NO754232L

NO754232L -

Info

Publication number: NO754232L
Application number: NO754232A
Authority: NO
Inventors: M Schorr; E Schrinner; W Schmitt
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1974-12-13
Filing date: 1975-12-12
Publication date: 1976-06-15
Also published as: DE2458973A1; FR2293930A1; ES443288A1; NL7514267A; LU73998A1; FR2293930B1; DK567375A; BE836636A; US4018933A; FI753496A7; IL48618A0; ZA757771B; SE7514094L; JPS5182295A

Description

Oppfinnelsens gjenstand er nye penicilliner med den generelle formel I

12 3

hvori R j R og R betyr hydrogen eller eventuelt substituert lavere alkylrest, idet R og R eller R og R^ også hver sammen kan danne en eventuelt substituert alkylenrest, R li og R"^^ betyr hydrogen eller lavere alkylrester, R^ betyr eventuelt substituert fenyljen eventuelt substituert monocyklisk aromatisk hetero-

cyklus eller dihydrofenyl s A betyr en eventuelt substituert ben-

zen- eller tiofenring og X betyr oksygen eller en enkelt binding.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte

til fremstilling av penicilliner med den generelle formel I,

hvori R<1>til R^, A og X har overnevnte betydning, idet

a) aminopenicilliner med den generelle formel II

hvori R^ har den allerede angitte betydning resp. salter eller

ved karboksylgruppen beskyttede derivater herav, omsettes med karboksylsyre med den generelle formel III

hvori-R1 til R^ 3 A og X har overnevnte betydning resp. med reaksjonsdyktige derivater av slike syrer, eller

b) 6-aminopenicillansyre eller et'salt eller et ved karboksylgruppen beskyttet derivat herav omsettes med en syre med den

generelle formel IV

■hvori R<1>til R , A og X har overnevnte betydning resp. med et reaksjonsdyktig derivat av en slik syre, eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes.

12 3

Såvidt R , R og RJ betyr alkylrester kommer det hertil på tale rettlinjede eller forgrenede alkylrester med 1 til 5 karbonatomer, idet fortrinnsvis summen av karbonatomene i de. tre rester ikke bør være større enn 8. Som mulige substituenter av alkylrestene skal det fortrinnsvis nevnes lavmolekylære alkoksygrupper,'som eksempelvis metoksy eller etoksy.

1-2 2 3

Danner R og R resp. R og R/ sammen en alkylenrest, så består denne fortrinnsvis av 2 til 4 karbonatomer. Den

kan også være avbrutt med et heteroatom, fortrinnsvis oksygen eller nitrogen. Som substituenter av alkylenresten kommer det spesielt på tale lavmolekylære alkylrester med 1 til 4 karbonatomer,■ som også kan inneholde et heteroatom, fortrinnsvis- oksygen. Disse alkylrester kan imidlertid også på sin side igjen være lukket til en eventuelt med et heteroatom, fortrinnsvis et oksygenatom avbrutt ring.

Sao vx. dt R 4 og R-^ betyr lavmolekylære alkylrester

er det ment slike med fortrinnsvis 1 til 3 karbonatomer.

R 6 kan spesielt bety fenyl, im■i■dlertid også eventuelt substituert fenyl, idet det som substituent eksempelvis kommer i betraktning hydroksyl, fortrinnsvis i 4-stilling, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metoksy eller halogen, fortrinnsvis klor eller fluor. R^ kan videre ha betydningen av dihydrofenyl, som 2,5-dihydrofenyl eller en monocyklisk, aromatisk heterocyklus som f.eks. 2- eller 3-tienyl, 2- eller 3-furyl eller 2-eller 3~eller 4-pyridyl, idet heterocyklene også dessuten kan

være substituert, eksempelvis med alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl eller lavere alkoksy, fortrinnsvis metoksy.

A kan bety en eventuelt substituert benzenring eller tiofenring, spesielt en 1,4-fenylen- eller 2,5-tienylen-rest. Substituenter kan eksempelvis være lavmolekylært alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metoksy, halogen, fortrinnsvis fluor eller klor, eller lavmolekylært alkyl, fortrinnsvis metyl.

Penicilliner som faller innen oppfinnelsens ramme er eksempelvis: 6-/~D,L-2-(4-amidinofenoksyacetylamino)-2-fenylacetylamino/- penicillansyre

6-/_ D-2-(4-amidinofenoksyacetylamino)-2-P +

6-/_ 2-(a-<4-amidinofenoksy>-propionylamino)-2-P + 6-/_ 2-(a-<4-amidinofenoksy>-butyrylamino)-2-P + 6-/_—2- (a-< 4-amidinof enoksy>-is obu ty ry lamino) - 2-P + 6-/_ 2-(ct-<4-amidinofenoksy>-valerylamino)-2-P + 6-/_ 2-( 4-amidino-2-klorf enoksyacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-(4-amidino-2-metylfenoksyacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-( 4-amidino-2-metoksyf enoksyacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-(4-amidino-3_klorfenoksyacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-( 3-amidinof enoksyacetylamino)-2-P +

6-/_ 2-( 4-amidinof enylacetylamino)-2-P +

6-/_ 2-(4-N-metylamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-(4-N,N-dimetylamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-(4-N,N'-dimetylamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-(4-N,N,N'-trimetylamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-( 4-N-etylamidinof enylacetylamino)-2-P +

6-/_~2-(4-N,N-dietylamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2- (4-N-propylamidinofenylacetylamino)-2-P

6-/_ 2-(4-N,N'-dipropylamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-( 4-N-isopropylamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-(4-N, N ' -diisopropylamidinof enylacetylamino)-2-P + 6-7 2-(4-N-butylamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-(4-N,N-dibutylamidinofeny_lacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-(4-N-pentylamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-(4-N-metyl-N-propylamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-( 4-N, N-dimetyl-N '-etylamidinofenylacety lamino)-2-P + 6-/_ 2-(2-N,N-trimetylenamidinofenylacetylamino)-2-P +

6-/_2~(4-N,N-tetrametylenamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2-(4-NJN-pentametylenamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/_ 2- (4-<3-azabicyklo/_ 3, 3,l/nonan-3-yl-karbonimidoyl>-fenylacetylamino)-2-P

6-/_ 2-(4-morfolinokarbonimidoyl-fenylacetylamino)-2-P + 6-/~2- (4-<4-metylpiperazin-l-yl-karbonimidoyl>-fenylacetylamino)-2-P +

6-/_ 2-(4-<2-imidazolinyl>-fenylacetylamino)-2-P + 6-/_-2- (4- <1, 5-dime ty 1-2-imidazolinyl>- f enylacetylamino) - 2-P + 6-/_ 2-(4-<lJ4,5J 6-t etrahydro-2-pyr imidyl>-f enylacetylamino) - 2-P +

6-/_ 2-(4-<l-metyl-l, 4 ,5 j 6-tetrahydro-2-pyrimidyl>-f enylacetylamino)-2-P + . S- £~ 2-(4-<l-etyl-l3 4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl>-fenyl-acetyl-amino)-2-P +

6-/_ 2-(4-<55 5-dimetyl-l, 4 ,5 ,6-tetrahydro-2-pyrimidyl>-fenylacetylamino)-2-P +

6-/~2- (4-<5,5-dietyl-l,4, 5,6-tetrahydro-2-pyrimidyl>-fenylacetylamino )-2-P +

6- £~2-(4-<5,5-dipropy1-1, 4,5 5 6-1etrahydro-2-pyrimidyl>-fenylacetylamino)^^ +

6-/_ 2-(4-<5j 5-bis-metoksyetyl-l, 4,5, 6-tetrahydro-2-pyriminyl>-fenylacetylamino)-2-P +

6-/_ 2-(4-N3N'-tetrametylenamidinofenylacetylamino)-2-P + 6-/~2-(4-<l,4,6,7,8J9-heksahydro-5H-cyklopenta/<_>d7pyrimid-2-yl>-fenylacetylamino)-2-P +

6-/_-2- (4-<2, 4-diazospiro/__5,_5_7-undec-2-en-3-yl>-fenylacetylamino)-2-P +

6-/~2- (4-<9~oksa-2, 4-diazospiro/~5 >5.7undec-2-en-3-yl>-fenylacetylamino)-2-P +

6-/_ 2-(5-amidinotien-2-ylacetylamino)-2-P +

+ P betyr "fenylacetylamino/-penicillansyre"

I hver av de overnevnte forbindelser kan P også eksempelvis bety

2- hydroksyfenylacetylamino/-peniciliansyre

3- hydroksyfenylacetylamino/-penicillansyre

4- hydroksyfenylacetylamino/-penicillansyre

3j5-dihydroksyfenylacetylamino/-peniciliansyre 2-metylfenylacetylamino/-penicillansyre

3- met<y>lfen<y>lacet<y>lamino/-penicillansyre

4- m,etylf enylacetylamino/-penicillansyre

2- metoks<y>fen<y>lacet<y>lamino/-penicilIansyre 3- metoksyfenylacetylamino/-penicillansyre

4- metoksyfenylacetylamino/-peniciliansyre

2- klorfenylacetylamino/-penicillansyre

3- klorfenylacetylamino/-peniciliansyre

4- klorfenylacetylamino/-penicillinsyre

2- fluorfenylacetylamino/-penicillansyre

3- fluorfenylacetylamino/-penicillansyre

4- fluorfenylacetylamino/-penicillansyre

2,5-dihydrofenylacetylamino/-penicillansyre

2- tienylacetylamino/-penicillansyre

3- tienylacetylamino/-penicillansyre

3-mety1-2-tienylacetylamino/-penicillansyre

2- furylacetylamino/-penicillansyre

3- furylacetylamino/-penicillansyre

2-pyridylacetylamino/-penicillansyre

3~pyridylacetylamino/-penicillansyre

4- pyridylacetylamino/-penicillansyre

Syrene med den generelle formel III kan på i og for seg kjent måte fremstilles fra cyanforbindelsene med den gene-

relle formel V

]

4 k 7

hvori R , R^jA og X har den allerede nevnte betydning og R betyr en lavere alkylrest. Etter overføring av nitrilgruppen i en iminoeter omsettes med ammoniakk eller et amin resp. et diamin til amidin og endelig forsåpes karbonestergruppen eller

en under reaksjonsforløpet herav dannet syreamidgruppe. Amino-penicillaner med formel II lar seg eksempelvis fremstille etter fremgangsmåten ifølge DAS 1.139.844.

Fremstillingen av de nye penicilliner med den generelle formel I kan foregå ved innvirkning av en karboksylsyre med den generelle formel III på et aminopenicillin med den generelle formel II, eksempelvis på i og for seg kjent måte i nærvær av et karbodiimid som dicykloheksylkarbodiimid som kondensasjonsmiddel.

Spesielt fordelaktig fåes de nye penicilliner med den generelle formel I, idet man lar syrene med den generelle formel III i form av et reaksjonsdyktig derivat reagere med-et aminopenicillin med den generelle formel II. Det har spesielt vist seg egnet syrekloridene. De kan fremstilles fra karboksylsyrene på i og for seg kjent måte ved innvirkning av tionylklorid. Derved kan overskytende tionylklorid samtidig tjene som oppløsningsmiddel. - I mange tilfeller er det imidlertid fordelaktig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av et inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel som f.eks. et aromatisk hydrokarbon. Syrekloridene fremkommer som hydroklorider, som kan anvendes direkte for den videre omsetning. Foruten syre-

, kloridene.kan man også anvende andre derivater av karboksylsyre med formel III, som eksempelvis syrebromider, aktiverte estere som f.eks. p-nitrofenylester, p-nitrofenyltioester eller cyan-metylester,■syreazider eller symmetriske resp. blandede anhy-drider.

Aminopenicillinen med den generelle formel II acyleres fortrinnsvis i form av deres salter. Egnet er f.eks. alkali- eller tert.aminsalter som natrium-, kalium- eller tri-etylaminsalter. Disse salter kan anvendes direkte i reaksjonen eller også først fremstilles i reaksjonsblandingen av aminopenicillinet og av egnede baser som natriumhydrogenkarbonat, dinatriumhydrogenfosfat eller trietylamin. Selve acyleringen foretar man vanligvis i nærvær av et. oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Egnet er eksempelvis vann, hvori man oppløser resp. fordeler saltet.av aminopenicillinet med formel II. Spesielt har det vist seg egnet, når man deretter innfører hydro-kloridet av syrekloridet i fast form. For binding av dannet klorhydrogen tilsetter man ytterligere ett mol av en base som natriumhydrogenkarbonat eller trietylamin. Omsetningen foretas ved værelsestemperatur eller svakt forhøyede temperaturer, fortrinnsvis mellom ca. -5 og +5°C. Vanligvis utskiller penicil-linet med formel I seg i,tungt oppløselig form og kan isoleres ved,frafiltrering.

Acyleringen av aminopenicillinet med formel II kan imidlertid også foregå i nærvær av organisk oppløsningsmid-del. Det har vist seg egnet oppløsningsmidler av typen dimetylformamid og dimetylsulfoksyd eller halogenerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform. Spesielt fordelaktig anvender man dimetylformamid, hvori trietylaminsaltene av aminopenicil-linene oppløser seg. I denne oppløsning kan man innføre hydro-kloridene av syrekloridene av karboksylsyrene med formel III

i fast form, idet man fortrinnsvis overholder værelsestempera^

tur eller svakt nedsatte temperaturer. Ved anvendelse av dimetylformamid som oppløsningsmiddel forblir de dannede nye penicilliner vanligvis i første rekke oppløst. Etter adskil-lelse av utfelte salter lar de seg utskille ved tilsetning av egnet fellingsmiddel som f.eks. dietyleter eller diisopropyleter.

De reaksjonsdyktige derivater av karboksylsyrer

med den generelle formel III kan ikke bare omsettes med aminopenicilliner med den generelle formel II, men også med derivatene av disse forbindelsene. Hertil kommer det i første rekke på

tale estere som eventuelt i et nøytralt, surt eller svakt basisk medium lar seg spalte solvolytisk, f.eks. ved hydrolyse eller alkoholyse, hydrogenolytisk, reduktivt ved nukleofil utveksling eller fotolytisk til fri karboksylgruppe.

Ved solvolyse med et. hydroksylgruppeholdig opp-løsningsmiddel som f.eks. vann eller alkoholer, fortrinnsvis under nøytrale betingelser lett spaltbare estergrupper er frem-for alt slike som avleder seg fra fosfinyl-, silyl-, germanyl-, plumbyl- eller stannylalkoholer, slik de eksempelvis omtales i DOS 2.222.094, britisk patent nr. 1.073-530, det hollandske ut-legningsskrift nr. 67/17107 eller DOS I.8OO.698. Foretrukket er grupper med den generelle formel R<7>R<8>P(0)-0-CO- eller R7R8R-9Si-0-CO-, hvori R 7 , R 8 , R^ 9 er like eller forskjellige og fortrinnsvis, betyr alkyl eller aryl, eksempelvis fenyl.

Ester, som lett spaltes i surt medium er slike som avleder seg fra lavere alkoholer som er polyforgrenet i a-.stilling eller har en eller flere elektronedonatorer som eventuelt substituerte aromatiske hydrokarbonrester eller heterocykler av aromatisk karakter eller aroylrester eller acyloksyrester. Eksempelvis skal det nevnes tert.butylestere, cykloheksylesteren, adamantylesteren, 2-tetrahydropyranyles.teren, p-nitrobenzylest-eren, benzhydrylestere, tritylesteren, 3,4-dimetoksybenzyl-esteren, benzoylmetylesteren, acetoksymetylesteren eller pivaloyl-oksymetylesteren.

Estergrupper som lar seg avspalte hydrolytisk

svakt basisk eller surt er f.eks. aktiverte estere som avleder seg fra eventuelt substituert fenol eller benzylalkohol, som f.eks.

4-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofeny1-, 4-nitrobenzyl- eller tri-fenylmetylestere.

De eksempelvis av eventuelt substituert benzylalkohol, som f.eks. 4-nitrobenzylalkohol avledede estere kan også spaltes hydrogenolytisk.

Reduktivt ved behandling med nascerende hydrogen eller ved elektrolytisk reduksjon kan det eksempelvis spaltes estergrupper som avleder seg fra halogenerte lavmolekylære alkoholer som f.eks. 2 , 2,2-trikloretanol, 2-kloretanol, 2-brometanol eller 4-pyridylmetanol.

Fotolytisk, eksempelvis■véd UV-lys, avspaltbare estergrupper avleder seg fra med eventuelt substituerte aryl substituerte metanoler. Slike grupper er f.eks. 4-metoksy-benzyloksykarbonyl, 3,5-dimetoksybenzylkarbonyl eller 2-nitro-benzyloksykarbonyl.

Omsetningen av disse derivater av aminpenicilliner med den generelle formel II med reaksjonsdyktige derivater av karboksylsyre med den generelle formel III kan foregå i nærvær av inerte oppløsnings- eller fortynningsmidler på den ovenfor ved anvendelse av salter av forbindelsen med formel II angitte måte. Dertil slutter det seg deretter dessuten en på i og for seg kjent måte foregående spaltning, eksempelvis ved solvolyse, f.eks. en forsåpning ved innvirkning av vann eller fortynnede syrer eller en reduktiv spaltning, f.eks. med katalytisk frem-bragt hydrogen eller-en fotolytisk spaltning, f.eks. ved be-stråling med UV-lys under nøytrale eller sure betingelser.

De nye penicilliner med den generelle formel I kan også fåes ved at man bringer syrer med den generelle formel IV til reaksjon med 6-aminopenicillansyre. Det kan f.eks. foregå på i og for seg kjent måte i nærvær av et karbodiimid, som dicykloheksylkarbodiimid, som kondensasjonsmiddel. Spesielt fordelaktig anvender man syrene med formel IV imidlertid i form av reaksjonsdyktige derivater. Det har her igjen spesielt vist seg egnet syrekloridene i form av hydroklorider. Forøvrig går man frem ved omsetningen på analog måte som for reaksjonen av syrene med den generelle formel III med aminopenicilliner med den generelle formel II.

6-aminopenicillansyre kan også anvendes i form av lett igjen spaltbare derivater. Her kommer det spesielt i betraktning slike estere, slik de allerede ble nevnt i tilfellet

av aminopenicilliner med den generelle formel TI. Dreier det seg derved om estere, som lett kan spaltes hydrolytisk, så gjennomfører man reaksjonen med syrene med den gener'elle formel IV eller deres derivater under utelukkelse av vann. Forøvrig kan reaksjonen gjennomføres således slik den allerede er omtalt for .omsetningene av forbindelsene II og III.

De som utgangsprodukt anvendte syrer med den generelle formel IV kan fremstilles av de tilsvarende aminoeddik-syre eller deres,estere ved innvirkning av reaksjonsdyktige derivater av syrene med den generelle formel III og eventuelt'etter-følgende forsåpning av tilstedeværende estergrupper.

De nye penicilliner med den generelle formel I har amfotær karakter og foreligger som indre salter. De er vanligvis farveløse krystallinske forbindelser som oppløser seg forskjellig lett i vann.

De har interessente antibiotiske egenskaper med et bredt virknings spektrum overfor bakterielle sykdoms frembring-ere. Spesielt utpreget er virkningen overfor gramnegative pro-blemkimer, som f.eks. Pseudomans eller Proteus. På grunn av

deres egenskaper er de nye forbindelser verdifulle terapeutika..

På en rekke av stammer ble det bestemt den minimale hemmekonsentras jon av 6-_/-D-2 ( 4-<j:l, 4, 5 , 6-tetrahydropyrimid-2-yl>-fenylacetylamino)-2-fenylacetylaminoZ-penicillansyre (forbindelse "A", oppnådd ifølge utførelseseksempel 12) og karbenicillin. Undersøkelsene ble gjennomført i rekkefortynningsprøve med anti-biotikum Medium III av Difco.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan anvendes som sådan eller sammen med de terapeutisk vanligvis anvendte hjelpe-og tilsetningsstoffer, som f.eks. tragant, melkesukker, talkum, oppløsningsmidler etc. i form av galeniske tilberedninger, som f.eks. tabletter, drasjeer, kapsler, suspensjoner, oppløsninger etc. peroralt eller fortrinnsvis parenteralt, idet det virksomme stoff vanligvis er inneholdt i en mengde fra ca. 50 til 1000 mg, fortrinnsvis ca. 100 til 500 mg, i en administreringsenhet.

Por den parenterale anvendelse kommer det fortrinnsvis i betraktning en oppløsning i vann, som hensiktsmessig først skal foregå før applikasjonen.

Det er også mulig å kombinere forbindelsen ifølge oppfinnelsen med andre virksomme stoffer. Således kan eksempelvis andre antibiotika appliseres, som f.eks. slike fra rekken av penicilliner, cefalosporiner eller forbindelser som påvirker sympto-matikken av bakterielle infeksjoner, som f.eks. antipyretika,

antiflogistika eller analgetika.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av hoen ikke begrensende eksempler.

Eksempler.

De i eksemplene omtalte nye penicilliner blekarakterisert vedRf-verdien av tynnsjiktkromatogrammet. Som sjikt ble det anvendt kiselgel (Merck) og som flytemiddel en blanding av n-butanol-iseddik-vann i forhold 6:2:2. Platenes utvikling foregikk ved innvirkning av- joddamp.

Eksempel 1.

6-/ D-2-(4-amidinofenoksyacetylamino)-2-fenylacetylaminoZ-penicillånsyre .

a) 19,4 g 4-amidinofenoksyeddiksyre og 59,5 g tionylklorid ble godt omrørt i 100 ml benzen etter tilsetning av 2 dråper

dimetylformamid i 4 timer ved en badtemperatur på 65°C. Etter avkjøling ble det suget fra, ettervasket med benzen og diisopropyleter og produktet tørket i vakuum ved værelsestemperatur. Utbytte 23,2 g, smeltepunkt 145 til l47°C under spaltning.

b) I en oppløsning av 7 g vannfri 6-(D-a-aminofenyl-acetylamino ) -penicillansyre og 4,46 g trietylamin i 100 ml tørr

dimetylformamid ble det ved 0°C innført 5 g 4-amidinofenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt 30 minutter ved 0°C og 1 time ved værelsestemperatur. Etter frasugning av utfelt trietylaminhydroklorid ble filtratet langsomt blandet med 400 ml dietyleter. Det derved utfelte pulverformede produkt ble suget fra og for fjerning av eventuelt ennu.tilstedeværende trietylaminhydroklorid og 6-(D-a-aminofenylacetylamino)-

penicillansyre fordelt i en blanding av 500 ml metylenklorid og 5 ml trietylamin og omrørt 45 minutter. Deretter ble det suget

fra og ettervasket med metylenklorid og dietyleter,. Utbytte 7,55 g; spaltningspunkt 198 til 200°C; Rf-verdi = 0,52.

Eksempel 2.

6-£D-2-(4-amidinofenoks<y>acet<y>lamino)-2-fen<y>1acet<y>lamino/- penicillansyre.

8,06 g' 6-(D-a-amino-fenylacetylamino)-penicillansyre-trihydrat og 10,08 g natriumbikarbonat ble fordelt i.100 ml ' vann ved 0°C. Under god omrøring ble det innført 5,0 g 4-amidinof enoksyeddiksyreklorid-hydroklorid og etteromrørt 30 minutter ved 0°C. Deretter ble produktet suget fra, vasket med isvann og tørket i vakuum. Man fikk 7,8 g av et råprodukt som ble behandlet som angitt i eksempel lb med metylenklorid og trietylamin. Således kunne det fåes 6,6 g farveløse krystaller. Por fjerning av mindre mengder 4-amidinofenoksyeddiksyre ble det behandlet .med 100 ml dimetylformamid og frasuget uoppløst.- Fra filtratet ble det utfelt 6-/_ D-2-(4-amidinof enoksyacetylamino)-2-fenylacetylamino/-penicillansyre ved tilsetning av dietyleter. Utbytte 2 g, spaltningspunkt 198 til 200°C; Rf-verdi = 0,52.

Eksempel 3-6-/~D-2-(4-amidinofenoksyacetylamino)-2-(4-hydroksyfenyl)-acetyl-aminoZ- penicillansyre.

4,5 g vannfri 6-(D-a-amino-4-hydroksyfenylacetylamino )-penicillansyre og 2,52 g trietylamin ble ved 0°C oppløst i 60 ml tørr dimetylformamid og i denne oppløsning ved samme temperatur innført 3 5 05 g 4-amidinofenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble etteromrørt 90 minutter ved 0°C og deretter ble trietylarninhydrokloridet frasuget. Fra filtratet falt det ut ved tilsetning av dietyleter det overnevnte penicillin. Dette råprodukt.ble som angitt i eksempel lb behandlet med metylenklorid og trietylamin. Etter frasugning, vasking med metylenklorid og dietyleter og tørkning i vakuum ut-gjorde utbyttet 4,7 g. Spaltningspunkt 192 til 194°C; Rf-verdi =0,50. Eksempel 4.

S-/_ D-2- (3-amidinofenoksyacetylamino)-2-fenylacetylamino/- penicillansyre . a) 19>4 g 3-amidinofenoksyeddiksyre .ble under god om-røring oppvarmet 2 timer med 70 ml tionylklorid under tilbake løp. Etter avkjøling, frasugning og ettervasking med vannfri dietyleter ble det dannet 21 g 3-amidinofenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid av spaltningspunkt 149 til- 151°C.

b) 7 g vannfri 6-(D-a-amino-fenylacetylamino)-penicillansyre og 4,46 g trietylamin ble ved 0°C oppløst i 100 ml

tørr dimetylformamid bg blandet porsjonsvis med 5,0 g 3-amidinofenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble etteromrørt 30 minutter ved 0°C og en time ved værelsestemperatur.. Opparbeidelsen foregikk som omtalt i eksempel lb. Utbytte 5,6 g; spaltningspunkt 196 til 198°C; Rf-verdi .= 0,53-Eksempel 5-6-/_ D-2-(4-amidinofenylacetylami,no)-2-feny lacety lamino/- penicillansyre . a) 4-amidinofenyleddiksyreklorid-hydroklorid ble dannet.av 4-amidinofenyleddiksyre som omtalt i eksempel la.

Spaltningspunkt 174 til 177°C.

b) Idet det ble gått ut fra 8,75 g 6-(D-a-amino-fenylacetylamino)-penicillansyre (vannfri) og 5582 g 4-amidinofenyleddiksyreklorid-hydroklorid ble det analogt den i eksempel lb angitte fremgangsmåte oppnådd 10,5 g av overnevnte forbindelse. Spaltningspunkt 190 til 193°C; Rf-verdi 0,46. Eksempel 6. 6-/_ D-2 - ( 4-amidino-2-metoksy f enoksyacetylamino) - 2-f enylacetylamino/-penicillansyre . a) Ifølge den i eksempel la angitte metode ble det fremstillet 4-amidino-2-metoksyfenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid av 6,8 g 4-amidino-2-metoksyfenoksyeddiksyre og en blanding av-30 ml benzen og 30 ml tionylklorid. Spaltningspunkt 153 til 156<:0>C. b) Ved omsetning av 8,75 g 6-(D-a-amino-fenylacetylamino) -penicillansyre (vannfri) med 7 g 4-amidino-2-metoksy-fenoksy-eddiksyreklorid-hydroklorid ifølge fremgangsmåten angitt i eksempél lb ble det fremstillet 11 g av overnevnte penicillin. Spaltningspunkt 189 til 191°C; Rf-verdi 0,45.

Eksempel 7-6-/_ D- (2- (4-amidinofenoksyisobutyrylamino)-2-fenylacetylamino/- penicillansyre . a) 4,44 g 4-amidinofenoksyisosmørsyre ble overhelt med 25 ml tionylklorid og omrørt 2 timer ved værelsestemperatur. Etter noen minutter forelå en klar oppløsning. Deretter ble det innrørt 100 ml vannfri dietyleter og 'det derved utkrystalli-serende 4-amidinofenoksyisosmørsyreklorid-hydroklorid suget fra og ettervasket med tørr eter. Utbytte 5 g, spaltningspunkt l60 til l6l°C. b) Som angitt i eksempel lb ble det av 6,3 g vannfri 6-(D-a-amino-fenylacetylamino)-penicillansyre og 5,0 g 4-amidino-fenoksyisosmørsyreklorid-hydroklorid dannet 7,2 g av overnevnte penicillin. Spaltningspunkt 191°C; Rf-verdi 0,57-Eksempel 8. 6-/_ D-2- (4-<2-imidazolinyl>-fenoksyacetylamino)-2-fenylacetylamino/ -penicillansyre.. a) 5,8 g 4-(2-imidazolinyl)-fenoksyeddiksyre ble oppvarmet med 40 ml. benzen og 40 ml tionylklorid i 4 timer under tilbakeløp og omrørt. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølet og det utkrystalliserte 4-(2-imidazolinyl)-fenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid suget fra og vasket med tørr eter. Utbytte 6,4 g;

spaltningspunkt fra 195°C.

b) Under de i eksempel lb omtalte, betingelser ble det. av'7,0 g vannfri 6-(D-a-amino-fenylacetylamino)-penicillansyre

og 5,5 g 4-(2-imidazolinyl)-fenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid fremstillet 6,5 g av overnevnte penicillin. Spaltningspunkt 200

■ til 202°C; Rf-verdi 0,35-

Eksempel 9 .

6-/_ D-2-(4-<l,4,5 ,6-tetrahydropyrimid-2-yl>-fenoksyacetylamino)-2-f enylacetylamino/-penicillansyr.e...... a) 5,4 g 4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenoksy-eddiksyrehydroklorid ble blandet med 40 ml tionylklorid og oppvarmet en time under tilbakeløp. Etter avkjøling ble reaksjons-oppløsningen langsomt blandet med 100 ml tørr dietyleter. Derved utkrystalliserte 4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenoksy-eddiksyreklorid-hydrokloridjsom ble frasuget og vasket med tørr eter.

Utbytte 5,6 g; spaltningspunkt 200 til 202°C.

b) Overnevnte penicillin ble dannet analogt den i eksempel lb omtalte fremgangsmåte av 6,55 g vannfri 6-(D-a-amino-fenyl-acetylamino)-penicillansyre og 5,4 g 4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid. Utbytte 8,4 g, spaltningspunkt .211 til.213°C; Rf-verdi 0,37-

Eksempel 10.

6-/~~D-2- (4-<5,5-dimetyl-l, 4 ,5, 6-tetrahydropyrimid-2-yl>-f enoksyacetylamino ) -2-f eny.lac.e.tylamino/-peniciliansy.r.e •

a) En blanding av 53 24 g 4-.(5,5-dimetyl-l, 4,5,6-tetra-hydro-pyrimid-2-yl)-fenoksyeddiksyre og 20 ml tionylklorid ble

omrørt en time ved 40°C. Deretter ble. reaksjonsblandingen helt i 100 ml tørr dietyleter og det derved utfelte 4-(5,5-dimetyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid suget fra, vasket med eter og tørket i vakuum. Utbytte

5,8 g, spaltningspunkt l85°C.

b) Analogt den i eksempel lb angitte fremgangsmåte ble det av 6,3 g vannfri 6-(D-a-amino-fenylacetylamino)-penicillansyre og 5,8 g 4-(5,5-dimetyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid dannet 5,8 g av overnevnte forbindelse med et spaltningspunkt fra 195°C. Rf-verdi 0,51.

Eksempel Tl■

S-/_ D-2-(4-<9-oksa-2 , 4-diazasp.iro/_ 5-,_5_7uridec-2-en-3-yl>-f enoksyacetylamino ) -2-f eny lacety lamino /-.penici lians yre .

a) 3,4 g 4-(9-oksa-2, 4-diazaspiro/_ 5,5_/undec-2-en.-3-yl)-fenoksyeddiksyre-hydroklorid og 15 ml tionylklorid ble oppvarmet ca. 20 minutter til fullstendig oppløsning på dampbad. Etter flere timers henstand ved værelsestemperatur ble det helt i 100 ml tørr dietyleter og det derved krystallinsk utfelte 6-(9-oksa-2 ,4-diazaspiro/_ 5, 5_/undec-2-en-3"-yl) - f enoksyeddiksyre-klorid-hydroklorid suges fra. Utbytte .2,5 g, spaltningspunkt

fra 198°C.

b) 2,45 g vannfri 6-(D-ct-amino-fenylacetylamino)-penicillansyre ble analogt fremgangsmåten angitt i eksempel lb

omsatt med 2,5 g 4-(9~oksa-2 , 4-diazaspiro_/ 55 5/undec-2-en-3-yl)-fenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid og derved fremkom 335av overnevnte penicillin. Spaltningspunkt 210 til 212°C; Rf-verdi 0,4l..

Eksempel 12.

6~/_ D-2-(4-<l,4,5, 6-tetrahydropyrimid-2-yl>-fenylacetylamino )-2-fenylacetylamino/-penici11ansyre.

a) Analogt eksempel 7a ble 5,08 g 4-(1,4,5,6-tetra-hydropyrimid-2-yl)-fenyleddiksyre-hydroklorid omsatt med .15 ml

tionylklorid og derved fremkom 5,3g 4-(1,4,5,6-tetrahydropyri-mid-2-yl)-f enyleddiksy.reklorid-hydroklorid. b) Ved omsetning av 3,5 g vannfri 6-(D-a-aminofenyl-acetylamino ) -penicillansyre med 2,73 g 4-(1,4,5,6-tetrahydro-■

pyrimid-2-yl)-fenyleddiksyreklorid-hydroklorid analogt fremgangsmåten i eksempel lb ble det fremstillet 3,-95 g av overnevnte forbindelser. Por ytterligere rensning ble stoffet oppløst i vann,'filtrert og lyofilisert. Rf-verdi 0,4l.

Eksempel 13-6-/_ D-2 - (4-<N,N-pentametylenamidino>-fenoksyacetylamino)-2-feny1-'acetylamino/-penicillansy.r.e....

a) 5,97 g 4-(N,N-pentametylenamidino)-fenoksyeddik-syre-hydroklorid ble omsatt med en blanding av 25 ml benzen og 25 ml tionylklorid-analogt angivelsene i eksempel 8a. Derved fremkom 6,0 g,4-(N,N-pentametylenamidino)-fenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid av -spaltningspunkt 186 til l88°C. b) 6,5 g vannfritt 6-(D-a-amino-fenylacetylamino)-penicillansyre og 5,9 g 4-(N,N-pentametylenamidino)-fenoksy-eddiksyreklorid-hydroklorid ble omsatt som angitt i eksempel lb'. Utbytte 5,0-g av overnevnte penicillin, Rf-verdi 0,46.

Eksempel 14.

6-7 D-2-(4-<3-azabicyklo/_ 3, 3, l7nonan-3-y lkarbonimidoyl>-fenoksyacetylamino)-2-fenylacetylamino/-penicillansyre.

a) 6,04 g 4-(3-azabicyklo_/~3,3, l7nonan-3~ylkarbon-imidoyl)-fenoksyeddiksyre ble omsatt som angitt i eksempel 8a med

en blanding av .25 ml benzen og 25 ml tionylklorid. Utbytte 7,0 g 4-(3_azabicyklo/_ 3,3,l_/nonan-3-ylkarbonimidoyl)-fenoksyeddik-syreklorid-hydroklorid.

b) Analogt fremgangsmåten i eksempel lb ble 6,84 g 6-(D-a-amino-fenylacetylamino)-penicillansyre (vannfri) omsatt

med 7,0 g 4-(3-azabicyklo/-3, 3, l7nonan-3~y lkarbonimidoy 1-f enoksy eddiksyreklorid-hydroklorid. Til ytterligere rensning ble det dannede råprodukt behandlet med 30 ml vann, frasuget, vasket godt med vann og tørket i vakuum. Utbytte 8,0 g; spaltningspunkt rundt 190°C; Rf-verdi 0,51.

Eksempel 15.

6-/_ D-2 - ( 4-<2-imidazolinyl>-f eny lacety lamino) -2-f eny lacety lamino/- penicillansyre .

a) 10 g 4-(2-imidazolinyl)-fenyleddiksyre. ble omrørt 5 timer ved 55°C med en blanding av 150 ml benzen og 90 ml tionylklorid. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølet og suget fra, ettervasket med benzen og dietyleter og tørket i vakuum. Man fikk

11 g 4-(2-imidazoliny1)-fenyleddiksyreklorid-hydroklorid.

b) Analogt eksempel lb ble 4,05 g vannfri 6-(D-a-aminofenyl-acetylamino)-penicillansyre og 350 g 4-,(2-imidazoli-ny 1 )-fenyleddiksyreklorid-hydroklorid omsatt. Det kunne fåes 3,6 g av overnevnte penicillin. Til ytterligere rensning ble dette produkt. oppløst i 100 ml vann,, filtrert og lyofilisert . Rf-verdi = 0,»38. . Eksempel 16. ■ 6-/~D-2 - (4-<-2 , 4-diazospiro/^~5, Sj/undec^-en-S-yl^fenylacetylamino)^^ enylacetylamino7-penicillansyre. a) Analogt eksempel 7a ble 4,27 g 4-(2,4-diazospiro V 5 , 5_/undec-2-en-3-yl)-fenyleddiksyre-hydroklorid omsatt med 10 ml tionylklorid. Derved fremkom 4,08 g 4-(2,4-diazospiro _/ 5, 5/undec-2-en-3-yl)-f enyleddiksyreklorid-hydroklorid ■ i form av farveløse krystaller. b) 4,1 g vannfri 6-(D-a-amino-fenylacetylamino)-penicillansyre og 4,0 g 4-(2 ,4-diazos<p>iro/~<5>,5<_>7undec-2-3n-3yl)-fenyleddiksyreklorid-hydroklorid ble omsatt under samme betingelser som angitt i eksempel'lb.

Det fremkom 5,6 g av overnevnte penicillin med

et spaltningspunkt på 212 til 2l4°C og en Rf-verdi på 0,56. Eksempel 17.

6-/~D-2- (4-<9-oksa-2 ,4-diazosp.iro/_~5,57undec-2-2n-3-yl>-fenylacetylamino )-2-fenylacetylaminoZ-penicillansyre. a) Analogt eksempel 7a ble 3,25 g 4-(9-oksa-2,4-diazospiro/_ 5,5/undec-2-en-3-yl)-fenyleddiksyre-hydroklorid omsatt med 10 ml tionylklorid. Det fremkom 3,4 g 4-(9-oksa-2,4-diazospiro/_ 5, 5_7-undec-2-en-3-yl) - f eny leddiksyreklorid-hydroklorid i form av farveløse krystaller. Spaltningspunkt 235 til 238°C.

b )■ Ved omsetning av 3,36 g vannfri 6-(D-a-aminofenyl-acetylamino)-penicillansyre med 3,3 g 4-(9-oksa-2,4-diazospiro

[_ 5, 5/undec-2-en-3-yl)-fenyleddiksyreklorid-hydroklorid ifølge eksempel lb ble det dannet 3,8 g av overnevnte penicillin. Rf-verdi =0,36.-

Eksempel 18.

6- 1_ D-2- (5-amidino-2-tieny lacety lamino) - 2-f eny lacety lamino7-penicillansyre .

a) 7,36 g 5-amiidno-2-tienyleddiksyre ble omrørt med

en blanding av 60 ml tørr benzen og 15 ml tionylklorid i 2

timer ved værelsestemperatur. Deretter ble 5~amidino-2-tienyl-eddiksyreklorid-hydroklorid suget fra og ettervasket med benzen og dietyleter. Etter tørkning i vakuum ble det dannet 9,0 g av nevnte syreklorid-hydroklorid av spaltningspunkt 158 til 160°C. b) . Ifølge eksempel lb ble 12335g vannfri 6-(D-a-amino-fenyl-acetylamino)-penicillansyre og 8,36 g 5~amidino-2-tienyleddiksyreklorid-hydroklorid omsatt. Det kunne fåes 1037g av overnevnte penicillin av spaltningspunkt 199 til 200°C. Rf-verdi = 0,6l.

Eksempel 19-6-/ D-2-(4-amidinofenoksyacetylamino)-2-fenylacetylamino/-penicillansyre .

I en oppløsning av 3,5 g vannfri 6-(D-a-amino-fenylacetylamino )-penicillansyre og 2 3 02 g trietylamin i 60 ml .

tørr metylenklorid ble det inndryppet ved 0°C 2,2 g trimetyl-klorsilan. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt en time ved 0°C og deretter blandet først med 2,02 g trietylamin og deretter med 2,5 g 4-amidinofenoksyeddiksyreklorid-hydroklorid. Reaksjonsblandingen ble etteromrørt en time ved 0°C og en ytterligere time ved værelsestemperatur. Etter metylenkloridets avdestil-lering ble residuet utrevet med 25 ml vann. Det derved pulver-formet dannede produkt ble suget fra, ettervasket med vann"og tørket i vakuum. Por fjerning av ennu eventuelt tilstedeværende trietylamin-hydroklorid og 6-(D-a-amino-fenylacetylamino)-penicillansyre ble forbindelsen, på samme måte som i eksempel lb, behandlet med en blanding av metylenklorid- og trietylamin.

Det ble dannet 3,4 g av overnevnte penicillin. Spaltningspunkt 198 til 200°C; Rf-verdi = 0353.

Claims

1. Acylaminopenicillansyre med den generelle formel I

12 3 • hvori R , R og R betyr hydrogen eller eventuelt substituerte 1 2 2 3' lavere alkylrester, idet R og R eller R og R også hver sammen 4 5 kan danne en eventuelt substituert alkylenrest, R ■ og R betyr hydrogen eller lavere alkylrester, R° betyr eventuelt substituert fenyl, en eventuelt substituert monocyklisk aromatisk heterocyklus eller dihydrofeny1, A betyr en eventuelt substituert benz'en- eller tiofenring og X betyr oksygen eller en enkeltbinding. 2. 6-/D-2-(4-amidinofenoksyacetylamino)-2-fenylace-ty lamino_/ -penicillansyre.. ■3. 6-/_ D-2-(4-amidinofenoksyacetylamino)-2-fenylacetylamino/ -penicillans <y> re . 4. 6-/_ D-2-(4-amidinofenoksyacetylamino)-2-(4-hydroksyfeny1)-acetylamino/-penicillansyre. 5- 6-/_ D-2-(3-amidinofenoksyacetylamino)-2-fenylacetylamino/-penicillansyre. 6. 6-/_~ D-2-(4-amidinofenylacetylamino)-2-f enylacetylamino/-penicillansyre. 7. 6 - r~ D-2-(4-amidino-2-metoksyfenoksyacetylamino)-2-fenylacetylaminpV-penicillansyre. 8. 6-_/—D-2-(4-amidinofenoksyisobutyrylamino)-2-fenylacetylamino/-penicillansyre. 9 . 6-/~D-2- (4-<2-imidazolinyl>-fenoksyacetylamino)-2-fenylacetylamino/- penicillansyre. 10. 6- <_/_> D-2-(4-<l }4 , <5> ,6-tetrahydropyrimid-2-yl>-fenoksyacetylamino)-2-fenylacetylamino/-penicillansyre. 11. 6-_/~D-2 - (4-<5 ,5-dimetyl-l, 4,-5 ,6-tetrahydropyrimid-2-yl>-fenoksyacetylammo)-2-fenylacetylamino/-penicillansyre. 12. 6-/_ <_> D-2-(4-<9-oksa-2,4-diazaspiro/_~5,57undec-2-en-3-y1>-fenoksy-acetylamino)-2-fenylacetylamino/-penicillansyre. 13. 6-/""D-2-(4-<l,4,5,6-t.etrahydropyrimid-2-yl>-fenylacetylamino)-2-fenylacetylamiho7-penicillansyre. 14. 6-/_—D-2-( 4.-<N ,N-pentametylenamidino>-f enoksyacetylamino)-2-f eny lacety lamino/-penici llansy re . 15 . 6-/~D-2- (4-<3-azabicyklo_/~3, 3,_l7nonan-3'-y lkarbonimidoy^-fenoksyacety lamino)-2-fenylacetylamino7-penicillansyre. 16. Fremgangsmåte til fremstilling av penicilliner med den generelle formel I

hvori R 1, R 2 og 3 betyr hydrogen eller eventuelt substituerte 12 2 3 lavere alkylrester, idet R og R eller R og R"^ også hver gang sammen kan danne en eventuelt substituert alkylenrest' , Rq i\ og R <5> betyr hydrogen eller,lavere alkylrester, E° betyr eventuelt substituert fenyl., en eventuelt substituert monocyklisk aromatisk heterocyklus eller dihydrofeny1, A betyr en eventuelt substituert benzen- eller tiofenring og X betyr oksygen eller en enkelbinding, karakterisert ved ata) aminopenicilliner med den generelle formel II

hvori R^ har den allerede angitte betydning resp. salter eller ved karboksylgruppen beskyttede derivaterav disae, omsettes med karboksylsyre med den generelle formel III

hvori R 1 til R 5, A og X har overnevnte betydning, resp. med reaksjonsdyktige derivater av slike syrer eller b) 6-aminopenicillansyre eller et salt eller et ved karboksylgruppen beskyttede derivat herav omsettes med en syre méd den generelle formel IV

hvori R1 til R^, A og X har overnevnte betydning resp. med et reaksjonsdyktig derivat av en slik- syre, idet eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper avspaltes. 17- Overfor bakterielle infeksjoner virksomme farma-søytiske preparater, karakterisert ved et inn-hold av acylaminopenicillansyrer med den generelle formel I 1 f> hvori R til R , A og X har overnevnte betydning. 18. Fremgangsmåte til fremstilling av mot bakterielle infeksjoner virksomme farmasøytiske preparater, karakterisert ved at en acylaminopenicillansyre med den generelle formel .1

hvori R 1 til R 6, A og X har overnevnte betydning, eventuelt sammen med farmasøytisk vanlige bærestoffer bringes i en farmasøytisk egnet administreringsform.