CA1059913A

CA1059913A - Compositions pharmaceutiques

Info

Publication number: CA1059913A
Application number: CA249,806A
Authority: CA
Inventors: Olivier Mantel
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1975-04-11
Filing date: 1976-04-08
Publication date: 1979-08-07
Also published as: DK137376A; PT64998B; GB1547826A; NL184599B; NL184599C; ES446878A1; IL49291A; FR2314719A1; PT64998A; JPS51123833A; DE2615694B2; BE840608A; IL49291A0; IE44117B1; GR60258B; ZA761880B; NO761227L; NL7603767A; DE2615694A1; NZ180534A

Abstract

Nouvelles compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principes actifs, du triamtérène et du cyclothiazide, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions sont utiles comme médicament diurétiques et antihypertenseurs.

Description

~a présente invention a pour objet de nouvelles compo-sitions pharmaceutique3 renfermant une association nouvelle de ~. .
deux produit~ pharmaceutiques connus: le triamtérène et le cyclo-thiazide.
~e triamtérène ou 2,4,6 tria~ino, 6-phénylptéridine, ses propriétés, ainsi qu'un procédé pour le préparer sont décrits dana le brevet ~pécial de médicament ~o. M 1014, déposé en France au nom de la Société S. K~ F. le 5 novembre 1960~
~e cyclothiazide ou 6-chloro-3,4-dihydro-3-(2-norbor-nen-5 yl)-2H-~,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide a fait l~objet du brevet spécial de médicament ~o. M 1367, déposé
I en France au nom de la Société Dr. Karl ~IOMAE G. m. b. H. le 23 janvier 1961, brevet dans lequel sont décrits le procédé de i~ préparation et le9 propriétés du cyclothiazide.
~e triamtérène et le cyclothiazide sont employés en - thérapeutique humaine depuis de nombreuses années, en raison de leurs propriété~ diurétiques et antihypertensives.
Il est également connu et intéressant d~as~ocier un dérivé du type du triamtérène avec un dérivé du type thiazidique.
C~est ainsi, par exemple, qu~une association de triamté-rène et de benzothiaæide est commercialisée en France, sous la mar~ue d~ commerce Di~riam, comme m~dicament diuretique et antihyp~rtens~r. Mais l'association de tria~ter~ne et de cyclothiazide nlavait ~amais ~t~ realis~e jusqu'à ce jour.
~a prese~te invention a pQur objet les compositions phar~ao~utique8 renfermant~ à titre de principes actifs, du i trlamtérane et du oyolothiazide.
~ Ces compositions trouvent leur application, notamment I ~ tltre de médioament diurétique et antlhypertenseur.
¦ 30 Il a été trouvé, en effet, que l'association nouvelle de triamtérène et de cyclothiazide présentait de très intéressan-t0s propriétés phar~acologiques, co~pte tenu des propriété~ -I

~ .
,~ ., ~ . ;

connues de ses constituants.
~ e cyclothiazide est un salidiurétique d'action puis-sante et prolongée qui entraîne une fuite électrolytique continue et régulière, sans atre brutale.
Son utilisation isolée, comme celle de tout salidiuré-tique, entraîne une hypokalié~ie, qui est une cause de fatigue et de troubles divers.
~ e tri~ntérène est un diurétique qui augmente la na-triurèse et la diurèse aqueuse, mais qui réduit la kaliurèse.
10~e triamtérène, par son effet antikaliurétique, permet donc de contrebalancer l'effet ~aliurétique du cyclothiazide.
~'emploi en thérapeutique d'une co~position renfermant le triam-térène et le cyclothiaæide permet donc de réaliser un traitement ~
diurétique et antihypertenseur efficace et qui peut être de lon- -gue durée, tout en maintena~t un équilibre hydro-électrolytique sanguin satisfaisant durant le traitement.
On a constaté que l'activité de l'association, notam-ment dan~ les proportions de 25 à 75 parties de tria~térène pour 1 partie de cyclothiazide et plus particulièrement dans la propor-tion de 50 parties de tria~térène pour 1 partie de cyclothiazide,était particuli~rement remarquable et inattendue en ce sens que tout en assurant un effet diurétique aqueux et une natriurèse très importants, la composition permettait une économie tres pr~cieu~e de potassium gr~oe à une élimination urinaire ramenée un niveau phy9iolo~ique; ainsi, on a pu oonstater l'e~fet béné-fl~ue de cette a3800iation.
Cette activite est d'autant plus intéressante que l'on a observ~ qu~ la toxloité du mélange était moindre que celle à
laqu~lle on aurait pu s'attendre, compte tenu de la toxicité de llun de ses con~tituants.
En effet, on a oon~taté que la toxicité, par voie orale che~ la souris, d'une composition selon l'in~ention est ~oindre lOS99~3 que la toxicité de l'un de ses c~nstituant, le triamtérène, l'autre constituant, le cyclothiazide n'étant pas toxique.
Ceci constitue un avantage supplémentaire et inattendu de la composition selon l'invention.
~ es propriétés des compositions pharmaceutiques selon l'invention indiquées ci-dessus ~ont illustrées par les résultats de l'étude pharmacologique comparée du triamtérène, du cyclo-thiazide et de la compo~ition les renfermant, rapportés plus loin.
Ces intére~santes propriétés justifient l'utilisation en thérapeutique humaine des compositions pharmaceutiques renfer-mant du triamtérène et du cyclothiazide, objet de l'invention, notamment dans le traitement des syndromes oedémateux ou de ré-tention hydrosodée, de l'insuffisance cardiaque, de la toxémie gravidique (à pa~tir du 4ème mois)J de certaines obé~ités, des cirrhoses, dans le traitement de~ oedèmes sévères et réfractaires, en particulier ceux de l'in3uffisance cardiaquc congestive, et dans le traitement au long oours de l'hypertension artérielle.
~es proportions relatives des con~tltuants actifs des compositions, obJet de l'invention, sont variable~. Elles peuvent ~trel par exemple, de 10 à 200 parties de triamtérène pour une p~rtic de cyolothiazide. ~es proportions sont avantageusement de 25 ~ 75 parties environ de triamt~rène pour une partie de oyolothi~zide.
~a proportion de 50 parties de triamtérène pour une p~rtie de ¢yclothiazide est tout spécialement préférée.
Chez l'adulte, la do~e quotidienne de principes actifs administrés par voie orale peut être, par exemple, de 75 à 300 mg de triamtérène et de 1,5 à 6 mg de oyolothiazide environ, et, de préference, de 75 à 150 mg de triamtérène et de 1,5 à 3 mg de cyclothiazide environ.
~es composition~ pharmaceutiques selon l'in~ention - 3 -- ~

.

peuvent etre destinées à la voie ~igestive ou parentérale. La voie orale est la voie préférée.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suspensions buvables, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharma-ceutiques, tels que le talc, la silice colloidale, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium,le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Il va etre donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1: Composition pharmaceuti~ue On a prépare des comprimés répondant à la formule suivante:
- Triamt~r~ne ................................... 150 mg ;
- Cyclothiazide ................................... 3 mg ;
- Excipient q.s. ................................. 350 mg.
~D~tail de l'excipient : Aérosil (marque de commerce; dioxyde de silice colloidale), amidon de mais, amidon traite, lactose, st~arate de magn~sium, talc).
~ ~xemple 2: Composition pharmaceutique '~ On a prepare des gelules repondant à la formule suivante:
- Triamterène ................................... 200 mg ;
- Cyclothiazide ................................... 4 mg ;
- Excipient q.s.p. une gelule de ................. 500 mg.

~Detail de l'excipient : -talc, stearate de magnesium, "Aérosil").

_ 4 _ I ~ 5.~

~599~3 Etude pharmacologique 1) Action diuréti~ue :
On a étudié l'action diurétique de l'a~sociation nouvel-le et de chacun de ses constituants ~ur la diurè~e aqueuse, la natriurèse et la kaliurèse chez le rat normal soumis à une ~ur-charge hydrosaline.
Protocole expérimental :
Des rats mâles de souche Spraque Dawley SPF (Specific Pathogen Free), pesant 180 à 200 g, sont mis à jeun 17 heures avant le traitement (h - 18), et mis à la diète hydrique 1 heure avant le traitement (h - 2). On utilise des groupes de 10 animaux pour chaque produit et 10 témoins. ~es animaux reçoivent le trai-tement ou le dispersif aqueux seul, par voie orale, à h - 1. A
l'heure 0, les rats traités et témoins reçoivent une surcharge hydrosaline (solution aqueuse de chlorure de sodium à 9 p. 1000) par voie intrapéritonéale, à rai~on de 5 ml par 100 g de poids corporel. Ils sont alors placés par groupes de deux dans des cages à métabolisme.
Les urine~ sont recueillies pendant 4 heures (miction forcée au début avant le dépôt dans la cage, et à la fin de l'essai). ~es volume~ urinaires sont mesures et, après rinçage du matériel de recolte à l'eau distillée, le sodium et le potas-~ium sont dos~s par photo~etrie de ~lamme.
Les produits à étudier ~ont administrés par voie orale, en su~pen~ion dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose à 0,25 ~, 80U8 un volume de 0,5 ml par 100 g de poids corporel.
~'acbivité du cy¢lothiaæide seul à la dose de 0~2 mg/Kg, et celle du triambérène seul à la dose de 10 mg/Kg ont été comparées à
celle de leur a~sociation aux mêmes doses.
Résultats :
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Les résultats suivant~ ont été obtenus:

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~ 599~3 Ce tableau montre que l'association nouvelle, sur le plan de la diurèse et de la natriurèse, a~sure une excellente efficacité de chacun des composants, mais il est en outre tout à fait remarqua-ble que cette diurèse et cette natriurèse s'accompagnent d'une grande économie dans l'élimination du pota~sium, car cette élimi-nation est, de façon inattendue, bien inférieure à celle à laquel-le on aurait pu s'attendre compte tenu des propriétéq de~ compo-sants de l'association.

2) Détermination de la toxicité aigu~ par voie orale chez la _ souris.
~ a toxicité aigu~ a été déterminée sur des lots de 10 souri6 femelles Swiss pesant environ 20 g.
~ es produits sont administrés par voie orale à la sonde oesophagienne en suspension aqueuse.
~ e triamtérène et le cyclothiazide sont administrés séparément, et en mélange dans les proportions de 50 parties de triamtérèse pour une partie de cyclothiazide.
~ es résultat8 sont les suivant~:
- Triamtér~ne .... ,... , DL 50 ................... 285 mg/Kg;
- Cyclothiazide... aucune mortalité à~ dosede 6000 mg/Kg;
- ~riamterène ~ cyclothiazide.... D~ 50 ....... ~
~ 40 m~/Kg de tria~térène ~ 8,8 mg/Kg de cyolothiaæide.
! ~a tox1clt~ e~t moindre pour la composition ren~ermant 10 txiamtéx~ne et le oyclothiazide que pour le triamtérène qeul ~lo oyolothia~ide ne presentant pa~ de toxicité aigu~ par lui-m~me), ~as~oolation de cyclothiazide au triamtérène entraine une dimlnution nette de la toxicité de ce dernier produit.

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Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Compositions diurétiques et antihypertensives, caractérisées en ce qu'elles renferment a titre de principes actifs du triamtérène et du cyclothiazide, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, lesdits principes actifs étant présents à raison de 10 a 200 parties de triamtérène pour une partie de cyclothiazide.

2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment de 25 a 75 parties de triamtérène pour une partie de cyclothiazide.

3. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment 50 parties de triamtérène pour une partie de cyclothiazide.

4. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment un excipient propre à
l'administration par voie orale.

5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, caractérisé en ce qu'elle répond à la formulation suivante:
- Triamtérène ............................... 150 mg - Cyclothiazide ............................. 3 mg - Excipient q.s. ........................... 350 mg.