NO753412L - - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en .fremgangsmåte for. fremstilling av 2-(5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-5_on-2-yl)eddik, propion og butyrsyrer, og estere og salter av disse. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling, av forbindelser med formelen

hvor R ér hydrogen, metyl eller etyl og estere og salter av disse fra ikke-ketoniske mellomstoffer ved hjelp av oksydasjonsprosesser.

Forbindelsene med, formel I har anti-inflammatoriske, analgesiske og anti-pyretiske egenskaper. Følgelig er forbindelser? med formel I og preparater som inneholder disse nyttige i behand-lingen av betennelser, som betennelsestilstander i muskel/skjelett-systemet, skjelettleddene og andre vev, f.eks. i behandling av betennelsestilstander som reumatisme, rystelse, oppflenging,

artritis, benbrudd, post-traumatiske tilstander og ekte gikt.

I de tilfeller hvor de ovennevnte tilstander omfatter smerte og feber sammen med betennelsen, er forbindelsene med formel I nyttige for å lette disse tilstandene samtidig med betennelsen.

Forbindelsene med formel -I er også avslappende midler foroden glatte muskulatur i livmoren og er derfor nyttige som midler for å opprettholde svangerskapet i svangre pattedyr til fordel for moren og/eller fosteret inntil en avslutning av svangerskapet fra et medisinsk synspunkt anses for å være gunstig

eller mere gunstig for moren og/eller fosteret.

Som anvendt her, betyr "estere" av karboksylsyrene

med formel I eller mellomstoffer av disse estere som er dannet fra rette eller forgrenede alkanoler som har fra 1-20 karbon-atomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-amyl, n-heksyl, oktyl, decyl, dodecyl, heksadecyl og oktadecylesterer, såvel som benzylésterer. En foretrukket underklasse av estere 'med formel I er de som er dannet fra farmasøytis-k akseptable, ikke-toksiske alkoholer..

"Salter" av karboksylsyrer.med formel I eller mellom-stof f er av disse er salter som er fremstilt fra uorganiske og organiske baser. Salter fra uorganiske baser omfatter alkali-metallsalter, såsom natrium, kalium og litium; jordalkalimetall-salter såsom kalsium og magnesium, og likeledes ammonium og kobbersalter. Salter fra organiske baser omfatter etanolamin, dietylamin, tris(hydroksymetyl)aminometan, cholin, kaffein og lysinsalter. En foretrukket underklasse av salter med formel I er de som er dannet fra farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske baser.

.. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved følgende reaksjonsskjerna:

hvor R er definert som ovenfor og hvor Y er hydroksy, alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy. I.reaksjonsskjemaet A er fremstilt oksydasjonen av en 5-usubstituert syre, ester eller salt med formelen (Ila) til den korresponderende 5-okso-forbindelse med formel (I). Oksyda-sj onsreaksjoner av denne typen er velkjente.

F.eks. kan en slik oksydasjon utføres ved å anvende seriumammoniumnitrat i et surt medium. Slike reaksjoner utføres fortrinnsvis under anvendelse.av minst en mol ekvivalent seriumammoniumnitrat. Et foretrukket surt medium for å utføre en slik reaksjon er vandig eddiksyre. Denne oksydasjonen kan utføres i et vidt temperaturområde, f.eks. fra 0 til 110°C og fortrinnsvis ved værelsestemperatur.

En annen fremgangsmåte for å oksydere en 5-usubstituert forbindelse med formel (Ila) til 5-okso-forbindelsen med formel (I) er gjennom behandling med oksygen i nærvær av en base.

Denne reaksjon kan utføres i et passende organisk oppløsnings-middel som f.eks. pyridin, dimetylsulfoksyd, heksametylfosfor-syretriamid- og 1'ignende. Som passende baser kan nevnes f. eks. kalium t-butoksyd, natriummetoksyd og Triton B. I denne reaksjonen får oksygenet strømme gjennom en oppløsning av utgangsmateriale og en base i tilstrekkelig lang tid til å. forårsake omdanningen. Når man starter med en ester eller et salt med formelen (Ila), . (Ilb) eller (lic) behøver man bare bruke en liten mengde base, f.eks. 0,1 ekvivalent, men hvis man anvender en fri syre som et utgangsmateriale er det foretrukket å anvende ytterligere en ekvivalent base for først å omdanne syren til dens salt.

I reaksjonsskjerna B fremstilles omdanningen av en 5-bromforbindelse med formel (Ilb) til 5-okso-forbindelsen med formel (I). Denne reaksjonen kan utføres ved å varme opp bromforbindelsen med formel (II) i dimetylsulfoksyd. Reaksjons-temperaturen som er nødvendig for å få til denne omdanningen ligger i området, fra 120 til l80°C og fortrinnsvis mellom 150 og 170°C.

I reaksjonsskjerna C fremstilles omdanningen av en 5-hydroksyforbindelse eller en sulfonatester av denne med formel (lic) til 5-okso-forbindelsen med formelen (I).

Oksydasjon av en 5-hydroksyforbindelse til den korresponderende g-okso-forbindelse kan utføres på i og for seg kjent måte. F.eks. kan denne oksydasjonen-utføres ved å anvende velkjente reagenser for oksydasjon av hydroksygrupper til ketoner som f.eks. krom (VI) reagenser f.eks. Jones reagens (kromsyre/ svovelsyre i aceton), kromtrioksyd/pyridin og t-butylkromat; alkalimetallpermanganater; aktivert mangandioksyd og lignende. Disse reaksjonene kan utføres i passende inerte oppløsnings-midler som f.eks-, aceton, pyridin, acetonitril, eddiksyre, metylenklorid og blandinger av de ovennevnte med vann.

Oksydasjonene kan utføres i et vidt temperaturområde f.eks. fra 0 til 100°C avhengig av valget av reagenser og opp-løsn ingsmidler.

I en foretrukket utførelse, utføres oksydasjonen ved hjelp av aktivert mangandioksyd i acetonitril ved værelsestempera-t ur.

Sulfonatestere med formel (lic) kan også oksyderes til de korresponderende 5-okso-forbindelser med formelen (1). Som sulfonatester som kan anvendes som utgangsmateriale kan nevnes alkylsulfonater som f.eks. metansulfonater og arylsulfonater som f.eks. benzensulfonater, p-toluensulfonater, p-brombenzen-sulfonater', p-nitrobenzensulfonater og naftylsulfonater.

Oksydasjon av sulfonatesterene til 5-okso-forbindelsen utføres på en måte som tilsvarer oksydasjonen av 5-bromforbindelsen beskrevet ovenfor, dvs. ved oppvarmning i dimetylsulfoksyd. Reaksjonen med sulfonatestere finner imidlertid vanligvis sted raskere enn med bromforbindelsen slik at det er foretrukket med oppvarming til lavere temperaturer, f.eks. fra 80 til l40°C og. fortrinnsvis ca. 120°C i dimetylsulfoksyd i en kortere tid.

I de ovennevnte reaksjonsskjemaer A-C kan utgangsmaterialene og reagens-ene bringes i kontakt med hverandre på en hvilken som helst passende måte og man kan anvende en temperatur og en reaksjonstid som er tilstrekkelig for å få en fullstendig reaksjon. Videre kan reaksjonsproduktene isoleres og gjenvinnes fra reaksjonen under anvendelse av vanlige fremgangsmåter som anvendes for å gjennomføre slike reaksjoner eller analoge reak-sj oner.

Utgangsmaterialene for reaksjons skjemaene A-C ovenfor kan fremstilles på følgende måte: Den 5-usubstituerte eddik og propionsyre med formelen (Ila) er beskrevet i United States Patent 3-598.867. Den korresponderende butyrsyre kan fremstilles f.eks. ved å esteri- fisere eddiksyren og omsette den med en base såsom litiumdiiso-propylamid fulgt av alkylering med etyljodid og forsåpning.

5-bromforbindelsene med formelen (Ilb) kan fremstilles

ved bromering av de korresponderende 5-usubstituerte forbindelser med formel (Ila) med f.eks. N-bromsuccinimid i karbontetraklorid.

5-alkoholene med formelen (lic) kan fremstilles fra

de korresponderende bromider ved f.eks. hydrolyse med et alkali-metallkarboriat såsom natriumkarbonat i et vandig oppløsningssystem såsom vandig tetrahydrofuran.

5-sulfonatestere med formelen (lic) kan fremstilles ved

å behandle 5-bromforbindelsene med formelen (Ilb) med f.eks.

sølv p-toluensulfonat i acetonitril.

Estere av de fri syrer med formelene (Ila), (Ilb) og

(lic) kan fremstilles på vanlig måte, enten ved å omsette det korresponderende syreklorid med en passende alkohol eller ved esterifisering av fri syre med diazoalkan såsom diazometan.

Salter av karboksylsyrene med formelene (Ila), (Ilb)

og (lic) kan fremstilles på vanlig måte ved å omsette den frie karboksylsyre med den ønskede base.

De. følgende eksempler illustrerer foretrukne utførelser

av fremgangsmåtene ifølge, .oppfinnelsen. Disse eksemplene må ikke oppfattes som begrensende'med hensyn til oppfinnelsens innhold og omfang. Utbyttene av de tilveiebragte produkter ifølge den foreliggende fremgangsmåte varierer avhengig av valg av utgangsmateriale, reagenser, reaksjonsbetingelser og fremgangsmåte. Utbyttene ligger imidlertid vanligvis i området fra 10 til ca. 60%.

Preparat 1

En oppløsning av 0,60 g 2-(5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl)propionsyre (referanse: U.S. Patent 3-598.867, hvor forbindelsen er kalt 2-(2-dibenzo/a,d7cykloheptatrienyl)propionsyre)

og 0,44 g N-bromsuccinimid i 150 ml karbontetraklorid kokes under tilbakeløp og bestråles med en 100 watts glødelampe i 1 time.. Oppløsningen avkjøles, filtreres og fordampes og gir 2-(5_brom-5H-dib.enzo/a ,d7cyklohepten-2-yl )propionsyre.

Anvendelse av 2-(5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl) eddiksyre (alternativ nomenklatur 2-dibenzo/a,d7cykloheptatrienyl-eddiksyre) gir 2-(5-brom-5H-dibenzo/a,d7eyklohepten-2-yl)eddiksyre.

Preparat 2

°s5 g 2-(5-brom-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl) propionsyre kokes under tilbakeløp i 3 timer i 10 ml tetrahydrofuran og 25 ml vann som inneholder 0,5 g natriumkarbonat. Opp-løsningen avkjøles og vasket med eter. Den vandige oppløsning surgjøres med 0,5 N saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes, tørkes og fordampes og gir et 40%'s utbytte av 2-(5-hydroksy-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-y1)propionsyre.

Anvendelse av 2-(5-brom-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl)eddiksyre gir et tilsvarende utbytte av 2-(5-hydroksy-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-y1)eddiksyré.

Eksempel 1

1,10 g 2-(5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl)propionsyre kokes under tilbakeløp i 2 timer i 10 ml eddiksyré og 7S5ml vann som inneholder 2,24 g seriumammoniumnitrat. Oppløsningen helles over i vann og ekstraheres med etylacetat. Ekstraktet vaskes, tørkes og fordampes og residuet kromatograferes på silikagel, eluering ved 40:6-0:1 etylacetat:heksan:eddiksyré, for å isolere et 30%'s utbytte av 2-(5H-dib'enzo/a,d7cyklohepten-5-on-2-yl) propionsyre, smp. (kloroform-heksan) 138-139°C; smp. (aceton-heksan) 113-115°C.

Anvendelse av 2-(5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl)eddiksyre'gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-5~on-2-yl)eddiksyre, smp. (aceton-heksan) l48-l4935°C.

Eksempel- 2

A. 1,0 g sølv p-toluensulfonat og 0,5 g 2-(5-brom-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl)propionsyre omrøres i 50 ml acetonitril i mørke i 6 timer. Vann, eter og 2,0 ml eddiksyré til-settes. Eterlaget vaskes, tørkes og fordampes. Produktene, 2-(5-p-toluen-sulfonyloksy-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl) propionsyre, oppløses i 10 ml dimetylsulfoksyd og oppvarmes til 120°C i 5 minutter, avkjøles, helles over i•vann og ekstraheres med etylacetat. Oppløsningen vaskes, tørkes og fordampes. Residuet kromatograferes på silikagel, eluering med 40:60:1 etylacetat:heksan:eddiksyré for å isolere 15% utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7-cyklohepten-5-on-2-yl)propionsyre, smp. (kloroform-heksan) 138-139°C; smp. (aceton-heksan) 113-H5°C. •

Anvendelse av 2-(5-brom-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl)eddiksyre gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7 cyklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre, smp. (aceton-heksan) 148-149,5°C. B. 0,5 g 2-(5_brom-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl)propionsyre oppløses i 10 ml dimetylsulfoksyd og oppvarmes ved 150-l80°C under nitrogen i-2 timer, avkjøles, helles over i vann og be-handles som i del A og gir 2-(5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-5-on-2-yl)propionsyre.

Eksempel 5

0,25 g 2-(5-hydroksy-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl) propionsyre omrøres i 20 ml acetonitril som inneholder 2,0 g aktivert mangandioksyd i 12 timer. Oppløsningen filtreres og filtratet fordampes og gir et 50$'s utbytte av 2-(5H-dibenzo . /a,d7cyklohepten-5-on-2-yl)propionsyre, smp. (kloroform-heksan) 138-139°C; smp. (aceton-heksan) 113-H5°C.

Anvendelse av 2-(5-hydroksy-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl)eddiksyre gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo/a,d7 cyklohepten-5-on-2-yl)éddiksyre, smp. (aceton-heksan) l48-l49,5°C.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med ■ formelen:

hvor R er hydrogen, metyl eller etyl, eller en ester eller et salt av denne, karakterisert ved at man ! a) oksyderer en forbindelse med formelen:

hvor R er som ovenfor eller et ester eller en salt av denne til en forbindelse med formel I, eller ved at man b) oksyderer en forbindelse med formelen:

hvor R er som ovenfor eller en ester eller et salt av denne til en forbindelse med formel I, eller ved at man c) oksyderer en forbindelse med formelen:

hvor R er som ovenfor og Y er hydroksy, alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy eller et ester eller en salt av denne til forbindelse med formelen I.

2. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R er hydrogen, metyl eller etyl og estere og salter av denne.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er 2-(5-brom-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl) propionsyre..

4. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:

hvor R er hydrogen, metyl eller etyl og Y er hydroksy, alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy og estere og salter av denne.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 2-(5-hydroksy-5H-dibenzo/a,d7cyklohepten-2-yl) propionsyre.

6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 2-(5-p-toluensulfonyloksy-5H^ dibenzo/a,d7cyklo-hepten-2-yl)propionsyre.