NO752889L - - Google Patents

Description

Salt

Den foreliggende oppfinnelse vedrorer saltet av 6-[(R)-a-amino-p-hydroksyfenylacetamido]-penicillansyre med arginin, samt en fremgangsmåte for fremstilling av dette.

6-[ (R)-oc-amino-p-hydroksyfenylacetamido] -penicillansyre er et antibiotikum med bredt virkningsspektrum kjent under navnet amoksycillin. Amoksycillinet som er praktisk talt uloselig i vann og vandige losninger, samt dets hittil kjente salter kan ikke anvendes parenteralt.

Problemet som skulle loses besto dermed i å finne en ny ikke-toksisk, parenteral anvendbar form av amoksycillinet under bibe-hold av dets antibiotiske egenskaper.

Ifolge oppfinnelsen ble nå dette problem lost ved fremstilling av argininsaltet av amoksycillin.

Fremgangsmåten for fremstilling av dette saltet erkarakterisertved at man omsetter 6-[ (R)-a-amino-p-hydroksyfenylacetamido]-penicillansyre eller en hydratisert form av denne, hvor eventuelt aminogruppen foreligger i beskyttet form, med arginin og avspalter en eventuelt tilstedeværende beskytte Isesgru ppe.

Den som utgangsmateriale anvendte 6-[(R)-a-amino-p-hydroksy-fenylacetamido]-penicillansyre kan i stedet for en fri aminogruppe inneholde en aminogruppe utstyrt med en beskyttelsesgruppe. En således beskyttet aminogruppe overfores derpå i til-knytning til omsetningen av 6-[(R)-a-amino-p-hydroksyfenyl-acetamido] -penicillansyre på kjent vis i den frie aminogruppe. Slik kan en eventuelt substituert benzyloksykarbonylamiho- gruppe atter omdannes i den frie aminogruppe ved katalytisk. hydrogenering.

Ved omsetningen av amoksycillin eller en hydratisert form

av dette med arginin anvendes,fortrinnsvis ekvivalente mengder av begge reaktanter. Om onsket kan man dog anvende et overskudd opp til ca. 10 % arginin. Omsetningen kan gjennomfores i nærvær av vann, metanol, dinebylsulf oksyd, dimetylf ormamid eller lignende som losningsmiddel. Omsetningen kan også gjennomfores i en blanding av løsningsmidler, eksempelvis en blanding av propylenglykol og metanol eller i en blanding av vann eller propylenglykol på den ene siden og etanol, propanol eller isopropanol på den andre siden, hvorved fortrinnsvis metanol, en blanding av propylenglykol og metanol eller en blanding av vann eller propylenglykol på den ene side og etanol, propanol eller isopropanol på den andre siden blir anvendt.Særlig foretrukket er anvendelsen av en blanding av propylenglykol og etanol. Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig ved en temperatur mellom ca. 0°C og 30°C. Fortrinnsvis arbeider man ved romtemperatur eller hvis man arbeider i nærvær av vann som losningsmiddel, ved 5°C.

Gjennomfores omsetningen av amoksycillin eller en hydratisert form av dette med arginin i nærvær av vann som losningsmiddel, kan isoleringen av argininsaltet av amoksycillin fra reaksj ons-blandingen gjennomfores ved lyofili sering. Anvendes et losningsmiddel forskjellig fra vann, f.eks. metanol, dimetyl-sulfoksyd eller dimetylformamid, kan man for å isolere argininsaltet av amoksycillin fra reaksjonsblandingen rore dette sammen med et annet losningsmiddel, som f.eks. dietyleter, etylacetat eller lignende, i hvilket arginsaltet av amoksycillin er uloselig. Herved anvendes hensiktsmessig minst 2 volumdeler av dette andre losningsmiddel pr. volumdel av forste losningsmiddel.

Gjennomfores omsetningen av argininet med amoksycillin eller

en hydratisert form av dette i en blanding av vann på den ene side og etanol, propanol eller isopropanol på den andre side,

anvender man hensiktsmessig 15 - 25 volumdeler, fortrinnsvis 20 volumdeler vann, pr. 100 volumdeler etanol og 40 - 60 volumdeler, fortrinnsvis 50 volumdeler vann, pr. 100 volumdeler propanol eller isopropanol. Gjennomfores omsetningen av arginin med amoksycillin i en blanding av propylenglykol på den ene side og metanol, etanol, propanol eller isopropanol på den andre side, anvender man hensiktsmessig 30 - 50 volumdeler, fortrinnsvis 40 volumdeler, propylenglykol, pr. 100 volumdeler metanol eller etanol og 60 - 100 volumdeler, fortrinnsvis 75 volumdeler propylenglykol, pr. 100 volumdeler propanol eller isopropanol.

Blir en blanding av propylenglykol og metanol eller en blanding av vann eller propylenglykol på den ene side og etanol, propanol eller isopropanol på den andre siden anvendt som losningsmiddel ved fremstilling av argininsaltet av amoksycillin, kan man for å isolere dette saltet fra reaksjonsblandingen rore sistnevnte i et losningsmiddel, hensiktsmessig etanol, propanol eventuelt isopropanol, hvor argininsaltet av amoksycillin er uloselig. Ved utfellingen av argininsaltet av amoksycillin anvendes hensiktsmessig 3 volumdeler av et aj disse tre løsningsmidler pr. volumdel av den ved fremstillingen av argininsaltet av amoksycillin anvendte blanding av propylenglykol og metanol eller blanding av vann eller propylenglykol på den ene side og etanol, propanol eller isopropanol på den andre side.

Argininsaltet av amoksycillin har en antibiotisk virkning av storrelsesordenen som amoksycillinet selv. Det har en bredt virkningsspektrum mot gram-positive og gram-negative mikroor-ganismer.

Saltet ifolge oppfinnelsen kan anvendes til behandling og pro-fylakse av inf eks j onssykdommer -^sam-t—som—desi-n-feksj-orrsmi-dde-l^ For voksne kommer enkeltdoseringer på ca. 0,25 til 2 g opp

til fire ganger daglig i betraktning.

På grunn av sin utmerkede vannloselighet (mer enn 10%) og sin utmerkede lokale tolererbarhet egner saltet ifolge oppfinnelsen seg spesielt for parenteral anvendelse.

Den akutte toksisitet (LD 50) av argininsaltet av amoksycillin'<J>ligger på 2 500 - 5 000 mg/kg ved intravenos anvendelse og mer enn 5 000 mg/kg ved subkutan anvendelse hos mus.Virksomheten (CD 50) av denne substans mot Escherichia coli ved subkutan anvendelse på mus ligger på 4,5 mg/kg.

Farmasøytiske preparater kan inneholde saltet ifolge oppfinnelsen i blanding med et for enteral eller særlig parenteral anvendelse egnet farmasoytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, o.s.v.. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppo-sitorier, kapsler eller særlig i flytende form, f.eks. som vandige losninger. Om ønsket er de sterilisert og/eller innehol-der hjelpestoffer, som konserverings-, stabiliserings-, fukt-nings- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmo-tiske trykk eller puffer. De kan også videre inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer. Fortrinnsvis foreligger saltet ifolge oppfinnelsen som aktiv substans i en torrampulle.

EKSEMPEL 1

Til en ved 5°c omrort suspensjon av 4,20 g amoksycillin-tri- ! hydrat i 200 ml vann tilsetter man porsjonsvis i lopet av IO minutter 1,70 g L-arginin. Etter ytterligere 10 minutters roring filtreres ulost materiale fra og filtratet lyofiliseres.

Man får 5,2 g lyofilisat. Smp.: Spaltes over 200°C.

[a]^<5>= +175,0° (1,0 i vann).

EKSEMPEL 2

Under roring ved romtemperatur blandes en suspensjon av 184 g L-arginin i 4 1 absolutt metanol i lopet av 3 minutter med 4 29 g amoksycillin-trihydrat og rores kraftig 15 minutter. Man frafiltrerer ulost material og tilsetter 10 1 dietyleter under roring. Etter avfiltrering av bunnfallet vaskes med 6 1 dietyleter og torkes. Man får 491 g argininsalt. Smp.: Spaltes over 200°C. [cOq<5>= +174,7° (c = 1,0 i vann).

EKSEMPEL 3

Man tilforer en suspensjon på 12 g L-arginin i 21 ml vann under roring ved romtemperatur 100 ml absolutt etanol og umiddelbart påfolgende 24 g amoksycillin-trihydrat. Etter 5 minutters roring klarfiltrerer man bg lar den siruppaktige losning stromme inn i absolutt etanol 1,2 1 under sterk roring og kjoling til -5°C. Man frafiltrerer det utfelte produkt og vasker med 400 ml absolutt etanol. Etter torking i vakuum får man 20,5 g argininsalt. Smp.: Spaltes over 200°C. [a]^<5>= +165,9° (c = 1,0 i vann).

EKSEMPEL 4

Man tilsetter en suspensjon på 21 g L-arginin i 70 ml propylenglykol og 180 ml absolutt etanol 42 g amoksycillin-trihydrat og rorer kraftig 45 minutter ved romtemperatur. Deretter filtreres

tilfores under roring ved -5°C 1,4 1 absolutt eta-noi.Det utfelte salt frafiltreres,. vaskes 4 ganger,hver gang med 50 ml absolutt etanol og torkes i vakuum. Man erholder 40,4 g ar-ginsalt. Smp.: Spaltes'over 200°C. [a = +157° (c = 1, i van<n>).

EKSEMPEL 5

En suspensjon av 4,2 g L-arginin i 60 ml propylenglykol og 80 ml isopropanol tilforer man 8,2 g amoksycillin-trihydrat og

I

rorer kraftig i 60 minutter ved romtemperatur. Deretter filtreres, og losningen fores ved 5°c under roring til 500 ml isopropanol. Det utfelte salt frafiltreres, vaskes 4 ganger, hver gang med 30 ml isopropanol og torkes i vakuum. Man erholder 8,2 g argininsalt. Smp.: Spaltes over 200°C. [a]j)<5>= +168?7° (c = 1, i vann).

EKSEMPEL 6

En suspensjon av 20 g L-arginin i en blanding av 70 ml propylenglykol og 180 ml metanol tilforer man 40 g amoksycillin-trihydrat og rorer kraftig ved 20°C i 15 minutter. Man filtrerer, vasker med en blanding av 28 ml propylenglykol og 72 ml metanol og fo-rer losningen under roring til 1400 ml isopropanol kjolt til 5°C. Etter 15 minutter filtreres argininsaltet fra, vaskes 5 ganger, hver gang med 50 ml isopropanol og torkes derpå i vakuum. Man erholder 50,2 g argininsalt. Smp.: Spaltes over 210°C.

[cc]^<5>= +159° (c = 1,493, i vann).

EKSEMPEL 7

En suspensjon på 20 g L-arginin i en blanding av 70 ml propylenglykol og 180 ml absolutt etanol tilsetter man under kraftig roring 40 g amoksycillin-trihydrat og rorer 30 minutter ved 20°C. Deretter frafiltreres lite ulost material, vaskes med en blanding av 14 ml propylenglykol og 36 ml etanol og den tyktflyten-de losning tilfores under roring 1400 ml isopropanol, kjolt til 5°C. Man rorer 15 minutter ved 5°C og filtrerer det utfelte argininsalt fra. Resten vaskes 5 ganger, hver gang med 50 ml isopropanol og derpå 5 ganger, hver gang med 50 ml dietyleter og torkes så i vakuum. Man erholder 45,7 g argininsalt. Smp.: Spaltes over 210°C. [a]^<5>= +172,2° (c = 1,5, i vann).

EKSEMPEL 8

Det blir på vanlig vis fremstilt et lyofilisat med folgende sammensetning referende sig til 4 ml sproyteferdig opplosning:

EKSEMPEL 9 I

På vanlig måte blir 740 mg av argininsaltet av amoksycillin fylt i en torrampulle. For fremstillingen av en sproyteferdig losning blir dette salt tilsatt 5 ml sterilt vann eller 5 ml av en steril fysiologisk koksaltlosning.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av argininsaltet av amoksycillin, karakterisert ved at man omsetter 6-[(R)-a-amino-p-hydroksyfenylacetamido]-penicillansyre eller en hydratisert form av denne, hvor aminogruppe kan foreligge i eventuelt beskyttet form, med arginin og spal-ter av en eventuelt foreliggende beskyttelsesgruppe.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at omsetningen av 6-[(R)-a-amino-p-hydroksyfenyl-acetamido] -penicillansyre eller en hydratisert form av denne med arginin i nærvær av metanol eller en blanding av vann eller propylenglykol på den ene siden og etanol, propanol eller isopropanol på den annen side som losningsmiddel blir gjennomfort.

3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at omsetningen av 6-[(R)-a-amino-p-hydroksy-fenylacetamido]-penicillansyre eller en hydratisert form av denne med arginin gjennomfores i nærvær av en blanding av propylenglykol og etanol som losningsmiddel.

4. Fremgangsmåte'ifolge krav 1, karakterisert ved at omsetningen av 6-[(R)-a-amino-p-hydroksy-f enylacetamido]-penicillansyre eller en hydratisert form av denne med arginin gjennomfores i nærvær av en blanding av propylenglykol og metanol som losningsmiddel.

5.F remgangsmåte for fremstilling av farmasoytiske preparater, karakterisert ved at man blander argininsaltet av amoksycillin som virksom bestanddel med for terapeutisk anvendelse egnede ikke-toksiske, inerte, i slike preparater vanlige, faste og/eller flytende bærerstoffer og/ eller eksipienter eller fyller i en ampulle og forsegler denne.

6. Farmasøytiske preparater, karakterisert ved et innhold av argininsalt av amoksycillin, eventuelt sammen med et farmasøytisk bæremateriale.

7. Farmasøytisk preparat ifolge krav 6, karakterisert ved at argininsaltet av amoksycillin som aktiv substans foreligger i en torrampulle.

8. Argininsaltet av amoksycillin.