3 med I0%ig saltsyre. Metanolen fjernes under redusert trykk fra reaksjonsblandingen, og det utfelte gummiaktige materiale ekstraheres 4 ganger med 10 ml etylacetat.Ekstraktene samles, og den samlede oppløsning tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opp-løsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Residuet behandles med isopropyleter, hvorved man får 0,29 g 2-metyl-7-(D-2-fenyl-2-hydroksy-acetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver med smeltepunkt 172-173°C (spaltning).

På analog måte fremstilles den følgende forbindelse. 2-mety1-7-[2-(2-tienyl)-2-hydroksyacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 91-96°C (spaltning).

Eksempel lh.

3,0 g sinkpulver settes under omrøring ved 5°C til en oppløsning av 2,95 g 2-metyl-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-fenylglycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i en blanding av 12,5 ml vannfritt dimetylformamid og 3,75 ml eddiksyre, og blandingen omrøres i 1,5 timer. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret,' som vaskes med 2 ml dimetylformamid. Filtratet og vaskevæskene samles, og den samlede oppløsning ekstraheres ved å

bli hellet i en blanding av 50 ml etylacetat, 50 ml isvann og 3 ml 10%ig saltsyre. Den vandige fase ekstraheres ytterligere med 20 ml etylacetat. Ekstraktene samles, vaskes tre ganger med 20 ml vann og 1 gang med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter tørring avdestilleres oppløsnings-midlet, og det dannede residuum vaskes med eter og tørres, hvorved man får 2,01 g 2-metyl-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycyl]-

amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 168-169°C.

Eksempel 2h.

2,4 g sinkpulver settes under isavkjøling og omrøring til

en oppløsning av 2,0 g 2-metyl-7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i en blanding av 10 ml vannfritt dimetylformamid og 3 ml eddiksyre, og blandingen omrøres i. 1,5 timer ved den samme temperatur.. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret, og filtratet ekstraheres ved at det helles i en blanding av 50 ml etylacetat, isvann og 5 ml 10%ig saltsyre. Den vandige fase ekstraheres ytterligere med 10 ml etylacetat og etylacetatekstraktene samles, vaskes to ganger med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet krystalliseres residuet ved tilsetning av en liten mengde eter, hvorved man får 0,97 g 2-mety1-7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 202-203°C (spaltning).

Eksempel 3h.

3 ml eddiksyre og 2,4 g sinkpulver settes under omrøring under isavkjøling til en oppløsning av 1,8 g 2-metyl-7-[2-(2-tienyl)-acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 10 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret,

og filtratet ekstraheres ved at det helles i en blanding av 50 ml 5%ig saltsyre og 40 ml etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med vann og tørres. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet oppløses residuet i eter og får stå, hvorefter de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 1,2 g 2-metyl-7-[2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 175°C (spaltning) ...

Eksempel 4h.

3 ml eddiksyre og 2,4 g sinkpulver settes under omrøring og isavkjøling til en oppløsning av 1,9 g 2-metyl-7-benzyloksykarboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 10 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret, og filtratet helles i en blanding av 50 ml 5%ig saltsyre og 40 ml etylacetat og ekstraheres. Ekstrakten vaskes med vann' og tørres derefter. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet krystalliseres residuet ved tilsetning av eter, hvorved man får 1,13 g 2-metyl-7-benzyloksykarboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 167-169°C (spaltning).

Eksempel 5h.

4,5 ml eddiksyre og 3,6 g sinkpulver settes under om-

røring under isavkjøling til en oppløsning av 2,79 g 2-metyl-7-(2-fenyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 15 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen omrøres i 2 timer ved den samme temperatur. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret, og filtratet helles i en blanding av 75 ml 5%ig saltsyre og 50 ml etylacetat og ekstraheres.. Ekstrakten vaskes med vann og tørres. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet krystalliseres residuet ved'tilsetning av eter, hvorved man får 2,0 g 2-metyl-7-(2-fenyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 168-171°C (spaltning).

Eksempel 6h.

4,1 ml eddiksyre og 3,4 g sinkpulver settes under om-

røring under isavkjøling til en oppløsning av 2,6 g 2-metyl-7-12- (3-klorfenyl) acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2 ,2 ,2-trikloretylester i 30 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved den samme temperatur. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret, og filtratet helles i en blanding av 150 ml 5%ig saltsyre og 75 ml etylacetat og ekstraheres derefter.

Ekstrakten vaskes med vann og tørres. Efter avdestillering av opp-løsningsmidlet krystalliseres residuet ved tilsetning av acetonitril. Krystallene oppsamles ved filtrering, vaskes- med eter og tørres, hvorved man får 1,4 g 2-metyl-7-[2-(3-klorfenyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 173-174°C (spaltning)..

Eksempel 7h.

0,6 g sinkpulver settes under avkjøling ved 0-5°C til en oppløsning av 0,54 g 2-metyl-7-[3-(N-tert.butoksykarbonylamino)-3-(2-tienyl -propionamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i en blanding av 3 ml dimetylformamid og 1 ml eddiksyre, og blandingen omrøres i 2 timer. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret, og filtratet helles i en blanding av 50 ml etylacetat og 30 ml 5%ig saltsyre og ekstraheres derefter. Ekstrakten vaskes med

en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesium-sulf at, hvorefter oppløsningsmidlet avdestilleres, hvorved man får 0,365 g 2-metyl-7-[3-(N-tert.butoksykarbonylamino)-3-(2-tienyl)-propionamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 167-170°C (spaltning).

Eksempel 8h.

4 ml eddiksyre og 3 g sinkpulver settes under omrøring

under isavkjøling til en oppløsning av 3,2 g 2-metyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 15 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur. Efter omsetningen settes 100 ml etylacetat til reaksjonsblandingen. Det uoppløselige materiale frafiltreres, og filtratet vaskes med 5%ig saltsyre, som er mettet med natriumklorid, og ekstraheres derefter med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning. Ekstrakten surgjøres med 10%ig saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet omkrystalliseres det krystallinske residuum fra en blanding av etylacetat og benzen, hvorved man får 2,3 g 2-metyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre. med smeltepunkt 162-166°C.

Eksempel 9h.

8 ml eddiksyre og 6 g sinkpulver settes under omrøring

under isavkjøling til en oppløsning av 4,1 g 2-mety1-7-(3-fenylureido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 30 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1 time under isavkjøling og derefter i 3,5 timer ved romtemperatur. Efter omsetningen settes I0%ig saltsyre og etylacetat til reaksjonsblandingen. Det uoppløselige materiale frafiltreres, og etylacetatfasen fraskilles og ekstraheres derefter med en vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. Ekstrakten surgjøres med I0%ig saltsyre og ekstraheres med etylacetat, hvorefter ekstrakten tørres over magnesiumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet krystalliseres residuet ved tilsetning av eter, hvorved man får 1,0 g 2-metyl-7-(3-fenylureido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 148-151°C.

Eksempel lOh.

8 ml eddiksyre og 6 g sinkpulver settes under omrøring

under isavkjøling til en oppløsning av 4,65 g 2-metyl-'7-[2-(1,3,4-

tiadiazol-2-yltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 30 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur. Efter omsetningen settes 150 ml etylacetat til reaksjonsblandingen. Det uoppløselige materiale frafiltreres, og filtratet vaskes med 5%ig saltsyre, som er mettet

r

med natriumklorid, og ekstraheres derefter med en vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Ekstrakten surgjøres med 10%ig saltsyre og ekstraheres med etylacetat, hvorefter etylacetatfasen vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet omkrystalliseres residuet fra en blanding av etylacetat og benzen, hvorved man får 1,5 g 2-metyl-7-[2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 197-199°C.

Eksempel llh.

1,6 ml eddiksyre og 1,2 g sinkpulver settes under omrøring under isavkjøling til en oppløsning av 1,52 g 2-metyl-7-[N-tert.-butoksykarbonyl-2-(2-tienyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 10 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret og filtratet helles i en isavkjølt blanding av 2-3%ig saltsyre og etylacetat og ekstraheres derefter. Ekstrakten vaskes med vann og ekstraheres med en vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning, hvorefter den vandige fase surgjøres ved tilsetning av 5%ig svovelsyre og etylacetat og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann og tørres over magnesium-sulf at, hvorefter oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk. Residuet pulveriseres ved tilsetning av isopropyleter, oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 0,7 g 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(2-tienyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et amorft stoff med IR-spektrum (Nujol): 3300, 1789, 1725, 1710, 16 90 og 1678 cm"<1>.

Eksempel 12h.

8 ml eddiksyre og 6 g sinkpulver settes under isavkjøling til en oppløsning av 6,60 g 2-metyl-7-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 40 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen omrøres'i 1,5 timer. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret, og det vaskes med dimetylformamid. Filtratet og vaskevæskene samles, og ,den samlede oppløsning helles i en isavkjølt blanding av etylacetat og 2-3%ig saltsyre og ekstraheres derefter. Ekstrakten ekstraheres med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og den vandige oppløsning surgjøres med saltsyre og ekstraheres derefter med etylacetat. Den vandige fase mettes med natriumklorid og ekstraheres derefter fire ganger med 80 ml etylacetat, hvorefter de to etylacetat-ekstrakter samles. Efter tørring av de samlede ekstrakter over magnesiumsulfat avdestilleres oppløsningsmidlet under redusert trykk. Residuet krystalliseres ved tilsetning av eter, hvorved man får

2,0 g dimetylformamidaddukt av 2-metyl-7-[2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 113-

116°C.

Eksempel 13h.

0,6.g sinkpulver settes under omrøring under isavkjøling til en oppløsning av 0,6 g 2-métyl-7-[3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4- yl]karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i en blanding av 5 ml vannfritt dimetylformamid og 0,8 ml eddiksyre,

og blandingen omrøres i 40 minutter ved den samme temperatur. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret, og det vaskes med dimetylformamid. Filtratet og vaskevæskene samles, og den samlede opp-løsning helles i en isavkjølt blanding av etylacetat og 2-3%ig saltsyre og ekstraheres derefter med etylacetat. Ekstrakten ekstraheres med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og den vandige fase surgjøres med I0%ig svovelsyre og ekstraheres derefter med etylacetat, hvorefter ekstrakten vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk krystalliseres den oljeaktige bestanddel ved tilsetning av eter, og krystallene oppsamles ved filtrering og vaskes derefter med eter, hvorved man får 0,2 g 2-metyl-7-[3-(2-klorfenyl)-5- metylisoksazol-4-yl]karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 2O2-2.03°C.

Eksempel 14h.

0,48 g 2-metyl-7-(2-metyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, 0,48 ml iseddik og 0,48 g sinkpulver settes til 5 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1 time under isavkjøling. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret. Filtratet helles i en blanding av 10 ml 3%ig saltsyre og

10 ml etylacetat, og etylacetatfasen fraskilles. Den vandige fase ekstraheres ytterligere tre ganger med 10 ml etylacetat. Etylacetatfåsene samles. Den samlede ekstrakt vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet avdestilleres under redusert trykk.

Det dannede residuum krystalliseres ved tilsetning av eter, og krystallene oppsamles ved filtrering og vaskes med eter, hvorved

man får 0,29 g 2-metyl-7-(2-metyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 181-183°C (spaltning).

Eksempel 15h.

5,55 g sinkpulver settes til en oppløsning av 5,55 g 2-metylr 7-(2-allyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i 55,5 ml vannfritt dimetylformamid, og derefter tilsettes dråpevis til oppløsningen 5,5 ml eddiksyre, hvorefter blandingen omrøres i 1 time. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret,

og det vaskes med etylacetat. Filtratet og vaskevæskene samles, hvorefter oppløsningen helles i en blanding av 250 ml 5%ig saltsyre og 100 ml etylacetat og derefter ekstraheres. Den vandige fase ekstraheres ytterligere to ganger med etylacetat. Etylacetatfåsene samles, og de samlede etylacetatfaser vaskes med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres derefter over magnesiumsulfat. Derefter konsentreres oppløsningen under redusert trykk, inntil oppløsningen har et volum på ca. 40 ml. De utfelte krystaller oppsamles ved filtrering, vaskes med isopropyleter og tørres, hvorved man får 3,69 g 2-metyl-7-(2-allyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 121-123°C. Filtratet konsentreres ytterligere, og de fremstilte krystaller vaskes med isopropyleter og tørres, hvorved man får 0,75 g 2-metyl-7-(2-allyltioacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre.

Eksempel 16h.

1,58 g 2-mety1-7-(2-formyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester, 1,5 g sinkpulver og 1,5 ml iseddik settes til 15 ml vannfritt dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1 time under isavkjøling. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret, og filtratet helles i en blanding av 30 ml 5%ig saltsyre og 30 ml etylacetat og ekstraheres derefter. Den vandige fase ekstraheres ytterligere to ganger med 30 ml etylacetat. Etylacetatfåsene samles, og den samlede oppløsning vaskes med 5%ig saltsyre og med vann og tørres derefter over magnesiumsulfat. Efter av-

destillering av oppløsningsmidlet under redusert trykk pulveriseres residuet ved tilsetning av isopropyleter efterfulgt av filtrering

og tørring, hvorved man får 1,0 g 2-metyl-7-(2-formyloksy-2-fenylacetamido) -3-cefem-4-karboksylsyre i form av.et amorft stoff med IR-absorbsjonsspektrum (Nujol): 3280, 1787, 1720 og 1678 cm"<1>.

Eksempel 17h.

1,2 g sinkpulver settes under isavkjøling til en oppløsning av 0,92 g 2-metyl-7-(1-cyklopropyletoksy)karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i en blanding av 5 ml dimetylformamid og 1,5 ml eddiksyre, og blandingen omrøres i 1,5 timer ved den samme temperatur. Efter omsetningen frafiltreres sinkpulveret,

og det vaskes med 2 ml dimetylformamid.Dimetylformamidfasen helles

i en blanding av 30 ml etylacetat, 30 ml vann og 2 ml 10%ig salt-

syre og ekstraheres. Dimetylformamidfasen ekstraheres ytterligere

med 10 ml etylacetat. Etylacetatekstraktene samles, vaskes med vann og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekke-følge og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet pulveriseres under anvendelse av en liten mengde eter, hvorved man får 0,45 g 2-metyl-7-(1-cyklopropyletoksy)-karboksamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 158,5-160°C (spaltning).

Eksempel 18h.

1 ml eddiksyre og 2,0 g sinkpulver settes under isavkjøling til en oppløsning av 1,53 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre-.2,2,2-trikloretylester-hydroklorid i 10 ml dimetylformamid, og blandingen omrøres i 1 time ved en temperatur mellom -5 og 0°C, hvorefter reaksjonsblandingen filtreres.. Det frafiltrerte sinkpulver vaskes med dimetylformamid, og filtratet og vaskevæskene samles, hvorefter det settes noen få ml vann til oppløsningen. De utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og oppløses i en liten mengde vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, hvorefter uoppløselig materiale frafiltreres. Filtratet innstilles med

10%ig saltsyre på en pH-verdi på 4, og de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og med aceton, og tørres, hvorved man får 0,38 g 2-metyl-7-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 222°C (spaltning).

Eksempel 19h.

2,4 g sinkpulver settes under isavkjøling til en oppløsning

av 1,85 g 2-metyl-7- (2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester i en blanding av 10 ml dimetylformamid og 3 ml eddiksyre, og blandingen omrøres i 2 timer, hvorefter reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet helles i en blanding av 50 ml etylacetat, 50 ml isvann og 2 ml 10%ig saltsyre, og derefter fraskilles etylacetatfasen. Den vandige fase ekstraheres ytterligere med 10 ml etylacetat. Etylacetatfåsene samles, og den samlede opp-løsning vaskes med vann og derefter med en mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter opp-løsningsmidlet avdestilleres. Residuet krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde acetonitril, og de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 1,2 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 109°C (spaltning).

Eksempel 20h.

0,9 g sinkpulver settes under isavkjøling til en oppløsning av 0,69 g 2-mety.l-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-trikloretylester med smeltepunkt 120-130°C i en blanding av 5 ml dimetylformamid og 1 ml eddiksyre, og blandingen omrøres i 1,5 timer efterfulgt av filtrering av reaksjonsblandingen, hvorefter det frafiltrerte sink vaskes med en liten mengde dimetylformamid. Filtratet og vaskevæskene samles, og den samlede oppløsning helles

i en blanding av 30 ml etylacetat, 30 ml vann og 2 ml I0%ig saltsyre, hvorefter etylacetatfasen fraskilles. Den vandige fase ekstraheres ytterligere med 10 ml etylacetat. Etylacetatfåsene samles, og den samlede oppløsning vaskes med vann og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde acetonitril, og de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 0,34 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 121°C, som er en isomer i 2-stillingen av 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 109°C (spaltning), som ble fremstilt i eksempel 19h.

Eksempel 21h.

1,8 g sinkpulver settes under isavkjøling til' en oppløsning av 1,0 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-2-cefem-4-karboksylsyre-2,2,2-

trikloretylester i en blanding av 7,5 ml dimetylformamid og 2,5 ml eddiksyre, og blandingen omrøres i 1,5 timer efterfulgt av filtrering av reaksjonsblandingen, og det frafiltrerte sink vaskes med 2 ml dimetylformamid. Filtratet og vaskevæskene samles, og den samlede oppløsning helles i,en blanding av 30 ml etylacetat, 30 ml'isvann og 2 ml I0%ig saltsyre, hvorefter etylacetatfasen

fraskilles. Den vandige fase ekstraheres ytterligere med 10 ml etylacetat. Etylacetatfåsene samles, og den samlede oppløsning vaskes med vann og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning i den angitte rekkefølge og tørres over magnesiumsulfat, hvorefter oppløsningsmidlet avdestilleres. Residuet krystalliseres ved tilsetning av en liten mengde eter, hvorefter de utfelte krystaller oppsamles ved filtrering og tørres, hvorved man får 0,45 g 2-metyl-7-(2-fenylacetamido)-2-cefem-4-karboksylsyre i form av farveløse krystaller med smeltepunkt 204°C.

De følgende forbindelser fremstilles under anvendelse av en fremgangsmåte som er analog med fremgangsmåten anvendt i de ovenfor angitte eksempler. 1) 2-metyl-7-(fenylglycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168,5-171°C. 2) 2-metyl-7-[3-amino-3-(2-tienyl).propionamido] - 3-cef em-4-karboksylsyre med smeltepunkt 218-221°C (spaltning). 3) 2-metyl-7-[(2-tienyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 145-149°C (spaltning). 4) 2-metyl-7-(2-hydroksy-2-fenylacetamido)-3-cefém-4-karboksylsyre med smeltepunkt 172-173°C. 5) 2-mety1-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(2,5-dihydrofenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 126-131°C (spaltning). 6) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-hydroksyfenyl)-D-glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver. 7) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metyltiofenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 110-120°C. 8) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metoksyfenyl)glycyl]-amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 81-86°C (spaltning). 9) 2-metyl-7-(2-sulfo-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 115°C (oppblæring), 200-220°C (spaltning). 10) 2-metyl-7-(2-azido-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 65-68°C. 11) 2-mety1—7—[2-(3-pyridyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 147-149°C (spaltning). 12) 2»metyl-7-[2-hydroksy-2-(2-tienyl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 91-96°C (spaltning). 13) 2-mety1-7-[N-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)tiometylkarbonyl-2-fenylglycyl] amino- 3-cef em-4-karboksylsyre med smeltepunkt 14 3-145°C.

(spaltning).

14) 2-metyl-7-tN-tert.butoksykarbonyl-2-(4-tert.butoksykarbony1-metoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyré i form av et pulver. 15) 2-mety1-7-[N-(1-cyklopropyletoksy)karbonyl-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 195-197°C. 16) 2-metyl-7-[2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 188-190°C (spaltning). 17) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(3-metansulfonamidofenyl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av en olje. 18) 2-metyl-7-[N-tert.butoksykarbonyl-2-(4-metylsulfinylfenyl)-glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 110-120°C. 19) 2-metyl-7-[2-(5-indanyl)oksykarbonyl-2-fenylacetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 90-95°C (bløtgjøring), 150-160°C (spaltning). 20) 2-metyl-7-(2-isonikotinoyloksy-2-fenylacetamido)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 217-219°C. 21) 2-mety1-7-[D-2-(4-hydroksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver. 22) 2-metyl-7-[2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 125-128°C (spaltning). 23) 2-metyl-7-[2-(3-metansulfonamidofenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 192-193°C (spaltning). 2 4) 2-'metyl-7- [ 2- (4-karboksymetoksyf enyl) glycyl ] amino-3-ce fem-4-karboksylsyre i form av et pulver. 25) 2-mety1-7-[2-(4-metyltiofenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 165-175°C. 26) 2-mety1-7-[2-(4-metoksyfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 165-168°C. 2 7) 2c-metyl-7- [2- (2 , 5-dihydrof enyl) glycyl ] amino-3-ce f em-4-karboksylsyre med smeltepunkt 168°C (spaltning). 28) 2-mety1-7-[2-(4-metylsulfinylfenyl)glycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre i form av et pulver. 29) 2-metyl-7-[2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetamido]-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 172,5-173,5°C (spaltning). 30) 2-metyl-7-(4-metoksyfenyl)glyoksylamido-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 188-189°C (spaltning). 31) 2-metyl-7-(N-tert.butoksykarbonylfenyl-D-glycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 125-127°C (spaltning). 32) 2-metyl-7- N-[2-(2-nitrofenoksy)acetyl fenylglycyl]amino-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 135-137°C (spaltning).

Eksempel li

En suspensjon av 1,0 g 2-metyl-7-(2-fenylglycyl)amino-3-cefem-4-karboksylsyre i 10 ml vann innstilles på en pH-verdi på 8,8 ved dråpevis -tilsetning av 10%ig natriumhydroksydoppløsning. Til suspensjonen settes 10 ml aceton, og> blandingen omrøres i 24 timer i et isbad. Acetonet fjernes under redusert trykk, og derefter innstilles den vandige fase på en pH-verdi på 3,5 med I0%ig saltsyre, og derefter ekstraheres det tre ganger med 20 ml etylacetat. Det ved avdestillering av etylacetatet fremstilte residuum oppløses i en liten mengde aceton, og derefter frafiltreres en liten mengde uoppløselig materiale. Til filtratet settes en stor mengde eter, og derefter oppsamles bunnfallet ved filtrering, hvorved man får 0,30 g 2-metyl-7-(2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oksoimidazolidin-l-yl)-3-cefem-4-karboksylsyre med smeltepunkt 160-162°C (spaltning).

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av farmasøytisk aktive forbindelser med den generelle formel I

1 2 hvor R betegner amino eller substituert amino, R betegner karboksy eller beskyttet karboksy, og R betegner lavere alkyl, eller salter derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel Ia

12 3 hvor R , R og R hver har den ovenfor angitte betydning, reduseres, eller b) til fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ic

hvor R 2 og R 3 hver har den ovenfor angitte betydning eller salter derav, en forbindelse med den generelle formel Ib

2 3 la. hvor R og R hver har den ovenfor angitte betydning, og R betegner beskyttet amino, underkastes elimineringsreaksjon for beskyttelsesgruppen for aminogruppen, eller c) til fremstilling av forbindelser med den generelle formel Id

2 3 hvor R betegner acylamino, og R og R hver har den ovenfor angitte betydning, eller salter derav, en forbindelse med den generelle formel Ic

2 3 hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav omsettes med et acyleringsmiddel, ellerd) til fremstilling av forbindelser med den generelle formel le

11d 2 3 hvor R betegner acylamino, og R og R hver har den ovenfor angitte betydning eller salter derav, en forbindelse med den generelle formel Id

lb 2 3 hvor R , R og R hver har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et trialkyloksoniumhalogenborat eller et iminohalogeneringsmiddel og et iminoforeteringsmiddel, hvorefter den resulterende forbindelse omsettes med et acyleringsmiddel, om nødvendig efterfulgt av hydrolyse, eller e) til fremstilling av forbindelser med den generelle formel lg

hvor R <lc> ^ betegner acylamino med en aminogruppe, og R <2> og R"^ hver har den ovenfor angitte betydning,eller salter derav, en forbindelse med den generelle formel If

2 3 le hvor R og R har den ovenfor angitte betydning, og R betegner acylamino med beskyttet amino, underkastes en eliminerings-reaks jon for beskyttelsesgruppen for aminogruppen, eller f) til fremstilling av forbindelser med den generelle formel li

lf . 23 hvor R betegrrer acylamino med en hydroksygruppe, og R og R hver har den ovenfor angitte betydning, eller salter derav, en forbindelse med den generelle formel Ih

2 3 le hvor R og R hver har den ovenfor angitte betydning, og R betegner acylamino med en beskyttet hydroksygruppe, underkastes en elimineringsreaksjon for beskyttelsesgruppen for hydroksygruppen, eller g) til. fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ik

hvor R 1 og R 3 hver har den ovenfor angitte betydning, eller salter derav, en forbindelse med den generelle formel Ij

hvor R 1 og R 3 hver har den ovenfor angitte betydning, ogR<2a> betegner beskyttet karboksy, underkastes elimineringsreaksjon for beskyttelsesgruppen for karboksygruppen, ellerh) til fremstilling av forbindelser med den generelle

2 3 .4 hvor R og R hver har den ovenfor angitte betydning, R betegner - 5 6 aryl, og R og R hver betegner lavere alkyl, eller salter derav, en forbindelse med den generelle formel II

2 3 4 hvor R , R og R hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav omsettes med et lavere alkanon med den generelle formel R^-CO-R^, hvor R^ ogR ^ h <y> er har den ovenfor angitte betydning .

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvor R <1> er amino, 2,2-di(lavere)alkyl-4-aryl-5-oksoimidazolidin-1-yl eller acylamino, R 2 er karboksy eller beskyttet karboksy, og 3 R er lavere, alkyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser, hvor R <1> er amino, 2,2-di(lavere)alkyl-4-fenyl-5-oksoimidazolidin-1-yl, lavere alkoksykarbonylamino, fenyl(lavere)alkoksykarbonylamino, 3-fenylureido, lavere alkoksyfenylglyoksylamido, cyano(lavere)-alkanoylamino, lavere alkyltio(lavere)alkanoylamino, lavere alkenyl- tio(lavere)alkanoylamino, fenyltio(lavere)alkanoylamino, fenoksy-(lavere)alkanoylamino, fenyl(lavere)alkanoylamino, halogénfenyl-(lavere)alkanoylamino, fenyl- og aminosubstituert lavere alkanoylamino, fenyl-og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoylamino, fenyl- og nitrofenoksy(lavere)alkanoylamino-substituert lavere alkanoylamino, fenyl- og tiadiazolyltio(lavere)-alkanoylaminosubstituert lavere alkanoylamino, hydroksyfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoylamino, hydroksyfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoylamino, lavere alkoksyfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoylamino, lavere alkoksyfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoylamino, lavere alkyltiofenyl- og aminosubstituert lavere alkanoylamino, lavere alkyltiofenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoylamino, lavere alkylsulfinylfenyl-og aminosubstituert lavere alkanoylamino, lavere alkylsulfinylfenyl-og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoylamino, karboksy(lavere)alkoksyfenyl- og aminosubstituert lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonyl(lavere)alkoksyfenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoylamino, lavere alkansulfonamidofenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoylamino, dihydrofenyl- og aminosubstituert lavere alkanoylamino, dihydrofenyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoylamino, fenyl- og azidosubstituert lavere alkanoylamino, fenyl- og hydroksysubstituert lavere alkanoylamino, fenyl-og lavere alkanoyloksysubstituert lavere alkanoylamino, fenyl-og pyridylkarbonyloksysubstituert lavere alkanoylamino, fenyl- og sulfosubstituert lavere alkanoylamino, fenyl- og indanyloksykarbonylsubstituert lavere alkanoylamino, tienyl(lavere)alkanoylamino, tienyl- og aminosubstituert lavere alkanoylamino, tienyl- og lavere alkoksykarbonylaminosubstituert lavere alkanoylamino, tienyl- og hydroksysubstituert lavere alkanoylamino, dihydropyranyl(lavere)-alkanoylamino,. dihydropyranyl- og aminosubstituert lavere alkanoylamino, dihydropyranyl- og lavere alkoksykarbonylamino-substituert lavere alkanoylamino, pyridyl(lavere)alkanoylamino, tiadiazolyl-(lavere)alkanoylamino, lavere alkyltiadiazolyloksy(lavere)alkanoylamino, tiadiazolyltio(lavere)alkanoylamino, tetrazolyl(lavere)-alkanoylamino eller halogénfenyl- og lavere alkylsubstituert isoksazolylkarboksamido, R 2er karboksy, lavere alkoksykarbonyl eller trihalogen (lavere) alkoksykarbonyl, ,_ og R <3> er lavere alkyl eller salter derav.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser hvor R <1> er amino, 2,2-dimetyl-4-fenyl-5-oksoimidazolidin-l-yl, (1-cyklopropyletoksy)karboksamido, benzyloksykarboksamido, 3-fenylureido, 2-(4-metoksyfenyl)glyoksylamido, 2-cyanoacetamido, 2^ metyltioacetamido, 2-(allyltio)acetamido, 2-(fenyltio)acetamido, 2-fenoksyacetamido, 2-fenylacetamido, 2-(3-klorfenyl)acetamido, fenyl-glycylamino, N-(1-cyklopropyletoksy)karbonylfenylglycylamino, N-tert.butoksykarbonylfenylglycylamino, N-[2-(2-nitrofenoksy)acetyl]-fenylglycylamino, N-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetylfenylglycyl, 2-amino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-(4-hydroksyfenyl)acetamido, 2-amino-2-(4-metoksyfenyl)acetamido, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-(4-metoksyfenyl)acetamido, 2-amino-2-(4-metyltiofenyl)acetamido, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-(4-metyltiofenyi)acetamido, 2-amino-2-(4-metylsulfinylfenyl)acetamido, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-(4-metylsulfinylfenyl)acetamido, 2-amino-2-(4-karboksymetoksyfenyl)acetamido, 2-tert.butoksykarbonylamino-2- (4-tert.butoksykarbonylmetoksyfenyl)acetamido, 2-tert.-butoksykarbonylamino-2-(3-metansulfonamidofenyl)acetamido, 2-amino-2- (2 ,5-dihydrof enyl) acetamido, 2-tert. butoksykarbonylamino-2- (2 , 5-dihydrofenyl)acetamido, 2-azido-2-fenylacetamido, 2-hydroksy-2- fenylacetamido, 2-formyloksy-2-fenylacetamido, 2-isonikotinoyloksy-2-fenylacetamido, 2-sulfo-2-fenylacetamido, 2-(5-indanyloksy)karbonyl-2- fenylacetamido, 2-(2-tienyl)acetamido, 2-amino-2-(2-tienyl)-acetamido, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-(2-tienyl)acetamido, 3-amino-3-(2-tienyl)propionamido, 3-tert.butoksykarbonylamino-3-(2-tienyl)-propionamido, 2-hydroksy-2-(2-tienyl)acetamido, 2- (5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acétamido, 2-amino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3- yl)acetamido, 2-(1-cyklopropyletoksy)karbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetamido, 2-tert.butoksykarbonylamino-2-(5,6-dihydro-2H-pyran-3-yl)acetamido, 2-(3-pyridyl)acetamido, 2-(1,2,5-tiadiazol-3-yl)acetamido, 2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yloksy)acetamido, 2-(1,3,4-tiadiazol-2-yltio)acetamido, 2- (lH-tetrazol-l-yl)acetamido eller 3-(2-klorfenyl)-5-metylisoksazol-4-ylkarboksamido, R 2 er karboksy, metoksykarbonyl eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, og R <3> er metyl.