NO752936L

NO752936L -

Info

Publication number: NO752936L
Application number: NO752936A
Authority: NO
Inventors: R G Micetich; C G Chin; R B Morin
Original assignee: Connlab Holdings Ltd
Priority date: 1974-08-30
Filing date: 1975-08-27
Publication date: 1976-03-02
Also published as: DK141407C; CA1029373A; NL7510180A; CH612438A5; FI752337A7; FR2283143B1; GB1500399A; SE7509568L; FR2283143A1; JPS5141387A; US4006139A; AT338423B; DK141407B; DE2534521A1; ATA640475A; DK365475A; BE832172A

Description

"Kjemisk forbindélse og fremgangsmåte til dens fremstilling"

Den foreliggende oppfinnelse angår en gruppe nye mellomprodukter som er særlig egnet til fremstilling av en rekke kjente penicillin- og cefalosporinderivater.

Kjente i handelen tilgjengelige cefalosporlner som f.eks. cefalexin, cefaloglycin, cefalpridin, cefalotin, cefazolin og cefa-pirin, fremstilles véd en rekke kjente fremgangsmåter som også omfatter fremstilling av en rekke mellomprodukter for de respektive cefalosporiner. Cefalosporin C blir til å begynne med deacylert (fjerning av aminoadipyIdelen) ved hjelp av forskjellige rapporterte kjemiske prosesser for å gi 7-amino-cefalosporinsyre (7-ACA) som deretter reacyleres med den egnede gruppe. Når det gjelder cefazolin (g også cefaloridin), blir acetoksygruppen erstattet av en egnet gruppe ved ytterligere en kjemisk reaksjon.

Som man vil forstå har de forholdsvis store vanskeligheter og dermed de forholdsvis høye kostnader ved fremstilling av cefalosporin C ført til en konstant leting etter andre fremgangsmåter til fremstilling av cefalosporin-antibiotika. En slik fremgangsmåte som er blitt oppdaget, omfatter bruken av lett tilgjengelige og billige penicilliner G eller V. Det er f.eks. kjent.at cefalexin kan fremstilles fra penicillin. G eller V via en rekke prosess trinn. Uheldigvis er denne fremgangsmåte i praksis begrenset til fremstilling av bare cefalexin, og hittil er der ikke blitt utviklet noen fremgangsmåte til fremstilling av også andre cefalosporin-antibiotika fra penicillin G eller V, bortsett fra prosesser med mange trinn,

Det er også kjent at desacetoksy-cefalosporin C kan fremstilles ved gjæring, og at denne forbindelse muligens kan anses som en egnet kilde for fremstilling av et hvilket som helst øns-kelig cefalosporin-* antibiotikum. Dessverre er det tale om så mange trinn for fremstilling av et hvilket som helst av de ønskelige cefalosporin-antibiotLka at industrien generelt ikke har ansett desacetpksyrcefalosporin c som et egnet utgangsmellomprodukt som tillater frémstilling av alle i handelen tilgjengelige cefalosporiner.

Det er også kjent at de mange kommersielt anvendelige halv-syntetiske penicilliner ble tilgjengelige først etterat det felles mellomprodukt 6-aminopenicillansyre (6-APA) ble oppdaget. Ved frem^komsten av 6-APA kunne et hvilket som helst ønskelig derivat av penicillansyre fremstilles ved et enkelt acyleringstrinn. I lys av den kunnskap som var oppnådd i forbindelse med 6-APA, • anså man at vanskelighetene ved fremstilling av kommersielt utnyttbare cefalosporiner ville kunne overvinnes hvis man lett kunne fremstille 7-amino-cefalosporansyre (7-ACA) fra penicillinderivater. Det ble imidlertid funnet at de høyere omkostninger ved fremstilling av 7-ACA og antallet av de etterfølgende nødvendige kjemiske reaksjoner i stor utstrekning begrenset dens bruk som et felles mellomprodukt for fremstilling av cefalosporiner.

I lys av den lave pris for penicillin G eller V eller et potensielt lett tilgjengelig penicillin N eller 6-APA vil det være klart at det ville være en stor fordel dersom der fra ett ay disse produkter kunne fremstilles et mellomprodukt som er egnet til fremstilling av en rekke ønskede cefalosporiner-på en raskere måte. Det menes at den lave pris for penicilliner muligens kan gi et billig mellomprodukt,som er istand til å redusere kostnadene ved fremstilling av et hvilket som helst-ønsket cefalosporin-antibiotikum.

I henhold til den, foreliggende oppfinnelse er der nå skaffet et nytt, billig mellomprodukt som kan avledes fra penicillin G, N . eller V eller 6-aminopenicillansyre, og som er egnet ikke bare for fremstilling av kjente cefalosporiner, men som også kan anvendes for fremstilling av nye cefalosporiner og penicilliner.

De nye mellomprodukter ifølge den foreliggende oppfinnelse er l,2,4-ditiaaz-3-ener med den generelle formel I:

hvor R er benzyl, fenoksymetyl, 4-amino-4-karboksy-l-butyl>R 30-,

3 3 4 3

R S-, R R N-, hvor R er et lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl)

4 3 3 3

og R er hydrogen eller R , eller 0H når radikalene R 0-, R S- og

3 4 2 1

R RN- er hydrolysert, R er hydrogen eller en metoksygruppe og R

er hydrogen eller et spaltbart radikal som f .eks. -CB^OCH^, lavere alkyl, 2,2,2-trikloretyl, benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, fenacyl eller trimetylsilyl.

De nye 1,2,4-ditiaaz-3-ener (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles ved oppvarmning i et egnet oppløsnings-middel av penicillin-sulfoksyd-tioamider (II) som også er nye forbindelser, og som har følgende generelle formel:

hvor R er som angitt foran, bortsett fra at det ikke kan være hydroksy, og R 1 og R 2 også er som angitt foran. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. 40°C til ca. 180°C i et organiskppløsnings-middel som f. eks. to luen, dioksan, dimetylforniamid eller lignende oppløsningsmidler.

' "' 3 3

Penicillin-sulfoksyd-tioamldene (II) hvor R er R 0-, R.S- og

3 4 R RN-, kan passende fremstilles ved tioacylering av 6-aminopenicil-lan-syresulfoksyd med et tioacyleringsmiddel med en av følgende formler: '<;;>"'<;v:>',<r>'''

hvor R3 er som angitt ovenfor, Y er svovel eller oksygen og X er halogen. Tioacyleringsreaksjonen utføres på den måte som er kjent i faget. Denne prosess er belyst i reaks jonsdiagram I. Det er også mulig å fremstille penicillin-sulfoksyd-tioamildéne'(II) hvor R er R.^0-, R S- eller R RN-, ved behandling av et 6-isotiocyanat av penicillansyresulfoksyd med en alkohol med formelen R30H, én tiol med formelen 3 3 4 R SH eller et sekundært amin med formelen R R NH.

Alternativt kan penicillin-sulfoksydTtioamidene (II) avledes fra penicillin-G-, -N- eller -V-sulfoksyder, hvor "R er benzyl når man går ut fra penicillin G, R er fenoksymetyl når man går ut fra penicillin V og R er 4-amino-4-karboksy-l-butyl når man går ut fra penicillin N, Idet det i dette tilfelle foretrekkes å beskytte amino-gruppen ved acylering og karbpksygruppen ved forestring. Fremstillingen av penicillin-sulfoksydrtioamidene (II) er'1 skjematisk vist i reaksjonsdiagram II. - : ..

Nærmere bestemt blir penicillin-G-sulfoksyd, penicillin-N-sulfoksyd eller penicillin-V-sulfoksyd (III) klorert med et egnet middel som f.eks. fosforpentaklorid i nærvær av en base som f.eks. dimetylanilin eller pyridin. Andre kloreringsmidler, som f.eks. fosgen, kan også anvendes. Kloriminforbindelsen (IV) kan deretter lett omformes til det tilsvarende tioamid (II) ved omsetning med hydrogensulfid i nærvær av en syrekatalysator som f.eks. hydrogen-klorid eller svovelsyre eller lignende.

Man må være klar over at 1,2,4-ditiaaz-3-enene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelser er nyttige mellomprodukter for fremstilling av cefalosporiner. Ved behandling med sulfenylhalogenider skaffer de f.eks. 3-halocefemer som kan omdannes til cefemforbindelser som f.eks. 7-ADCA (7-amino-desacetoksy-cefalosporansyre) ved fremgangsmåter som er kjent i faget.

Eksempler

Den foreliggende oppfinnelse vil lettere forstås ved henvisning til de følgende eksempler som bare er ment å skulle beskrive oppfin-nelsen.

Eksempel 1

Metyl-6-fenoksytioacetamido-penicillanatsulfoksyd (II)

(R<f>OCH2-,R<1>CH3)

Fosforpentaklorid (26,4 g, 0,126 mol) ble i én sats tilsatt en omrørt, kald (-70°C) oppløsning av metylpenicillin-V-sulfoksyd (45,0 g, 0,1185 mol) og dimetylanilin (36,3 g, 0,3 mol) i metylenklorid (600 ml), og blandingen ble omrørt i 2\ time ved -50°C eller lavere.H^S ble deretter boblet inn i reaksjonsblandingen ved -70°c, og etter ca. h time ble blandingen klar gul, mens utgangsfargen var en ren, mørkebrun farge. Tilsetningen av H^S ble fortsatt i 1 time ved -50°C, og blandingen ble oppvarmet til 0°C ved anvendelse av et isbad. Tilsetningen av H2S fortsatte ved 0°C L Xh time, hvoretter reaksjonsblandingen ble helt i isvann (750 ml) og den resulterende blanding ble omrørt med vandig natriumbikarbonat (90 g i 200 ml). Skiktene ble separert og det organiske skikt ekstrahert med vann

(300 ml), vandigHC1 (3 molar, 2 ' 300 ml) og saltvann (300 ml)

etter tur. Det organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert og filtratet konsentrert til et gult pulver (44,5 g) som ble anslått å inneholde ca. 60% metyl-6-fenoksytioacetamido-penicillanatsulfoksyd bedømt etter dets magnetiske kjerneresonansspektrum (NMR-spektrum).

Det rå tioamid ble renset ved søyiékromatografi over silikagel (Grace Davidson SMR7-1498, grade 951-MS, 450 g) under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel og oppsamling av fraksjoner på ca. 50 ml. Fremgangsmåten ble overvåket ved tynnskiktkromatografisk analyse (TCL) av fraksjonene. Fraksjonene 11-145 inneholdt tioamidet og ble forenet og konsentrert for å gi 26,6 g av tioamidet, som ble vasket med metanol for å gi 2 2,8 g rent tioamid. En analytisk prøve ble oppnådd ved rekrystallisering fra metanol som hvite krystaller, smeltepunkt 144-145°C.

Analyse: Beregnete 51,51, H 5,05, N 7,07, S 16,16

Funnet C 51",55, H 5,03, N 7,08, S 15,83

IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den beregnede struktur. NMR-spektret var svært karakteristisk og avvek betydelig fra utgangsamidet. NMR-spektret (CDCl^) hadde signaler ved

«l,23(s,- 3H) , l,73(s;, 3H) , gem. CH3 j 3,85(s, 3H) , COOCH3;

4,73(s, 1H),C3-H; 4,95(s, 2H), -OCH2-; 5,20(d, 1H, J=5cps), Cg-H* 6,67(m, 6H), CgHg og Cg-H; 9,78(d, 1H), -CSNH-.

Metylpenicillin-V-sulfoksydet ble samlet i senere fraksjoner.

Eksempel 2

, 6-fenoksytioacetamido-penicillansyresulfoksyd (II)

(R = *OCH2-, R1 = H)

Vannfritt penicillin-V-sulfoksyd (1,098 g, 3 mmol, fremstilt ved tørking av penicillin-V-sulfoksyd ved 60°C under vakuum over P205til konstant vekt) og dimetylanilin (1,14 ml, 9 mmol) ble opp-løst i tørt metylenklorid (20 ml, tørket ved destillasjon over P2°5^

og avkjølt til 0°C. Trimetylklorsilan (0,418 ml, 3,3 mmol) ble tilsatt og den gule oppløsning omrørt i 30 minutter ved 0°C. Blandingen ble deretter avkjølt til -30°C, og PC15(0,685 g, 3,3 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved en temperatur på mellom -35° og -25°C, hvoretter blandingen fikk en mørkegrønn farge. H2S ble derr-. etter ført gjennom den omrørte oppløsning. Ved berøring med H2S forsvant den grønne farge øyeblikkelig. Etter 30 minutter ble tempera-^ turen av reaksjonsblandingen hevet til 0°C ved anbringelse av blandingen i et isbad, og etter omrøring i ytterligere 30 minutter ved denne temperatur ble H2S-tilsetningen avbrutt og nitrogen ført gjennom blandingen, som var fortynnet méd metylenklorid. Blandingen ble ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonat.(3 ganger, inntil pH-verdien av det vandige skikt var 8). Den alkaliske oppløsning ble deretter ekstrahert

med eter (4 ganger) og deretter syrnet til én pH-verdi på 2,0 med saltsyre (3 N). På dette trinn ble noe av forbindelsen utfelt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over Na2S04og overført til tørr form for å gi 0,73 g av et gult, fast stoff hvis tynnskiktkromatogram og IR- og NMR-spektra viste en blanding av amidet og tioamidet. 6-fenoksytioacetamido-penicillansyresulfoksydet ble anslått å være tilstede i et utbytte på ca. 70%, bedømt etter NMR-spektret. Rensing av dette tioamid kan utføres ved søyiékromato-graf i under anvendelse av kiselsyre.

Eksempel 3

6-fenoksytiokarbamid^penicillansyresulfdksyd (II)

( R - 4>0-, R1 =H)

Vandig kaliumhydroksyd (2 N) blé-langsomt tilsatt en iskald, omrørt suspensjon av 6-APA sulfoksyd (23,2 g, 0,1 mol) i vann (275 ml) inntil en pH-verdi på 8,0. Oppløsningen ble fortynnet med tetrahydro-furan (THF) (125 ml). Oppløsningen ble omrørt i. isbadetg separaté

oppløsninger av fenoksytiokarbamoylklorid (17,2 g, 0,1 mol) i THF

(50 ml) og vandig KOH (2 N) tilsatt gjennom to adskilte dråpetrakter med en slik hastighet at pH-verdien blé holdt konstant på 8,0. Reaks jonsblandingen ble lagret i et kjøleskap over natten og deretter ekstrahert med etylacetat (2 * 250 ml). Vannskiktet ble dekket med etylacetat (150 ml) 1 et isbad og pH-verdien innstilt på 1,5 med saltsyre (12 N). Skiktene ble separert og.det vandige skikt ekstrahert med etylacetat (2 • 125 ml). De kombinerte etylacetatskikt ble tørket over MgsO^, konsentrert og tørket under vakuum for å gi 34,3 g (92%) av det rå 6-fenoksytiokarbamid-penictllansyresulfoksyd som et gulbrunt skum.

Produktet ble ytterligere renset ved omrøring med eter (3 • 25 ml pr. gram råstoff), filtrering og kasting av det uoppløselige gule faste stoff. Eterfiltratet ble behandlet med avfargingstrekull, filtrert og konsentrert til et lite volum., Dét hvite faste stoff som separerte (ca. 50%'s gjenvinning) hadde et smeltepunkt på 153-156°e (dekomp) og NMR-g IR-spektre iverensstémmelse med den foreslåtte struktur..

Analyse: Beregnet C 48,91,, H 4,34, N 7,60, S 17,39

Funnet C 48,63, H 4,68, . N 7,41, S 17,30

Eksempel 4

Metoksymetyl-6-fenoksytiokarbamid-penicillanatsulfoksyd (II)

(R = <j>0-, R<1>= CH3OCH2-)

Klormetylmetyleter (2,66 g, 0,033 mol) ble langsomt tilsatt

en iskald omrørt oppløsning av 6-APA-sulfoksyd (6,96 g, 0,03.mol) og trietylamin (6,66 g, 0,066 mol) i metylenklorid (50 ml) og reaksjonsblandingen omrørt i isbadet i % time. Fenoksytiokarbonylklorid

(5,7 g, 0,033 mol) ble deretter langsomt tilsatt, og en svak eksoterm reaksjon (temperaturen steg til 5°) fant sted. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time, hvoretter den gule oppløsning som inneholdt en beskjeden mengde fast stoff, var blitt nesten klar og sort. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (2 * 30 ml), tørket (MgS04med tilsatt avfargingskarbon), filtrert pg konsentrert til 11 g (88,7%) av et brunt skum. Det faste stoff ble omrørt med etylacetat (200 ml) i h time og filtrert og det faste stoff vasket med etylacetat. De kombinerte filtrater ga ved konsentrering 8,4 g (67,7%) metoksymetyl-6fenoksytiokarbamid-penicillanatsulfoksyd som et gult skum, hvis IR- og NMR-spektre var i overensstemmelse med den antatte struktur.

Eksempel 5

Mety1-6-metyIditiokarbamid-penicillanatsulfoksyd (II)

(R = CH3S og R<1>= CH3)°96-metylditiokarbamid-penicillansyresulfoksyd (II) (R = CH^S, R1 = H).

Karbondisulfid (3,35 g, 0,044 mol) ble tilsatt en iskald omrørt oppløsning av 6-APA-sulfoksyd (9,28 g, 0,04 mol) og trietylamin (8,5 g, 0,084 mol) i tørt dimetylformamid (DMF) (25 ml). Etter times omrøring i isbadet ble metyljodid (12,4 g, 0,088 mol) tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 1 time i isbadet og deretter omrørt ved omgivelsestemperatur over natten (16 timer). Oppløsningen ble under kraftig omrøring helt opp i et overskudd av vann, og et klebrig fast stoff skilte seg ut. Det faste stoff ble tatt opp i kloroform, det organiske skikt ble vasket med vann (3 50 ml),.tørket over MgSO^med avfargingskarbon og filtrert, og filtratet ble konsentrert til et brunt skum (8,6 g, 6 2%). NMR- og IR-spektrene anga at de . ønskede forbindelser var tilstede i prpduktet. Et TLC under anvendelse av eter som fremkallingsvæske og jod til å gjøre komponentene synlige, anga tilstedeværelsen av minst fire komponenter,

Det rå produkt (5,0 g) ble renset ved kromatografi på kiselsyre (250 g) under anvendelse av eter som elueringsmiddel, og fraksjoner på 10 ml ble samlet. Hvite krystaller forekom i mange av fraksjonene 48-8 2, som alle ved TLC viste at den samme komponent var tilstede. Bedømt fra NMR-spektret var disse krystaller en blanding av metyl-6-metylditiokarbamid-penicillanatsulfoksyd (II) og 6-metylditiokarbamid-penicillansyresulfoksyd (II) i et forhold på ca. 2:1. Disse fraksjoner ble kombinert og konsentrert for å gi 2,7 g av et brunt skum hvis NMR-spektrum anga en blanding av metylesteren og syren i et forhold på ca. 1:1. En delvis separering kunne utføres med eter.

Metylesteren ble oppnådd i ren tilstand ved behandling av en, oppløsning av blandingen i kloroform med vandignatriumbikarbonat, tørking av det organiske skikt og konsentrering, hvorved metylesteren ble oppnådd som et .hvitt skum med et smej-tepunkt på 138-142°C . IR-og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den forutsatte struktur, og C- og H-verdiene lå innenfor"0,4% av de beregnede verdier.

Analyse: Beregnet C 39,28, H 4,76

Funnet C 39,06, H 5,09

En høyoppløsnings-massespektralanalyse av denne.forbindelse 32

ga en masse på 336,0268 for stam.ioiie,t. Beregnet, for C.^H^gN.jS.j 04 er 336,0273.

Et forsøk på å gjenvinne syren fra bikarbonatskiktet var ikke vellykket.

Eksempel 6 Metoksymetyl-6-metoksymetylditiokarbamid-penicillanatsulf6ksyd (II)

(R = CH3OCH2S og R1 = CH3OCH2-)

Karbondisulfid (1,7 g, 0,022 mol) ble tilsatt en iskald omrørt oppløsning av 6-APA-sulfoksyd (4,65 g, 0,02 mol) og trletylami n (4,9 g, 0,048 mol) i metylenklorid (65 mi), og blandingen ble omrørt i h time i isbadet og 1 time ved værelsetemperatur. Blandingen ble avkjølt i et isbad, og klormetylmetyleter ( 3>5 g, Q<044 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av \ time. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time i isbadet og deretter ved værelsetemperatur il time for tilslutt å avkjøles og vaskes raskt med;l isvann (3 • 20 ml) . Det organiske skikt ble tørket (MgS04) og konsentrert til 6,1 g metoksymetyl-6-metoksymetylditiokarbamid-penicillanatsulfoksyd som et klebrig gult fast stoff. IR- og NMR-spektrene av denne forbindelse var i overensstemmelse med den antatte struktur. Forbindelsen hydro-lyserte raskt med vann dg ble svært klebrig når den ble utsatt for luft.

Eksempel 7 Metoksymetyl-6-metylditiokarbamid-penicillanatsulfoksyd (II)

(R = CH3S, R1 = CH3OCH2-)

Klormetylmetyleter (2,5 g, 0,03 mol) ble tilsatt en iskald omrørt oppløsning av 6-APA-sulfoksyd (6,9 g, 0,03 mol) og trietylamin

(9,1 g, 0,09 mol) i metylenklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt i

ytterligere \ time i isbadet. En blanding av karbondisulfid (2,4 g, 0,03 mol) og metyljodid (8,6 g, 0,06 mol) i metylenklorid (20 ml) ble langsomt tilsatt den kalde (10°c) pmrørte reaksjonsblanding, som der^etter ble omrørt i ytterligere 2 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt med vann. (Det var^nødyendig å tilsette et overskudd av etylacetat for å bryte emulsjonen). Det separerte organiske skikt ble vasket med vann (2 ganger), tørket over MgS04 med avfargingskarbon og filtrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert til

et lysegult skum som veiet 3,7 g (34%) og var metoksymetyl-e-metyl-dit iokar bamid-penic il lana tsul f oksydet .

Eksempel 8 Trietylairøronium-6-metylaminotiok^ (II)

(R = CH-jNH, R.1 = (C2H5-) -jNH)

Metylisotiocyanat (4,1 g, 0,055 mol) ble tilsatt en iskald omrørt oppløsning av 6-APA-sulfoksyd (11,6 g, 0,05 mol) og trietylamin (11,1 g, 0,11 mol) i metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time i isbadet og deretter i 2 timer ved omgivelsestemperatur, hvoretter den ble behandlet med avfargingstrekull, filtrert gjennom celitt og overført til tørr tilstand. Det resulterende gule skum ble knust med eter, filtrert* vasket med eter og tørket ved pumpen for å gi 19,7 g (97%) av et kjøttfarget pulver som var trietylamitK)nium-6-metylamlnotlokarbamid-penicillanat-sulfoksydet. IR- og NMR-spektrene ay produktet var i overensstemmelse med den. antatte struktur.

Trietylammoniumsaltene ble omdannet til estere, f .eks. metyl- . estere, før termolysen til 1,2,4-ditiaaz-3-ener. Det er også mulig å omdanne dem til trimetylsilylestere før termolysen.

Eksempel 9

Trietylammonium-6-fenylaminotiokarbamid-penicillanatsulfoksyd (II)

(R = <J>NH, R<1>= (C2H5)3NH)

Trietylammonium-6-fenylaminotiokarbamid-penicillanatsulfoksyd ble fremstilt på samme måte som i eksempel 8 ved innvirkning av fenylisotiocyanat på 6-APA-sulfoksyd i nærvær av trietylamin. Forbindelsen ble oppnådd som et blekt gult pulver med et smeltepunkt på 145-148° (dekomp) i et utbytte på 100%. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den antatte struktur.

Trietylammoniumsaltene ble omdannet til estere, f.eks. metyl-estere, før termolysen til 1,2,4-ditiaaz-3-enene. Det er også mulig å omdanne dem til trimetylsilylestrene før termolysen.

Eksempel 10

Metyl-4-f enoksymetylazetidinon/3,4-e/ £l>2 ,4/ ditiaaz-3-en-l-isp<->propenylacetat.

En oppløsning av metyl-6-fenoksytioacetamido-penicillanat-sulfoksyd fra eksempel 1 (1,0 g, 2,52 mmol) i tørt (destillert overLiAlH^) dioksan (500 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i et oljebad ved 135°c i 8 timer i en tørr N2-atmosfære under anvendelse av en Soxhlet-ekstraktor pakket med MgSO^. Oppløsningen ble deretter konsentrert til den var tørr under redusert trykk for å gi forbindelsen i overskriften. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med den antatte struktur. En høyoppløsnings-massespektralanalyse av denne forbindelse ga en masse på 378,0712 for stamionet. Beregnet for C17H18<H>2<S>2<2>°4 er 378,0702.

På lignende måte er det mulig ved anvendelse av

metoksymetyl-6-fenoksytiokarbamid-penicillanatsulfoksyd, metyl-6-metylditiokarbamid-penicillanatsulfoksyd,

metoksymetyl-6-metoksymetylditiokarbamid-penicillanatsulfpksyd, metoksymetyl-6-metylditiokarbamid-penicillanatsulfksyd, metyl-6-metylaminotiokarbamid^penicillanatsulfoksyd pg metyl-6-fenylaminotiokarbamid-periicillanatsulfoksyd, idet de to sistnevnte forbindelser er oppnådd fra trietylammpniumsåltene, åppnå følgende frbindelser: metPksymetyl-4-fen6ksyazetidinpn /3,4re_7/l,2,4/ ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,

metyl-4-tiometylazetidinon /"3,4-eJ [ l, 2, 4/ ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,

metoksymetyl-4-tiometoksymetylazetidinon£3 ,4-e_7/I , 2 ,47 ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,

metoksymetyl-4-tiometylazetidinon/3, 4- e/( l, 2, <Q ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,

metyl-4-metylaminoazetidinon /~3 ,4-e//[ ,2 ,47 ditiaazr3-en-1-isopropenylacetat og

metyl-4-fenylaminoazetidinon Z<*>3,4-e7ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.

Eksempel 11

4-f enoksyazetidinon/3 ,3-e7/l, 2 .,4_7 dltiaaz-3-en-l-isopropenyleddiksyre

En oppløsning av 6-fenoksytiokarbamid-penicillansyresulfoksyd fra eksempel 3 (10 gi i tørt dioksan (1,6. liter) ble oppvarmet med omrøring under tilbakeløp i et oljebad ved 120°C 14 timer. Opp-løsningen ble deretter konsentrert til den var tørr under vakuum for oppnåelse av 9,2 g brunt pulver. Dette materiale kunne renses ved fraksjonering under anvendelse av eter, og den ønskede forbindelse ble da oppnådd som et amorft hvitt pulver med et smeltepunkt på 144-146° (dekomp). IR- og NMR-spektrene er i overensstemmelse med de antatte strukturer. En høyoppløsnings-massespektralanalyse av denne forbindelse ga en masse på 350,0404 for stamionet. Beregnet for C15H14<N>2<S>2<2>04er 350,0396.

På lignende måte er det mulig under anvendelse av 6-fenoksytioacetamido-penicillansyresulfoksyd og

6-metylditiokarbamid-penicillansyresulfoksyd .

å oppnå følgende forbindelser: 4-fenoksymetylazetidinon/3,4-e_7 if-, 2,47ditiaaz-3^en-l-isopropenyl-eddiksyre og

4-tiometylazetidinon /~3,4-e_7^., 2,4_/ ditiaaz-3ren-l-isopropenyleddiksyre

Eksempel 12

Trimetylsilyl-4-fenoksyazetidinon^3,4-e7£i,2,47 ditiaaz-3-en-1 2 1-isopropenylacetat (I) (R = <)>0, R SiMe,, R = H) og den frie syre (!) ( R = <| >Of R s H, R = H)

6-fenoksytiokarbamid-penicillansyresulfoksyd (1,0 g, 0,0027 mol fra eksempel 1) og bis-(trimetylsilylj-trifluoracetamid (0,8 g, 0,0029 mol) ble omrørt i toluen (100 ml) ved værelsetemperatur inn-

til oppløsningen var fullstendig (ca. 45 minutter).

Den resulterende oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp

i en nitrogenatmosfære med en Dean-Stark-felle i et oljebad ved 130°

i 1^ time. (Reaksjonen ble styrt ved NMR-spektroskopi på residuene fra like deler tatt periodisk fra en lignende reaksjon, og det ble funnet at den ønskede reaksjon var fullført på ca. 1^ time). Konsen-trasjon av reaksjonsblandingen under vannfrie betingelser ga tri-metylsilylesteren som en gummi.

Den frie syre kunne passende oppnås ved behandling av toluen-oppløsningen med trekull, filtrering gjennom celitt og konsentrering. Den gjenværende gummi ble findelt gjentatte ganger med fuktig eter og konsentrert til et gult pulver. IR- og NMR-spektrene var i overensstemmelse med de antatte strukturer.

På lignende måte er det mulig under anvendelse av 6-fenoksytioacetamido-penicillansyresulfoksyd (fra eksempel 2), 6-metylditiokarbamid-penicillansyresulfoksyd, trietylammonium-6-metylaminotiokarbamid-penicillanatsulfoksyd og trietylammonium-6-fenylaminotiokarbamid-penicillanatsulfoksyd å oppnå: trimetylsilyl-4-fenoksymetylazetidinon/3/4-eJ £L ,2, aJ ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,

4-fenoksymetylazetidinon/~3 ,4-e/^i ,2 ,4_7 ditiaaz-3-en-1-isopropenyleddiksyre,

trimetylsilyl-4-tiometylazetidinon/3 ,4-e_7 [)-, 2,47ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat,

4-tiometylazetidinon /3,4-e7</>1,2,4/ditiaaz-3-en-l-isopropenyleddiksyre,

trimetylsilyl-4-metylaminoazetidinon/3 ,4-e//! i 2 ,4_7 ditiaz-3-en-1-isopropenylacetat,

4-metylaminoazetidinon/3 ,4-e7/l ,2 ,4_7 ditiaaz-3-en-l-isopropenyleddiksyre,

trimetylsilyl-4-fenylaminoazetidinon/3 ,4-e/[\ ,2, Q ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat og

4-fenylaminoazetidinon/i,4-e/[ l, 2, A/ ditiaaz-3-en-l-isopropenyleddiksyre.

Når det gjelder trietylammoniumsaltene, byr reaksjonen med trimetylsilylklorid seg frem som en egnet vei til trimetylsilylestrene.

Omdannelse av 4-fenoksyazetidinon/3 ,4-ey/i ,2 ,4/ ditiaaz-3-en-1- isopropenyleddiksyre til 7- aminodesacetoksycefalosporansyre ( 7- ADCA)

En oppløsning av metansulfenylklorid ble fremstilt ved til-setning av sulfurylklorid (3,0 g, 0,022 mol) dråpevis til en omrørt kald (-20°) oppløsning av dimetyldisulfid ( 2, 1 g, 0,022 mol) i metylenklorid (30 ml) og omrøring i ca. 15 minutter. Oppløsningen ble lagret i en fryser og anvendt i løpet av 1 time etter fremstillingen.

4-fenoksyazetidinon/3,4-e7/l,2,47 ditiaaz-3-en-l-isopropenyl-eddiksyre (0,5 g, 1,43 mmol) ble oppløst i metylenklorid (25 ml), og oppløsningen ble avkjølt til'-60°. Den nylig fremstilte metansulfenyl-kloridoppløsning (1,2 ml, 1,4 3 mmol) ble tilsatt den omrørte opp-løsning, og blandingen ble hensatt under omrøring ved -60° i 1 time og deretter tillatt å nå 0°C. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 3 timer og deretter konsentrert under vakuum for å gi 0,5 g av

et gulbrunt skum. Skummet (0/1 g) ble omrørt med 80%'s maursyre (2 ml), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Oppløsningen ble ekstrahert med eter etter fortynning med vann, og det vandige skikt ble konsentrert ved lyofilisering. Residuet ga ved tynnskiktskromatografi en flekk med den samme Rf-verdi som 7-ADCA.

Claims

1. Forbindelse med formeleni . :,

hvor R er benzyl, fenoksymetyl, 4-amino-4-karboksy-l-4D utyl, R 0-, R <3> S- eller R <3> R <4> N, hvor R3 er et lavere alkyl, aryl eller aryl(lavere alkyl) og R A er hydrogen eller R , eller OH når radikalene R 3 0-, R 3S-. 3 4 og R R n er hydrolysert, R er hydrogen eller metoksy og R er hydrogen eller et spaltbart radikal som f.eks. -CH2 OCH3 , lavere alkyl, 2,2,2-trikloretyl, benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, fenoksy-etyl eller trimetylsilyl.

2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 4-fenoks <y> azetidinon/3,4-e//I,2,47ditiaaz-3-en-1-isopropenyleddiksyre.

3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er metyl-4-fenoksymetylazetidinon^3,4-e.7 ^,2,4j ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.

4. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 4-fenoksymetylazetidinon^3,4-e7/I,2,47ditiaaz-3-en-1-isopropenyleddiksyre. ;

5. Forbindelse som angitt i krav 1, k»,a r a k t e r ise r t ved at den er trimetylsilyl-4-fenoksymetylazetidinon^3,4-é//^- t^ i^ J" ditiaaz-3-en-lr-isopropenylacetat.

6. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert Ved at den er trimetylsilyl-4-fenoksyazetidinon^3 ,4-e7^L,2 , aJ-ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.

7. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert , ved at den er metoksymetyl-4-fenoksyazetidinon/3,4-e7^,2,47-ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.

8. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er metyl-4-tiometylazetidinon^,4-e7/ l,2,47ditiaaz-3-en-1-isopropenylacetat.

9. Forbindelse som angitt i krav 1, k a r a k t e r i s é r t ved at den er metoksymetyl-4—tiometqksymetylazetidinon/3,4-e7 f\, 2,4^ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.

10. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er metoksymetyl-4-tiqmetylazetidinon/3 i^-^ J/)- i2, Q-ditiaaz-3-en^ -l-isopropenylacetat.

11. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 4-tiometylazetidinon^,4-e7^-,2,4^ditiaaz-3-en- t- 1-isopropenyleddiksyre.

12 . Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er metyl-4-metylaminoazetidinon^3, 4- eJ£L, 2, aJ ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.

13. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er trimetylsilyl-4-monometylaminoazetidinon^3/ 4-e7 2 ,47ditiaaz-3-?en-l-isopropenylacetat.

14. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er met <y> l-4-fen <y> laminoazetidinon^3 , b- ej[ l, 2,4j7ditiaaz-3r en-l-isopropenylacetat.

15. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er trimetylsilyl-4-fenylaminoazetidinon/3 ,4-ej^T , 2 , £J-ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.

16. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 4-niet <y>l aminoazetidinon ^,4- e7/l »2 ,47ditiaaz-3-en-1-isopropenyleddiksyre.

17. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 4-fenylaminoazetidinon^3,4-e7^L ,2,47ditiaaz-3-en-1-isopropenyleddiksyre.

18. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at et penicillinsulf-oksydtioamin med formelen

oppvarmes.

19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at det penicillinsulfoksydtioamid som anvendes som utgangsmateriale, er 6-fenoksytiokarbamid-penicillansyresulfoksydet for 1 oppnåelse av 4-fenoksyazetidinon^T,4-e7/l,2,4_7 ditiaaz-3-en-l-iso-propenyleddiksyre.

20. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at det penicillinsulfoksydtioamid som anvendes som utgangs— materiale, er metyl-6-fenoksytioacetamido-penicillanatsulfoksydet for oppnåelse av metyl-4~fenoksymetylazetidinon^3 r^- ejfj. ,2 , aJ ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.

21. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert •ved at det penicillinsulfoksyd som anvendes som utgangsmateriale, er trimetylsilyl-6-fenoksytiokarbamid-penicillanatsulfoksydet for oppnåelse av trimetylsilyl-4-fenoksyazetidinon^3, 4- eJ/l,2,47ditiaaz-3-en-l-isopropenylacetat.