CH645384A5

CH645384A5 - 3-phosphonocephalosporansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel.

Info

Publication number: CH645384A5
Application number: CH130580A
Authority: CH
Inventors: Takao Takaya; Toshiyuki Chiba
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1979-02-19
Filing date: 1980-02-18
Publication date: 1984-09-28
Also published as: JPS55115892A; FR2449098B1; US4291031A; US4399277A; DE3005888C2; DE3005888A1; IT8019992A0; GB2043644B; GB2043644A; FR2449098A1; JPS6321677B2; IT1141224B

Description

20 Die Erfindung betrifft neue 3-Phosphonocephalosporansäure-Derivate und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, welche antimikrobielle Aktivität aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Mittel. Die Verbindungen und ihre Salze können für die thera-25 peutische Behandlung von Infektionserkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden 3-Phosphono-cephalosporansäure-Derivate sind neu und sie weisen einen neuen und einzigartigen 3-Phosphonocephem-Ring in der chemi-30 sehen Struktur auf, der auch für den Fachmann völlig überraschend ist. Sie werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:

35

worin R' und R" wie im Anspruch 1 definiert sind und R2 niederes Alkyl bedeutet sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel:

P -OR'

CD

40 worin R, R' und R" jeweils Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S- oder O

î

-S-

darstellen und die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung 45 ein 2- oder 3-Cephem-Derivat sein kann sowie ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) und die entsprechende Ausgangsverbindung (II) des nachfolgend beschriebenen Verfahrens 1 umfasst auch ein oder mehrere Stereoisomeren-Paare, 50 wie z.B. optische und/oder geometrische Isomere aufgrund des (der) asymmetrischen Kohlenstoffatoms (Kohlenstoffatome) und der Doppelbindung(en) in ihren Molekülen und diese Isomeren liegen ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.

55 Geeignete Salze, insbesondere geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungsgemässen Verbindungen (I) sind konventionelle toxische und nicht-toxische Salze und dazu können gehören ein anorganisches Salz, wie z. B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z. B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) 60 und ein Erdalkalimetallsalz (z. B. ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.) und ein Ammoniumsalz; ein organisches Salz, z. B. ein organisches Aminsalz (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylen-diamin-, N-Methylglukamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-, 65 Tris(hydroxymethylamino)methansalz und dgl.) und dgl. ; ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäureadditionssalz (wie z. B. einFormiat, Acetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat und dgl.) ; ein anorganisches

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Säureadditionssalz (wie z. B. ein Hydrochlorid, Hydrobromid,

Sulfat, Posphat und dgl. ) ; ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (wiez. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl.) und dgl. R

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) und ihre Salze, insbe- 5 sondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze werden erfin-dungsgemäss nach Verfahren hergestellt, die durch die folgenden

■WIR

7. Verfahren 7

Entfernung der

2 Phosphonoschutzgruppe tt-i)

Reaktionsschemata veranschaulicht werden: 1. Verfahren 1 R!.

oder ein Salz davon

COOR

(1-5)

oder ein Salz davon

10

R' <-

R2O-P(OR£)2

I (III)

cooR oder ein Salz davon

COOR ' 2 a di)

oder ein Salz davon

2. Verfahren 2

J _ ORl °Xidati011-

worin R, R', R" und R2 die bereits angegebenen Bedeutungen jj • haben, Ra eine Schutzgruppe, mindestens eines von R'a und R"a

1 y—p or^ eine Schutzgruppe, das andere Wasserstoff oder eine Schutz-

I gruppe, R'b Acyl, R2 niederes Alkyl und Z einen Säurerest

15 bedeuten und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung hat.

' (I_a) Einige der Ausgangsverbindungen (II) in dem Verfahren 1

oder ein Salz davon neu unc* s'e können beispielsweise hergestellt werden aus 3-

Hydroxycephalosporansäure-Derivaten (IIa) unter Anwendung 20 des Verfahrens, wie es in den nachfolgenden Reaktionsschemata erläutert wird:

COOR >qr2

(I-a)

oder ein Salz davon

(I-b)

oder ein Salz davon

30

^s-

-N>

COOR

oder ein Salz davon

(U-c)

oder ein Salz davon rS S

-<

C°0R|)r2

(I-b)

oder ein Salz davon

3. Verfahren 3 Reduktion

0 B. Herstellungsverfahren B

J—j3^-P"0Ra —TSV] 1 Entfernun3 der H2N—I f

0 I 1^2 35 Ra —0R Aminoschutzgruppe —N

COOR a 0 T *"*" * °' I

COOR

-0Rm

(I-o)

(Il-c)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

40

COOR

(ii-a) .

oder ein Salz davon

4. Verfahren 4

Ri g 0 Entfernung der

I ( *ì\ I 2 Aminoschutzgruppe

Dil /

-P-OR*

COOR 0Ra COOR

COOR OR„

C. Herstellungsverfahren C

Acylierungsmittel

(1-4)

oder ein Salz davon

(I-e) (Il-d)

oder ein Salz davon oder ein Salz davon

COOR

(I-e)

oder ein Salz davon

5. Verfahren 5

Acylierungs-

P-OR mittel

6. Verfahren 6

2 Entfernung der ■P—ORa Carboxyschutzgruppe R

(I-S)

oder ein Salz davon

50

p_qr2 worin R, R'a, R'â und R'b die oben angegebenen Bedeutungen î haben R4 niederes Alkansulfonyl oder Arensulfonyl und Y Halogen bedeuten.

55 Die übrigen Ausgangsverbindungen (III) in dem Verfahren 1 (I-f 3 stellen bekannte Verbindungen dar und sie können aus Phos-

oder ein Salz davon phortrihalogenid und Alkalimetallalkylat oder auf konventionelle Weise hergestellt werden.

Nachstehend werden einige geeignete Beispiele und Erläute-60 rungen der verschiedenen hier angewendeten Definitionen gegeben:

0 Unter dem hier verwendeten Ausdruck «nieder» bzw. «nied-

jJ_0R2 rig» ist eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen a und unter dem hier verwendeten Ausdruck «höher» ist eine C00H 0Ra 65 Gruppemit7bisl8Kohlenstoffatomenzuverstehen,sofern nichts anderes angegeben ist.

(I-h) Eine geeignete Schutzgruppe der Aminogruppe kann umfas-

oder ein Salz davon sen e'ne solche, wie sie üblicherweise in Cephalosporin- und

Penicillinverbindungen als Schutzgruppe für die Aminogruppe in ihrer 7- oder 6-Position verwendet wird, beispielsweise Acyl, Phenyl(niedrig)alkyl, (wie Benzyl, Trityl und dgl.) und dgl.

Ein geeigneter Acylrest kann umfassen eine aliphatische Acyl-gruppe und eine Acylgruppe, die einen aromatischen Ring enthält, die hier als aromatische Acylgruppe bezeichnet wird, oder einen heterocyclischen Ring enthält, der hier als heterocy-clische Acylgruppe bezeichnet wird.

Nachfolgend werden geeignete Beispiele für diese Acylgruppe angegeben:

Aliphatisches Acyl, wie niederes oder höheres Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Succinyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Stearoyl und dgl.);

niederes oder höheres Alkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hep-tyloxycarbonyl und dgl.);

niederes oder höheres Alkansulfonyl (z. B. Methansulfonyl, Äthansulfonyl und dgl; oder dgl.;

aromatisches Acyl, wiez. B. Aroyl (wieBenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl und dgl.);

Ar(niedrig)alkanoyl, wie Phenyl(niedrig)alkanoyl (wie Phenyl-acetyl, Phenylpropionyl und dgl.);

Aryloxycarbonyl (wie Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl und dgl.);

Aryloxy(niedrig)alkanoyl, wie Phenoxy(niedrig)alkanoyl (wie Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl und dgl.);

Arylglyoxyloyl (wie Phenylglyoxyloyl, Naphthylglyoxyloyl und dgl.);

Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl und dgl.) oder dgl.;

heterocyclisches Acyl, wie z. B. heterocyclisches Carbonyl (wie Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl und dgl.); heterocyclisches(niedrig) Alkanoyl (wie Thienylacetyl, Thiazo-lylacetyl, Tetrazolylacetyl und dgl.);

heterocyclisches Glyoxyloyl (wieThiazolylglyoxyloyl, Thienyl-glyoxyloyl und dgl.); oder dgl.;

wobei unter einem geeigneten heterocyclischen Rest in den Ausdrücken «heterocyclisches Carbonyl», «heterocyclisches-(Niedrig)-alkanoyl» und «heterocyclisches Glyoxyloyl», wie oben angegeben, insbesondere eine gesättigte oder ungesättigte, monocyclische oder polycyclische heterocyclische Gruppe zu verstehen ist, die mindestens ein Heteroatom, wie z. B. ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom und dgl., enthält. Eine besonders bevorzugte heterocyclische Gruppe kann beispielsweise sein eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wiez. B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyri-dyl und sein N-Oxid, Dihydropyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (wie4H-l,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazo-lyl, 2H-l,2,3-Triazolylund dgl.), wie lH-Tetrazolyl, 2H-Tetra-zolyl und dgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-glied-rige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wiez. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wiez. B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (wie 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl und dgl.) und dgl.;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-glied-rige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen

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und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Morpholinyl, Sydnonyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Thiazolyl, Isothiazo-lyl, Thiadiazolyl (wie 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, l,2,5-Thiadiazolylunddgl.),Dihydrothiazi-nyl und dgl. ;

eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-glied-rige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie z. B. Thiazolidinyl und dgl.; eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z. B. Thienyl, Dihydrodithiinyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoff atomen, wie z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom, wie z. B. Furyl und dgl.;

eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (insbesondere 5- oder 6-gliedrige) heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z.B. Dihydrooxathiinyl und dgl. ;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen, wiez. B. Benzothienyl, Benzodithiinyl und dgl.;

eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Schwefelatomen, wie z. B. Benzoxathiinyl und dgl., und dgl.

Der so definierte Acylrest kann gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 10 gleiche oder voneinander verschiedene geeignete Substituenten, wie z. B.:

niederes Alkyl (wie Methyl, Äthyl und dgl.);

niederes Alkoxy (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und dgl.); niederes Alkylthio (wie Methylthio, Äthylthio und dgl.); niederes Alkylamino (wie Methylamino und dgl.); Cyclo(niedrig)alkyl (wie Cyclopentyl, Cyclohexyl und dgl.); Cyclo(niedrig)alkenyl (wie Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl und dgi-);

Hydroxy ; Halogen (wie Chlor, Brom und dgl.) ; Amino ; geschütztes Amino, wie oben angegeben; Cyano; Nitro; Car-boxy; geschütztes Carboxy, wie oben angegeben; Sulfo; Sulfa-moyl; Imino; Oxo; Amino(niedrig)alkyl (wie Aminomethyl, Aminoäthyl und dgl.);

eine Gruppe der Formel =N-OR5, worin R5 bedeutet Wasserstoff, niederes Alkyl, wie oben angegeben, niederes Alkenyl (z. B. Vinyl, Allyl, 2-Butenylund dgl.), niederes Alkinyl (z. B. Äthinyl, 2-Propinyl und dgl.), Ar(niedrig) alkyl, wie Phenyl-(niedrig)alkyl (z. B. Benzyl, Phenäthyl und dgl.), niederes Alkylthio (niedrig) alkyl (z. B. Methylthiomethyl, Methylthio-äthylund dgl.), Carboxy(niedrig)alkyl, (z. B. Carboxymethyl, Carboxyäthylunddgl.) oder niederes Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl und dgl.), substituiert durch eine geschützte Carboxygruppe, wie unten angegeben.

In diesem Zusammenhang sei daraufhingewiesen, dass dann, wenn der Acylrest eine Gruppe der Formel =N-OR5 als Substituent^) aufweist, worin R5 die oben angegebenen Bedeutungen hat, durch die Anwesenheit der Doppelbindung geometrische Isomere (syn- und anti-Isomere) existieren. Bei dem syn-Isome-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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ren handelt es sich beispielsweise um ein geometrisches Isomeres mit der Gruppe der Formel

1"co

N-0-

und bei dem entsprechenden anti-Isomeren handelt es sich um das andere geometrische Isomere mit der Gruppe der Formel

-c-eo-

-o-îl

Bevorzugte Beispiele für eine Schutzgruppe der Aminogruppe für R' und R" sind Acyl und insbesondere Phenyl(niedrig)alkanoyl (wie 2-Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl und dgl.);

niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl und dgl.);

niederes Alkanoyl, substituiert durch ein Hydroxy und ein Phenyl (wie 2-Hydroxy-2-phenylacetyl, 2-Hydroxy-3-phenylpro-pionyl und dgl.);

niederes Alkanoyl, substituiert durch ein Phenyl(niedrig)alkoxy-carbonyl und ein Phenyl (wie 2-Benzyloxycarbonyl-2-phenylace-tyl, 2-Benzyloxycarbonyl-3-phenylpropionyl und dgl.);

niederes Alkanoyl, substituiert durch ein niederes Alkoxyimino und ein Furyl und besonders bevorzugt 2-Niedrigalkoxyimino-2-(2-furyl)acetyl [wie 2-Methoxyimino-2-(2-furyl)acetyl, 2-Äthoxyimino-2-(2-furyl)acetyl, 2-Propoxy-imino-2-(2-furyl)-acetyl, 2-Isopropoxyimino-2-(2-furyl)acetyl, 2-Butoxyimino-2-(2-furyl)acetyI,2-PentyIoxyimino-2-(2-furyl)-acetyl, 2-Hexyloxyimino-2-(2-furyl)acetyl und dgl.];

niederes alkanoyl, substituiert durch ein niederes Alkoxyimino und ein Aminothiazolyl und besonders bevorzugt 2-Niedrigalko-xyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, [z. B. 2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl,2-Äthoxyimino-2-(2-aminothia-zol-4-yl)acetyl,2-Propoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl, 2-Isopropoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl,2-Butoxy-imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl,2-Pentyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl,2-Hexyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl und dgl.];

niederes Alkanoyl, substituiert durch ein niederes Alkoxyimino und ein niederes Alkanoylaminothiazolyl und besonders bevorzugt 2-Niedrigalkoxyimino-2-(2-niedrigalkanoylaminothiazol-4-yl)-acetyl, [z. B. 2-Methoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetyl, 2-Äthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetyl, 2-Propoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetyl,2-Isopropo-xyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetyl,2-Butoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acetyl,2-Pentyloxyimino-2-(2-forma-midothiazol-4-yl)acetyl,2-Hexyloxyimino-2-(2-formamidothia-zol-4-yl)acetyl und dgl.]; und dgl.

Ein geeignetes niederes Alkyl kann umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopen-tyl, tert.-Pentyl, Hexyl und dgl., und bevorzugt ist ein C1-C3-Alkyl und besonders bevorzugt ist Äthyl.

Eine geeignete Schutzgruppe der Carboxygruppe kann umfassen eine solche, wie sie üblicherweise in Cephalosporin- und Penicillin-Verbindungen als Schutzgruppe für die Carboxygruppe in ihrer 4- oder 3-Position verwendet wird, wiez. B. eine Estergruppe. Geeignete Beispiele für den Ester können beispielsweise sein ein niederer Alkylester (z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-ester und dgl);

ein niederer Cycloalkyl(niedrig)alkylester (wie z. B. ein 1-Cyclopropyläthylester und dgl.);

ein niederer Alkenylester (z. B. ein Vinyl-, Allylester und dgl.); ein niederer Alkinylester (z. B. ein Äthinyl, Propinylesterund dgl.);

ein niederer Alkoxyalkylester (wiez. B. einMethoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl-, 1-Ätho-xyäthylester und dgl.);

ein niederer Alkylthioalkylester (z.B. ein Methylthiomethyl-, 5 Äthylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Isopropylthiomethylester und dgl.);

ein Mono (oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkylester (wie z. B. ein 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.); ein niederer Alkanoyloxy(niedrig)alkylester (wie z. B. ein Aceto toxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryl-oxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Aceto-xyäthyl-, 2-PropionyIoxyäthylester und dgl.);

ein niederer Alkansulfonyl(niedrig)allcylester (wie z. B. ein Mesylmethyl-, 2-Mesyläthylester und dgl.); 15 ein Ar(niedrig)alkylester, wie z. B. ein Phenyl(niedrig)alkyl-ester, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere geeignete Substituenten, wie z.B. Nitro, Hydroxy, niederes Alkoxy oder dgl. (wiez. B. ein Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Bis(meth-20 oxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester und dgl.);

ein Arylester, der gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere geeignete Substituenten, wie z.B. ein substituierter oder unsubstituierter Phenylester, der gegebenenfalls substitu-25 iertist durchHalogen, niederes Alkoxy oder dgl. (wiez. B. ein Phenyl-, Tolyl-, t-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenyl-, 4-Chlorphenyl-, 4-Methoxyphenylesterund dgl.); einTri(niedrig)-alkylsilylester; ein niederer Alkylthioester (z. B. ein Methylthio-, Äthylthioester und dgl.) und dgl.

30 Ein bevorzugtes Beispiel für eine Schutzgruppe der Carboxygruppe für R und Ra ist eine Estergruppe und besonders bevorzugt ist ein Nitrophenyl(niedrig)alkylester (wie 4-Nitrobenzyl-ester, 4-Nitrophen-äthylester und dgl.) und dgl.

Ein geeignetes Halogen kann umfassen Chlor, Brom und Jod. 35 Ein geeigneter Säurerest kann umfassen niederes Alkansulfo-nyloxy (wie Mesyloxy, Äthansulfonyloxy, Propansulfonyloxy, 1-Methyläthansulfonyloxy, Butansulfonyloxy, Isobutansulfonyl-oxy, Pentansulfonyloxy, Hexansulfonyloxy und dgl.), Arensulfo-nyloxy (wie z. B. Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy und 40 dgl.), Halogen (wie z. B. Chlor, Brom und dgl.) oder dgl.

Bei einem geeigneten niederen Alkansulfonyl und Arensulfo-nyl kann es sich um die gleichen handeln wie sie bei der obigen Erläuterung des Ausdrucks Säurerest der Reste niederes Alkan-sulfonyloxy und Arensulfonyloxy angegeben worden sind. 45 Zu geeigneten Salzen der Verbindungen (la) bis (I-j), (II), (IIa), (Ile) bis (Ile) und (III) können diejenigen gehören, wie sie oben für die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen (I) werden nachfolgend näher erläutert.

50

1. Verfahren 1

Die erfindungsgemässe Verbindung (Ia) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (II) 55 oder eines Salzes davon mit der Verbindung (III) der Formel R2-0-P(0R2a)2, worin R2 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Salz davon.

Bezüglich der Ausgangsverbindung (III) kann die Verbindung, in der R2 Wasserstoff bedeutet, auch durch das Phospho-60 nat der Formel dargestellt werden;

H

0

.1

65

c°#2

Diese Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst,

wie Benzol, Toluol, Xylol, N,N-Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxid oder einer Mischung davon, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Bereich von Umgebungstemperatur bis unter Erhitzen durchgeführt.

Wenn die Verbindung (III), worin R2 Wasserstoff bedeutet, bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie z.B. eines Alkalimetalls (wie Lithium, Natrium, Kalium und dgl.), eines Erdalkalimetalls (wie Calcium, Magnesium und dgl.), eines Alkalimetallhydrids (wie Natriumhydrid und dgl.), eines Erdalkalimetallhydrids (wie Calciumhydrid und dgl.), eines Alkalimetallhydroxids (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.), eines Alkalimetallcarbonats (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dgl.), eines Alkalimetall-bicarbonats (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dgl.), eines Alkalimetallalkylats (wieNatriummethylat, Na-triumäthylat, Kalium-tert.-butylat und dgl.), einesTrialkylamins (wie Triäthylamin und dgl.), einer Pyridinverbindung (wie Pyridin, Lutidin, Picolinund dgl.), einer Diazabicycloverbindung (wie l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-5-en, eines quaternären Ammoniumsalzes (wie Triton B und dgl.), durchgeführt.

2. Verfahren 2

Die erfindungsgemässe Verbindung (I-b) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Oxydation der Verbindung (I-a) oder eines Salzes davon.

Bei diesem Verfahren geht die Doppelbindung von der 2-Stellung in der Ausgangsverbindung (I-a) in die 3-Stellung in der erfindungsgemässen Verbindung (I-b) über.

Das für diese Reaktion verwendete Oxydationsmittel kann umfassen eine organische Persäure oder ein Salz davon (wie Perjodsäure, Perschwefelsäure oder ein Natrium- oder Kaliumsalz davon und dgl.), eine organische Persäure oder ein Salz davon (wiez. B. Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perameisensäure, Peressigsäure, Chlorperessigsäure, Trifluor-peressigsäure oder ein Natrium- oder Kaliumsalz davon und dgl.), Ozon, Wasserstoffperoxid, Harnstoff-Wasserstoffperoxid oder irgendein anderes konventionelles Oxydationsmittel, welches eine Thiogruppe zu einer Sulfinylgruppe oxydieren kann.

Die erfindungsgemässe Reaktion kann auch in Gegenwart einer Verbindung durchgeführt werden, die ein Metall der Gruppe V-b oder Vl-b des Periodischen Systems der Elemente enthält, wie z.B. Wolframsäure, Molybdänsäure, Vanadinsäure und dgl., oder ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz davon.

Die erfindungsgemässe Oxydationsreaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt, z. B. in Wasser, Essigsäure, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Methanol, Äthanol oder einer Mischung davon.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Bereich von unter Kühlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführt.

3. Verfahren 3

Die erfindungsgemässe Verbindung (I-c) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Reduktion der Verbindung (I-b) oder eines Salzes davon.

Das bei dieser Reaktion verwendete Reduktionsmittel kann umfassen ein Zinn(II)halogenid, wie Zinn(II)chlorid und dgl.); ein Metallthiosulfat (wie Natriumthiosulfat, Kaliumthiosulfat und dgl.) oder diese Verbindung mit einem Säurehalogenid (wie Acetylchlorid und dgl.); einPhosphorhalogenid (wie Phos-phortrichlorid, Phosphorpentachlorid und dgl.); ein Siliciumha-logenid (wie Siliciumtrichlorid und dgl. ) ; oder irgendein anderes konventionelles Reaktionsmittel, das eine Sulfinylgruppe zu einer Thiogruppe reduzieren kann.

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Die erfindungsgemässe Reduktionsreaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. in Methylenchlorid, Tetrahy-drofuran, Benzol, Toluol oder einer Mischung davon, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von unter Kühlen bis Umgebungstemperatur durchgeführt.

4. Verfahren 4

Die erfindungsgemässe Verbindung (I-e) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-d) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe unterwirft.

Ein geeignetes Verfahren für diese Entfernungsreaktion umfasst die Hydrolyse, die Reduktion, ein kombiniertes Verfahren, das die Iminohalogenierungund die Iminoverätherungmit anschliessender Hydrolyse umfasst, und dgl.

Beispiele für geeignete Reagentien, die in den obengenannten Verfahren verwendet werden können, sind folgende;

i) Für die Hydrolyse, welche die gleiche Bedeutung hat wie die Solvolyse einschliesslich beispielsweise der Acidolyse, Alkoho-lyse, Äminolyse, Hydrazinolyse und dgl.:

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt.

Eine geeignete Säure ist eine anorganische Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.), eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.), ein saures Ionenaustauscherharz und dgl.

Eine geeignete Base ist eine anorganische Base, wie z. B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid, -carbonat oder -bicarbo-nat (wie Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und dgl.), Ammoniumhydroxid und dgl. ; eine organische Base, wie z. B. ein Alkylat oder Phenolat des obigen Metalls (wie Natriumäthylat, Natriummethylat, Lithiumphenolat), ein Amin, wie z. B. ein Mono-, Di- oderTrialkylamin (wie Methylamin, Äthylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, N,N-Dimethyl-l,3-pro-pandiamin, Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), ein unsubsti-tuiertes, mono- oder disubstituiertes Arylamin (wie Anilin, N-Methylanilin, N,N-Dimethylanilin und dgl.) oder eine heterocyclische Base (wiez. B. Pyrrolidin, Morpholin, N-Methylmorpho-lin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylpiperazin, Pyridin und dgl.), einHydrazin (wiez. B. Hydrazin, Methylhydrazin, Äthyl-hydrazin und dgl.), ein basisches Ionenaustauscherharz und dgl.

Die Hydrolyse wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Dioxan oder einer Mischung davon, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur dieser Hydrolyse ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel innerhalb des Bereiches von unter Kühlen bis Umgebungstemperatur durchgeführt.

ii) Für die Reduktion:

Die Reduktion wird auf konventionelle Weise durchgeführt und sie umfasst die chemische Reduktion und die katalytische Reduktion.

Geeignete Reduktionsmittel, die bei der chemischen Reduktion verwendet werden können, sind ein Metall (wie Zinn, Zink, Eisen und dgl.) oder eine Kombination aus einer Metallverbindung (wie Chromchlorid, Chromacetat und dgl.) und einer organischen oder anorganischen Säure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfon-säure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl.).

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Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden können, sind konventionelle Katalysatoren, wiez. B. Platinkatalysatoren (wie eine Platinplatte, schwamm-förmiges Platin, Platinmohr, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht und dgl.), Palladiumkatalysatoren (wie schwammförmi-ges Palladium, Palladiummohr, Palladiumoxid, Palladium auf Kohle, kolloidales Palladium, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat und dgl.), Nickelkatalysatoren (wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel und dgl.), Kobaltkatalysatoren (wie reduziertes Kobalt, Raney-Kobaltunddgl.), Eisenkatalysatoren (wie reduziertes Eisen, Raney-Eisen und dgl.), Kupferkatalysatoren (wie reduziertes Kupfer, Raney-Kup-fer, Ullmann-Kupfer und dgl.) und dg.

Die Reduktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. in Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol oder einer Mischung davon, durchgeführt. Wenn die obengenannten Säuren, die bei der chemischen Reduktion verwendet werden können, flüssig sind, können sie ausserdem auch als Lösungsmittel verwendet werden. Ein geeignetes Lösungsmittel, das bei der katalytischen Reduktion verwendet werden kann, kann ferner das obengenannte Lösungsmittel sein oder ein anderes konventionelles Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Dioxan, Tetra-hydrofuran und dgl. oder eine Mischung davon.

Die Reaktionstemperatur ist bei dieser Reduktion nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel innerhalb eines Bereiches von unter Kühlen bis Umgebungstemperatur durchgeführt.

iii) Für das kobinierte Verfahren:

Bei diesem Verfahren kann dann, wenn die geschützte Amino-gruppe für R], ein organisches Carboxamid ist, die Carboxamid-bindung vorzugsweise unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen modifizierten Hydrolyse gespalten werden: d. h. die Verbindung (I-d) wird zuerst einer Iminohalogenierung, Iminoverätherung und dann einer Hydrolyse unterworfen.

Die erste und zweite Stufe dieses Verfahrens werden vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel für die erste Stufe (d. h. die Iminohalogenierung) ist ein aprotisches Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und dgl., und ein geeignetes Lösungsmittel für die zweite Stufe (d. h. die Iminoverätherung) ist in der Regel das gleiche wie es oben in bezug auf die erste Stufe angegeben worden ist. Diese beiden Stufen und die letzte Stufe (d.h. die Hydrolysestufe) werden am zweckmässigsten in einem Einbadsystem durchgeführt.

Ein geeignetes Iminohalogenierungsmittel ist z. B. ein Halo-genierungsmittel, wie eine Phosphorverbindung (z. B. Phos-phortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid und dgl.), Thio-nylchlorid, Phosgen und dgl.

Ein geeignetes Iminoverätherungsmittel kann beispielsweise sein ein Alkohol, wie z. B. ein Alkanol (wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert.-Butanol und dgl.) oder das entsprechende Alkanol mit Alkoxy (wie z.B. 2-Methoxy-äthanol, 2-Äthoxyäthanol und dgl.) und ein Alkylat eines Metalls, wie z. B. eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls (wie z. B. Natriummethylat, Kaliumäthylat, Magnesiumäthylat, Lithium-methylat und dgl.) und dgl. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird erforderlichenfalls auf konventionelle Weise hydroly-siert.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei Umgebungstemperatur oder unter Kühlen durchgeführt und sie schreitet fort, wenn man einfach die Reaktionsmischung in Wasser oder in ein hydrophiles Lösungsmittel, wiez. B. einen Alkohol (wie Methanol), Äthanol und dgl.) giesst, der mit Wasser benetzt oder gemischt worden ist, und erforderlichenfalls unter Zugabe einer Säure oder Base, wie sie für die Hydrolyse beispielhaft angegeben worden ist.

5. Verfahren 5

Die erfindungsgemässe Verbindung (I-f) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (I-e) oder eines Salzes davon mit einem Acylierungsmittel.

Bei dieser Reaktion kann die Ausgangsverbindung (I-e) in der aktivierten Form an der Aminogruppe der7-Position derselben verwendet werden und diese aktivierte Form kann umfassen eine konventionelle Verbindung, wie z. B. ein Silylderivat, das hergestellt worden ist durch Umsetzung der Verbindung (I-e) mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylacetamid und dgl. ; ein Isocyanat, Isothiocyanat und dgl. ; eine Schiffsche Base oder ihr tautomeres Isomeres vom Enamin-Typ, das hergestellt worden ist durch Umsetzung der Aminogruppe mit einer Carbonylverbindung, wie z.B. einer Aldehydverbindung (wie Acetaldehyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Phenylacetaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, Hydroxynaphthoal-dehyd, Furfural, Thiphencarboxaldehyd und dgl.) oder einer Ketonverbindung (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobu-tylketon, Acetylaceton, Äthylacetoacetat und dgl.) und dgl.

Das bei dieser Reaktion verwendete Acylierungsmittel kann umfassen eine organische Carbonsäure und Sulfonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon.

Beispiele für geeignete reaktionsfähige Derivate des Acylie-rungsmittels sind z. B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid und ein aktivierter Ester und dgl., und vorzugsweise ein Säurechlorid und ein Säurebromid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie z. B. substituierter Phosphorsäure (wieDialkylphosphorsäure, Phenylphos-phorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure und dgl.), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonat (wie Methylcarbonat, Äthylcarbonat, Propylcar-bonatund dgl.), einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalin-säure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure, Tri-chloressigsäure und dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.);

ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säureamid mit einer heterocyclischen Verbindung, die eine Iminofunktion enthält, wie z.B. Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpy-razol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (z. B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Dimethylaminomethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Tri-chlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Mesylphenyl-, Phenylazophe-nyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxy-methylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidinyl-, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit einer N-Hydroxyverbindung, wie N,N-Dime-thylhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysucci-nimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, 1-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol und dgl.) und dgl.

Das geeignete reaktionsfähige Derivat kann in beliebiger Weise aus den obengenannten Derivaten ausgewählt werden in Abhängigkeit von der Art der in der Praxis verwendeten Verbindung (I-e).

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. in Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin und dgl. oder einer Mischung davon, durchgeführt.

Unter diesen Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel im Gemisch mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung kann in der Regel innerhalb des Bereiches von unter Kühlen bis zu etwas erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Wenn das Acylierungsmittel in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z. B. einer Carbodiimidverbindung [wie N,N'-Dicyclo-

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hexylcarbodiimid,N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodi-imid,N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, N.N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dgl.], einer Keteniminverbindung (wie N,N'-Carbonyl bis(2-methylimida-zol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin und dgl.) ; einer olefinischen oder acetylenischen Ätherverbindung (wieÄthoxyacetylen, ß-Chlorvinyläther),

eines Sulfonsäureesters eines N-Hydroxybenzotriazolderivats [wiez.B. l-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol und dgl.], einer Phosphorverbindung (wie Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphorylchlorid, Phosphortrichlorid, Triphenylphosphin und dgl.), von Thio-nylchlorid, Oxalylchlorid, eines N-Äthylbenzisoxazoliumsalzes, von N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3-sulfonat, eines Reagens (als sogenanntes «Vilsmeier-Reagens» bezeichnet), das hergestellt worden ist durch Umsetzung einer Amidverbindung, wie Dime-thylformamid, Diäthylacetamid, N-Methylformamid und dgl., mit einer Halogenverbindung, wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosgen oder dgl, durchgeführt.

6. Verfahren 6

Die erfindungsgemässe Verbindung (I-h) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-g) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Carboxy-schutzgruppe unterwirft.

Die Umsetzung wird in der Regel unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse, Reduktion oder dgl., durchgeführt.

Die Hydrolyse- und Reduktionsverfahren und die Reduktionsbedingungen (z. B. die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel und dgl.) sind im wesentlichen die gleichen wie sie oben für die Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe Rä der Verbindung (I-d) in dem Verfahren 4 angegeben worden sind und es wird daher auf die diesbezügliche Erläuterung verwiesen.

7. Verfahren 7

Die erfindungsgemässe Verbindung (I-j) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (I-i) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Phosphono-schutzgruppe unterwirft.

Diese Umsetzung wird in der Regel unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens, beispielsweise durch Hydrolyse oder dgl., durchgeführt.

Das Hydrolyseverfahren und die Reaktionsbedingungen (z. B. die Reaktionstemperatur, das Lösungsmittel und dgl.) sind im wesentlichen die gleichen wie sie oben für die Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgruppe R'a der Verbindung (I-d) in dem Verfahren 4 angegeben worden sind und es wird auf die diesbezügliche Erläuterung verwiesen.

Nachfolgnd werden die Herstellungsverfahren A bis C zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (II-c) bis (Il-e) näher erläutert.

A. Herstellungsverfahren A

Die Verbindung (II-c) oder ein Salz davon kann hergestellt werden durch Umsetzen der Verbindung (II-a) oder eines Salzes davon mit der Verbindung (Il-b) der Formel R4-Y, worin R4 und Y jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Bezüglich der in diesem Herstellungsverfahren verwendbaren Ausgangsverbindung (II-a) sei bemerkt, dass sie allgemein bekannt ist und dass sie nach einem auf dem Cephalosporange-biet bekannten Verfahren hergestellt werden kann.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird in der Regel in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie sie oben bei der Hydrolyse des Verfahrens 4 genannt worden ist.

Die erfindungsgemässe Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, z. B. in Tetrahydrofuran, N,N-Dimethyl-

formamid oder dgl. oder in einer Mischung davon, durchgeführt.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel in einem Bereich von unter Kühlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführt.

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B. Herstellungsverfahren B

Die erfindungsgemässe Verbindung (Il-d) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (II-c) oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Aminoschutz-10 gruppe unterwirft.

Die erfindungsgemässe Reaktion ist praktisch die gleiche wie in dem Verfahren 4 und deshalb kann bezüglich der Reaktionsbedingungen (wiez. B. der Verwendung einer Säure, einer Base, der Reaktionstemperatur, des Lösungsmittels und dgl.) auf 15 diejenigen des Verfahrens 4 verwiesen werden.

C. Herstellungsverfahren C

Die erfindungsgemässe Verbindung (Il-e) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung (Il-d) oder 20 ein Salz davon mit einem Acylierungsmittel umsetzt.

Das bei dieser Reaktion verwendbare Acylierungsmittel ist das gleiche, wie es oben in dem Verfahren 5 erläutert worden ist.

Ausserdem ist die erfindungsgemässe Reaktion praktisch die 25 gleiche wie in dem Verfahren 5, so dass bezüglich der Reaktionsbedingungen (beispielsweise der Reaktionstemperatur, des Lösungsmittels und dgl.) auf diejenigen des Verfahrens 5 verwiesen werden kann.

Es sei daraufhingewiesen, dass in den obengenannten Reak-30 tionen einschliesslich der Verfahren 1 bis 7 und der Herstellungsverfahren A bis C und/oder der Nachbehandlung der Reaktionsmischung für den Fall, dass die Verbindung optische und/oder geometrische Isomere aufweist, diese gelegentlich in die anderen optischen und/oder geometrischen Isomeren überführt werden können und dass dieser Fall ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fällt.

Für den Fall, dass die erfindungsgemässe Verbindung (I) eine freie Carboxygruppe in ihrer 4-Position und/oder eine freie Aminogruppe in ihrer 7-Position aufweist, kann sie unter 40 Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr Salz, vorzugsweise ihr pharmazeutisch verträgliches Salz, überführt werden.

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, sind neu und 45 sie weisen eine hohe antimikrobielle Aktivität (Wirksamkeit) auf, welche das Wachstum einer Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen hemmt einschliesslich der grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen, und sie eignen sich als antimikrobielle Mittel. Nachfolgend werden die Versuchsergebnisse 50 bezüglich der antimikrobiellen in vitro-Aktivität einiger repräsentativer erfindungsgemässer Verbindungen (I) angegeben, um die Brauchbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen (I) zu zeigen.

Antimikrobielle in vitro-Aktivität

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Testverfahren

Die antimikrobielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwendung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agarplatten-Verdünnungsverfahrens bestimmt:

Eine Ösenfüllung einer Übernachtkultur jedes Teststammes in 60 einer Tryptikase-Soja-Brühe (etwa 106 lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusions-Agar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen von Antibiotika enthielt, und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in (xg/ml, nach 20-stündiger Inkubation bei 37° C be-65 stimmt.

Testverbindungen Nr. 1 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-phosphono-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

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Nr. 2 7-[2-(2-Furyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0-di-äthylphosphono-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

getestete Verbindungen Mikroarcanismen

Verbindung 1 Verbindung 2 (Hg/ml) Og/ml)

Bacillus subtillis ATCC 6633 Proteus vulgaris IAM-1025

50 1.56

3.13 50

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Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemässe Verbindung (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in Form eines konventionellen pharmazueutischen Präparats (Arzneimittels) verwendet, das mindestens eine dieser Verbindungen als Wirkstoff (aktiven Bestandteil), gegebenenfalls im Gemisch mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie z. B. einem organischen oder anorganischen Feststoff und/oder flüssigen Hilfsstoff, der für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeignet ist, enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form vorliegen, z. B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragées, Salben oder Supposito- 2s rien, oder sie können in flüssiger Form vorliegen, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Erforderlichenfalls können in den obengenannten Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisatoren, Netzmittel oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten sein.

Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen kann zwar variieren und hängt auch ab von dem Alter, dem Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung, der Art der verabreichten Verbindung (I) und dgl., im allgemeinen können jedoch Mengen zwischen etwa 1 mg und etwa 4000 mg oder sogar noch 35 mehr pro Tag einem Patienten verabreicht werden. Eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, etwa 100 mg, etwa 250 mg, etwa 500 mg, etwa 1000 mg, etwa 2000 mg der erfindungsgemässen Verbindung (I) kann für die Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionserkran- 40 kungen angewendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

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Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen Beispiel 1

Zu einer Lösung von 2,5 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 8 ml N,N-Dimethylformamid wurden 2 gTriäthylphosphit zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang auf 120 bis 130° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat gegossen und zur Zersetzung des überschüssigen Triäthylphosphits wurden 2,3 ml einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 3 mal 30 ml Wasser und einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dan über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschliessend wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 3,8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

LR. (Nujol): 3350,1780,1745, 1680,1240 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,43 (6H, m), 3,93 (3H, s), 4,00 (4H, m), 5,07 (IH, d, J = 8 Hz), 5,33 (IH, d, J = 5 Hz), 5,40 (2H, s), 5,73 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz), 8,33 (2H, d, J = 8 Hz), 8,57 (1H, s), 9,77 (1H, d, J = 8 Hz), 12,63 (1H, m)

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Beispiel 2

Zu einer Lösung von 6,8 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylaceta-mido)-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylatin 10 ml N,N-Dime-thylformamid wurden 6,2 g Triäthylphosphit zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang auf 120 bis 130° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 150 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat gegossen und zur Zersetzung des überschüssigen Triäthylphosphits wurden 7 ml einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschliessend wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyl-äther pulverisiert, wobei man 6,2 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenyl-acetamido)-3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-carboxylat erhielt.

I.R. (Nujol): 1780,1740,1670,1240 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-dg): 1,13 (6H, m), 3,70 (2H, m), 3,97 (4H, m), 5,03 (1H, d, J = 8 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (2H, s), 5,40 (1H, m), 7,30 (5H, s), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (2H, d, J = 8 Hz), 8,27 (2H, d, J = 8 Hz), 9,20 (1H, d, J = 8 Hz)

Beispiel 3

Zu einer Suspension von 0,26 g 50%igem Natriumhydrid in 3 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,7 g Diäthylphosphit unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Zu der Mischung wurde eine Lösung von 2,0 g4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml N,N-Dimethylformamid unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 1,5 h lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Nachdem 30 ml Äthylacetat zu der Reaktionsmischung zugegeben worden waren, wurde sie in 50 ml Wasser gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einem Benzol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 3:1)-Gemisch eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockene eingedampft, wobei man 0,25 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-carboxylat erhielt.

I.R. (Nujol): 1780,1740,1670,1240 cm"1

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 1,5 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0-diäthylphos-50 phono-2-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 15 ml Methylenchlorid wurdse eine Lösung von 0,9 g 3-Chlorperbenzoesäure in einem Gemisch aus 5 ml Methylenchlorid und 3 ml Aceton bei 5° C unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur 2 h lang fortgesetzt. Nachdem die Reak-55 tionsmischung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt, danach mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand so wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 1,45 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3150,1790,1670,1640,1250 cm"1 65 N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,25 (6H, m), 3,70 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,06 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,47 (2H, m), 6,13 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz), 8,30 (2H, d, J = 8 Hz), 8,57 (1H, s), 9,42 (1H, d, J = 8 Hz), 12,60 (1H, m)

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Beispiel 5

Zu einer Lösung von 28,2 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacet-amido)-3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-carboxylatin 70 ml Methylenchlorid wurde eine Lösung von 14,8 g 3-Chlorperben-zoesäure in einem Gemisch aus 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Aceton unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur 1 h lang fortgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 300 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid gegossen worden war,

wurde sie mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt, anschliessend wurde das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, Wobei man 27,5 g 4-Nitro-benzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid erhielt.

I.R. (Nujol): 1790,1735,1670,1240 cm"1

N.M.R. ôppm(DMSO-d6): 1,20 (6H, m), 3,57 (2H, m), 3,96 (4H, m), 4,97 (IH, d, J = 5 Hz), 5,42 (2H, m), 5,96 (IH, dd, J = 5,8 Hz), 7,28 (5H, s), 7,73 (2H, d, J = 8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8 Hz), 8,70 (IH, d, J = 8 Hz)

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 5,8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0-diäthylphos-phono-3-cephem-4-carboxylat-l-oxyd (syn-Isomeres) in 50 ml Tetrahydrofuran wurden bei 5° C 2,84 g Phosphortrichlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem 200 ml Äthylacetat zugegeben worden waren, wurde sie in Eiswasser gegossen, danach wurde die dabei erhaltene Mischung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 4,5 g 4-Nitro-benzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceta-mido]-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat(syn-Iso-meres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3170,1790,1740,1680,1220 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,21 (6H, m), 3,63 (2H, m), 3,97 (4H, m), 4,03 (3H, s), 5,40 (3H, m), 5,92 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8 Hz), 8,50 (1H, s), 9,63 (1H, d, J = 8 Hz), 12,58 (1H, m)

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 7,2 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylaceta-mido)-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid in 70 ml Tetrahydrofuran wurden auf einmal 1,7 g Phosphortrichlorid zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 400 ml Wasser und 300 ml Äthylacetat gegossen worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach wurde sie unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 7,0 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I.R. (Nujol): 1790, 1740,1660,1239 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,17 (6H, m), 3,47 (2H, s), 3,93 (4H, m), 5,20 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (2H, m), 5,80 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 7,20 (5H, s), 7,67 (2H, d, J = 8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8 Hz), 9,75 (1H, d, J = 8 Hz)

Beispiel 8

Zu einer Suspension von 3,06 g Phosphorpentachlorid in 30 ml Methylenchlorid wurden 1,2 g Pyridin zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu 5 dieser Mischung wurden auf einmal 2,9 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-carb-oxylat bei -10° C zugegeben, danach wurde die Mischung 2 h lang bei weniger als 3° C gerührt. Nach der Zugabe von 1,7 g 2-Methoxyäthanol bei —20° C wurde die Mischung 2 h lang bei 5° C 10 gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung in 100 ml Eiswasser gegossen worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt und mit Wasser extrahiert. Die zurückbleibende wässrige Lösung und dieser Extrakt wurden miteinander vereinigt und es wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben, danach wurde mit einer wässrigen !5 Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,9 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-20 carboxylat erhielt.

I.R. (Nujol): 3300, 1780,1730, 1240 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,25 (6H, m), 3,67 (4H, m), 4,92 (1H, d, J = 9 Hz), 5,10 (1H, d, J = 5 Hz), 5,42 (3H, m), 7,58 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8 Hz)

25

Beispiel 9

Zu einer Suspension von 12,5 g Phosphorpentachlorid in 70 ml Methylenchlorid wurden bei 5° C 4,8 g Pyridin zugetropft und die 30 Mischung wurde Vi h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden auf einmal 11,6g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carbo-xylat bei 5° C zugegeben, danach wurde die Mischung 1 h lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 10 ml 2-35 Methoxyäthanol bei —20° C wurde die Mischung Vi h lang bei —15 bis — 5° C gerührt. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser wurde diese Mischung in 200 ml Wasser gegossen, danach wurde sie mit einer 20 %igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 6,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 4,4 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I.R. (Nujol): 3300,1780,1730,1230 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-dó): 1,17 (6H, m), 3,45 (2H, m), 3,92 (4H, m), 5,27 (2H, m), 5,33 (2H, m), 7,73 (2H, d, J = 8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8 Hz)

Beispiel 10

50 Zu einer Suspension von 1,2 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 10 ml Tetrahydrofuran wurden unterhalb 8° C1,1 g Phosphoroxychlorid zugetropft und die Mischung wurde 15 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurden nacheinander 1,1g Trime-55 thylsilylacetamid, 1,1gPhosphoroxychloridund0,58 gN,N-Dimethylformamid zugegeben, danach wurde die Mischung 20 min lang gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung.

Andererseits wurden zu einer Lösung von 2,7 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-2-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylatin 60 einem Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Äthylacetat 5,5 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und dazu wurde bei -20° C auf einmal die oben hergestellte aktivierte Säurelösung zugegeben und die Mischung wurde Vi h lang bei —5 bis +5° C gerührt. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser und 40 ml Äthylace-65 tat bei -20° C wurde die Mischung mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt, danach wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen und die Waschwässer und die Äthylacetatschicht wurden miteinander vereinigt, mit einer

645384

12

wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 2,4 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxy-lat (svn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1735,1670, 1230 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,17 (6H, m), 3,53 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,92 (4H, m), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,33 (2H, m), 5,90 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 6,70 (1H, s), 7,17 (2H, m), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz). 8,20 (2H, d, J = 8 Hz), 9,67 (1H, d, J = 8 Hz)

Beispiel 11

Zu einem Vilsmeier-Reagens, das auf übliche Weise aus 0,22 g Phosphoroxychlorid und 0,11 g N ,N-Dimethylformamid hergestellt worden war, wurden 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben, danach wurden auf einmal 0,28 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und die Mischung wurde Vi h lang unter Eiskühlung gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Diese Lösung wurde auf einmal zu einer Lösung von 0,6 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono-2-cephem-4-carboxylat und 1,4 g Trimethylsi-lylacetamid in 10 ml Tetrahydrofuran bei —20° C zugegeben und die Mischung wurde Vi h lang bei 0° C gerührt. Nachdem 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat bei -20° C zugegeben worden waren, wurde mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, danach wurde der Rückstand mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,7 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0-di-äthylphosphono-2-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3350, 1780, 1745, 1680, 1240 cm'1

Beispiel 12

2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat wurden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 10 ml Wasser zugegeben. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,76 g 5-Phenyl-l ,3-dioxolan-2,4-dion in 10 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und unter Rühren zugetropft, während die Mischung während der Zugabe mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt wurde, und das Rühren wurde 1 h lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Nach der Zugabe von 80 ml Äthylacetat wurde die Mischung mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, danach wurde der Rückstand mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylglylcol-oylamino)-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I.R. (Nujol): 3300, 1785, 1740,1660, 1220 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-dö): 1,17 (6H, m), 3,57 (2H, m), 3,93 (4H, m), 5,33 (3H, m), 5,83 (1H, m), 7,40 (5H, m), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz), 8,27 (2H, d, J = 8 Hz), 9,00 (1H, d, J = 8 Hz)

Beispiel 13

10 ml Tetrahydrofuran wurden zu einem Vilsmeier-Reagens, hergestellt auf konventionelle Weise aus 0,69 g Phosphoroxychlorid und 0,32 g N,N-Dimethylformamid, zugegeben, danach wurden 0,72 g 2-(2-Furyl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und die Mischung wurde Vi h lang gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Diese Lösung wurde auf einmal zu einer Lösung von 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-

0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat und 3,3 gTrime-thylsilylacetamid in 12,5 ml Tetrahydrofuran bei —20°Czugege-ben und die Mischung wurde Vi h lang bei —10 bis 0° C gerührt. Nachdem 30 ml Wasser und 80 ml Äthylacetat zu der Reaktions-5 mischungbei —20° C zugegeben worden waren, wurde sie mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur 10 Trockne eingedampft, danach wurde der Rückstand mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 2,5 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-furyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I.R. (Nujol): 3350,1790, 1740, 1675, 1230 cm"1 15 N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,25 (6H, m), 3,70 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,00 (4H, m), 5,37 (1H, d, J = 5 Hz), 5,42 (2H, s), 6,00 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 6,68 (2H, s), 7,75 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (1H, s), 8,27 (2H, d, J = 8 Hz), 9,92 (1H, d, J = 8 Hz)

20 Beispiel 14

4,4 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carb-oxylat (syn-Isomeres) wurden in einem Gemisch aus 150 ml 25 Tetrahydrofuran und 1 ml Essigsäure gelöst und es wurde eine Suspension von 2,5 g Palladium auf Kohle in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 10 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde 5 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtrieren entfernt 30 worden war, wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, dem 100 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat zugegeben wurden, danach wurde mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Nachdem die Rückstände durch Filtrieren entfernt worden waren, wurde die 35 wässrige Schicht von dem Filtrat getrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,0 eingestellt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert, anschliessend wurde der Extrakt mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,3 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. (Nujol): 3300, 3250,1800,1740,1690,1240 cm'1 N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,24 (6H,m), 3,54 (2H,m), 3,95 (4H, m), 4,00 (3H, s), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, m), 7,28 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,60 (1H, d, J = 8 Hz), 12,50 (1H, m)

50 Beispiel 15

2,4 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-furyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 0,5 ml 55 Essigsäure zugegeben, danach wurde eine Suspension von 1,0 g Palladium auf Kohle in 10 ml einer 50%igen wässrigen Äthanolmischung zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtrieren entfernt worden war, 60 wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, dem 30 ml Äthylacetat zugesetzt wurden, danach wurde mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,5 einge-65 stellt und mit Äthylacetat gewaschen.

Die wässrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert, danach wurde der Extrakt mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat

40

45

getrocknet, anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,9 g 7-[2-(2-Furyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-0,0-diä-thylphosphono-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3200,1800, 1745, 1680,1230 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,08 (6H, t, J = 7 Hz), 3,63 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,10 (4H, q, J = 7 Hz), 5,30 (1H, d, J = 5 Hz), 5,92 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 6,67 (2H, s), 8,18 (1H, m), 9,87 (1H, d, J = 8 Hz)

Beispiel 16

2,0g4-Nitrobenzyl-7-(2-phenyIacetamido)-3-0,0-diäthylphos-phono-3-cephem-4-carboxylat wurden in einer Mischung aus 60 ml Tetrahydrofuran und 0,3 ml Essigsäure gelöst und es wurde eine Suspension von 0,8 g Palladium auf Kohle in einem Gemisch aus 3 ml Wasser und 5 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde 2 h langin einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtrieren entfernt worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, dem Äthylacetat und Wasser zugesetzt wurden, danach wurde mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Nachdem die Niederschläge durch Filtrieren entfernt worden waren, wurde die wässrige Lösung aus dem Filtrat abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf pH 6,0 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert, danach wurde der Extrakt mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, anschliessend wurde er unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,8 g7-(2-Phenylacet-amido)-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I.R. (Nujol): 3300,1800,1745,1670,1610,1230 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,19 (6H, t, J = 8 Hz), 3,44 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,94 (4H, m), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,71 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7,21 (5H, s), 9,60 (1H, d, J = 8 Hz)

Beispiel 17

2,4 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden in einer Mischung aus 80 ml Tetrahydrofuran und 0,5 ml Essigsäure gelöst und es wurde eine Suspension von 1,5 g Palladium auf Kohle in 10 ml 50%igem wässrigem Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde 3 h lang in einer Wasserstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem der Katalysator durch Filtrieren entfernt worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man die 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt. Zu diesem Produkt wurde Äthylacetat zugegeben, danach wurde mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Nachdem die Niederschläge durch Filtrieren entfernt worden waren, wurde die erhaltene wässrige Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,5 eingestellt, danach wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,7 eingestellt und durch eine Säule laufen gelassen, die mit einem nicht-ionischen Adsorptionsharz «Diaion HP-20» (hergestellt von der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) gefüllt war. Es wurde mit 20%igem wässrigem Aceton eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 0,5 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-phos-phono-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

13 04S.584

I.R. (Nujol): 3250, 1770, 1660 cm"1 N.M.R. ôppm(D20 + NaHC03): 3,61 (2H,m),3,76 (3H,s), 5,18 (1H, d, J = 5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1H, s)

5 Beispiel 18

Zu einer Lösung von 1,0 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diä-thylphosphono-3-cephem-4-carboxylatin 15 ml Tetrahydrofuran wurden 0,84 g Essigsäureanhydrid mit Ameisensäure zugegeben und die Mischung wurde 15 min lang bei 23 bis 25° C gerührt. Die 10 Reaktionsmischung wurde in ein Gemisch aus 30 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat unter Eiskühlung gegossen und dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 bis 7,5 eingestellt, anschliessend wurde 1 h lang gerührt. Die wässrige Äthylacetatschicht wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung 15 gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert, anschliessend wurde sie unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 1,0 g eines Rückstandes erhielt, der an 12 ml Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetat (Volumenverhältnis 3:1)-Gemi-20 sches als Eluierungsmittel. Die die gewünschte Verbindung enthaltenen Fraktionen wurden gesammelt und dann eingedampft, wobei man 0,6 g 4-Nitrobenzyl-7-formamido-3-0,0-diäthylphosphono-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I.R. (Nujol): 3180,1788, 1738, 1684,1606, 1230 cm"1 25 N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,0-1,5 (6H, m), 3,65 (2H, s), 3,7-4,2 (4H, m), 5,29 (1H, d, J = 5 Hz), 5,39 (2H, breit s), 5,92 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 7,73,8,26 (4H, ABq, J = 9 Hz), 8,16 (1H, s), 9,15 (1H, d, J = 9 Hz)

30 Beispiel 19

Eine Mischung von 0,715 g N,N-Dimethylformamid und 0,341 g Phosphoroxychlorid in 1 ml Tetrahydrofuran wurde bei -10 bis 0° C eine Zeit lang gerührt zur Herstellung der Lösung 35 des Vilsmeier-Reagens. Zu dieser Lösung wurden 10 ml Tetrahydrofuran und 1,146 g 2-Phenylpropandisäuremonobenzylester unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 40 min lang bei 0° C fortgesetzt. Die erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-0,0-diäthylphosphono-3-40 cephem-4-carboxylat in 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser bei 5° C unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde Vi h lang fortgesetzt. Während des Rührens wurde die Reaktionsmischung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,0 eingestellt. Nachdem die Reaktionsmischung in 100 ml Äthylacetat . gegossen worden war, wurde sie mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die abgetrennte Äthylacetatschicht wurde 2 mal mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 2,56 g eines Rückstandes erhielt, der an 75 ml Silicagel chromatographiert wurde unter Verwendung eines Benzol/Äthylacetats (Volumenverhältnis 3:1)-Gemisches als Eluierungsmittel. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und dann eingedampft, wobei man 0,68 g 4-Nitro-benzyl-7-(2-benzyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)3-0,0-diä-55 thylphosphono-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

I.R. (Nujol): 3200, 1788, 1739,1679,1600 cm"1 N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1,2 (6H, m), 3,73 (2H, m), 4,0 (4H, m), 4,90 (1H, s), 5,20 (2H, breit s), 5,22 (1H, d, J = 5 Hz), 5,40 (2H, breit s), 5,83 (1H, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 7,37 (10H, s), 60 7,73, 8,25 (4H, ABq, J = 9 Hz), 9,50 (1H, d, J = 8 Hz)

Herstellung der Ausgangsverbindungen Herstellungsbeispiel 1 65 100 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat wurden in einer Mischung aus 0,41 N,N-Dimethylformamid und 0,41 Tetrahydrofuran gelöst und es wurden 29 g Kaliumcarbonat zugegeben. Zu der Mischung

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wurden 26,3 g Mesylchlorid bei 5° C unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 1,5 h lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung in ein Gemisch aus 31 Wasser und 31 Äthylacetat gegossen worden war, wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 11 Wasser und 2 mal 11 einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach mit Aktivkohle behandelt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 81,8 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-mesyloxy-3-ce-phem-4-carboxylat erhielt.

I.R. (Nujol): 3280,1790,1780,1710,1650 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-dg): 3,40 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,87 (2H, ABq, J = 18 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,42 (2H, s), 5,82 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 7,32 (5H, s), 7,68 (2H, d, J = 9 Hz), 8,25 (2H, d, J = 9 Hz), 9,90 (1H, d, J = 8 Hz)

Herstellungsbeispiel 2 Zu einer Suspension von 11g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacet-amido)-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat in 100 ml Methylenchlorid wurden bei Umgebungstemperatur 2,37 g Pyridin zugegeben und dann wurden bei 0° C unter Rühren 5,4 g Phosphorpentachlorid zugegeben, anschliessend wurde die Mischung 2 h lang bei —3 bis + 3°C gerührt. Nach der Zugabe von 5,2 g Methanol bei —20° C wurde das Rühren eine weitere Stunde lang bei der gleichen Temperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt, danach mit 500 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen , über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert, wobei man 8,8 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat erhielt.

14

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3,32 (2H, m), 3,42 (3H, s), 5,13 (1H, d, J = 5 Hz), 5,40 (3H, m), 7,68 (2H, d, J = 8 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8 Hz)

5 Herstellungsbeispiel 3

Zu einer Mischung von 1 g N,N-Dimethylformamid und 1 ml Tetrahydrofuran wuden unter Eiskühlung unter Rühren 2 g Phosphoroxychlorid zugegeben und das Rühren wurde 40 min lang unterhalb 5° C fortgesetzt. Nach der Zugabe von 20 ml 10 Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung 2,3 g 2-(2-Formami-dothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben, danach wurde Vi h lang gerührt zur Herstellung einer aktivierten Säurelösung.

Andererseits wurden zu einer Suspension von 4,3 g 4-Nitro-15 benzyl-7-amino-3-mesyloxy-3-cephem-4-carboxylat in 40 ml Tetrahydrofuran 9,2 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und es wurde auf —20°C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde auf einmal die oben erhaltene aktivierte Säurelösung zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur 20 gerührt. Nachdem der Reaktionsmischung Wasser zugegeben worden war, wurde sie mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat 25 weiter extrahiert. Nachdem die vereinigten Extrakte mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Aktivkohle behandelt worden waren, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulveri-3o siert, wobei man 3,2 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-mesyloxy-3-cephem-4-carb-oxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. (Nujol): 3500,1785,1730,1690 1660 cm'1 N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3,46 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,36 (1H, d, J = 5 Hz), 5,44 C2H, s), 6,00 (1H, dd, J = 5,8 Hz), 7,44 (1H, s), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 8,24 (2H, d, J = 8 Hz), 8,54 (1H, s), 9,80 (1H, d, J = 8 Hz), 12,60 (1H, s).

M

Claims

645384

1.3-Phosphonocephalosporansäure-Derivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

or'

worin R, R' und R" jeweils Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S- oder O

Î

-S-

darstellen und die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung ein 2- oder 3-Cephem-Derivat sein kann, sowie ihre Salze.

'2

coor or d

worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, R'b Acyl und Ra niederes Alkyl bedeuten sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 15 eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I-e) herstellt, diese Verbindung oder ein Salz davon mit einem Acylie-rungsmittel umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass in der allgemeinen Formel (I) R Wasserstoff oder einen Esterrest, R' Wasserstoff und R" Wasserstoff oder Acyl bedeuten, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S- oder O

Î

-S-

darstellen und die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung ein 2- oder 3-Cephem-Derivat sein kann.

2

PATENTANSPRÜCHE

3

645384

(I-d)

coor or worin mindestens eines von R'a und Ra eine Schutzgruppe, das andere Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet und R und Ri die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Aminoschutzgrup-pe(n) unterwirft und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

dass in der allgemeinen Formel (I) R Wasserstoff oder Nitrophe-nyl(niedrig)alkyl, R' Wasserstoff und R" Wasserstoff oder Phe-nyl(niedrig)alkanoyl, niederes Alkanoyl, niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch ein Phenyl(niedrig)alkoxycarbonyl und ein Phenyl, niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch ein Hydroxy und ein Phenyl, niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch ein niederes Alkoxyimino und ein Furyl, niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch ein niederes Alkoxyimino und ein Amino-thiazolyl, oder niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch ein niederes Alkoxyimino und ein niederes Alkanoylaminothiazolyl, bedeuten, R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl und X -S- oder O

î

-S-

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

dass R" niederes Alkanoyl, substituiert durch ein niederes Alkoxyimino und ein Furyl, niederes Alkanoyl, substituiert durch ein niederes Alkoxyimino und ein Aminothiazolyl, oder niederes Alkanoyl, substituiert durch ein niederes Alkoxyimino und ein niederes Alkanoylaminothiazolyl, bedeutet.

5

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

dass es sich dabei um das syn-Isomere handelt.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

dass R Wasserstoff und X -S- bedeuten und die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung ein 3-Cephem-Derivat ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,

dass R" 2-Niedrigalkoxyimino-2-(2-furyl)acetamido bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,

dass R" 2-Niedrigalkoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetyl bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,

dass R" 2-Niedrigalkoxyimino-2-(2-niedrigalkanoylaminothia-zol-4-yl)acetyl bedeutet.

10

10. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R" Phenyl(niedrig)alkanoyl, niederes Alkanoyl, niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch ein Hydroxy und ein Phenyl, oder niederes Alkanoyl, das substituiert ist durch ein Phenyl-(niedrig)alkoxycarbonyl und ein Phenyl, bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R" Wasserstoff und X -S- bedeuten.

12. Verfahren zur Herstellung eines 3-Phosphonocephalospor-ansäure-Derivats der allgemeinen Formel:

R>-rfs\J 2 f ,

^ 0JJyL-*--0Ra CI-a3

C00R Irl worin R, R' und R" wie im Anspruch 1 definiert sind und R2 niederes Alkyl bedeutet sowie ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel:

K

R

oor worin Z einen Säurerest bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R20-P(0R2a)2 (IE)

worin R2 niederes Alkyl bedeutet und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

Q

worin R, R' und R" wie im Anspruch 1 definiert sind und R2 niederes Alkyl bedeutet sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 12 eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I-a) herstellt, diese Verbindung oder ein Salz davon oxydiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

ri ^ 0

/»n-fS'i Ii 2

R w^Lp-0Ra (I~c;

CT~N7 I 2 a I or;

coor a worin R, R' und R" wie im Anspruch 1 definiert sind und R2 niederes Alkyl bedeutet sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 13 eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I-b) herstellt, diese Verbindung oder ein Salz davon reduziert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

p-or;

coor 0ri worin R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und R2 niederes Alkyl bedeuten sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel:

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

r'nh b p—or;

(i-f)

17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

p-or'

ÓR

COOH a

{!■"IO

p-or:

c0°ra 0ra

Ci-g)

worin Ra eine Schutzgruppe bedeutet, oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Carboxyschutzgruppe unterwirft und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

Cl-jD

worin R, R' und R" wie im Anspruch 1 definiert sind sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel:

p-or"

•tt-iD

coor worin R2 niederes Alkyl bedeutet, oder ein Salz davon einer Reaktion zur Entfernung der Phosphonoschutzgruppen unter-io wirft und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

19. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es ein 3-Phosphonocephalosporansäure-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ein pharmazeutisch verträgliches 15 Salz davon als Wirkstoff zusammen mit mindestens einem nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.