NO761208L - - Google Patents

Description

Nye' 3-[N' -(3-halogenpropyD-N' -methylamino]-N,N,N,-trimethyl-l-propanaminiumhalogenider og polymerer derav

■Foreliggende oppfinnelse angår nye lineære, ikke.-tverrbundne, uforgrenede polymerer og deres, fremstilling ved polymerisasjon av en ny monomer. Uttrykket "uforgrenet".er her brukt for å betegne en polymer som ikke har noen gjentatte monomeren-heter ragende ut fra polymerkjeden; uttrykket lineær er brukt for å betegne en polymer med en rett kjede, og uttrykket "ikke-tverrbundet" er anvendt i sin vanlige betydning.

Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse fremstil-lingen av en 3-[N'-(3-halogenpropyl)-N'-methylamino]-N,N,N-trimethyl-l-propanaminiumforbindelse med formelen:

hvor. X er klor, brom eller jod, Y er et farmasoytisk godtagbart anion og fortrinnsvis klorid, bromid eller jodid, og er helst' det samme som X, sammen med syreaddisjonssalter derav.

I forbindelsen med formel I er- a den anioniske ladning, på Y, m er et tall slik at produktet av. m og a er 1.

Foreliggende oppfinnelse angår også polymeren fremstilt fra monomer I, som er en poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopro- pyl)-imino}-trimethylen]-forbindelse med strukturformelen:

hvor Y, m og a er som ovenfor angitt, n ér et helt tall slik at den antallsmidlere molekylvekt av polymer II er.storre enn ca. 2000; og W er 3-halogenpropyl, 3-hydroxypropyl eller allyl. Mengden av endegrupper W som er.3-halogenpropyl, 3-hydroxypropyl eller allyl varierer og avhenger av tilstandene under poly-merisasjonsreaksjonen da sistnevnte vil avgjore graden og naturen av fortrengningen av klorgruppen i endegruppene.

Ettersom reaksjonstiden og temperaturen oker, oker likeledes mengden av hydroxypropyl-endegrupper eller allyl-endegrupper sammenlignet med halogenpropyl-endegrupper. Motsatt av-tar med kortere reaksjonstider eller med lavere reak.sjonstempe-raturer mengden.av fortrengte halogenendegrupper.

I alminnelighet kan det være fra ca. 10 til 80 vekt% av polymer II som slutter i hydroxypropyl og fra.5 til 90% som slutter i halogenpropyl, idet eventuelt gjenværende er allyl-endegruppen. Hydroxypropylendegruppen er tilfredsstillende fra et anvendelsesstandpunkt, men er ikke en helt onskelig gruppe da den representerer en polymerendegruppe som ikke kan undergå-videre polymerisasjon under reaksjonen med monomer I, og av-slutter derfor kjedeveksten for tidlig. Avslutning i en halogenpropylgruppe er avslutning i en gruppe som potensielt .kan undergå videre kjedevekst, bortsett frauttommelse.av.monomer I eller andre grupper. Allylgruppen representerer eliminering av HX og

er likeledes en endegruppe som ikke kan undergå videre polyme-

risasjo.n. Forholdet er altså at disse tre typer er resultatet av tilfeldig forekommende reaksjoner under pqlymerisasjon av monomer I.

Foreliggende oppfinnelse angår spesielt den- endegruppe-. modifiserte polymer .III i hvilken 3-halogenpropylendegruppene er' blitt modifisert ved fortrengning av halogenet med hydrogen,-alkylthio eller trilaverealkylammonio-funksjoner. Den nevnte endegruppemodif i serte- polymer fremstilt, fra polymer II. er en poly-[{ methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imino} -trimethylen-forbindelse med strukturformelen:

hvor Y, m, n og a er som ovenfor, angitt, og Z kan være 3-tri-methylammoniopropyl i forbindelse med en ekvivalent av Y -motanion, 3-(2-nafthylthio)-propyl, 3-henzenthiopropyl, 3-hydroxypropyl, propyl eller allyl. Mengden av endegrupper Z som er 3-hydroxypropyl eller allyl, ér hovedsakelig avhengig av naturen av endegruppene W i forloperpolymeren II.Ved foretrukne utforel-sesformer for polymer III er m i alminnelighet storre enn 10 slik at en antallsmidlere molekylvekt er fra ca. hOOO til 16000, skjont molekylvekten av individuelle arter, kan være fra 600 til 20000. Molekylvekten av polymerer II og III fastslåes.ved titrering av den spesielle tertiære amin-endegruppe, ved gelpermea-sjonskromatografi og måling av grenseviscositet. Som bestemt ved titrering, fåes temmelig overensstemmende antallsmidlere molekylvékter på ca. 5000, mens gelpermeasjori indikerer gjennom-snitt smolekylvekter på ca. 1^000 og hoyere.

Polymerer II og III er nyttige som'antistatiske midler, antimikrobielle midler, flokkuleringsmidler, midler for belegning av papir for å gjore det elektrisk ledende, og uabsorberbare perra-gallesyrebindende midler. Dén sistnevnte egenskap gjor polymerer II og III særlig verdifulle da kompleksdannélsen av gallesyrer i mennesker er kjent for å -redusere speilet av "blod-serumkolesterol. På grunn av deres vannopploselighet og deres .lineære, uforgrenede, ikke-tverrbundne -struktur og deres hoye ladning til masseforhold, er polymerer II og III de mest effektive gallesyrekompleksdannere som er tilgjengelig. Polymer III er særlig bemerkelsesverdig I dette henseende da dens endegrupper Z gjor den sikker og mer godtagbar farmasoytisk for kronisk administrasjon for å senke.blodserum-kolesterolspeilene.

Alle tilgjengelige opplysninger tyder på at forekomsten av hoyere enn normale blodserumkolesterolspeil i mennesker (særlig i såkalte Type II Frederickson pasienter) er forbundet med atheroscler.ose og andre hyperkolesteremiske sykdomstegn. Atherosclerose gir seg til kjenne ved virkningene av okklusjon av sirkulasjonen, hvilket bevirker coronar-, cerebrovasculære og noen former for perifere- vasculære sykdommer og 'er den ledende

•grunn til -doden i mange land.

I forsok på å nedsette forekomsten av artherosclerose er de forhoyede blodserum-kolesterolspeil målet for forskjellige reguleringsforholdsregler, innbefattende, begrensede og spesielle diettinntak, inhibering av kolesterolsynte se, akselerert stoff-skifte, forhindring av gastrpintestinal absorbsjon, så vel som ved hjelp av binding av gallesyrene" i fordoyelseskanalen. Denne sistnevnte metode er særlig gunstig da den hverken krever kirur-gisk inngrep eller plutselige og alvorlige forandringer i diett-vanene eller livsstilen hos pasienter.

Den noyaktige måte ved hvilken gastrointestinal galle-syrebinding bevirker en senkning av blod serum-kole sterol speil',

■er imidlertid'ukjent. Det antas at tilbakemeldingsmekanismer bevirker kolesteroloxydasjonsresponser som utarmer serumkole-sterolet i et forsok på å gjenopprette gallesyrespeil. Uten hen-syn til usikkerheten om dens mekanisme., er metoden godtatt. Det som mangler' er e.t bekvemt, virksomt, ikke-giftig og godt tolerer-bart bindemiddel.

Hittil har en rekke gallesyrebindernidler vært anvendt.

Disse innbefatter- jern.salter som gir uoppløselige felninger med gallesyrer, organiske baser som virker på lignende måte og poly^merer med saltdannende evne.. Absorberbare fellemidler utgjor imidlertid akutte og kroniske giftighetsfarer. Anvendelsen av ikke-absorb.erbare sterkt tverrbundne polymerer for å unngå slike

■ toksisitetsproblemer har ikke gitt et egnet alternativ fordi den gjennomsnittlige virksomme dagsdose for voksne av slike polymerer som hittil har vært anvendt,.utgjor opp .til >+0 g, og tverrbind-ingseffektiviteten forhindrer adgang til et stort antall poten-. •sielle bindingssteder og nedsetter effekten drastisk. Det fysi-kalske volum av en slik -dose, særlig, ved en vann-uopploselig tverrbundet harpiks, kan bevirke partiell blokkering av fprdoy-elseskanalen og en ubehagelig, tung folelse. Dessuten er en ubehagelig lukt og smak av en' så stor dose vanskelig å maskere.

Preparater av geltypen som har mindre tverrbinding og er forgrenede, som detté uttrykk tidligere er.definert, sveller tydelig ved vannsorbsjon,<p>g skjoht det er relativt fritt for slipende irritasjon, bevirker det ofte trykkubehag. . Vannopploselige polymerer som hittil har vært foreslått for anvendelse som gallesyrebindende midler, bevirker meget hoye viscositeter i oppløsning, og har markert astringent virk-ning i munnhulen. De har dessuten stort volum for inntagelse, idet de opptar så meget som en.like stor vekt av vann i torr form. Mer alvorlig er at de kan nedbrytes i tarmkanalen.

Det har folgelig derfor bare vært begrenset utbytte av behandling ved denne metode ,. • skj ont' hyppigheten av sykdom forbundet med hyperkolesteremia er meget hoy og fortsetter å stige foruroligende. •

Flere forklaringer har vært fremsatt for å forklare ubrukbarheten av harpikser som tidligere har vært foreslått for anvendelse i hyperkolesterolemika for å svare til gallésyreopp-tagelsen med effektiviteten av kloridionoppfangning. Ifolge ett syn kan de .mindre uorganiske anioner nå bindingsområdene. lettere enn garvesyreanionet. For.derfor å fremstille en mer effektiv harpiks bor man fremskaffe storre adskillelse- mellom bindings områdene for å kunne oppta voluminbse syrer. Ifølge et annet syn må harpiksene være mer- lipidlignende for å trenge gjennom in vivo.-micelleformasjoner • som inneholder fettlignende gallesyrer, hvilket forer til ideen at oket vannopploselighet. for harpiksene var ønskelig.

Uheldigvis har disse ideer brakt liten fremgang når de overfores i polymerkonstruk-sjon .for å-behandle hyperkolesterol-ernia.

Det har nå vist seg at polymerene ifblge foreliggende oppfinnelse er uvanlig effektive midler for behandling av hyperkolesterolemia.og har den meget viktige fordel at deres ende-■ grupper ikke representerer noe' kjent toksisk problem.

Monomer I fremstilles ved en av de folgende tre- alterna-tive fremgangsmåter.

Den fåes mest - passende ved folgende rute. 3~brom-N,N,N-trimethyl-l-propanaminiumhalogenid omsettes med methylamin i et inert opplosningsmiddel, f.eks. alkanoler som ethanol eller methanol, dimethylformamid, vann og blandinger derav ved temperaturer fra 0°-til 30°C i fra J+ til 2h timer. Uttrykket inert opplosningsmiddel er anvendt for å betegne at opplosningsmidlet ikke reagerer med de andre reaktanter eller produkter derav.

Produktet N,N,N-t.rimethyl-[3-(methylamino) ]-1-propanaminiumhalogenid-hydrobromid suspenderes i et passende inert opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis methanol, ethanol eller vann, og en ekvivalent av base, fortrinnsvis ét alkalimétall- eller jord-. alkalimetall-hydroxyd eller alkalimetallcarbonat tilsettes lang-somt i lopet av fra 10 minutter til 5 timer. Temperaturen holdes ved 0° til 50°C under tilsetning av alkali.et. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet under nedsatt trykk, og produktet, N , N ,N- tr imet hyl - |_3~ (me thylamino) ] -1-propahaminiumhalogenid , ekstraheres fra residuet med et'passende opplosningsmiddel som acetonitril

Produktet, N,N,N-trimethyl-[3-(methylamino)]-l-propanaminiumhalogenid, kan renses ved omkrystallisasjon fra en alkanol-ether opp lo sning smiddelblanding ,. f. eks. i sopropanol-diethyl ether, eller det kan anvendes uten ytterligere rensing i det neste trinn i hvilket det behandles i en vandig opplosning med fra 1,1 til 3 ekvivalenter oxethan i et forseglet kar med en temperatur fra 50° til 1-50°C i fra' 10 til 2h timer. Produktet isoleres ved inndampning av. reaksjonsblandingen til torrhet og ekstraksjon .i et passende opplosningsmiddel som acetonitril fra hvilket det krystalliseres ved fordampning av opplosningsmidlét. Produktet, 3-[N' -(3'-hydroxypropyl)-N' -methylamino]-N,N,N-trimethyl-l-propanaminiumhalogenid, kan renses ved omkrystallisasjon fra acetonitril.

For overforingen av 3-hydroxypropylfunksjonen til en 3-halogenpropylgruppe, kan mellomproduktet, 3_[N1-3-hydroxy- . propyl)-N<1->methylamino]-N,N,N-trimethyl-l-propanaminiumhalogenid, passende overfores til en propanaminiumanalog/ Helst har denne analog det samme halogenid-motanion som halogengruppen som vil erstatte hydroxylfunksjonen av hydroxypropylgruppen, skjont

andre motanioner Y<a>er egnet. Overforingen utfores ved å fore en vandig opplosning av 1-propanaminiumhalogenid-mellomproduktet syret med en passende syre gjennom en passende anionbytteharpiks i den onskede anioniske form.

Alternativt kan halogenidanionet av mellomproduktet utbyttes med 0H , som igjen kan surgjores med HY eller byttes med

Y cl ved å fore en passende nøytralisert .opplosning gjennom en anionbytteharpiks i Y<a>formen.

Inndampning ,av det vandige eluat til torrhet gir det onskede mellomprodukt, som ved behandling med et passende halo-geh.eringsmiddel som thionylklorid , f osf oroxyklorid ,' f osforpenta- . klorid, thionylbromid eller fosforpentabromid gir et 3-[N'-(3-halogenpropyl)-N<1->methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumhalogenid-syreaddisjonss'alt. Produktet renses vanligvis ved inndampning av reaksjonsblandingen og' utlutnlng av•residuet med et passende ether-opploshingsmiddel. Residuet tas opp i vann og 'oppløsningen behandles med aktivert carbon. Den vandige opplosning filtreres så og inndampes til torrhet under nedsatt- trykk og krystalliseres fra et blandet opplosningsmiddel som isopropanol-aceton.

I en annen alternativ fremgangsmåte kan monomer I fremstilles i et trinn ved å behandle N,N,N-trimethyl-[3-(methyl-amino)]-1-propanaminiumhalogenid med en ekvivalent av en 1,3-dihalogentrimethylenforbindelse som 3-klor-l-jbdpropan, 3-brom-1-klorpropan eller 1,3-dibrompropan, i et inert opplosningsmiddel som. acetonitril. Uopplbselige biprodukter fjernes ved filtrering, reaksjonsblandingen inndampes til torrhet og produktet ekstraheres fra residuet med et passende opplosningsmiddel som kloroform eller méthylenklorid. Mot-ionutbytning kan skje som beskrevet ovenfor og produktet kan krystalliseres fra isopropanol-ether- eller isopropanol-aceton-blandinger.

I en tredje alternativ syntese av monomer I tilsettes 3-aminopropanol til acrylonitril • hvilket gir 3-(2-cyano.ethyl.) - aminopropanol, som i sin tur overfores i to trinn til 3-[N-(2-cyanoethyl)-N-formylamino]-propanol. Nitrilfunksjonen av.sist-. nevnte reduseres katalytisk til en primær aminfunksjon som igjen . alkyleres fullstendig med et methylhalogenid for å få et 3-[N'-fprmyl-N1 -(3-hydroxypropyl)-amino]-N,N,N-trimethyl-l-propan-arniniumhalogenid. Reduksjon av f ormylgruppen i sistnevnte forbindelse til en methylfunksjon utfores ved å behandle dette mellomprodukt med en maur syre-formalinblanding ved 60-100°C i 10-2li- timer, fulgt' av surgjbring med det passende vandige hydrogenhalogenid og.inndamping til torrhet hvilket gir et 3-[N ' - (3-hydroxypropyl) -N' -me t hyl amino ]-N, N-,N- tr imet hyl-1-propanaminiumhalogenid -hydroklorid.. Overforing av dette mellomprodukt til 3- [N - (3-halogenpropyl)-N '• -methylamino]-N,N,N-trimethyl-1-propanarniniumhalogenid-hyd r oki or i'd utfores som beskrevet i' den foretrukne syntese av.monomer I ovenfor, og anionbytte, om bnskes, utfores ved en hvilken som helst .av de ovenfor beskrevne metoder.

Polymer. II fåes ved en hodehalepolymerisasjon av monomer I, fortrinnsvis i et oxjgénfritt miljb ved å behandle et syreaddisjonssalt av monomer I.med en ekvivalent av ét vandig alkalimetallhydroxyd, eller ved polymerisasjon av monomer I som en fri base i vandig opplosning. I alminnelighet blir, hvis syreaddi sjonss-altet av monomer I anvendes, hovedmengden av det dannede nbytralisasjonssalt fjernet for polymerisasjonen. Selve polymeri sas jonen utfores -i et vandig medium -vanligvis 3 til 10 molar i.monomer I. Reaksjonsmediet omfattende monomer I og vann oppvarmes i en oxygenfri atmosfære, vanligvis under nitrogen eller argon, til en temperatur på 80-110°C i fra 6' til 60 timer. Temperaturer over 100°C kan anvendes ved å arbeide under trykk. Reaksjonen utfores helst ved 100°C med en 6-8 molar vandig opplosning av monomer I i 12-18 timer under nitangen. Produktet befris, for salt og lavmolekylære materialer ved ultrafiltrering av en 5%-ig vandig opplosning i Amicon filterceller forsynt med "UM10 Diaflo R 11 ultrafiltere ved konstant volum og 2. kg/cm2 trykk. Den rensede polymer.isoleres fra det vandige tilbakeholdte materiale ved inndamping under nedsatt trykk ved temperaturer opp'til 5'0°C. Produktet males vanligvis til et fint pulver og' torres under, ned satt trykk over fosforsyreanhydrid.

De gjenværende klor-endegrupper av polymer II utbyttes ved en av de tre fremgangsmåter for å få polymer til. Disse overføringer utfores.i vandig opplosning og fortrinnsvis ved værelsestemperatur eller lavere for- å nedsette til et minimum den delvise avbygning av polymeren som kunne inntre 'i det alka^liske reaksjonsmedium. For å overfore 3-klorpropyl-endegruppen til en 3-trimethylammoniopropylhal.ogenid-endegruppe, opplbses polymer II i en liten mengde vann og behandles i 8-2^ timer med et stort overskudd av 6M trimethylamin i vann. Produktet isoleres ved fordampning av reaksjonsmediet til torrhet under nedsatt trykk og temperaturer som ikke overstiger 30°C. Produktet kan males til et pulver og torres under nedsatt trykk eller det kan underkastes en preliminærrensing ved ultrafiltrering av en 5%-ig vandig opplosning- av den isolerte polymer fulgt av inndampning av det tilbakeholdte materiale til torrhet under nedsatt trykk.

Alternativt kan klorgruppene av'3-klorpropyl-endegruppene av polymer II erstattes med nafthylthio- eller benzenthio-grupper i vandig opplosning. En. vandig opplosning av polymeren behandles med'inntil et dobbelt overskudd av natriumsaltet av enten en nafth/lthiol eller benzenthiol ved værelsestemperatur i 12- h8 timer. Deretter tilsettes en mengde syre ekvivalent

med natrlummercaptidet,. og det uomsatte thlolreagens fjernes ved

filtrering eller ekstraksjon fra reaksjonsmediet med et passende opplosningsmiddel som diethylether eller kloroform. Den vandige

♦ opplosning av polymer III renses vanligvis-ved .ultrafiltrering,. inndampning av det tilbakeholdte materiale under nedsatt trykk og torring over fosforsyreanhydrid under nedsatt trykk.

For å erstatte klor-endegruppen av polymer II med. hydrogen reduseres en vandig opplosning■av polymer II og to ekvivalenter av den base.over en edelmetallkatalysator ved værelsestemperatur inntil det passende hydrogenopptak' er registrert.-Kaliumacetat er en foretrukken base og 5%-ig palladium- på -carbon er en foretrukken katalysator for å utfore denne overforing. I alminnelighet krev.es en reaksjonstid på 2 dager for reduksjoner utfort ved. 2,-8 kg/cm hydrogen. Produktet .renses vanligvis ved ultrafiltrering og forandringer i motion-sammen-setning på grunn av den anvendte base'utfores:ved å fore det tilbakeholdte materiale gjennom én kolonne med- "Dowex 1 X-2" anionbytteharpiks i den passende anionform. Produktet isoleres vanligvis ved inndampning av den vandige opplosning til torrhet under nedsatt trykk..

Anionene av polymerene II og III er i 'alminnelighet begrenset til halogenid ved metodene i de forutgående trinn. Det fulle område åv polymerer hvor anionet er. forskjellig fra halogenid, kan fåes ved å opplose polymer II eller III som har et halogenidanion i vann, alkohol eller.blandinger derav, i et hvilket som helst forhold og fore oppløsningen gjennom et lag . av anionbytteharpiks, enten en syntetisk eller en zeolitisk type, hvor.halogenidionet utbyttes og erstattes med Y . Anion-byttemetoden under anvendelse av en harpiksmetode kan være direkte, dvs. bytting av halogenidionet med Y. eller man kan forst bytte halogenidionet med OH og. derpå enten ved en påfolgende ionebytting eller enkel noytralisas.jon erstatte OH med- Y .

Dessuten kan- kjemiske byttemetoder anvendes når en feining av etmetallhalogenid er mindre opploselig enn det tilsatte svakt opploselige- metallsalt MY. Det felte metallhalogenid kan så filtreres fra ,de■opploselige polymerer I eller III.

Et enkelt eksempel på'sistnevnte metode omfatter å be handle en opplosning av polymer I eller III som' inneholder brom-motionet med et overskudd av friskt felt solvklorid. Etter at'halogenidionutbytningen er.fullstendig, fjernes blandingen av solvklorid■og solvbromid ved filtrering, hvilket gir en opplosning av polymer II eller III inneholdende klorid-motionet. Alternativt kan polymer II eller III nar Y cl' er sulfat, behandles med .oppløsninger av vannop.plo selige kalsium- eller bariumsalter. Sulfatet kan således erstattes med nitrat, og bunnfallet av'ba-riumsulfat fjernes.

I denne beskrivelse betegner Y cl et anion som m'otvirker ladningen på den kvaternerte iminogruppe,' og kan .således være et enverdig anion. Y- kan imidlertid omfatte flerverdige anioner hvor et anion kan motvirke ladningen på mer enn en ladet iminogruppe. Y kan således omf.atte anioner av uorganiske syrer, såvel som' av organiske syrer som f. eks. halogenid' f. eks. klorid, bromid'eller jodid; sulfat; bisulfat; fosfat; acetat; ascorbat;

eitrat; hydroxycitrat; carbpnat; bicarbonat; nikot.inat; glycinat;

taurinat; salicylat; og andre anioner avledet, av fysiologiske ikke-giftige syrer, særlig' salter av fysiologisk aktive syrer som dem som er avledet av clofibrat og halofenat, .dvs. 2-(p-klorfenoxy)-2-methylpropionsyre og 3~trifluormethylfenoxy-( h-klorfenyl)-eddiksyre. Når slike.anioner av fysiologisk aktive forbindelser anvendes, for å nøytralisere kvaternerte imino-grupper, er det åpenbart at bare en del av de ladede.iminogrupper kan nøytraliseres slik. Mengden av anion fra den fysiologisk aktive forbindelse avpasset i et slikt forhold at mengden som admin.i strere s' med polymerdosen, kan falle innen det onskede område for den fysiologisk, aktive forbindelse.

Effektiv senkning av kolesterol-blodspeil fåes ved oral. administrasjon av bemerkelsesverdig små doser av .polymeren ifolge oppfinnelsen. Dette muliggjor en sammensetningsfleksibilitet som tidligere ikke har vært oppnåelig. Polymerene kan være findelte pulvere og kan passende anvendes som sådanne, eller fortrinnsvis blandet med forskjellige mengder av fasté bæremidler som kollo-'idal kiselsyre, stivelser, sucrose, talkum,, lact<p>se, cellulose eller modifisert cellulose, torrmelkpulver, proteinpulvere som soyabonnemel, og lignende.. Disse gjores fortrinnsvis opp i en-

hetsdoseformer som tabletter, fylte, gelatinkapsier eller en

folie eller papirkonvolutt inneholdende den avmålte dose som

kan innbefatte tilsatte vitaminer og mineraler,, og som lett kan rives opp og tilsettes til spiselige væsker som frukt safter.eller andre drikker. Enhetsdosepreparatet kan omfatte fra 10 til 99 vekt% polymer idet resten er bærere, smaksstoffer, hjelpestof-fer, ri.slemidler og lignende. I ' en slik enhetsdose kan den aktive polymer. utgjore fra 0,1 til 10' g i pulverpakker.

Også anvendbare er vandige.oppløsninger eller suspen-sjoner som kan fremstilles og som fortrinnsvis er sotnet eller smakssatt. Skjont ikke helt onskelig kan polymerene blandes med. forskjellige medier som saflor- eller maisolje for oral inntagelse som sådan eller som, en vandig emulsjon. Disse kan også være innkapslet.

Den samlede dagsdose 'av gall.esyrebindende polymer opp-deles fortrinnsvis i tre eller fire like porsjoner og taes for hvert måltid og for sengetid. Dette skjema gir maksimal harpiks-kontakttid i lopet av perioder med de hbyeste gallesyrekonsentra-sjoner i tarmene.

Polymerene ifblge oppfinnelsen kan anvendes alene, eller om bnskes kan de opparbeides sammen med triglycerinsyntese-inhi-bitorer eller andre gallesyrebindende midler for spesielle be-.handlinger. Dessuten danner, som ovenfor nevnt, de her beskrevne polymerer salter med syrene av .clofibrat og halofenat, hvilke salter er nyttige i cardivasculærsykdomsterapi. De folgende eksempler illustrerer doseformene som kan anvendes ved utbvelse av foreliggende oppfinnelse. Fagfolk i fremstilling av farma-soytika vil være .oppmerksom på variasjoner som kan.utfores uten å avvike' fra oppfinnelsens ånd. Det forutsees at multiple doser, f.eks..to eller tre tabletter eller kapsler kan taes samtidig hvis hbyere doser er foreskrevet.

.Andre' bestanddeler som kan omfattes av bærerdelen av preparatene ifblge oppfinnelsen, kan også ha farmakologisk akti-vitet og kan omfatte andre choleretiske.midler som tocamfyl-florantyron; taurin; og glycin; hypocholesteremiske midler som nikotinsyre; D-isomeren av 353<1>55-trijodthyronin; thyroxinlig-

nende- forbindelser som natrium-L-thyroxin og natrium-D-thyroxin; tri jodth<y>ro<p>ro<p>io.ns<yr.>e; nafoxidin-hydroklorid, 5-méthylpyrazol-3-carboxylsyre og 3-methyl-5-isoxazolcarboxylsyre$ faecale. myknere. som poloxalkol' og dioctyl-natriumsulf osuccinat-, såvel som umet-tede.fettsyrer som linolsyre, arachidonsyre og linolensyre. Skjont ikke foretrukket er spiselige vegetabilske oljer som mai solje og saflorolje også anvendbare.

PULVERPAKKER

Lineært, uforgrenet og ikke-tverrbundet poly-[ [ methyl-(3-trimethylammoniopropyl) -Imino ^-tr imet hy len-di kl or id ] f inp.ul-veriseres og blandes med en vekt% lactosepulver. Aluminiumkbn-volutter inneholdende en.papirposefdring fylles individuelt med 0,55 g av blandingen og forsegles mot fuktighet for å.forhindre sammenbakning.

HÅRDE GELATINKAPSLER'

En 250 mg dose av poly-[ { methyl-(3-trimethylammonium-propyl)-imino} -trimethylen-diklorid] inneholdende 1 vekt% lactose som beskrevet ovenfor, fylles i hårde gelatinkapsier av passende storrelse.

Alternativt'.kan en tbrrfylt kapsel fremstilles fra folgende bestanddeler:

Hvis kapsler med en lavere styrke .skal fremstilles, kan kap selstorrelsen minskes eller ytterligere maisstivelse eller annet .fortynningsmiddel anvendes. Når der anvendes, mindre mengder av aktiv bestanddel,' forutsees det at en multippel kap-seldose kan administreres.

PRESSEDE. TABLETTE<R>

En torr blanding fremstilles -av folgende bestanddeler:

'(-000 tabletter . ble presset derfra ved direkte pressing, idet hver tablett inneholdt 250 mg av den ionene polymer. Likeledes fremstilles pressede tabletter slik at hver tablett inneholder:

Etter, tablettering kan en plastfilm påfores på tablet-tene for. å forsegle dem mot fuktighet.på i og for seg kjent vis.

Dessuten kan . e-t enterisk belegg påfores om .onskes. Et slikt belegg-kan omfatte fett, fettsyrer, voks og blandinger derav, shellac, ammoniert shellåc og sure'cellulose-fthalater påfort ved kjente metoder.

Istedenfor. poly-[ £(methyl-3-trimethylammoniumpropyl)-imino ^rtrimethylen-dlklorid] kan der anvendes andre av polymer-saltene ifolgé oppfinnelsen..Andre .bindemidler kan anvendes isteden for sucrose, som dextrose, lactose, methylcellulose, naturlige og syntetiske gummier og lignende.. Talkum kan erstatte kalsium- eller magnesiumstearatet. En rekke lett tilgjengelige ikke-toksiske anti-kakningsmidler kan anvendes istedenfor kolloidal kiselsyre..

Andre smoremidler, fortynningsmidler, bindere, farge-stoffer, smaksstoffer og oppbrytningsmidler kan anvendes som kjent i faget under anvendelse av våt- eller torrgranulerings-metoder, direkte pressing, spraytbrring og lignende. Om.onskes kan en tyggbar tablett fremstilles fra fortrinnsvis mikroinnkaps-lede polymerpartikler ved torrgranulering som folger:

Alle de ovenstående doseformer administreres oralt i.

en effektiv galle syre bindende dose..For å senke blodserum-kolesterolspeilene er i alminnelighet.en enkelt eller.multippel dose på fra ca. 0,1 til 5,0 g passende, skjont doser over 10 g kan gies når indikert. Slike doser er også virksomme til- å lindre symptomer på biliær pruritus. Administrasjon kan være i en rekke former som en suspensjon, i en vandig opplosning, som en tygg-

bar eller belagt tablett eller i en kapsel, og kan fortsettes over en langstrakt behandling. I alminnelighet skjer administra-sjonen på en daglig basis idet dagsdosen taes i oppdelte'porsjoner, fortrinnsvis ved måltider.

For å bekjempe hyperkolesterolemia blir .den spesielle individuelle dose, i motsetning til ved metabolisme-og- diett, fortrinnsvis oppnådd ved en begynnelsesbestemmelse og fortsatt overvåkning av blodserum-kolesterolspeil. En moderat dose kan således anvendes til å begynne med, og bkes inntil det onskede blodserum-kolesterolspeil er oppnådd og opprettholdt. For en begynnelsesdose, avventende slik individuell avpasning, er fra 2,5 til 100 mg/kg legemsvekt pr. dag tilfredsstillende.

Det forutsées at syreaddi sjonssalter. av monomer I, såvel som syreaddisjonssalter av polymerer. II og III, innbefatter de salter som fåes fra syrene

hvor Y, m'og a er som ovenfor angitt, er like godt egnet for anvendelsene beskrevet ovenfor.

De. folgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

Trinn 1

N,N,N-triméthyl-[3-(methylamino)]-l-propanaminiumbromid-hydro-" bromid

Til en omrort opplosning av 229,57 g ( 7,^ mol) h- 0%- ig vandig methylami.n avkjblt i et is-vannbad tilsettes i tre like porsjoner en opplosning av<>>+52,66 g. (1,78 mol) 3-brom-N,N,N-trimethyl-l-propanaminiumbromin i ^-00 ml destillert vann i lopet av ^-0 minutter. Is-vannbadet fjernes og blandingen omrores i. ^-,0 timer.. Deretter inndampes-.reaksjonsblandingen under nedsatt trykk og det krystallinske residum torres i vakuum. Omkry s talli sa - sjon av residuet fra absolutt, ethanol gir M+2.,-62 g (87,6$) produkt med smeltepunkt l85-l89°C (spaltning; NMR ( D20)$ :' 2, ?6 (3H, S, -<+>NH2CH3); 3,16 -(9H, S, -<+>N(CH3)3).

Analyse beregnet for C^^B^: C 28,79; H 6,90;

N 9,59; Br 5<L>S72.

Funnet: C 28,63; H 7,27; N 9,^7; Br 9+,

Trinn 2-N . N, N- trimethyl- | 3- ( methylamj. no ) |- l- propanaminiumbromid

Til.én omrort suspensjon av- 876,0 g (3,0 mol) N,N,N-trimethyl-|_3_(methylamino)]-1-propanaminiumbromid-hydrobromid i 2,75 1 absolutt methanol ved værelsestemperatur tilsettes en' friskt fremstilt opplosning av 120,0 g (3,0 mol) natriumhydroxyd i 1,0 1 absolutt methanol i lopet av 1 time. Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk og det faste residum rystes med 750 ml acetonitril. Det uopploslige'natriumbromid fjernes ved filtrering og filtratet inndampes. Det .faste residum torres i vakuum hvorved man får et kvantitativt utbytte av hvitt, kry.stal-' .

linsk hygroskopisk produkt som kan anvendes uten ytterligere-rensing eller kan omkrystalli seres fra i sopropanol-etiier. NMR

(D20)£:2,28 (3H, S, -NHCH3); 3,11 (9H, S, - t( CE^)^).

Trinn 3

3-[N'-(3-hydroxypropyl)-N<1->methylamino]-N,N,N-trimethy1-1-p r op an ami niumbromid _^

En blanding av 20 g.(0,34- mol) oxetan, 32,8 g (0,1% mol) N,N,N-trimethyl-[_3~(methylamino]-l-propanaminiumbromid og 22 ml vann oppvarmes i et forseglet.ror ved 100°C 15 timer. Oppløs-ningen inndampes i våkum.og residuet opploses i 50 ml acetonitril og filtreres. Ved inndampning krystalliserer det onskede produkt. Produktet kan omkrystalliseres fra acetonitril.

Analyse beregnet for C-^H^^OBr.: C ¥f,6l; H 9,36;

N 10,^-1; Br 29,68.

Funnet: C L^,59; H 9,02; N 10,27; Br 29, 8k.'

Trinn h

3- [N1 -(3-klorpropyl)-N 1 -methylamino]-N,N,N-trimethyl-l.-propan-. aminiumklorid- hydroklorid

En prove på g av produktet fra trinn 3, 3_[N1 -

(3-hydroxypropyl) -N 1 -methylamino,]-N,N ,N-trimethyl-l-propanaminium-bromid opploses i 500 ml vann•og syres til pH 2-med konsentrert saltsyre. Oppløsningen fores gjennom en kolonne av "Dowex 1-X2" ionebytteharpiks i kloridformen og eluatet inndampes under nedsatt trykk. Den gjenværende viscose olje'torres i vakuum og behandles med 25 ml thionylklorid tilsatt dråpevis under omroring i lopet av 1 time. Oppløsningen oppvarmes ved 50°C i 1,5 timer og inndampes så under nedsatt trykk.

Residuet'vaskes med 2 x 200 ml ether og torres i vakuum.

Råproduktet opploses i 100 ml vann og 0,5 g trekull tilsettes. Blandingen oppvarmes til kokning og omrbres mens den er varm i 1 time. Etter filtrering gjennom "Celite" inndampes filtratet under nedsatt trykk.. Til residuet tilsettes<!->i-0 ml isopropanol, som fordampes. Ytterligere. ^0 ml isopropanol tilsettes og for-dampningen gjentas inntil 10 ml isopropanol er-tilbake. På dette punkt tilsettes 100,ml■aceton.og produktet krystalliseres. Det faste stoff hugges opp til. et fint pulver og oppsamles ved suge-filtrering.. Det faste stoff vaskes 'med 2 x 90- ml aceton: i sopro-' • panol ('3:D og 90 ml aceton. Produktet-omkry stalli seres fra isopropanol:aceton (1:2) hvorved man får 30 g av det onskede produkt. Ytterligere rensing gir analyseprbven.

Analyse beregnet for C'10H2^N2C12: C<l>+-2,95; H 9,01;

N 10,02,; Cl 38,03

Funnet: C >-i-3,07 • H 9,30; N 10,01;'Cl 38,15.

Eksempel 2

3-LN<1->(3-klorpropyl)-N<1->methylamino]-N,N,N-trimethyl-l-propan-aminiumjodid

Til en omrort opplosning av 216,2'mg (lmmol) N,N,N-trimethyl-[3-(methylamino) J-1-propanaminiumbrom.id i 1,5 ml acetonitril tilsettes en opplosning av 205 mg (1 mmol) 3-jod-1-klorpropan i 0,5 ml acetonitril. Blandingen omrores ved værelsestemperatur i 2,0 timer og det uopploselige N,N,N-trimethyl-[3-(methylamino)]-l-propanaminiumbromid-hydrobromid fjernes ved filtrering. Filtratet inndampes og det erholdte faste residuura ekstraheres med methylenklorid. Methylenkloridekstraktet.inndampes hvorved man får .det oljeaktige produkt som omkrystalli-ser.es fra isopropanol-ether og gir 90 mg (52%) produkt med smeltepunkt 93°C (spaltning); NMR & : 2,2 (3H, S, -NCH^); 3,^6 (9H, S, -NMe^)...

Analyse beregnet for C10H2l+N2ClI: C. 35,89j H 7,23;

N 8,37;Cl10,59.' '

Funnet:,C 35,75; H 7,39; N.8,36; Cl 10,20.-

Eksempel ' 3

3-[N<1->(3-klorpropyl)-N'-methylamino]-N,N,N-trimethyl-l-propan-aminiumbromid- hydrobromid

Til en omrort opplosning av 3,02 g (1*+,3° mmol) N,N,.N-trimethyl-[3-(methylamino)]-1-propanaminiumbromid i 30 ml acetonitril tilsettes en opplosning av 2,25 g d^',3 mmol) 3-brom-l-klorpropan og blandingen omrores ved værelsestemperatur under nitrogen i 3,5 timer. Blandingen avkjolesi et is-vannbad og. derpå fjernes det uopploselige materiale ved filtrering..Filtratet inndampes og.torres i vakuum og ekstraheres med kloroform.. Kloroformekstraktet inndampes.og torres hvorved man får 2,05 g (1.00%) av .oljeaktig produkt; NMR & : 2,2 (3H, S, -NCH^) ; 3 A3

(9H, S, -N(CH3)3).

Eksempel U -

3-[N'-(3-jodpropyl)-N'-methylamino]-N,N,N-trimethyl-l-propan-aminiumjod id

Til en omrort opplosning av 216,2 mg (1 mmol) N,N,N-trimethyl-[3-(methylamino)]-1-prppanaminiumbromid i 1,5 ml acetonitril tilsettes en opplosning ay 296 mg (1 mmol) 1,3-jodpropan i 0,5,ml acet.oni tril.. Blandingen omrores ved værelses-, temperatur i 2,0 timer og det uopploselige N ,N,N-trimethy1-[3~(methylamino)]-l-propanaminiumbromid-hydrobromid fjernes ved filtrering. Filtratet inndampes og det erholdte faste residum ekstraheres med methylenklorid. Methylenkloridekstraktet inndampes hvOrved man får det oljeaktige produkt som omkrystalliseres fra isopropanol-ether. ■

Eksempel 5

3_ [N 1 -(3-brompropyl)-N'-methylamino]-N,N,N-trimethyl-l-propan-aminiumbromid- hydrobromid

Til en omrort opplosning av 3,02 g (0,l<1>+3 mmol) N,N,N-trimethyl-[3-(me.thylamino) ]-1-propanaminiumbromid i 30 ml aceto-nitirl tilsettes en. opplosning av 2,88 g (l'+,3 mmol) 1,3-dibrompropan og blandingen omrores ved værelsestemperatur under nitrogen i 3,5 timer.•Blandingen avkjoles i et is-vannbad og det

uopploselige materiale fjernes så ved■filtrering. Filtratet inndampes og torres i vakuum og ekstraheres med, kloroform. Kloroformekstraktet inndampes og torres hvorved man får produktet.

Eksempel 6

Trinn 1

V( 2- cyanoethyl)- aminopropahol

En opplosning av 75 g ( 1 mol) 3_aminopropanol omrores mens 5'+ g (1 mol) acrylonitril tilsettes dråpevis. Etter hen-stand ved værelsestemperatur i flere.timer og fortrinnsvis over natten, inndampes reaksjonsblandingen.under nedsatt trykk ved 50°C hvorved man får 3-(2-cyanoethyl)-aminopropanol.

Trinn 2

Forrniatesteren av . 3- 1 N- ( 2- cvanoethyl) - N- f ormylamino] propanol .En opplosning av 127,7 g 3_(2-cyanoethyl)-aminopropanol i 1 lit.er 99%- ig maursyre oppvarmes ved 85°C i. 15 timer. Reaksjonsblandingen 'inndampes under nedsatt trykk ved 80°C og residuet tas opp i 60 ml methylenklorid-ethylacetat (1:1). En 1500 g silicagel G kolonne pakket i- methylenklorid-ethylacetat' fremstilles og produktet renses ved absorbsjon på silicagel .

G fulgt av eluering under anvendelse av methylenklorid-ethylacetat (1:1) systemet. Inndampning av de forenede eluater gir formiatesteren av 3~[N-(2-cyanoethyl)-N-formylamino]-propanol.

Trinn

3- f N - ( 2- cyanoethyl) - N- f ormylamino~)- propanol

En opplosning av 55,?7g av formiatesteren av 3~[N-(2-cyanoethyl)-N-formylaminb]-propanoT i 300 ml methanol behandles med 820 mg natriummethoxyd ved værelsestemperatur. Etter 30 minutter inndampes reaksjonsblandingen til torrhet under nedsatt' trykk og residuet tas opp i ^ 00 ml methylenklorid. Methylenklo-ridopplosningen filtreres og filtratet inndampes under nedsatt trykk hvilket gir 3-LN-(2-cyanoethyl)-N-formylamino]-propanol.

Trinn k

3- TN 1 - f pr myl- N ' - ( 3- hydroxypropyl) - amino ] - 1- prop. anaminiumklorid

En opplosning av 15,6 g". (100 mmol) 3-[N-(2-cyanoethyl) - N-formylamino]-propanol i .225 ml .vann behandles med 100 ml IN saltsyre og reduseres over 3,8'g platina ved værelsestemperatur og 2,8 kg/cm 2 hydrogen. Reaksjonsbl' an■ dingen fil•trere<s>og inndampes under nedsatt trykk hvilket gir 3-[N'-formyl-N'-(3-hydroxypropyl) -amino]-l-propanaminiumklorid .•

Trinn 5

3-[N1-formyl-N1 -(3-hydroxypropyl)-amino]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumklorid

Til en.suspensjon av 3,6 g 3-[N'-formyl-N<1->(3-hydroxypropyl ) -amino ]-l-propanaminiumklorid i 25 ml dimethylformamid tilsettes 10,7 g vannfritt natriumcarbonat Og 33 g (15 ml) jod-methan. Blandingen begynner å koke svakt under tilbakelbpet.Når begynnelsesreaksjonen synes å ha stilnet av, omrores blandingen og oppvarmes ved 50°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og filterkaken vaskes med 3 x 10 ml dimethylformamid. Det forenede filtrat og vaskinger inndampes til.torrhet under nedsatt trykk og residuet taes opp i methanol og inndampes til torrhet under nedsatt trykk. Residuet tritureres med varm isopropanol og blandingen.filtreres. Produktet overfores til det kloridionhol-dige produkt ved å fore en 5%- ig vandig opplosning av.det jodid-holdige produkt gjennom en kolonne av AG1-X2 ionebytteharpiks i kloridformen, og inndampe det vandige eluat.

Trinn 6

3-[N' -(3-hydroxypropyl)=-N' -methylamino]-N,N,N-trimethyl-l-. propanaminiumklorid - hyd r oklor id

En blanding av 2 g' 3_[N1-fbrmyl-N'-(3-hydroxypropyl)-amino]-N,N,N-trimethyl-l-propanaminiumklorid, k g 99%-ig maursyre' og 2 ml formalin omrores og oppvarmes ved 100°C i 17 timer. Til den avkjblte blanding tilsettes 11 ml konsentr.ert saltsyre

og reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk. Produktet

■tas opp i 35 ml 1 N saltsyre og oppløsningen filtreres og inndampes til torrhet under nedsatt trykk, hvilket gir 3_'-(3-hydroxypropyl ) -N '-methylamino]-N,N,N-trimethyl-l-propanaminiumklorid-hydroklorid.

Eksempel 7

Poly-L ( methyl-(3-trimethylammoniumpropyi)-iminoy-trimethylen-diklorid ]..

13,25 g (<L>f7,'i- mmol) 3-LN'-(3-klorpropyl-N<1->methylamino]-N,N,N-trimethyl-l-propanaminiumklorid-hydroklorid behandles

kaldt og under nitrogen med 8,0 ml (<L>)-7,Lf- mmol) 5,92 N natrium-.hydroxyd. Blandingens pH innstilles på 11,9 ved tilsetning av 1 N saltsyre og oppløsningen skilles fra salt ved sentrifugering.

Den overstående væske overfores til en trehalset kolbe forsynt med kjoler, orer og innlbp for inert gass, bg blandingen omrores og oppvarmes til■100°C under et nitrogenteppe i 18 timer.

Reaksjonsblandingen fortynnes til et 200 ml volum og oppløsningen anbringes i en "Amicon" filtercelle forsynt med et "UM10 Diaflo" ultrafilter. Oppløsningen ultrafiltreres ved

*+,2 kg/cm 2 inntil klor.idioninnholdet av ■ ultraf iltratet er ube-tydelig. Etter at 1000 ml ultrafiltrat er oppsamlet, Inndampes det tilbakeholdte under.ned satt trykk og residuet torres hvorved man får 9,<*>+ g (81%) poly-[^methyl-(3-trimethylammonium-propyl)-imino], - trimethylen-diklorid ].

Eksempel 8

Poly-[ { methyl-(3-trimethylammoniumpropyl)-imino} -trimethylen-dibromid]

1,689 g (Lt-,09 mmol) 3-[N'-(3-br'ompropyl)-Nl -methylamino]-.

N,N,N-trimethyl-l-propanaminiumbromid.-hydrobromid behandles kaldt og under nitrogen med 0,67 ml 6N natriumhydroxyd. Blandingen'sentrifugeres og den overstående fase overfores til et forseglet ror og oppvarmes ved 100°C i 10 timer under en-nitrogen-atmosfære. Reaksjonsblandingen fortynnes til 100 ml volum og opplosningen anbringes i en "Amicon" filtercelle forsynt med et "UM Diaflo" ultrafilter. Opplosningen ultrafiltereres ved konstant volum og Li-,2 kg/cm trykk inntil ultraf iltratet gir. nega-tiv prove på halogenid (V00 ml). Det gjenholdte materiale inndampes til torrhet under nedsatt trykk hvilket gir 3^0 mg poly-L [_ methyl-(3-trim'ethyl-ammoniumpropyl) -imino] -trimethylen-dibromid].

Eksempel 9

Katalytisk overforing av polymer-klorpropyl-endegruppe.til propyl

En blanding av 5,0 g (2,0 mmol) poly-[£ meth<y>l-(3-trimethyl-ammoniumpropyl)-iminoJ -trimethylen-diklorid] med klorpropyl-endegr.upper (MW ved filtrering = 25^+6), 0,5 g 5%-ig palladium- på -carbon, 0,¥+6 g (<>>+,56 mmol) kaliumacetat og 30 ml vann.rystes i et Parr-apparat under 2,8 kg/cm 1 h0 timer ved* 22°C. Blandingen filtreres gjennom en sintret trakt inneholdende "Supercel" for å fjerne katalysator. Filtratet ultrafUtreres (UM 2 ultrafilter) for å fjerne lavmolekylære molekyler og det tilbakeholdte inndampes til torrhet for å få produktet'. Molekylvekten av dette materiale (bestemt ved endegruppetitrering) er 30Li-2..

For analyse opploses en prove på 1,^21 g av reduksjons-produktet 1 8 ml vann og .opplosningen syres til pH h med 1%- ig saltsyre. Overskuddet, av solvnitratopplbsning tilsettes og det utfelte solvklorid fjernes ved sentrifugering. Filtratet fores gjennom "Supercel" og ultrafiltreres så -gjennom et "Amicon Diaflo UM 2" ultrafilter. Det tilbakeholdte' materiale inndampes under nedsatt trykk hvorved man,får 0,9^3 g produkt, som analy-seres- på klorinnhold.

Analyse beregnet for ionisk- Cl- 0% ; covalent Cl = 0%.

Funnet: lonisk Cl = 0%; covalent Cl = 0%.

Eksempel 10

Overforing av polymer ende-klorpropylgruppe til 2-naftylthio-propyl '

En blanding av 15*+,6 mg natriumhydroxyd og 650,6 mg 2-naftylmercaptan i 3 ml vann omrores i 0,5 timer ved 22°C.

Fast poly-[methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-imino-trimethylen-diklorid] med klorpropyl-endegrupper (2,5^8 g, MW ved endegruppetitrering = 25^6) og 7 ml vann tilsettes og omroringen fortsetter i 2h timer. Blandingen filtreres og filtratet fylles' opp til 50 volum med vann og anbringes i en "Amicon" filtercelle forsynt med et "UM 10 Diaflo" ultrafilter. Etter at 600 ml ultrafiltrat. er oppsamlet, inndampes det tilbakeholdte til torrhet under ned satt. trykk, hvilket gir polymer inneholdende 2-nafthylthiopropyl-endegrupper. I stedet for 2-nafthylmercaptan kan der anvendes en analog mengde methylmercaptan, ethylmercap- ' tan, 3-propylmercaptan, 2-propylmercaptan og Li--butylmercaptan.

Eksempel 11

Overforing av polymer- klorpropyl- endegruppe til benzenthiopropyl

En opplosning av 3,8 g poly-[methyl-(3-trimethylammonio-propyl)-imino-trimethylen-diklorid] med klorpropyl-endegrupper i' 6 ml vann spyles med nitrogen og M+l mg (0,Li-l ml) benzenthiol og h ml IN natriumhydroxyd tilsettes. Blandingen omrores under et nitrogenteppe ved værelsestemperatur i 2Lf--Lf0 timer. Blandingen behandles så med 5 nil IN saltsyre og ekstraheres med 3 x 30 ml ether. Vannfasen inndampes til torrhet under nedsatt trykk, hvilket gir 3,7 g produkt som opploses i 100 ml vann og ultrafiltreres gjennom et "UM 2 Diaflo" ultrafilter ved konstant volum og. trykk på h, 2 kg/cm . Etter at 1200 ml ultrafiltrat er oppsamlet, inndampes det tilbakeholdte til 'torrhet under nedsatt trykk, hvilket gir 3,27 "g polymer hvori 3-klorpropyl-endegruppene er overfort til 3-benzenthiopropyl-endegrupper.

Eksempel 12

Overforing av polymer-klorpropyl-endegrupper til trimethyl-. ammoniopropyl

En opplosning av 2,7 g poly-[methyl-(3-trimethyl-ammonio-propyl)-imino-trimethylen-diklorid] med klorpropyl-endegrupper i 5 ml vann behandles med 25 ml vandig 6,Lt-.M trimethylamin ved værelsestemperatur. Etter 2h timer inndampes reaksjonsblandingen til torrhet ved 30°C under- ned satt trykk. Produktet males enten til et pulver eller torres under nedsatt trykk og opploses i 50 ml vann og ultrafiltreres gjennom et "UM 2 Diaflo" ultrafilter ved konstant volum og trykk på h, 2 kg/cm 2 inntil trimethylamin ikke lenger kan påvises i ultrafiltratet. Inndampning av det tilbakeholdte under nedsatt trykk gir 2,7 g produkt hvori 3-klorpropyl-endegruppene er overfort til 3-trimethylaminopro-pyl-endegrupper.

På tilsvarende måte kan' også andre tri-lavere alkylaminer som triethylamin, tripropylamin, tributylamin, anvendes såvel som blandinger av de forskjellige tri-lavere alkylaminer.

Claims (3)

1. ■1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en,3-[N-(3-hålogenpro-pyl)-methyl-amino]-N,N,N-trimethyl-propan-l-aminiumforbindel se med formelen:

   a hvor X er halogen, Y er et farmasoytisk godtagbart anion hvor a er dets anioniske ladning, og m er et tall slik at produktet av m og a er 1, karakterisert ved at N,N,N-trimethyl-[3-(methylamino) ]-l-propanaminiumhalogenid omsettes med oxetan under dannelse av et 3-[N-(3-hydroxypropyl)-methylamino]-N ,N,N-■' trimethyl-propan-l-aminiumhalogenid med formelen:

   hvor X~ er halpgenid; og den dannede forbindelse omsettes med et halogeneringsmiddel hvorved der dannes en 3~[ N-(3-halogenpro-pyl>-methylamino]-N,N,N-trimethyl-propan-l-aminium]-forbindel se med formelen:

   hvor X og X~ er som ovenfor angitt, og eventuelt ..ombyttes anionet X" i den fremstilte forbindelse med et farmasoytisk godtagbart anion Y <a> , hvor a er som ovenfor angitt.
2. 2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen:

   hvor X er klor, brom eller jod, karakterisert ved at CH3-N-CH2-CH2-CH2-N+(CH3:)3. Br" omsettes med minst en ekvivalent X-CH"2 CH2 -CH2' -I, hvo.-r X er som ovenfor angitt. .
3. 3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en polymer med- for- melen: •

   hvor X er klor, brom eller jod, n er. et tall slik at molekylvekten er storre enn 2000, Y er et farmasoytisk godtagbart anion, a er den anioniske ladning åv Y, og m er et tall slik at produktet av m og a er 1; karakterisert ved at en 3-10 molar vandig, opplosning av monomeren:

   hvor X, Y, m og a er som ovenfor angitt, oppvarmes ved en temperatur på 80-110°C i 6-60 timer. h. Fremgangsmåte ifolge krav 3, karakterisert ved at polymerisasjon utfores i et oxygenfritt miljd ved en 6-8 molar konsentrasjon og en temperatur på 100°C I 12-18 timer.5. Fremgangsmåte, ved fremstilling av en polymer med formelen:

   hvor n er et helt tall slik at molekylvekten er stbrre enn 2000, Y er et farmasoytisk godtagbart anion, a er den anioniske ladning på Y, m er et tall slik at produktet av m og a er l,.og R er lavere alkyl, fenyl eller nafthyl; karakterisert.ved åt en polymer med formelen:

   hvor n, Y, a og m er som ovenfor angitt, og X er klor, brom eller jod, omsettes med et mercaptidsalt, RSM, hvor R er som ovenfor angitt og M er et alkalimetallion. 6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en polymer med formelen:

   hvor n er. et helt tall slik at molekylvekten er stbrre enn 2000, Y er et farmasoytisk godtagbart anion, a er den anioniske ladning på Y, og.m er et tall slik at produktet av a og mer 1; karakter! sert ved at en polymer med formelen:

   hvor.n, Y, a og m er' som ovenfor angitt, og X er klor, brom eller jod, reduseres katalytisk. 7. Fremgangsmåte ifolge krav 6,karakter! sert ved at den katalytiske reduksjon utfores under anvendelse av en palladium-på-carbon katalysator i nærvær av kaliumacetat. 8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en.polymer med formelen :

   hvor n er et helt tall slik at molekylvekten er over 2000, y er et farmasoytisk godtagbart anion, a er den anioniske ladning på Y, og m er et tall slik at produktet av m og a er 1; karakterisert ved .at trimethyl.amin omsettes med i ■ en polymer med formelen:

   hvor n, Y, m og a er som ovenfor' angitt, og X er klor, brom eller jod. 9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med. formelen:

   hvor X er klor eller brom, karakterisert ved at CH3-I-CH2-CH2~CH2N+(CH^)^.Br omsettes med minst en ekvivalent X-CHg-CH^ -C <H> p-Br, hvor X er som ovenfor angitt.