JPH0788369B2 - ブチロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、食欲調節剤の医薬として使用できる新規ブチ
ロラクトン誘導体、その製造方法およびその用途に関す
る。

従来の技術 β−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン（１）および２−
ブテン−４−オライド（２）は視床下部摂 食中枢に働き食欲を抑制する満腹物質であることが最近
明らかにされた（大村裕、有機合成化学、44、127、昭
和61年参照。）。しかしながらこれらの化合物は活性が
低く、脳内有効量の1000倍以上の量が投与されなければ
その効果が発揮されない。

発明が解決しようとする問題点 肥満患者は心筋梗塞、糖尿病、腎臓病に発展する。肥満
患者の食欲を抑制することは高血圧の低下、内分泌系の
改善、血中コレステロール、糖遊離脂肪酸、電解質等の
改善につながるので上記成人病を防止する上で極めて重
要である。一方、食欲不振を防止するための食欲昂進剤
も重要である。このような食欲を調節するための薬剤で
しかも高活性を示すものの開発が望まれいる。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、安全でかつ少量の投与量で食欲を調節
し、又は改善できる薬剤の開発を目的として鋭意研究し
た結果、一般式〔Ｉ〕 で示される新規ブチロラクトン誘導体の合成に成功し、
かつこの化合物が前記目的を達成できることを見出し、
この発見に基づいて本発明を完成するに到った。

なお、上記式中Ｒはメチル，エチル,n−ブチル，γ−イ
ソブチル，ヘプチル，オクチル，ノニル等炭酸数４〜10
のアルキル基を表わす。

特に、α−ヒドロキシ−γ−アルキル−γ−ブチロラク
トンが活性が高い点で好ましい。

前記本発明のブチロラクトン誘導体を製造するには、例
えば一般式〔II〕 で示されるα−ハロゲノ−ブチロラクトン誘導体と炭酸
塩とを反応させるとよい。ただし、上記式中Ｘは塩素原
子、臭素原子等ハロゲン原子を表わし、一方、Ｒは前記
同様の意義を有する。炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムは水溶液で使用し、反応させることができ
る。

反応溶液より目的物質を単離精製するには特に困難はな
くそれ自体公知の単離、精製手段を利用すればよい。

本発明のブチロラクトン誘導体を含有する食欲調節剤
は、例ればヒトおよびその他の哺乳動物の肥満の予防、
改善、治療剤として使用することができる。即ち、本発
明の食欲調節剤はヒトを包含する食欲を改善すべき哺乳
動物を治療、改善する食欲調節剤あるいはその予防剤と
して有用であり、経口投与として錠剤、カプセル剤また
はエリキシル剤のような調剤でまたは非経口投与として
無歯溶液剤または懸濁液剤で処方することによって食欲
を改善させるために利用することができる。

本発明に使用する有効成分であるブチロラクトン誘導体
は、かかる治療を必要とする患者（動物およびヒト）に
対して患者当り0.2〜500mgの用量範囲で一般的に数回に
分けて従って１日当り１〜2000mgの全日容量で投与する
ことができる。使用量は病気の重さ、患者の体重および
当業者が認める他の因子によって変化させる。

本発明に使用するブチロラクトン誘導体またはその混合
物（約0.2〜500mg）は生理学的に認められるベヒクル、
担体、賦形剤、結合剤、防合剤、防腐剤、安定剤、香味
剤などとともに一般に認められた製剤実施に要求される
単位用量形態で混和される。これらの組成物または製剤
における活性物質の量は指示された範囲の適当な用量が
得られるようにする。

錠剤、カプセル剤などに混和することができる具体的な
薬剤は次に示すものである；トラガント、アラビゴム、
コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；微晶性
セルロースのような賦形剤；コーンスターチ、前ゼラチ
ン化デンプン、アルギン酸などのような膨化剤；ステア
リン酸マグネシウムのような潤滑剤；ショ糖、乳糖また
はサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、アカモト
油またはチェリーのような香味剤、調剤単位形態がカプ
セルである場合には上記のタイプの材料にさらに油脂の
ような液状担体をを含有することができる。種々の他の
材料は被覆剤としてまたは調剤単位の物理的形態を別な
方法で変化させるために存在することができる。例えば
錠剤はシェラック、砂糖またはその両方で被覆すること
ができる。シロップまたはエリキシルは活性化合物、甘
味剤としてショ糖、防腐剤としてメチルおよびプロピル
パラペン、色素およびチェリーまたはオレンジ香味のよ
うな香味剤を含有することができる。

注射のためをの無菌組成物は注射用水のようなベヒクル
中の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油、綿実油など
のような天然産出値物油またはエチルオレエートなどの
ような合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の
製剤実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐
剤、酸化防止剤などが必要に応じて結合することができ
る。

実施例 以下、実施例及び試験例により本発明を詳細に説明す
る。

実施例１ α−ヒドロキシ−γ−イソブチル−γ−ブチ
ロラクトンの製造 冷却管を備えた50mlナス型フラスコに撹拌子、α−クロ
ロ−γ−イソブチル−γ−ブチロラクトン1.77g（10mmo
l）、および2N炭酸カリウム水溶液12mlを収め反応温度
を80℃に保ちながら、40時間撹拌した。

次いで、反応混合物を室温に戻した後、12N塩酸10ml中
へ注ぎ撹拌後、静置した。この溶液から生成物のエーテ
ル抽出を行ない、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、濃
縮によりα−ヒドロキシ−γ−イソブチル−γ−ブチロ
ラクトン（収率99％）を得た。

沸点:119〜120℃/3mmHg プロトンNMRスペクトル（CCl₄） a:0.94 ppm（d,J＝6,6H） b:1.25〜2.85ppm（m, 5H） c:4.16〜4.98ppm（m, 3H） 赤外吸収スペクトル（液セル,CCl₄）：（cm^-1） 3435,2955,2930,2875,1785,1470, 1455,1385,1370,1335,1250,1193, 1130,955,860,810,725, 元素分析 実測値 Ｃ 60.03％,H 8.91％ C₈C₁₄O₃としての 計算値 Ｃ 60.74％,H 8.92％ 実施例２ α−ヒドロキシ−γ−ブチル−γ−ブチロラ
クトンの製造 冷却管を備えた50mlナス型フラスコに撹拌子、α−クロ
ロ−γ−ブチル−γ−ブチロラクトン2.65g（15mmo
l）、および2N炭酸カリウム水溶液17mlを収め反応温度
を80℃に保ちながら32時間撹拌した。

次いで反応混合物を室温に戻した後、12N塩酸10ml中へ
注ぎ撹拌した。この溶液から生成物のエーテル抽出を行
ない、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮によりα−ヒ
ドロキシ−γ−ブチル−γ−ブチロラクトン（収率97
％）を得た。

沸点:98〜99℃/1.5mmHg プロトンNMRスペクトル（CCl₄） a:0.83〜3.0 ppm（m,11H） b:3.9 〜4.67ppm（m, 3H） 赤外線吸収スペクトル（KBr）：（cm^-1） 3420,2955,2935,2875,1770,1460, 1380,1330,1200,1140,1055,960, 910, 元素分析値（％） 実測値 Ｃ 61.32％,H 9.27％ C₈C₁₄O₃としての 計算値 Ｃ 60.74％,H 8.92％ 実施例３ α−ヒドロキシ−γ−ヘキシル−γ−ブチロ
ラクトンの製造 冷却管を備えた50mlナス型フラスコに撹拌子、α−クロ
ロ−γ−ヘキシル−γ−ブチロラクトン3.0g（15mmol）
および2N炭酸カリウム水溶液（17ml）を収め、反応温度
を80℃に保ちながら40時間撹拌した。次いで、反応混合
物を室温に戻した後、12N塩酸10ml中へ注ぎ、撹拌後静
置した。この溶液から生成物のエーテル抽出を行ない無
水硫酸ナトリウムによる乾燥を経て濃縮後α−ヒドロキ
シ−γ−ヘキシル−γ−ブチロラクトン（収率:91％）
を得た。

沸点:121℃/1.5mmHg プロトンNMRスペクトル（CCl₄） a:0.88 ppm（t,J＝5,3H） b:1.1 〜1.77ppm（m, 10H） c:1.9 〜3.0 ppm（m, 2H） d:3.87〜4.83ppm（m, 3H） 赤外吸収スペクトル（KBr）：（cm^-1） 3400,2955,2935,2850,1770,1460, 1380,1195,1123,995,955,900, 800,725, 元素分析値（％） 実測値 Ｃ 64.07％,H 9.7％ C₈C₁₈O₃としての 計算値 Ｃ 64.49％,H 9.74％ 実施例５ α−ヒドロキシ−γ−オクチル−γ−ブチロ
ラクトンの製造 冷却管を備えた50mlナス型フラスコに撹拌子、α−クロ
ロ−γ−オクチル−γ−ブチロラクトン3.5g（15mmol）
および2N炭酸カリウム水溶液（20ml）を収め、反応温度
を80℃に保ちながら、40時間撹拌した。次いで反応混合
物を室温に戻した後、12N塩酸（10ml）中へ注ぎ、撹拌
後静置した。

この溶液から生成物のエーテル抽出を行ない無水硫酸ナ
トリウムによる乾燥を経て濃縮後蒸留を行ないα−ヒド
ロキシ−γ−オクチル−γ−ブチロラクトン2.51g（収
率:78％）を得た。

沸点:132〜135℃/0.5mmHg¹ H−NMRスペクトル（CCl₄） a:0.9ppm（t,3H） b:1.13〜1.92ppm（m,14H） c:2.1 〜2.9ppm（m,2H） d:4.0 〜4.8ppm（m,3H） 赤外吸収スペクトル（KBr sandwich）： 3400,2955,2940,2855,1770,1460 1195,1123,995,955,800,720,cm^-1 実施例６ 食欲調節評価試験 〔方法〕 ウイスター系雄ラットを人工光08:00−20:00時間飼育し
た。

ラットは飼料と水は毎19:00−20:00の間与えられなかっ
た。この間飼料、水および体重を測定した。

20:00−22:00の２時間、20:00−08:00の12時間、20:00
−19:00の23時間の飼料摂取した場合について測定し
た。

試料の投与は0.15MNaClに溶解、pH値約7.4で19:00−20:
00の間に実施し、重炭酸ソーダで水溶液のpH値を調節し
た。値はｇ（平均＋SD）で表示した。

結果を次表に示した。

発明の効果 以上から明らかな如く、本発明のブチロラクトン誘導体
は食欲調節剤等の医薬として有効であり、また食欲調節
剤として期待でき、本発明は医薬産業上極めて有用であ
る。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 で示されるブチロラクトン誘導体。 ただし、上記式中Ｒは炭素数４〜10のアルキル基を表わ
   す。
2. 【請求項２】一般式〔II〕 で示されるα−ハロゲノ−ブチロラクトン誘導体と炭酸
   塩とを反応させることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 で示されるブチロラクトン誘導体の製造方法。 ただし、上記式中、Ｒは炭素数４〜10のアルキル基を、
   Ｘはハロゲン原子を、それぞれ表わす。
3. 【請求項３】一般式〔Ｉ〕 で示されるブチロラクトン誘導体を含有することを特徴
   とする食欲調節剤。 ただし、上記式中Ｒは炭素数４〜10のアルキル基を表わ
   す。