NO751350L

NO751350L -

Info

Publication number: NO751350L
Application number: NO751350A
Authority: NO
Inventors: P E Aldrich; G H Berezin; B I Dittmar
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1974-04-17
Filing date: 1975-04-16
Publication date: 1975-10-20
Also published as: IE40999L; GB1457245A; FR2267766B1; DK134318C; PH11869A; NL7504568A; CA1051029A; AR206020A1; AU8013475A; SE398116B; IE40999B1; IL47097A; DK163975A; CH611273A5; SE7503522L; DK134318B; DE2516556A1; LU72305A1; ES436647A1; DD119223A5

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av l-t-alkyl-3-(substituert cyclohexenyl)-ureaer som oppviser antihypertensiv aktivitet i varmblodige dyr. En representativ forbindelse er 1-t-butyl-3~(3-oxo-1-cyclohexcn-1-yl)-urea„

Visse guanidinderivater av t-carbinaminer har antihypertensiv (hypotensiv) aktivitet. Spesifikke eksempler er t-alkyl-cyano-guanidiner som 1-t-amyl-3-cyanoguanidin som beskrevet av S. M. Gadekar, S. Nibi og E. Cohen, J. Med. Chem •• , 11, 811 (1968); og forskjellige derivater av t-butylguanidiner som beskrevet av J. H. Short, C. W. Ours, W. J. Ranus, Jr., J. Med. Chem., 11, 1129

(1968).

Ureaderivater er imidlertid ikke representert i omfattende diskusjoner av antihypertensive midler. Disse diskusjoner innbe-fatter w. T. Corner og A. W. Gomoll, Medicinal Chemistry, 3-utgave, A. Burger, Wiley-Interscience, New York, 1970, side 1019-1064i og Medicinal Chemistry, bind 7, "Antihypertensive Agents,"

E. Schlittler, Academic Press, New York, 1967. De urea-avledede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse gir effektiv behandling av hypertensjon, men er allikevel'forskjellige strukturelt og kjemisk fra de vanlige kjente antihypertensive midler.

Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av forbindelser med den generelle formel:

hvor R^, R2ogR^er alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkeny1 med 2 eller 3 carbonatomer, med de forbehold at det totale antall carbon-

atomer av R1pluss R2pluss R^ikke overstiger 5, og at to av R.^ ,

R 2 og R3„ kan være forenet under dannelse av en cycloalkyl- eller cycloalkenylgruppe, eller passende farmasøytiske salter av disse forbindelser, som natrium-, kalium- og calciumsaltene.

De antihypertensive forbindelser som er mest foretrukket på grunn av deres høye grad av antihypertensiv aktivitet, er: 1 -t -buty 1 - 3- ( 3-oxo-l -cyclohexen.-1 -y 1) -urea ,

l-t-amyl-3-(3-oxo-1-cyclohexen-1-y1)-urea, og

1-(1-methylcyclopentyl)-3-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)-urea.

Forbindelsene med formel I fremstilles lett ifølge følgende ligning:

Reaktantene oppvarmes under tilbakeløp i benzen under kata-lyse av p-toluensulfonsyre. Vannet fjernes under tilbakeløpskok-ningen, hvilket gir produktforbindelsen.

Saltene av forbindelsene med formel I kan fremstilles ved å behandle forbindelsen med en alkoholisk eller vandig oppløsning av en ekvimolar mengde av det respektive alkalihydroxyd og inndampe til tørrhet. Da saltene av disse forbindelser hydrolyserer lett, er slike salter i alminnelighet mindre ønskelige for anvendelse ved fremstilling av farmasøytiske preparater, enn forbindelsene selv.

Eksempel 1

l- t- buty1- 3-( 3- oxo- 1- cyclohexen- 1- yl)- urea

Til en oppløsning av 11,2 g 1,3-cyclohexandion i 250 ml benzen tilsettes 11,6 g t-butylurea og 100 mg p-toluensulfonsyre. Oppløs-ningen oppvarmes under, tilbakeløp under nitrogen under vannfjernelse i.3 timer. Ved utløpet av denne tid avkjøles oppløsningen, og det utfelte produkt fjernes ved filtrering. Produktet omkrystalliseres fra acetonitril, hvorved man får 14 g 1-t-butyl-3-(3-oxo-l-cyclo-

hexen-1-yl)-urea raed smeltepunkt 223 - 225°C.

Infrarødt og NMR-spektrum stemmer overens med den tUskrevne st ruktur.

Eksempel 2- 9

Ved anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 1 gir reak-

tantene i kolonne 2 de respektive produkter i kolonne 3-

Fremgangsmåteforbindelsene kan administreres ved behandling av hypertensjon på en hvilken som helst måte som bringer den aktive forbindelse i kontakt med området for virkningen i legemet hos et varmblodig dyr. Eksempelvis kap administrasjon være parenteral, dvs. subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitoneal, alternativt eller samtidig kan administrasjon skje ad oral vei.

Uttrykket varmblodige dyr er her anvendt for å betegne med-lemmer av dyreriket som har en homøostatisk mekanisme og innbe-fatter pattedyr og fugler.

Den administrerte dose er avhengig av'alder, helse og vekten av pasienten, graden av sykdom, typen av samtidig behandling, be-handlingshyppighet og den ønskede virkning. Vanligvis kan en daglig dose av aktiv forbindelse være fra ca. 0,1 til 50 mg/kg legemsvekt. Vanligvis er fra 0,5 til ZfO , og fortrinnsvis 1,0 til 20, mg/kg pr. dag ■ administrert i én eller flere doser daglig, effektivt til å få de ønskede resultater. For de sterkere forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, f.eks. 1-(1-methylcyclopehty1)-3-(3- oxo-1-cyclohexen-1-yl)-urea, 1-t-butyl-3-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)-urea og 1-t-arayl-3-(3-oxo-1-cyclohexen-1-y1)-urea, vil dagsdoser variere fra ca. 0,1 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,5 til 15 mg/kg,

og helst 1,0 til 10 mg/kg.

Den antihypertensive aktivitet av fremgangsmåteforbindelsene fremgår av forsøk utført i hypertensive rotter og av videre forsøk som viser en blodtrykkssenken.de virkning i normotensive hunder.

I disse forsøk ble rotter gjort hypertensive ved gjentatte injeksjoner av desoxycorticosteron-acetat (DOCA) og ved å gi rottene saltoppløsning å drikke i det vesentlige i henhold til metoden beskrevet av Stanton og White [Arch. Intern. Pharmacodyn., 154, 351 (1965)]. Graderte dosemengder av hver forbindelse administreres oralt til grupper på 8 hypertensive rotter. Forbindelsen fremstilles i et vandig polyvinylalkohol/acacia-medium og administreres i et volum-t il-legemsvektforhold på 5,0 ml/kg. 16 hypertensive rotter som fikk det vandige medium ad samme vei, tjente som kontrolldyr i hvert forsøk. På forskjellige tidspunkter efter behandling vanligvis 90 minutter, ble det systoliske arterielle blodtrykk av hver rotte bestemt ved en modifikasjon av mikrofon-manometermetoden |Friedman, M. og Freed, S. C., Proe. Soc. Exp. Biol. and Med,, 7_Q_, 670 (1959)]. Den dose av forbindelse som frem-bringer en reduksjon på 30 mm Hg i blodtrykket sammenlignet med det gjennomsnittlige systoliske arterielle blodtrykk hos kontroll-dyrene, bestemmes så (effektiv dose 30). Eksempelvis fikk man en ED30 på 15 mg/kg oralt med l-t-butyl-3-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)-urea, og en ED30-verdi på 8,5 mg/kg ble erholdt oralt med 1-(1-methylcyclopentyl)-3-(3-oxo-l-cyclohexen-l-yl)-urea.

I et forsøk med hunder ble disse forbindelser administrert intravenøst (i.v.) til 8 anestiserte normotensive hunder i henhold til en kumulativ doseplan. Arterielt blodtrykk ble opptegnet direkte gjennom en arteriell kanyle og en polygraf ved hvilken det bestemmes at forbindelsen viser statistisk signifikant blodtrykks - senkning i sammenligning med kont rollverdien før dosering, og til virkningen av mediet i kontrolldyr.

Fremgangsmåteforbindelsene kan anvendes i nyttige farmasøy-tiske preparater i slike doseformer som tabletter, kapsler, pulver-pakker, flytende oppløsninger, suspensjoner eller eliksirer for oral administrasjon; flytende for parenteral anvendelse, og i visse tilfelle suspensjoner for parenteral anvendelse. I slike preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på minst 0,5 vekt% beregnet på totalvekten av preparatet og ikke over 95 vekt%.

Foruten den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen kan det hypertensive preparat inneholde en fast eller flytende ikke-toksisk farmasøytisk bærer for den aktive bestanddel.

Kapslene, tablettene og pulverne vil i alminnelighet inneholde fra ca. 1% til ca. 95%, og fortrinnsvis fra ca. 5% til 90 vekt% aktiv bestanddel. Disse doseformer inneholder fortrinnsvis fra ca. 5 mg til ca. 5C0 mg aktiv bestanddel, idet ca. 7 -

250 mg er mest foretrukket.

Den farmasøytiske bærer kan være en steril væske som vann, eller en passende olje innbefattende dem av petroleum, dyr eller vegetabilsk olje av syntetisk opprinnelse, f.eks. jordnøttolje, soyabønneolje, mineralolje og sesamolje. I alminnelighet er vann, saltlake, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkeroppløs-ninger og glycoler som propylenglycol eller polyethylenglycoler foretrukne flytende bærere, særlig for injeksjonsoppløsninger. Sterile injiserbare oppløsninger vil vanligvis inneholde fra ca. 0,5% til ca. 25%, og fortrinnsvis ca. 1% til ca. ' 10 vekt% aktiv bestanddel.

Oral administrasjon kan skje i form av en passende suspensjon eller sirup, hvori den aktive, bestanddel vanligvis vil utgjøre fra ca. 0,7 til ca. 10%, og fortrinnsvis ca, 1% til ca. 5 vekt%. Den farmasøytiske bærer i preparatet kan være et vandig medium som et aromatisk vann, en sirup eller et farmasøytisk planteslim.

Passende farmasøytiske bærere er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences" av E. W. Marin, en velkjent referansebok

i faget .

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel:

hvor Rn , R- og R0 er alkyl med 1-3 carbonatomer eller alkenyl med 12 3

2 eller 3 carbonatomer, med de forbehold at det totale antall av carbonatomer av R pluss R„ pluss R„ ikke overstiger 5, og at to av 1 2 j Rn , R og R kan være forenet under dannelse av en cycloalkyl-12 3 eller cycloalkenylgruppe; eller passende farmasøytiske salter av disse forbindelser, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

hvor R 1, R 2 og R i er som ovenfor angitt, omsettes med en forbindelse med formelen:

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-t-butyl-3-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)-urea, karakterisert ved at 1-t-butylurea omsettes med 1j 3-cyclohexandion. ifølge krav 1

3- Fremgan gsmate/ved fremstilling av l-t-amyl-3~ (3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)-urea, karakterisert ved at l-t-amylurea omsettes med 1,3-cyclohexandion.

4- Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av l-(l-methyl-cyclopentyl)-3-(3-oxo-1-cyclohexen-1-yl)-urea, karakterisert ved at 1-(1-methylcyclopentyl)-urea omsettes med 1,3-cyclohexandion.