NO753411L - - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av 2-(5H-dibenzo-(a,djcyklohepten-5-on-2-yl)eddik-, propion- og butyrsyre ved dehydrogenering.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangs-

måte for fremstilling av 2-(5H-dibenzo(a,d} cyklohepten-5-on-2-yl)-eddik-, propion- og butyrsyre og estere av disse. Nærmere be-

stemt vedrører oppfinnelsen fremstilling av forbindelser med formelen

hvor R -er hydrogen, metyl eller etyl og estere av disse fra de korresponderende 10,11-dihydro-mellomstoffer ved hjelp av en dehydrogeneringsmetode.

Forbindelsene med foiranel I har anti-inflammatoriske, analgesiske og anti-pyretiske egenskaper. Følgelig er forbindelser med formelen I og preparater som inneholder disse nyttige i behandlingen av betennelser såsom betennelsestilstander i muskel/skjelettsystemet, skjelett-leddene og andre vev, f.eks.

i behandlingen av betennelsestilstander som reumatisme, slag,, oppflenging, artritis, benbrudd, post-traumatiske tilstander og ekte gikt. I de tilfelle hvor de ovennevnte tilstander omfatter smerte og feber sammen med betennelsen, er forbindelser med formel I nyttige for å lette disse tilstandene samtidig med betennelsen.

Forbindelsene med formel I er også avslappende midler -for den glatte muskulatur i livmoren og er derfor nyttige som midler for å opprettholde svangerskapet i svangré pattedyr til fordel for moren og/eller fosteret inntil man betrakter avslutning av svangerskapet fra et medisinsk synspunkt, til å være gunstig eller mer gunstig for moren og/eller fosteret. .Som anvendt her, betyr "estere" av karboksylsyrene med formel I og mellomstoffer av disse de estere som er dannet av rette eller forgrenede alkanoler som har fra 1 til 20 karbon-atomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, n-amyl, n-hexyl, octyl, decyl, dodecyl, hexadecyl og octadecylestere så vel som benzylestere. En foretrukket under-klasse av estere med formel I er de som er dannet av farmasøy-tisk akseptable, ikke-toksiske alkoholer.

"Salter" av dihydro-mellomstoffene med formel II

er salter som er fremstilt fra uorganiske og organiske baser, fortrinnsvis fra uorganiske baser. -.Salter som er fremstilt av uorganiske baser omfatter alkalimetallsalter såsom natrium, kalium og litium; .jordalkalimetallsalter såsom kalsium og magne-sium og også ammDHlum.og koppersalter. Salter fra organiske baser omfatter etanolamin, dietylamin, tris(hydroksymetyl)-aminometan,- cholin, caffein og lysinsalter.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på følgende måte:

hvor R er som definert ovenfor.

Den ovennevnte' ligning viser dehydrogenering av 10,11-dihydroforbindelsen med formel II til sluttproduktet med formel I (som inneholder en 10,11-dobbeltbinding).

Denne reaksjon er analog til de som er beskrevet tidligere, f.eks. i J. Med. Chem., volum 8, side å886 (I965) for et identisk ringsystem uten sidekjeden i 2-stilling.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan dehydrogeneringsreaksjonen utføres ved å behandle utgangsmaterialet med formel II med fosforpentaklorid og fosforoksyklorid i et inert organisk oppløsningsmiddel, fulgt av slukking med vann.

•I denne reaksjon, kan utgangsmaterialene og rea-

gensene bringes i kontakt med hverandre på enhver passende måte og man kan anvende en temperatur og en reaksjonstid som er til-strekkelig for å fullføre den ønskede reaksjonen. Videre kan reaksjonsproduktene isoleres og gjenvinnes fra reaksjonen under anvendelse av vanlige fremgangsmåter for å utføre slike reaksjoner eller analoge reaksjoner.

I denne reaksjonen anvendes vanligvis minst 3 molekvivalenter fosforpentaklorid og frå 0,1 til 3 molekvivalenter fosforoksyklorid selv om man med fordel kan bruke mer av begge reagensene.

Reaksjonstemperaturen kan være mellom 50 og 150 C. .Som passende inerte organiske oppløsningsmidler kan nevnes hydrokarboner såsom benzen, toluen og lignende.

Etter den første reaksjonen med fosforpentaklorid og fosforoksyklorid slukkes reaksjonsblandingen med vann, fortrinnsvis i blanding med et inert oppløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller med en alkohol såsom metanol eller etanol. Når utgangsmaterialet med formel II er en ester, slukkes fortrinnsvis reaksjonen med vann i blanding med en alkohol som tilsvarer ester-delen.. Denne delen av reaksjonen kan gjennomføres v.ed tempera-turer mellom 0 og 50°C og den utføres vanligvis, best ved værelses-temperatur.

Reaksjonsproduktet med formel I kan isoleres og renses under betingelser som er vel kjent f.eks. ved ekstraksjon, krystallisasjon, kromatografi og lignende.

Utgangsmaterialene for anvendelse i den foreliggende

dehydrogeneringsreaksjonen kan fremstilles på følgende måte: 2-metyltereftalsyre esterifiseres med metanol i nærvær av en syrekatalysator og gir den korresponderende dimetyl-ester, som i sin tur, omsettes med N-bromsuccinimid og gir 2-brommetyltereftalsyredimetylester. Denne ester omsettes med trifenylfosfin og gir 2,5-bis(karbometoksy)benzyltrifenylfosfo-niumbromid som behandles med benzaldehyd og diazabicyklononen for, etter alkalisk hydrolyse, å gi cis og trans-stilben 2,5-dikarboksylsyre. Hydrogenering av denne siste forbindelsen med hydrogen over en 5 % palladium på kull katalysator gir 2-(2-fenetyl)tereftalsyre. Behandling med polyfosforsyre gir 5-°x°-5H-dibenzo(a,d)cykloheptan-2-karboksylsyre. For å forlenge karboksylsyrekjeden til den korresponderende eddiksyreforbindelse,

behandles syren med thionylklorid for å gi syrekloridet som deretter omsettes med diazometan for å danne diazoketonet som deretter rearrangeres ved påvirkning av et sølvsalt i nærvær av en alkohol. Den resulterende ester kan hydrolyseres for å

gi den fri 2-eddiksyre.

Eddiksyreesteren kan alkyleres i oc-stilling ved fremstilling av anionet av f.eks. litiumdiisopropylamin, fulgt av alkyléring med metyljodid. Den fri.propionsyren kan deretter fremstilles ved forsåpning av denne propionatester.

Den korresponderende butyrsyre og estere av denne kan fremstilles ved lignende alkyléring under anvendelse av f.eks. etyljodid.

Salter av de korresponderende eddik-, propion- og butyrsyrer kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter ved om-setning av den frie syren med en passende base.

De følgende eksempler illustrerer foretrukne ut-førelser av fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Eksemplene må ikke oppfattes som begrensende i omfang og innhold av oppfinnelsen på noen måte. Utbyttene av produktene etter den foreliggende fremgangsmåte kan variere, avhengig av valget av utgangsmaterialet, reagenser, reaksjonsbetingelser og fremgangsmåte. Utbyttene ligger imidlertid vanligvis i området fra 30 til ca. 90 prosent.

Preparat 1

148 g 2-metyltereftalsyre kokes under tilbakeløp i 24 timer.i I75O ml tørr"émetanol som inneholder 30 ml svovelsyre. Oppløsningen avkjøles, helles over i vann og ekstraheres med eter. Ekstraktet vaskes, tørkes og fordampes og gir dimetyl-2-metyl-tereftalat. 88 g dimetyl-2-metyltereftalat i 1000 ml karbon-tetraklorid som inneholder 89 g (1 eq«) N-bromsuccinimid kokes under tilbakeløp i 3 timer under anvendelse av en varm lampe. Oppløsningen avkjøles, filtreres og fordampes til tørrhet og gir dimetyl-2-brommetyltereftalat.

25j7g dimetyl-2-brommetyltereftalat kokes under tilbakeløp i 25O ml acetonitril som inneholder 26,2 g (1 eq.) trifenylfosfin i 4 timer. Oppløsningen avkjøles og fortynnes med 1250 ml eter hvorunder 2,5-bis(karbometoksy)benzyltrifenyl-fosfoniumbromid utfelles og frafiltreres og ktørkes under vakuum.

51,9 g 2,5-bis(karbometoksy)benzyltrifenylfosfonium-bromid og 10,6 g.benzaldehyd omrøres i 300 ml acetonitril og 12,4 g diazabicyklononen tilsettes. Blandingen oppvarmes kort til tilbakeløp, avkjøles og fordampes til en olje. Oljen opp-løses i etylacetat og oppløsningen vaskes med fortynnet saltsyre, tørkes og fordampes. Residuet kokes under tilbakeløp i 12 timer i en oppløsning av 20 g kaliumhydroksyd i ^ 00 ml vann

og 50 ml metanol. Oppløsningen avkjøles og ekstraheres med kloroform. Den vandige oppløsning surgjøres med fortynnet saltsyre og den utfelte cis og. trans stilben-2,5-dikarboksylsyre frafiltreres og tørkes.

23,6 g cis og trans-stilben-2,5-dikarboksylsyre oppløses i 100 ml dimetylformamid som inneholder 500 mg 5 % palladium på kull og hydrogeneres i 2 timer. Oppløsningen filtreres og fordampes til tørrhet og gir -et urenset produkt som etter rekrystallisering fra vandig etanol gir 2-(2-fenetyl)-tereftalsyre.

23,8 g 2-(2-fenetyl)tereftalsyre oppløses i 200 ml sulfolan ved 130°C og 150 ml polyfosforsyre tilsettes under om-røring. Blandingen omrøres ved 130°C i 4 timer, og helles deretter over i 1000 ml vann. Produktet frafiltreres og rekrystalliseres fra vandig dimetylformamid og gir 5-oxo-5H-dibenzo-(a,d]cykloheptan-2-karboksylsyre (smeltepunkt 203-204°C).

. Preparat 2

22 g 5-oxo-5H-dibenzo(a,d] cykloheptan-2-karboksylsyre omrøres i 200 ml kloroform, 50 m^ thionylklorid og 1 ml dimetylformamid i 8 timer. Blandingen fordampes til tørrhet og residuet

rekrystalliseres fra acetonitril og gir 2-klorformyl-5-oxo-5H-'

dibenzo[a,d}cykloheptan. Dette oppløses i 200 ml kloroform og tilsettes til et 3-g&nger overskudd av diazometan i eter mved .0°C. Blandingen hensettes ved 0°C i 12 timer og fordampes deretter til tørrhet. Residuet rekrystalliseres fra acetonitril og gir

2-diazoacetyl-5-oxo-5H-dibenzoCa,dJcykloheptan. Diazoketonet oppvarmes til tilbakeløp i 25O ml etanol og en mettet trietyl-aminoppløsning av 2 g sølvbenzoat tilsettes langsomt inntil gass-utviklingen stopper. Oppløsningen avkjøles, filtreres og fordampes og gir etyl(5-oxo-5H-dibenzo(a,djcykloheptan-2-yl)acetat.

Denne ester kokes under tilbakeløp i 5 % vandig kaliumhydroksyd i 12 timer. Oppløsningen avkjøles, surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter..Eterekstraktet tørkes og fordampes og gir (5-0x0-5^—dibenzo[a,d]cykloheptan-2-yl)- . eddiksyre som kan rekrystalliseres fra aceton-hexan, (smeltepunkt 148-149°C).

Preparat

Litiumisopropylcyklohexylamid fremstilles ved å tilsette 10 ml 1,0 molar n-butyllitium til en oppløsning av 1,41 g isopropylcyklohexylamin i 100 ml tørr tetrahydrofuran. Til denne oppløsning som er avkjølt til -80°C, tilsettes en oppløsning av 2,94 g etyl(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cykloheptan-2-yl)-acetat (som fremstilt i eksempel 1) i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen hensettes i 5 minutter, hvoretter 1,42 g metyljodid tilsettes. Reaksjonsblandingen får komme opp i værelsestempe-ratur., hvoretter vann og eter tilsettes. Eterlaget vaskes med fortynnet saltsyre og vann, tørkes og fordampesoog gir etyl-2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cykloheptan-2-yl)propionat. Denne etyl-ester kokes under tilbakeløp i 12 timer i 5 % vandig kaliumhydroksyd, fulgt av surgjøring med fortynnet saltsyre og eter-ekstraksjon og igir 2-(5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cykloheptan-2-yl)-propionsyre, (smeltepunkt 128-129°C).

På tilsvarende måte men under anvendelse av etyljodid i stedet for metyljodid fremstilles etyl-2-(5-0X0-5H-dibenzo[a,d]cykloheptan-2-yl)butyrat og 2-(5-oxo-5H-dibenzo-[a,dJcykloheptan-2-yl)butyrsyre.

Eksempel 1

0,05 g 2-(5H-dibenzo[a,djcykloheptan-5-on-2-yl)-propionsyre kokes under tilbakeløp i 24 timer i 5 ml benzen som inneholder 0,15 S fosforpentaklorid og 0,1 g fosforoksyklorid. Blandingen avkjøles og tilsettes under omrøring i løpet av en time til en omrørt blanding av 9 ml tetrahydrofuran og 1 ml vann. Etter en time fortynnes méblandingen med vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske oppløsning ekstraheres med vandig natriumkarbonat og ekstraktet surgjøres og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes, tørkes og fordampes og gir et 50 % utbytte av 2-(5H-dibenzo[a,dJcyklohépten-5-on-2-yl)propionsyre, smeltepunkt (kloroform-hexan) 137-139°C, smeltepunkt (aceton-hexan) 113-115°C.

,-Anvendelse av 2-(5H-dibenzo(a,d) cykloheptan-5-on-2-yl)eddiksyre gir et tilsvarende utbytte av 2-(5H-dibenzo(a,d]-cyklohepten-5-on-2-yl)eddiksyre, smeltepunkt (aceton-hexan) 148-149,5°C.

Anvendelse av metyl-2-(5H-dibenzo(a,d)cykloheptan-5-on-yl)propionat gir et tilsvarende utbytte av metyl-2-(5H-dibenzo(a,d]cyklohepten-5-on-2-yl)propionat som en olje som langsomt krystalliserer, smeltepunkt 37-39°C•

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen •

hvor R er hydrogen, metyl eller etyl eller en ester av denne karakterisert ved at man dehydrogenerer en forbindelse med formelen "

hvor R er som definert ovenfor eller en ester eller et salt av denne for å tilveiebringe en forbindelse med formel I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at 2-(5H-dibenzo(a,dJcykloheptan-5-on-2-yl)-propionsyre dehydrogenerés for å gi 2-(5H-dibenzo(a,d)cyklo-hepten-5-on-2-yl)propionsyre.