NO761227L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye

farmasøytiske komposisjoner og kompo-

sisjoner erholdt ved denne fremgangs-

måtas

Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte til fremstilling av nye farmasøytiske komposisjoner som omfatter en ny forening av to;kjente aktive forbindelser, nemlig triamteren og cyclothiazid.

Triamteren eller 2,4,6-triamino-6-fenylptheridin, dets egenskaper såvel som. en fremgangsmåte til dets fremstilling er beskrevet i det franske spesielle medikamentpatent nr. M. 1014, innlevert i Frankrike den 5.november 1960 i navnet Société S.K.F.

Cyclothiazid eller 6-klor-3,4-dihydro-3-(2-norbornen-

5 yl)-2H-1, 2 , 4-benzothiadiazin-7-sulf onamid. 1,1-dioxyd er gjenstanden for det spesielle medikament-patent nr. M.1367, innlevert i Frankrike den 23.januar 1961, i navnet

Société Dr. Karl Thomas G.m.b.H., i hvilket patent er beskrevet fremgangsmåten til fremstilling av cyclothiazid såvel som dets egenskaper.

Triamteren og cyclothiazid er i tallrike år anvendt i terapien på mennesker på grunn av deres diuretiske og antihyper-tensive egenskaper.

Det er videre kjent og av interesse å forene' et derivat

av triamteren-typen med et derivat av thiazid-typen.

Således er f.eks. en komposisjon av triamteren og benz-olthiazid bragt i handelen i Frankrike under navnet Ditériam som et diuretisk og antihypertensivt medikament. Men forening av triamteren og cyclothiazid er ikke tidligere utført.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse til fremstilling av nye farmasøytiske komposisjoner erkarakterisertved at man bringer i en til terapeutisk anvendelse egnet form en medikamentkomposisjon inneholdende triamteren og cyclothiazid.

Oppfinnelsen omfatter også de nye farmasøytiske komposisjoner som erholdes ved denne fremgangsmåte.

Det er funnet at denne nye forening av triamteren og cyclothiazid viser meget interessante farmakologiske egenskaper sett i forhold til disse forbindelsers kjente egenskaper.

Cyclothiazid er et salidiuretikum med kraftig virkning som medfører en kontinuerlig og regelmessig utskillelse av elek-trolytt, uten å være brutalt. Dets anvendelse alene medfører, som det er tilfelle med alle salidiuretika, en hypokaliemi som er en årsak til tretthet og til forskjellige andre besværligheter.

Triamteren er et diuretikum somøker natriurese og vandig diurese, men minsker kaliurese.

Triamteren tillater altså ved sin antikaliuretiske virkning å motbalansere cyclothiazidets kaliuretiske virkning. Terapeutisk anvendelse av komposisjoner som omfatter triamteren og cyclothiazid muliggjør da utførelse av en effektiv diuretisk og antihypertensiv behandling som kan være langvarig, under opprett-holdelse av en tilfredsstillende hydro-elektrisk likevekt i blodet under behandlingen..

Man har konstatert at aktiviteten av slike komposisjoner er særlig bemerkelsesverdig og uventet i den retning at de - samtidig.som de sikrer en meget betydelig vandig diurese og natri-urese -.muliggjør en meget verdifull kalium-økonomi på grunn av en urinutskillelse som er bragt på et fysiologisk nivå. Dette gjelder særlig komposisjoner med 25 - 75 deler triamteren pr. 1 del cyclothiazid, spesielt med 50 deler triamteren pr. 1 del cyclothiazid. Man har altså konstatert den fordelaktige effekt som oppnåes.ved å føre sammen de nevnte stoffer.

Denne effekt er så meget mere interessant, fordi man har konstatert at blandingens toksisitet er mindre enn den man kunne vente når man tar i betraktning én av bestanddelenes toksisitet. Man har nemlig fastslått ved oral administrasjon på mus at toksisiteten av komposisjoner ifølge oppfinnelsen er mindre enn toksisiteten av dens ene bestanddel, triamteren, idet dens annen bestanddel, cyclothiazid, ikke er giftig.

Dette utgjør en ytterligere og uventet fordel ved kom-posisjonene ifølge oppfinnelsen.

Egenskapene hos de farmasøytiske komposisjoner ifølge oppfinnelsen vises ved de i det følgende angitte resultater av sammenlignende farmakologiske forsøk mellom triamteren, cyclothiazid og komposisjoner inneholdende begge disse stoffer.

Disse interessante egenskaper rettferdiggjør terapeutisk anvendelse på mennesker av farmasøytiske komposisjoner omfattende triamteren og cyclothiazid, erholdt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, særlig ved behandling av ødematiske syndromer eller vann-natrium-retensjon-syndromer av hjertesvikt, toxemi under gra-viditet (fra 4.måned), visse former av fettsyke, cirrhoser, ved behandling av alvorlige og hårdnakkedeødemer, særlig sådanne ved kongestiv hjertesvikt, og ved langtidsbehandling av arteriell hy-pertensjon.

Mengdeforholdet mellom.de aktive bestanddeler i'komposi-sjonene ifølge oppfinnelsen kan variere. Der kan f.eks. være fra 10 til 100 deler triamteren pr. 1 del cyclothiazid. Fordelaktig er mengdeforholdet fra 25 til 75 deler triamteren pr. 1 del cyclothiazid.

Spesielt foretrekkes et mengdeforhold på 50 deler triamteren pr. 1 del c<y>clothiazid.

Den daglige dose av de aktive stoffer kan for voksne mennesker være f.eks. fra 75 til 300 mg triamteren og fra 1,5 til 6 mg cyclothiazid, fortrinsvis fra 15 til 150 mg triamteren og fra 1,5 til 3 mg cyclothiazid.

De'farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan væ-re bestemt til digestiv eller-parenteral anvendelse. Oral administrasjon foretrekkes.

Disse farmasøytiske preparater kan foreligge i fast eller flytende tilstand og i farmasøytiske former som er vanlige ved behandling av mennesker som f.eks. tabletter, eventuelt dra-gerte, gelatinkapsler, granulater, drikkelige suspensjoner, sup-positorier eller injiserbare preparater, og kan være fremstillet ved vanlige metoder. De aktive stoffer kan i. disse være ført inn i excipienter som vanligvis anvendes i farmasøytiske preparater, såsom talkum, kolloidal kiselsyre, gummi arabicum, lactose, sti-velse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige" bærere, fettarter av animalsk ellér vegetabilsk opprinnelse, mi- neraloljederivater, glycoler, forskjellige fuktningsmidler, disper-gatorer eller emulgatorer, konserveringsmidler.

I det følgende beskrives som ikke begrensende eksemp-ler to utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1 Farmasøytisk preparat

Der ble fremstillet tabletter med følgende sammensetning :

(Excipientens bestanddeler: aérosil, maisstivelse, behandlet sti-velse, lactose, magnesiumstearat, talkum).

Eksempel 2 Farmasøytisk preparat

Der ble f rems tLlle t gelatinkapsle r med følgende sammen-: setning:

(Excipientens bestanddeler: Talkum, magnesiumstearat, aérosil).

Farmakologisk undersøkelse

1) Diuretisk virkning: Den diuretiske virkning av den nye komposisjon og av dens enkelte bestanddeler, på vanlig diurese, natri-urese og kaliurese blev undersøkt på normale rotter som var utsatt for en over-belastning med vandig saltoppløsning.

Forsøksprotokoll

Hanrotter av stammen Spraque Dawley SPF (Specific Pathogen Free), med vekt 180 - 200 g, blev hensatt uten tilførsel av næring i 17 timer før behandlingen (f - 18) (t = tidspunkt) og satt på vanndiet 1 time før behandlingen (t - 2). Man anvendte grupper på 10 dyr for hvert stoff,, samt 10 blindprøver. Dyrene fikk behandlingen eller den vandige dispersjon alene på (t - 1).

På tidspunkt 0 fikk de behandlede rotter, såvel som blindprøvene

et overmål av vandig saltoppløsning (vandig natriumkloridoppløs-ning med konsentrasjon 9 g pr. liter) på intraperitonal vei, og i

en mengde på 5 ml pr. 100 legemsvekt. De blev derpå anbragt i grupper på 2 dyr i et bur for metabolisme-undersøkelser,

Urinporsjonene blev oppsamlet i løpet av 4 timer (for-sert urinutskillelse i begynnelsen,. før anbringelsen i burene, og ved slutten av forsøkene). Urinvolumene blev målt og, efter skyl-ling av apparaturen med destillert vann., blev natrium og kalium bestemt ved flammefotometri.

De produkter spm skulle undersøkes blev administrert på oral vei, i suspensjon i en vandig oppløsning av carboxymethyl-cellulose med konsentrasjon 0,25 %, og i et volum på 0,5 ml pr. 100 g legemsvekt. Aktiviteten av cyclothiazid alene i en dose på 0,2 mg pr. kg, og aktiviteten av triamteren alene i en dose på 10 mg pr. kg blev sammenlignet med aktiviteten av blandingen av disse forbindelser i samme doser.

Resultater

Resultatene er oppført i nedenstående tabell:

Denne tabell viser at den nye kombinasjon sikrer en meget god effektivitet av hver av dens bestanddele r med hensyn til diurese og natriurese, men det er dertil meget bemerkelsesverdig at denne diurese og denne natriurese ledsages av en stor økonomi i fjernelse av kalium. Denne fjernelse er nemlig, på en uventet måte, meget, la-vere enn den man kunne vente når man tar i betraktning egenskapene hos de enkelte bestanddeler i komposisjonen.

2) Bestemmelse av den akutte giftighet ved oral administrasjon på mus

Den akutte giftighet blev bestemt på grupper av 10 mus av hunkjøn , stammen "Swiss", med vekt ca. 20 g.

Produktene blev administrert på oral vei med svelgsonde..

Triamterenet og cyclothiazidet blev administrert hver for seg, samt i blanding i mengdeforhold 50 deler triamteren pr. 1 del cyclothiazid.

Resultatene var følgende:

440 mg/kg triamteren + 8,8 mg cyclothiazid

Giftigheten er følgelig mindre for komposisjonen inneholdende triamteren og cyclothiazid enn for triamteren alene (cyclothiazid viser ikke noen akutt giftighet i seg selv). Kombinasjo-nen av cyclothiazid med triamteren medfører således en klar nedset-telse av sistnevnte forbindelses giftighet.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske komposisjoner, karakterisert ved at man bringer en til et medikament formet triamteren og cyclothiazid i en form som er egnet til, terapeutisk anvendelse.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man avpasser mengdeforholdet mellom triamteren og cyclothia-zol til 50 deler triamteren pr. 1 del cyclothiazid.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at mengdeforholdet avpasses til 50 deler triamteren pr. 1 del cyclothiazid.

4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av. de foregående krav, karakterisert ved at komposisjonen bringes i en form som er egnet til oral anvendelse.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert , ved at komposisjonen formes til eventuelt dragérte tabletter med følgende sammensetning:

6. Farmasøytiske komposisjoner erholdt ved fremgangsmåten ifølge krav 1.

7. Farmasø ytiske komposisjoner erholdt ved fremgangsmåten ifølge krav 2. .

8. Farmasøytiske komposisjoner erholdt ved fremgangsmåten ifølge krav 3.

9. Farmasøytiske komposisjoner erholdt ved fremgangsmåten ifølge krav 4.

10. Farmasøytiske komposisjoner erholdt ved fremgangsmåten ifølge krav 5.