NO761353L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO761353L NO761353L NO761353A NO761353A NO761353L NO 761353 L NO761353 L NO 761353L NO 761353 A NO761353 A NO 761353A NO 761353 A NO761353 A NO 761353A NO 761353 L NO761353 L NO 761353L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- iodocepham
- carboxylate
- phenoxyacetamido
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 90
- -1 4-amino-4-carboxy-1-butyl Chemical group 0.000 claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NDIRONRTURBYKD-QNJCKLSPSA-N methyl (6r)-3-iodo-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(C(CS2)(C)I)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 NDIRONRTURBYKD-QNJCKLSPSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 11
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- CHGCVJJTLORUPO-VTUJEPCUSA-N (6r)-3-iodo-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical group C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(O)=O)(I)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 CHGCVJJTLORUPO-VTUJEPCUSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MGEUKLSPJPSRFT-QQDXUXQCSA-N methyl (6R)-4-iodo-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SC(I)C(C)C(N2C1=O)C(=O)OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 MGEUKLSPJPSRFT-QQDXUXQCSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 229940054266 2-mercaptobenzothiazole Drugs 0.000 claims 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- LWVRJZXYUQBNHW-UHFFFAOYSA-N disulfide(2-) Chemical compound [S-][S-] LWVRJZXYUQBNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 27
- DRTWFAZLNURHBL-BAFYGKSASA-N (6r)-3-iodo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound C1C(I)CS[C@@H]2CC(=O)N21 DRTWFAZLNURHBL-BAFYGKSASA-N 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 13
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- GVPWHKZIJBODOX-UHFFFAOYSA-N dibenzyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSSCC1=CC=CC=C1 GVPWHKZIJBODOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 8
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 8
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 8
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005914 dehydroiodination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 6
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 RKPYPVYWRWYHKC-WPZCJLIBSA-N 0.000 description 4
- 241000736305 Marsilea quadrifolia Species 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 4
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 4
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- BXWHNAPJEJUAPO-UHFFFAOYSA-N iodo thiohypoiodite Chemical class ISI BXWHNAPJEJUAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 3
- XJWRSTJKOCOEDJ-BAFYGKSASA-N (5r)-3-(iodomethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical compound S1C(CI)CN2C(=O)C[C@H]21 XJWRSTJKOCOEDJ-BAFYGKSASA-N 0.000 description 2
- FOXDIQIUMQGLEZ-BAFYGKSASA-N (6r)-3-bromo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound C1C(Br)CS[C@@H]2CC(=O)N21 FOXDIQIUMQGLEZ-BAFYGKSASA-N 0.000 description 2
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTFABGZNJZSGW-QNJCKLSPSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-iodo-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)(I)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XDTFABGZNJZSGW-QNJCKLSPSA-N 0.000 description 2
- XTQNGGMHZZKUEK-DEJXEUFVSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r)-3-iodo-7-methoxy-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)CC(C)(I)C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N1C(=O)C2(OC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 XTQNGGMHZZKUEK-DEJXEUFVSA-N 0.000 description 2
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKCNDTDWDGQHSD-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butyldisulfanyl)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)SSC(C)(C)C BKCNDTDWDGQHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N desacetoxycephalosphorin G Natural products S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004019 gradient elution chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- MWCGLTCRJJFXKR-UHFFFAOYSA-N n-phenylethanethioamide Chemical compound CC(=S)NC1=CC=CC=C1 MWCGLTCRJJFXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 2
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical group 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenoxyacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)COC1=CC=CC=C1 DNPOVSLJNLLGMA-SJUANORRSA-N 0.000 description 1
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- GYPUELDTQUAQID-BAFYGKSASA-N (5r)-3-(bromomethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical compound S1C(CBr)CN2C(=O)C[C@H]21 GYPUELDTQUAQID-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- RXADAPFKFFKNOM-BAFYGKSASA-N (5r)-3-(chloromethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-one Chemical compound S1C(CCl)CN2C(=O)C[C@H]21 RXADAPFKFFKNOM-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- DMZWTYXAXGOCRG-SDUJUNFKSA-N (6R)-3-iodo-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(CS[C@@H]2CC(=O)N2C1C(=O)O)I DMZWTYXAXGOCRG-SDUJUNFKSA-N 0.000 description 1
- GGZYEUIQWIPHKR-BAFYGKSASA-N (6r)-3-chloro-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound C1C(Cl)CS[C@@H]2CC(=O)N21 GGZYEUIQWIPHKR-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- UVJAWYKDJJXIMZ-BAFYGKSASA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound C1C(O)CS[C@@H]2CC(=O)N21 UVJAWYKDJJXIMZ-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- XOWHJAXMEYOGLK-VTUJEPCUSA-N (6r)-3-iodo-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(O)=O)(I)C)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XOWHJAXMEYOGLK-VTUJEPCUSA-N 0.000 description 1
- GSTPQLZIGHZBFV-BAFYGKSASA-N (6r)-4-iodo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical compound S1C(I)CCN2C(=O)C[C@H]21 GSTPQLZIGHZBFV-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQGBSPYYYCIELK-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(sulfanylidene)-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2S(=S)(=S)C=NC2=C1 DQGBSPYYYCIELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORRLQMLLQLPSJ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trithiane Chemical class C1SCSCS1 LORRLQMLLQLPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAQGKJGQJIGJIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-2-yl thiohypoiodite Chemical compound C1=CC=C2SC(SI)=NC2=C1 RAQGKJGQJIGJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZOVOULUMXXLOJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[(4-methylphenyl)disulfanyl]benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SSC1=CC=C(C)C=C1 TZOVOULUMXXLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 2-mercapto-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC(S)=NC2=C1 FLFWJIBUZQARMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCIANMLUWUUQGQ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanyl-5H-1,2-thiazole Chemical compound SN1SCC=C1 UCIANMLUWUUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930184397 7-Methoxycephalosporin Natural products 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNLKFFJVMKIQJ-XDEFBNIDSA-N C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)(I)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)(I)C)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 APNLKFFJVMKIQJ-XDEFBNIDSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSHMCFRCYZTRQ-UHFFFAOYSA-N N,N'-diphenylthiourea Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FCSHMCFRCYZTRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N Thiocarbohydrazide Chemical compound NNC(=S)NN LJTFFORYSFGNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- KSLSEGIVSVLWJV-XDEFBNIDSA-N benzhydryl (6R)-3-iodo-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(C(CS2)(I)C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O KSLSEGIVSVLWJV-XDEFBNIDSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N dibenzothiazol-2-yl disulfide Chemical compound C1=CC=C2SC(SSC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=NC2=C1 AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PKNWTJIEBOBCQR-FBMWCMRBSA-N methoxymethyl (6r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C)=C(N2C1=O)C(=O)OCOC)NC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKNWTJIEBOBCQR-FBMWCMRBSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VXQROEXTWNTASQ-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzenecarbothioamide Chemical compound CNC(=S)C1=CC=CC=C1 VXQROEXTWNTASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNLLHLUAOXAUNQ-UHFFFAOYSA-N n-methylethanethioamide Chemical compound CNC(C)=S BNLLHLUAOXAUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- XQWBMZWDJAZPPX-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CN=C1 XQWBMZWDJAZPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPIIGXWUNXGGCP-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=NC=C1 KPIIGXWUNXGGCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M sulfenamide Chemical compound [Cl-].COC1=C(C)C=[N+]2C3=NC4=CC=C(OC)C=C4N3SCC2=C1C QAZLUNIWYYOJPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
TEKNIKKENS STAND
Kjente kommersielt anvendelige cefalosporiner som f.eks. cefaleksin, cefaloglycln, cefaloridin* cefalotin, cefazolin og cefapirin, fremstilles ved en rekke kjente fremgangsmåter som også omfatter fremstilling av en rekke mellomprodukter for de respek-tiv©cefalosporiner.
Cefalosporin-C og desacetoksy-cefalosporin-C kan fremstilles ved gjæringsprosesser. Aminoadipyl-delen av disse forbindelser blir fjernet ved hjelp av forskjellige kjemiske prosesser for å gi 7-aminocefalosporansyré (7-ftCA) resp. 7-aminodesacetoksycefalo-sporaasyre (7-ABCA). Disse grunnforbindelser blir deretter re-. acylert for innføring av den egnede gruppe. I de fleste tilfeller er en ytterligere kjemisk modifikasjon av molekylet nødvendig for å skaffe det ønskede antibiotikum. Ulempen ved denne metode er de relativt store vanskeligheter og derav følgende høye kostnader ved fremstilling og isolering av cefalosporin-C og desacetoksy-cefalosporin-C. Av denne grunn er alternative fremgangsmåter blitt undersøkt. .En annen måte å nærme seg problemet på er å benytte de lett tilgjengelige, billige, industrielle penicillin-G og -V som ut-gangsraaterialer. Fra penicillin-V kan cefaleksin, et industrielt
viktig cefalosporin, fremstilles ved en flertrinns fremgangsmåte
som er belysende for denne måte å angripe problemet på. Penicillin-V blir omdannet til sitt sulfoksyd, som deretter omleires under egnede betingelser til cefalosporinet. Cefalosporinet blir deretter åeacylert til 7-ACDA eller dennes ester, og reacylert ved en av flere beskrevne prosesser til cefaleksin. Nødvendigheten av å beskytte amin- og/eller syrefunksjonene og senere oppheve
denne beskyttelse ved noen av de nevnte prosesser, øker det nød-vendige antall trinn og dermed kostnadene ved fremgangsmåten.
En nyttig alternativ fremgangsmåte er å omsette penicillin-sulfoksydet med et merkaptan, hvorved der fås et azetidinondisulfid. Analoge sulfenamider fås ved oppvarming av sulfoksydet i nærvær av et silylert amid, eller ved behandling av unsyra-azetidinondi-sulfidet med et egnet amin. Disse forbindelser gir ved klorering
eller broiaering ved hjelp av forskjellige reaksjonsmidler 2-klor-eller 2-brom-métylpenam eller 3-klor- eller 3-brom-cefamer, idet
forbindelsene kan omdannes Innbyrdes. Disse 3-klor- eller 3-brom-cefamer kan også fremstilles enten ved oppvarming av et penicillinsulfoksyd i nærvar av et klorid- eller bromidsait, eller fra 3-hydroksycefam. Klor- eller bromcefamene kan dehydrohalogeneres til de respektive cefemer ved fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen, og disse cefemer kan i sin tur deacyleres s ved kjente fremgangsmåter til 7-ADCA og dennes derivater, som er utgangs-materlalene for visse industrielle cefalosporiner.
Ved utførelse av dehydrohalogeneringen av de kjente 3-klor-eller 3-bromcefamer dannes uheldigvis også de biologiske inaktive A 2 -cefamer, og dette vil medføre enten omdannelse av A 2-cefemet
3
til det aktive A -cefem ved en rekke reaksjoner, hvorved kostnadene for de ønskelige A 3 -cefemer økes eller A 2 /A 3-blandingen må sepa-reres , noe som også vil medføre en reduksjon i utbyttet.
Det ville derfor være meget ønskelig å kunne fremstille
et halogenert cefamderivat som overvinner ulempene ved de tidligere kjente 3-klor- eller 3-bromcefamer.
KORT REDEGJØRELSE FOR OPPFINNELSEN
I henhold til den foreliggende oppfinnelse er der nå skaffet nye forbindelser, nærmere bestemt 3-jodcefamer eller 2-jodmetyl-penamér som er avledet fra l,2,4~ditiaz-3-enazetidinon (2),
tiazol^-enazetidinon (3), sym-azetidinondisulfid (4), unsym-azetidinondisulfid eller azetldinonsulfonamid (5) ved en ny fremgangsmåte.
De nye forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse
er 3-jodcefamer eller 2-jodmetylpenamer i henhold til den følgende generelle formel:
hvor R er benzyl, fenoksymetyl, 4-amino-4-karboksy-l-butyl eller passende beskyttede derivater herav, a-aminobenzyl eller beskyttede derivater herav, laverealkyl, aryl eller heteroaryl, R30-, R3S- eller R<3>R<4>N hvor R3
er laverealkyl, aryl eller aryllaverealkyl og R<4>er
3
hydrogen eller R ,
2
R er hydrogen eller metoksy, og
R^" er hydrogen eller et spaltbart radikal, f.eks. -C^OCH^,
laverealkyl, 2,2,2-trikloretyl, benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, fenacyl eller trimetylsilyl.
Da visse 3-halogeneefamer lett kan omdannes til 2-halogen-metylpenamer, er det meningen at de beskrevne nye 3-jodcefamer 1 også skal omfatte sine isomere former, som er 2-jodmetylpenamene IA oppnådd i henhold til det ovenstående skjema.
Det er uten betydning om cefamene 1^eller penamene IA anvendes som utgangsmaterialer. Det er videre vanskelig å skjelne mellom strukturene og stereokjemien for isomere penamer og cefamer. Den angitte struktur for 3-jodcefamene 1. er hovedsakelig bestemt ved den nære likhet som disse forbindelsers NMR-spektra (oppnådd under samme betingelser) oppviser med de tilsvarende spektra for henholdsvis 3-klorcefam og 3-bromcefam, og forskjellen fra spektrene for 2-klormetylpenam og 2-brommetylpenam. Det skal imidlertid bemerkes at 3-jodcefamene og 2-jodmetylpenamene må anses som synonyme.
Generelt blir de nye 3-jodcefamer 1 ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilt ved jodering av enten 1,2,4-ditiaz-3-enaze-tidinon (2^) , tiazol-2-enazetidinon (3_) , sym-azetidinondisulf id (_4) eller unsym-azetidinondisulfid eller azetidinonsulfenamid { 5} i et egnet inert oppløsningsmiddel og fortrinnsvis i nærvær av fuktighet. Disse forskjellige reaksjoner er skjematisk belyst i reaksjonsdiagram I,
1 2 I reaksjonsdiagram I betyr R, R og R det samme som angitt foran, men X står for S eller NH, R 3 står for laverealkyl, -(CH9) CCO-laverealkyl hvor n er 1, 2 eller 3, fenyl, heteroaryl eller gruppen
hvor R<4>er laverealkyl, fenyl, heteroaryl,
-O-laverealkyl, -O-fenyl, -S-laverealkyl, -S-fenyl eller NHR ,
og R og R er like eller forskjellige, men begge valgt fra gruppen H, laverealkyl, fenyl og heteroaryl, samtidig som gruppen -X-R<3>sammen også kan danne en succinimido- eller ftalimidogruppe.
Som joderingsmiddel kan der benyttes jod, et joderingsmiddeL som f.eks. N-jodsuccinimid eller sulfenyljodider eller blandinger herav. Avhengig av utgangsforbindelsen er jodmengden minst én molekvivalent eller minst én atomekvivalent. Når der gås ut fra unsym-azetidinonet 5, er jod det foretrukne joderingsmiddel.
Som jodfrembringende midler anvendes der fortrinnsvis sulfenyljodider og jod, hvorved nesten kvantitative utbytter av 3-jodcefamer 1. eller 2-jodmetylpenamer IA fås. I visse tilfeller fås der optimale utbytter i nærvær av fuktighet. Sulfenyljodidet fremstilles best in situ ved virkningen av jod på et merkaptan som f.eks. et laverealkyImerkaptan, et arylmerkaptan som f.eks. fenyl-merkaptan, et heteroarylmerkaptan som f.eks. 2-merkaptobenzotiazol, et aryllaverealkylmerkaptan som f.eks. benzyImerkaptan, et disulfid som f.eks. bis-2-benzotiazoldisulfid eller benzyldisulfid,
et tiomid som f.eks. tioacetamid eller tiobenzamid, tiourea eller en tiosyre som f.eks. tioeddiksyre eller tiobenzosyre, i et egnet inert oppløsningsmiddel som f;eks. karbontetraklorid, metylenklorid eller kloroform. Med azetidinonene 2, 3_ eller 4_ som utgangsfor-bindelser foretrekkes svovelforbindelse/jod/vann-systemet, idet der under disse betingelser oppnås nesten kvantitative utbytter. Allikevel må man være klar over at også arten av R-gruppesubsti-tuenten og arten av sulfenylforbindelsen vil påvirke utbyttet.
Når R i azetidinonet 2 eller 3_ er f enoksymetyl, vil der f .eks. fås nesten kvantitative utbytter ved anvendelse av visse sulfenyljodider som f.eks. benzotiazol-2-sulfenyljodid i nærvær av fuktighet, mens der når R er fenoksy, fås lavere utbytter på ca. 5 - 30% med de samme sulfenyljodider og forøvrig samme betingelser.
Støkiometrien er igjen av betydning når der ønskes bedre utbytter. Med et merkaptan, et tiamid eller en syre (1,5 molekviva lenter) eller et disulfid (0,8 molekvivalenter) og jod (3 molekvivalenter) gir således forbindelsene 2 eller 3_ nesten kvantitative utbytter av forbindelse 1, mens 3 molekvivalenter merkaptan og 6 molekvivalenter jod foretrekkes med forbindelsen 4_.
Også når unsym-forbindelsene 5_ anvendes som utgangsforbin-delser, foregår reaksjonen glatt -og med utmerket utbytte ved omgivelsestemperatur, og støkiometrien synes ikke å være viktig. Reaksjoner med henholdsvis en atomekvivalent og en molekvivalent jod ga således hovedsakelig samme utbytte på over 90% og foretrekkes således.
Joderingsreaksjonen utføres fortrinnsvis ved værelsestemperatur og reaksjonstiden er fra 5 - 30 h. Den fuktighet som er nød-vendig i visse tilfeller, innføres fortrinnsvis ved bobling av fuktig luft gjennom reaksjonsblandingen under omrøring, eller ved omrøring av reaksjonsblandingen med vann.
Som egnede oppløsningsmidler kan der anvendes dioksan, tetrahydrofuran, etylacetat, metylenklorid, acetonitril og lignende oppløsningsmidler.
Fremstillingen av 1,2,4-ditiaz-3-enazetidinonene 2 er beskrevet i norsk patentsøknad nr. 75 2936. Fremstillingen av tiazol-2-enazetidinonéne 3_ er beskrevet i US-PS 3 594 389, mens sym-azetidinondisulfidene 4_ fås fra azetidinondisulfid som beskrevet i Tetra. Letters, 3001 (1973) T. Kamiya o.a.
Unsym-azetidinondisulfidene 5_ fås ved oppvarming av et penicillinsulfoksyd (enten a- eller g-sulfoksydet eller en blanding herav) med formeleft: med et merkaptan (Tetra. Letters, 3001 (1973) T. Kamiya o.a.) eller med et tioamid med formelen:
4 • '5 hvor R og R er som angitt foran. Reaksjonen utføres i nærvær
av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dioksan eller toluen. Som eksempel på egnede tioamlder kan der nevnes tioacetamid, tiourea, tiosemlkarbazid, tiokarbamat og ditiokarbamat.
Når det gjelder l,2,4-ditiaz-3-enazetidinonene 3_, er det ikke nødvendig å.isolere forbindelsene 3, slik at en forenkling av prosessen er mulig når der gås ut fra penicillinsulfoksydtioamidet.
Med en atomekvivalent av jod og under ellers like betingelser omdannes l,2,4-ditiaz-3-enazetidinonene 2 eller tiazol-2-enazetidinonet 3 i høyt utbytte til syra-azetidinondisulfidene £. Denne fremgangsmåte utgjør en ny prosess til fremstilling av forbindelsene 4_.
3-jodcefamene ble funnet å være stabile og å vsre spesielt egnet véd visse reaksjoner, foruten at de hadde den åpenbare fordel at de ga høyt utbytte (vanligvis over 90%), og at reaksjons-betingelsene var enkle. Et forsøk på fremstilling av bromforbin-delsen ved omsetning av disulfidet 5 (réaksjonsdiagram II) med brom under regulerte betingelser var således mislykket. Reaksjonen , med jod ga på den annen side gode utbytter av 3-jodcefamet 1 (réaksjonsdiagram II).
En annen fordel ved bruken av 3-jodcefamer er deres raske og enkle dehydrojodering til 3-cefemene i nærvær av en base som
f.eks. pyridin. Av denne grunn er utbyttene ved dette trinn også høye, og komplikasjoner som f.eks. en mulig samtidig dannelse av det biologisk inaktive 2-cefem, reduseres til et minimum og foreligger praktisk talt ikke.
Belysende for fordelene ved bruken av 3-jodcefamer er de prosesser som er angitt i reaksjonsdiagrammene II og III, hvor lett tilgjengelig, relativt billig, industrielt ampicillin og penicillin-V bekvemt omdannes til henholdsvis cefaleksin og 7-fenoksyacetamido-3-metylcef-3-em-4-karbpksyisyre.
Som vist i réaksjonsdiagram I ble ampicillin (6) omdannet til ampicillinsulfoksyd (7). Ved behandling med klormetylmetyleter og trietylamin i nærvær av karbondioksyd ga denne forbindelse det, dibeskyttede ampicillinsulfoksyd 8 i ett trinn. Oppvarming av forbihdélsen Q med et merkaptan som f.eks. benzotiazol-2-tiol i dioksan i 16 h ga et nesten kvantitativt utbytte av unsym-azetldi-nondisulfidet 5, som ved jodering méd jod i metylenklorid ga 3-jodcefamet 1. Dehydrojodering av forbindelsen 1 med pyridin
fulgt av avbeskyttelse ved hjelp av syre (trifluoreddiksyre) ga cefaleksin ,9, isolert som sitt trifluoreddiksyresalt. Fritt cefaleksin kunne oppnås fra saltet ved nøytralisering eller ved bruk av en iorievékslerharpiks. Réaksjonsdiagram III viser en lignende omdannelse av penicillin-V (10) til 7-fenoksyacetaraido-3-metylcef-3-em-4-karboksylsyre ( 12). Penicillln-V (10) ble omdannet til penicillin-V-sulfoksyd (11), som kunne anvendes som sådant eller etter valg omdannes til en ester som f.eks. metoksyraetylesteren. Forbindelsen 11 ble ved oppvarmning med et egnet merkaptan, f.eks. benzotia-zoI-2-tiol; omdannet til uns<y>m-azetidlnon<d>lsulfiden<e>5 med ut-merkede utbytter. Jodering ga 3- jodcef amene 1_. I tilfellet av den frie syre var silylering ønskelig for joderingsreaksjonen av
hensyn til oppløsligheten, idet silylgruppen ble fjernet under bearbeidelsesprosessen. Dehydrojodering av forbindelsen 1 gir forbindelsen 12.
Fremgangsmåten kan forenkles ytterligere ved overlagring av reaksjonene i samme beholder. Det vil være åpenbart for fag-folk at forskjellige andre modifikasjoner av fremgangsmåten er mulige for omdannelse av f.eks. ampicillin til cefaleksin, 6-AP& til 6-ADCA, karbenlcillin, a-sulfobensylpenicillin og 6-mandel-amidopenicillin til de respektive cefalosporiner, og 6-metoksy-penicilliner til 7-metoksycefalospdriner. En annen fordel er at de nye 3-jodcefaraer og 2-jodmetylpenamer kan omdannes til forskjellige 3-substituerte cefamer og 2-substituerte metylpenamer med sidekjeder (f.eks. D-fenylglycyl) som man vet gir forsterkede egenskaper. Det dreier seg her om forbindelser som ellers er vanskelige å fremstille.
3-jodcefamene har antibiotisk virkning. 7-fenoksyacetamido-12 3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylsyre (1) (R « $OCH2, R « H, R H) er således aktiv mot Baeillus subtilis KCIB 8057. Denne syre oppviser også følgende aktivitet sammenlignet med 7-fenoksyaceta-mido-3-metyicef-3-em-4-karboksylsyre.
Man må også være klar over at 3-jodcefamene (1) er nyttige mellomprodukter for fremstilling av cefalosporiner. Ved behandling med baser som f.eks. pyridin og kollidin, gjennomgår de f.eks. en lett dehydrojodering for å gi cefemene. De således oppnådde cefemer kan deacyleres ved kjente fremgangsmåter til 7-ADCA-deri-vatene, og disse forbindelser kan i sin tur omdannes til det industrielt viktige cefaleksin ved fremgangsmåter som er beskrevet i litteraturen.
NÆRMERE FORKLARING PÅ OPPFINNELSEN
UNDER HENVISNING TIL EKSEMPLER.
Den foreliggende oppfinnelse vil fremgå klarere under henvisning til de følgende eksempler, som bare er ment å skulle belyse oppfinnelsen og ikke definere denne.
Eksempel 1
Fremstilling metyl-7-fenoksyacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R (j>OCH2-/R<2>H, R1 = CH^) fra metyl-6-fenoksytioacet-amidopenicillanat-sulfoksyd med isolasjon av forbindelsen 2
(R = <j)OCH2-f R<2>= H,<R1>= CH3)
En oppløsning av rent metyl-6-fenoksytioacetamidopeni-cillanat-sulfoksyd (500 mg, 1,3 mmol) i toluen (125 ml) ble oppvarmet (i et oljebad ved 120°C) under omrøring og tilbakeløp ved nitrogenatmosfære i 3.1/2 h i en kolbe forsynt med en Dean-Stark-felle. Toluenet ble fjernet i vakuum. Et NMR-spektrum (CDCl^) av det vokslignende residuum viste fullstendig omsetning og dannelse av metyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2(0] oet-2-en-8-on-7-isopropenylacetat ( 2) (R = <|>0CH2, R2 = H, R<1>= CH3) : 67,5 - 6,9(m, 5H, CgHg), 5,72(d med vinger, 2H, 3-laktam-protoner),
Det samlede residuum ble oppløst i renset dioksan, hvoretter der ble tilsatt jod (365 mg, 1,43 mmol). Blandingen ble omrørt, og fuktig luft oppnådd ved bobling av luft gjennom vann ble deretter ført gjennom oppløsningen. Etter 16 h var reaksjonsblandingen konsentrert til tørr tilstand, og et NMR-spektrum ble oppnådd på residuet. Det mørkebrune residuum kunne renses delvis ved opptak i etylacetat eller metylenklorid eller kloroform, vasking med vann-fritt natriumtiosulfat og vann, tørking over magnesiumsulfat med tilsatt avfargings-trekull og konsentrering, og resultatet var en lysegul tykk olje. NMR-spektrene for det rå materiale og det delvis rensede produkt viste dannelse av ca 35% jodcefam 1, som
kunne gjenkjennes på -CH2~S-firkløverpunktet ved ca. 63
enkeltpunktet ved ca. 62,2. Nærværet av jodcefamet 1 ble bekreftet av et tynnskiktkromatogram med en autentisk prøve av forbindelsen 1_ som sammenligning.
Eksempel 2
Fremstilling av metyl-7-fenoksycetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat 1, (R = <j>OCH2-, R<2>= H, R<1>= CH3) fra metyl-6-fenoksytio-acetamidopenicillanat-sulfoksyd uten isolasjon av forbindelsen 2
(R = (j)OCH2, R2 = H, R<1>CH3)
En oppløsning av rent metyl-6-fenoksytioacetamidopenicilla-natsulfoksyd (2 g, 5,2 mmol) i dioksan (500 ml) ble oppvarmet under omrøring og tilbakeløp i 4 h i en nitrogenatmosfære i et oljebad ved 120°C. (Tidligere forsøk hadde vist at disse betingelser ga et kvantitativt utbytte av metyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat ( 2) ). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, jod (1,52 g, 6 mmol) ble tilsatt, og fuktig luft ble boblet gjennom den omrørte oppløsning ved omgivelsestemperatur i 16 h. Reaksjonsblandingen ble deretter overført til tørr tilstand og residuet ble tatt opp i metylenklorid, vasket med vandig natriumtiosulfat og vann og tørket over magnesiumsulfat med avfargings-trekull. NMR-spektret av det oppnådde skum anga nærvær av ca. 20% av 3-jodcefamet 1. ~" Det rå produkt (1 g) ble renset ved gradientelueringskroma tografi på silisiumoksyd (Mallenkrodt Sllicar CC-7) under anvendelse av eter:heksan = 3:1 -+ eter som elueringsmidler. Det rene
3-jodcefam (100 mg) ble således oppnådd som et amorft, svakt gulig fast stoff og var maken (ifølge IR- og NMR-spektrene og TLC) til en autentisk prøve fremstilt på en annen måte (se eksempel 17).
NMR-spektret (CDCl^): «7,85 6,92(m, 6H, QgHg og MH), 5,88 og
5,7(dd, 1,8, J ~ 4Hz, C?-H), 5,42(d, 1H, J,« 4Hz, Cg-H), 4,95(s, 1H, C4-H), 4,7(S, 2H, -0-CH2-), 3,85(s, 3H, COOCH^), 2,98(ABq, 2H, J * 15Hz, C2-CH2), 2,22(s, 3H, Cg-CHj) er ganske karakteristisk for disse forbindelser.
På lignende måte er det mulig ved anvendelse av trimetylsilyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, raetoksymetyl-3-fenoksymétyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[ 4,2,0 ] oc t-2-en-8-on-7-isopropenyl-acetat, trikloretyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazablcyklo14,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropeny1-acetat, trimetylsilyl-3-fenoksy-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropeny1-acetat,
metoksymetyl-3-fenbksy-4,5-ditia-2,7-diazabicykio[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isoproperiyl-acetat,
metyl-3-raetyltio-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7- isopropeny1-acetat,
metoksyraetyl-3-metyltio-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8- on-7-isopropeny1-acetat,
triraetylsilyl-3-metyltio-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropeny1-acetat,
benzyhydryl-3-fenyltio-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropeny1-acetat, metyl-3-fenyltio-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropeny1-acetat,
metoksyraetyl-3-fenyltio-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[ 4,2,0 ] oc t- 2-en-8~on-7<-isopropenyl-acetat, trimetylslly1-3-fenyltio-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo [4,2,0] oet-2-en-8-on-7-isopropényl-acetat, trikloretyl-3-benzyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropeny1-acetat,
å oppnå følgende forbindelsers 7-fenoksyacetaraido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylsyre,
metoksymety 1-7- f enoksyacétamido- 3-iaety 1-3- jodcef am-4-karboksy lat triklorety1-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat, 7-fenoksyami&o-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylsyre, metoksymetyl-7-fenoksyamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat, metyl-7-metyltiolkarbamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat, raetbksyaretyl-7-metyltlokarbamldo-3-raety1-3-jodcefam-4-karboksylat, 7-metyltiolkarbaraido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylsyre, benzhydryl-7-fenyltiolkarbam±do-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat, metyl-7-fenyltioikarbamldo-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat, metoksymetyl-7-f enyl tiolkarbamido-3-mety 1-3- jodcef ara-4-karboksylat,
7-fenyltiollcarbamldo-3-mety 1-3-jodcefam-4-karboksylsyre, resp. trikloretyi-7-fenylacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat.
Eksempel 3
Fremstilling av 3-fenoksy-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo{4,2,O)oct-
; • ' 1 '2—1 1 ' ■ 2-en-8-on-7-isopropenyleddiksyre ( 2) (R = $0, R = H, R H)
En oppløsning av 6^-fenoksytiokarbamidopenicillansyresulfok-syd (15 g, 0,04 mol) i renset dioksan (300 ml) ble oppvarmet med omrøring og tilbakeløp i en tørr nitrogenatmosfære i 4„h i et oljebad holdt på 130°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og tørket under høyt vakuum. Det således oppnådde gul-brune faste stoff ble oppløst i den minst mulige mengde varmt aceton, og oppløsningen ble behandlet med trekull og filtrert. Filtratet ble konsentrert til ca. 1/3 av sitt volum, og heksan såvidt tilstrekkelig til å bevirke krystallisering ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt over natten ved ca. -10°C, og de resulterende blekgule krystaller ble isolert ved filtrering og tørking for å gi 10,5 g (75%) 3-fenoksy-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo14,2,0 Joct-2-en-8-on-7-isopropenyleddiksyre. Forbindelsen kunne renses ved
rekrystallisering fra aceton/heksan. Den ble oppnådd som hvite
krystaller med et smeltepunkt på 146-148°. En høyoppløsnings-massespektralanalyse ga en masse på 350,0404 for stamlonet, mens dens beregnede verdi for ci5Hi4&2S2 32 °4^ 350»u3s>6. NMR-spektret (DMSOdg) : 67,68 til 7,15(m, 6H, CgHg og COOH), 5,87 og 5,53(ABq, 2H, J «= 5Hz, ø-laktamprotoner cls-sammensmeltet),
med det antatte spektrum.
Eksempel 4
Fremstilling av metyl-3-fenoksy-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-~ ' 2 1 2-en-8-on-7-isopropenylacetat ( 2) , (R = <j>0, R = H, R = CU^)
3-fenoksy-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oet-2-en-8-on-7-isopropenyleddiksyre (10,0 g, 28,5 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (250 ml) og oppløsningen avkjølt i et isbad. Diazometan i eter (100 ml, et overskudd) ble tilsatt og oppløsningen omrørt i isbadet i 0,5 h og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i den minst mulige mengde eter og avkjølt i et tørris/aceton-bad, samtidig som der ble tilsatt et like stort volum heksan.
Den resulterende hvite utfelling ble filtrert fra og tørket og ga
7,0 g av produktet, sm.p. 79-82°C. Ytterligere 1,5 g ble oppnådd fra morluten etter konsentrasjon og gjentagelse av eter/heksan-utfellingen. De to utbytter ble forenet (8,5 g, 81%), idet de var maken (ifølge NMR-spektrene og TLC). NMR-spektret (CDC13): 67,6 til 7,l(m, 5H, CgH5), 5,7 og 5,48(ABq, 2H, J = 4Hz, g-laktamprotoner
stemte med den antatte struktur. En høyoppløsnings-massespektral-analyse ga en masse på 364,0565 for stamionet, mens den beregnede verdi for C,C<H>,<C>N S^O. er 364,0552.
16 16 2 4
Eksempel 5
Fremstilling av metyl-7-fenoksyamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksy-
" 2 1
lat (1) (R = $0, R = H, R = CH3) under anvendelse av metylenklorid Metyl-3-fenoksy-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-
8-on-7-isopropeny1-acetat (2,0 g, 0,005 mol) ble oppløst i renset metylenklorid (50 ml), og jod (1,4 g, 0,0055 mol) ble tilsatt.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 20 h og konsentrert, og residuet ble tatt opp i dioksan og omsatt med fuktig luft i 16 h, for deretter å bli konsentrert og oppløst påny i metylenklorid. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med vandig natriumtiosulfat (to ganger) og deretter med vann (to ganger) . Den organiske fase ble tørket med magnesiumsulfat og trekull, filtrert pg konsentrert for å gi 1,9 g av et gult skum hvis NMR-spektrum viste tilstedeværelsen av ca. 22% av 3-jodcefamet 1. Dette ble bekreftet av tynnskiktkromatografi med anvendelse av en autentisk prøve av forbindelsen 1_ fremstilt på en annen måte (se eksempel 34).
Eksempel 6
Fremstilling av metyl-7-fenoksyamido-3-iaetyl-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R = $0-, R = H, R CH3) under anvendelse av etylacetat
Ved anvendelse av renset etylacetat som oppløsningsmiddel under de samme betingelser som i eksempel 5 ble der oppnådd et 30%'s utbytte av 3-jodcefamet anslått fra KMR-spekteret.
Eksempel 7
Fremstilling av metyl-7-fenoksyamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R = <j>0-, R = H, R CE3) under anvendelse av dioksan
Ved anvendelse av renset dioksan som oppløsningsmiddel under de samme betingelser som i eksempel 5 ble der oppnådd et 25%'s utbytte av 3-jodcefamet anslått fra NMR-spekteret.
Eksempel. 8
Fremstilling av metyl-7-fenoksyamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R ±= $0-, R » H, R CH3) under anvendelse av tetrahydrofuran
Ved anvendelse av renset tetrahydrofuran som oppløsnings-middel under de samme betingelser som i eksempel 5 ble der oppnådd et 12,5%'s utbytte av 3-jodcefamet anslått fra NMR-spekteret.
Eksempel 9
Fremstilling av sym-(metyl-3-fenoksyacetamidoazetidinon-l-isoprope-nyl-acetat)-4-disulfid (4_) (R = <|)OCH2-, R<2>H, R1 = CH3) fra metyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat ( 2) (R = <|>OCH2-, R<2>= H, R<1>= CH3)
Metyl-6-fenoksytioacetamidopenicillanat-sulfoksyd (1,0 g, 2, 6 mmol) ble omdannet til metyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo [4, 2, 0oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat (2_) (R = 2 1
<))0CH2-/R = H, R = CH^) som beskrevet i eksempel 1. Det samlede residuum fra termolysen i toluen ble oppløst i renset dioksan (500 ml), jod (330 mg, 1,3 mmol) ble tilsatt, og fuktig luft ble boblet gjennom den omrørte oppløsning ved omgivelsestemperatur i 20 h. Oppløsningen ble konsentrert, residuet ble oppløst i metylenklorid, og den resulterende oppløsning ble vasket med vann-fritt natriumtiosulfat (to ganger) og vann (to ganger), tørket over magnesiumsulfat.og trekull og konsentrert. Det resulterende gule skum veide 0,9 g (94%) og var sym-azetidinonet 4_ (R = <J>0CH2-, R<2>= H, R<1>= CH3). NMR-spekteret (CDC13) : 67,8(d, 1H, NH), 7,5
til 6,95(m,<5>H,<C>gH^), 5,52 til 5,37(m, 2H, Ø-laktamprotoner), 5,22
og 5,l(brs, s,
, 4,9 (s, 1H, CHCOOCH^) , 4,6 (s, 2H, -0-CH„) , 3,75(s, 3H, COOCH3), 1,91 (s, 3H,
) stemte med den antatte
struktur.
Eksempel 10
Fremstilling av sym-(metyl-3-fenoksyacetamidoazetidinon-l-iso-
2 T propenylacetat)-4-disulfid (4_) (R = <J>0CH2-, R = H, R = CH3)
fra mety1-3-fenoksymetyl-4-tia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat (3) (R = <()0CH2-, R = H, R = CH3)
Ved behandling av metyl-3-fenoksymetyl-4-tia-2,6-diaza-bicyklol3/2,0]heot-2-en-7-on-6-isopropenylacetat (3) (R =4>0CRo-*R = H, R CH^) {100 mg, 0,29 mmol) med en atomekvlvalent (40 mg, 0,15 mmol) jod i dioksan (100 ml) på samme måte som beskrevet i eksempel 9, ble det samme produkt 4_ (R = 4>OCH2-, R 2 = H, R 1 <= CH^) oppnådd. KMR-spekteret var det samme som for produktet i eksempel-9.
Eksempel 11
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefam-4-
- : • • ; o 9>karboksylat (1) (R » $OCH2-, R • H, Rx « CH3) fra metyl-3-
fenoksymetyl-4-tia-2,6-dlazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-7-on-6-• . •—•—■ r-1—! 5 ■'. "'■ -t~—— isopropeny lacetat (3) (R ■» $0CH2-, R «= H, R e=.CH3) Ved behandling av metyl-3-fenoksymetyl-4-tia-2,6-diaza-bicyklo l3,2,0]hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat (3) (R = $OCH_-, 2 1 R * H, R *= CH3) med minst én molekvlvalent jod i dioksan ved den
samme fremgangsmåte som beskrevet 1 eksempel 1, viste produktets NMR-spektrum at der var tilstede ca. 25% av 3-jodcefamet 1.
Eksempel 12
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacetamldo-3-metyl-jodcefara-4-
— — r 7 • •
karboksylat (1) (R <=» $0CH2-, R « H, Rx « CH3) fra sym- (metyl-3-fenoksyacetamidoazetidinon-1-isopropenylacetat)-4-disulfid (4) (R a ^0CH2-, R<2>H, R<1>CH3)
Ved behandling av sym-(metyl-3-fenoksyacetaraidoazetidinon-1-isopropenylacetat)-4-disulfid (4), (R $0CH3~, R2 = H, R1 « CH3) med en m olekvlvalent jod i dioksan ved den samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, viste produktets NMR-spektrum at der var tilstede ca. 20% av jodcefamet 1.
Eksempel 13
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacetamido-3-raetylcef-3-em-4-karboksylat frametyl-7-fenoksyacétamido-3-metyl-jodcefam-4-karboksylat (1) (R <J>OCH2~, R<2>= H, R<1>= CH3)
En oppløsning av metyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat (250 mg, 0,5 mmol) i benzen (3 ml) inneholdendé pyridin (100 mg, 1,25 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp 1 1 h. Filtrering og konsentrasjon ga et kvantitativt utbytte av metyl-7-fenoksyacetamido-3-metylcef-3-em-4-karboksylat og utgangsforbindelsen i et forhold på 3x1, anslått fra NMR-spektret. Det fremstilte cefem hadde, et karakteristisk HMR-spektrurø med signaler ved «7,8 til 6,9(0^)j 5,97 og 5,8(dd, C?-H) s 5,08(d, Cg-H)} 4,61 (s, O-CH^-);
3,88(s, C00CH3)j 3,4(d, C2-CH2) og 2,2(s, C3-CH3). Skjønt de fleste av disse signaler overlapper signalene for 3-jodcefamet, kan cefemet lett identifiseres fra dobbeltpunktet ved 3,4 bg forsvin-ningen av C4-H-enkeltpunktet ved 4,85 (som foreligger i 3-jodcef amet) ..
Eksempel 14
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefara-4-
- _ ,—
karboksylat (1) (R - $0CH2-, IT = H, R CH3) fra metyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditla-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat (2) (R $0CH2-, R<2>H, R CH3) under anvendelse av sulfenyljodider/jod/vann
En blanding av metyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat (150 mg,
0,38 mmol), tiourea (44 mg, 0,57 mmol) og jod (290 mg, 1>1 mmol)
i metylenklorid (10 ml) ble omrørt med vann (10 ml) ved omgivelsestemperatur i 12 h. Det organiske skikt ble tørket over magne-siumsulf at, filtrert og konsentrert. Produktets t^-spektrum (CDCl3) anga tilstedeværelse av over 85% 3-jodcefam.
Nøyaktig like reaksjoner ble utført under anvendelse av de ..følgende merkaptaner istedenfor tiourea med følgende resultater:
Foruten de ovennevnte merkaptaner kan andre merkaptaner som f.eks. metyl-, etyl-, isopropyl-, fenyl- og benzylmerkaptaner, tioamider som f.eks. benzamid-, N,N•-dimetyltiourea og N, N •-di-fenyltiourea, tiosyrer som f.eks. tioeddiksyre og tiobenzosyre og dlsulfider som f.eks. metyl-, benzyl-, t-butyl- og£-tol<y>logså anvendes. På lignende måte kan der under anvendelse av tioforbindel-ser som de ovennevnte og raetoksyraetyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, triklorety1-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo{4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, benzyl-3-fehoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat,£-nitrobenzy1-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, metoksymetyl-3-benzyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-Isopropenylacetat, triklorety1-3-benzy1-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0)oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, benzyl-3-benzyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, benzhydryl-3~ben2yl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, og trikloretyl-l-metoksy-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4, 2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, mulig å fremstille følgende forbindelser: metoksymetyl-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat, trikloretyl-7-fenoksyacetamido-3-raety1-3-jodcefam-4-karboksylat, benzyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-je^cefara-4-karboksylat, £-nitrobenzy 1-7- f enoksyacétamido-3-mety 1-3- jodcef am-4-karboksy lat,
metoksyrttetyl-7-fenylacetaniido-3-iaety 1-3-jodcef aar-4-karboksy lat, , triklorety i-7-fenylacetaiaido-3-iaety 1-3-jodcef am-4-karbOksy lat, benzy1-7-fenylacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat, benzhydryl-7-fehylacetamido-3-metyl-3-jodcefåm-4-karboksylat, resp. trikloretyl-7-metoksy-7-fenoksyacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat.
Eksempel 15
Fremstilling av metyl-7-feaoksyacetamid6-3-metyl-3-jodcefam-4-
: •—2 :—=j— : ~~-karboksylat (1) (R $OCH"2, R » H, R CH3> fra metyl-3-fenoksymetyl-4-tia-2,6-diazabicyklo(3,2,0]hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat (3$) (R = $OCH2#R = H, R = CB\j) under anvendelse av sulfenyljodider/jod/vann.
2-sterkaptobenzotiazol (70>2 mg, 0,42 mmol) og jod (213 mg, 0,84 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av metyl-3-fenoksymetyl-4-tia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en~7-on-6-isopropeny1-acetåt (100 mg, 0,28 mmol) i metylenklorid (15 ml) og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 15 min. Vann (15 ml) ble deretter tilsatt og blandingen omrørt over natten ved værelsestempe-råtur. Det organiske skikt ble separert, tørket over raagneslum-sulfat, filtrert og konsentrert. NMR-spekteret av residuet viste nærvær av ca. 00% av 3-jodcefamet.
På lignende måte under anvendelse av tio-forbindelser som f.eks. tioacetamid, tioacetanilld, tiourea, K,EJ'-dimetyltiourea, N,»,-difenyltiourea, t-butylmerkaptan, isopropylmerkaptan, tiofenol, p-klortiofenol, etyl-2-merkaptoacetat, 2-merkaptobenzd-oksazol, 2-merkaptobenzimidazol, 2-merkaptotlazolen, trifenyl-metylmerkaptan, benzylraerkaptan, dimetyldisulfid, dibenzyldisulfid, di-t-butyldisulfid, di-£-tolyldisulfid, tio-eddiksyre eller tio-benzosyré og de følgende forbindelsers triklorety1-3-fenoksyraetyl-4-tia-2,6-diazabicyklo[3;2,0]hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat.
£-nitrobenzy 1-3-f enoksymetyl-4-tia-2,6-diåzabicyklo 13,2,0] hept-2- en-7-on-6-isbpropenylacetat, trikloretyl-3-benzyl-4-tia-2,6-dlazabicyklo{3,2,0]hept-2-en-7-on-6-isoprbpenylacetat, £-aitrobenzyl-3-beiU3yl-4-tia-2,6-diazabicyklo [3,2,0] hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat, resp.
trikloretyl-l-metoksy-3-f©noksymetyl-4~tia-2,6-diazabicyklo[3,2,0] hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat,
er det mulig å oppnå: triklorety!-7-fenbksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat,£-nitrobénzyl-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat, triklorety!-7-fenylacetamido-3-aretyl«r 3-jodcef am-4-karboksy lat,£-nitrobenzy1-7-fenylacetamido-3-raetyl-3-jodcefam-4-karboksylat, og trikloretyl-7-metoksy-7-f enoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat.
Eksempel 16
Fremstilling av mety1-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefam-4-
, ■ :21 ■ ~ . karboksylat (1) (R = $0CH2, R « H, R = CHj) fra sym-(mety1-3- fenoksyacetaarldoazetidinon-1-isopropenylacetat)-4-disulfid (4) (R » $0CB2, R 2 83 H, R 1 C' H-" j) unde'<r>anvendelse av sulfenyljodider/j od/vann
2-merkaptobenzotiazol (138 mg, 0,83 mmol) og jod (427 mg, 1,68 mmol) ble tilsatt en omrørt oppløsning av sym-(metyl-3-f énoksyacetamidoacétidinon-1-isopropeny lacetat)-4-disiilf id (200 mg, 0,28 mmol) i metylenklorid (15 ml), og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur. i 15 min. Vann (15 ml) blé deretter tilsatt, og reaksjonsblandlngen ble omrørt over natten ved værelsetemperatur. bét organiske skikt ble separert, tørket over magnesium-sulf at, filtrert og konsentrert. l3MR-spekteret av residuet viste tilstedeværelse av ca. 80% av 3-jodcefaraet.
På lignende måte under anvendelse av en hvilken som helst av tio-forbindelsene tioacetamid, tioacetanilid, tiourea, H,N<*->dimetyltiourea, N,N'-difenyltiourea, t-butylmerkaptan, isopropyl merkaptan, tiofenol, p_-klortiofenol, etyl-2-merkaptoacetat, 2-merkaptobenzoksazol, 2-merkaptobenzimidazol, 2-merkaptotiazolen, trifenylmetyImerkaptan, benzylmerkaptan, dimetyldisulfid, dibenzyldisulfid, di-t-butyldisulfid, di-p-tolyldisulfid, tioeddiksyre og tiobenzosyre og følgende forbindelser: sym-(benzhydryl-3-fenoksyacetamidoazetidinon-1-isopropenylacetat)-4-disulfat, sym-(metoksymetyl-3-fenoksyacetamidoazetidinon-1-isopropeny1-acetat)-4-disulfid, resp. sym-(benzyl-3-fenylacetamidoazetidinon-1-isopropenylacetat)-4-disulfid er det mulig å oppnå: benzhydryl-7-fenoksyacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat, metoksymetyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat, og
benzyl-7-fenylacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat.
Eksempel 17
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R = <()OCH2, R1 = CH3, R<2>= H) fra metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacétamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin- 1-acetat (5) (R = <{>OCH2, R = CH3, R = H,
)
En blanding av metyl-2-okso-3-(fenoksyacétamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat (5,2 g, 0,01 mol) og jod (3,0 g, 0,012 mol) i metylenklorid (200 ml) ble omrørt over natten (16 h) ved omgivelsestemperatur. Den mørkerøde reaksjonsblanding ble vasket med vandig natriumtiosulfat (to ganger) og vann (to ganger) og tørket over magnesiumsulfat med avfargings-trekull. Det lysegul filtrat ble konsentrert til et skum som ble ekstrahert med eter. Den filtrerte eteroppløsning ga ved konsentrasjon 4,8 g (97%) metyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat som et nesten hvitt skum. Forbindelsen (2,8 g) ble renset ved gradientelueringskromatografi på silicagel
(Mallinkrodt CC-7, 150 g) under anvendelse av heksart- eter (2:1) + eter som elueringsmldler. Forbindelsen ble isolert (2 g) som et blekt amorft gult fast stoff, sm.p. 73-76°. Ved denne tem-peratur sintrer stoffet eller blir et glass, som deretter smelter ved 116-120°. En nøyaktig høyoppløsnings-massespektralanalyse ga en målt stamtopp på 490,0069, mens den beregnede verdi for
<C>1<7H>19N205I<127>S<32>er 490,0060.
NMR-spekteret (CDC13) : 57,82 til 6,92(m, arylprotoner og NH)j 5,8(q, C-<->H): 5,42(d, J= 4Hz, Cg-H) j 4,95(s, C4~H) j 4,70(s,
-0CH2): 3,87(S, -COOCH3); 2,98(q, J 15Bz, C2-Cg2); 2,22(s,
CD""CELj) stemmer med den antatte struktur.
Eksempel 18
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacetamido-3~metyl-3-jodeefam-
. ;r5 :— •
4-karboksylat (1) (R = $0CH2, R « CB3, R' = H) under anvendelse av jod (en atomekvivalent).
Da metyl-2-bkso-3-(2-fenoksyacétamido)-4-(benzotiazoIr2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat (0,53 g, 0,001 mol) ble omsatt med jod (0,13 g, 0,0005 mol eller 0,001 g atom) i metylenklorid (25 ml) og produktet opparbeidet som beskrevet i eksempel 17 * ble der oppnådd stort sett de samme resultater. Produktene fra eksemplene 17 og 18 var maken (ifølge NMR- og IR-spektrene og TLC).
Eksempel 19
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-
1 1 1 2 ' ■ karboksylat (1) (R $0CH2-, R = CH3, R = H) under anvendelse av N-jodsuccinimid
Metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacétamido) -4-(benzotiazol-2-yl)-ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat (200 mg, 0,38 mmol) ble omsatt med N-jodsuccinimid (94 mg, 0,416 mmol) i metylenklorid ved omgivelsestemperatur. Etter 4 h viste et NMR-spektrum av residuet fra en andel av reaksjonsblandingen stort sett utgangsraaterialene. Etter 3 dager anga imidlertid NMR-spekteret av residuet nærværet av ca. 38% av 3-jodcefamet.
Eksempel 20
Fremstilling av 7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksy1-syre (1) (R = <{>0CH2, R1 = H, R<2>=. H) fra 2-okso-3-(2-fenoksyacéta-mido) -4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-eddiksyre
En oppslemning av 2-okso-3-(2-fenoksyacétamido)-4-(benzotiazol-2-yl)tio-a-isopropenylazetidin-l-eddiksyre (5,15 g, 10 mmol) i metylenklorid (200 ml) og bis-trimetylsilyltrifluoracetamid (2,5 g, 10 mmol) ble omrørt inntil oppløsningen var fullstendig (ca. 10 min), hvoretter jod (1,5 g, 11,8 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet behandlet med etylacetat (50 ml). Den resulterende oppslemning ble filtrert for å fra-skille 1,4 g (85%) bis-benzotiazoldisulfid. Filtratet ble .behandlet med metanol (3,0 g, 100 mmol) i 0,5 h og deretter ekstrahert etter tur med 5%'s vandig natriumtiosulfat (2 x 30 ml), vann (3 x 30 ml) og mettet saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Residuet (4,7 g, 99%) hadde følgende IR-spektrum (CHC13): 1770, 1740 og 1690 cm"<1>og NMR-spektrum (CDC13): <52, 27 (s, 3H); 2,65 og 3,13(ABd, 2H, J = 15Hz); 4,65(s, 2H) ;
4,90(s, 1H) ; 5,38(d, J = 4Hz, 1H); 5,70(q, J = 4 og 10Hz, 1H);
7,3 til 8,3(m.), 7,92(d, J = 10HZ, 1H) og 10,2 (s, 1H). Begge i overensstemmelse med den antatte struktur.
På lignende måte ér det ved anvendelse av
2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-eddiksyre, og
2-okso-3-(2-fenoksyamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-eddiksyre
mulig å oppnå
7-fenylacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylsyre, resp. 7-fenoksyamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylsyre.
Eksempel 21
Fremstilling av 7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-cefem-4-karboksy1-syre (12) og 7-fenoksyacetaraido-3-metyl--3-cefem
7-fenoksyacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylsyre
(0,9g, 1,9 mmol) og bis-trimetylsilyltrifluoracetamld (0,9 g, 3,5 mmol) i benzen (10 ral) ble omrørt inntil oppløsningen var full-ført. Pyridin (0,5 g, 6,3 mmol) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp il h og deretter filtrert. Filtratet ble behandlet med metanol (0,3 g, 10 mmol) i 0,5 h, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert etter tur med vann (4 x 5 ml) og mettet saltoppløsnlng, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert.
Infrarødt-spekteret og NMR-spekteret for det resulterende residuum (250 mg, 40%) var i overensstemmelse med spektrene for 7-fenoksy-acétamido- 3-mety1-3-cefem.
De kombinerte vandige ekstrakter ble skiktet med etylacetat (30 ml), omrørt og syrnet til en pH-verdi på 1 med konsentrert saltsyre. Etylacetat-skiktet ble ekstrahert med en mettet salt-, oppløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert for å gi 400 mg (60%) 7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre.
Eksempel 22
Fremstilling av metoksymetyl-6-fenoksyacetamidopenicillinat-sulfoksyd ( 11)
Pehicillin-V-sulfoksyd (19,2 g, 0,05 mmol) og trietylamln (5,2 g, 0,052 mmol) ble omrørt i metylenklorid (50 ml) inntil der ble oppnådd en blekgul oppløsning. Denne oppløsning ble omrørt
i isbad mens kloretyl-metyleter (4,5 g, 0,055 mol) ble tilsatt langsomt, samtidig som temperaturen ble holdt under 8°C. Der foregikk en eksoterm reaksjon, og fargen av reaksjonsblandingen forandret seg fra blekgul til nesten fargeløs, og et hvitt fåst
stoff (trietylaminhydrogenklorid) skilte seg fra oppløsningen.
Etter omrøring i ca. 2 h ble reaksjonsblandingen ekstrahert med kaldt vann (2 x 25 ml), og det blekgule organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert for å' gi en tykk, blekgul olje. Kald metanol (50 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i et isbad i 1 h. Der hadde da dannet seg et hvitt fast stoff. Filtrering og tørking ga 16,5 g (80%) av den ønskede ester, sm.p. 107-109°C, [aD]+ 192 (c, 1 i CHCl3). Ytterligere 2,2 g ble oppnådd fra morluten, slik at der tilsammen forelå 18,7 g (91%) metoksymetyl-6-fenoksyacetamidopenicillinat-sulfoksyd. IR-spekteret (Nujol) : 1790, 1760, 1700, 1600 og ISgOfshJcirf1 og NMR-spekteret (CDCl3): 68,28(d, 1H, J = 10,5Hz, -NH); 7,42 til 6,83(m, 5H, CgH5); 6,2 og 6,3(dd, 1H, J = 4,5Hz, Cg-H); 5,47 og 5,28(ABq, 2H, J = 6Hz, C00CH20-, begrenset rotasjon); 5,l(d, 1H,
J = 4,5Hz, Cg-H) ; 4,71(s, 1H, C3~H) ; 4,55(s, 2H, -0-CH2-CO-); 3,52(s, 3H, -OCH3): 1,75 og. 1,27 (ss, 6H, gem-CH3) stemmer med deri antatte struktur.
Eksempel 23
Fremstilling av metoksymetyl-2-oxo-3-(2-fenoksyacétamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-1-acetat ( 5),
En blanding av 2-merkaptobenzotiazol (3,68 g, 0,022 mol)
og metoksymetyl-6-fenoksyacétamidopenicillinat-sulfoksyd (8,48 g, 0,02 mol) i renset dioksan (100 ml) ble oppvarmet under tilbake-løp i 6 h i et oljebad som ble holdt på 120°. Reaksjonsblandingen ble overført til tørr tilstand, og residuet ble tatt opp i kloroform, behandlet med avfargings-trekull, filtrert og konsentrert. Residuet ble findelt med metanoleter, filtrert og tørket, og 4,0 g av et elektrostatisk hvitt pulver med smeltepunkt 121-123° ble oppnådd. IR-spekteret (Nujol): 3400, 1780, 1750, 1680, 1520 cm<-1>og NMR-spekteret (CDC1.J : 68,0 til 6,85(m, 9-arylprotoner og -NH);
5,70 til 5,15(m, 3-laktamprotoner,
CHCOO) ; 4,55(s, OCH2CO) ; 3,43(s, -CH2OCH3) og 2,0(s,
) var
i overensstemmelse med den antatte struktur.
Eksempel 24
Fremstilling av metoksymetyl-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R = <|>OCH2, R<1>= CH3OCH2, R<2>= H)
fra metoksymetyl-2-okso-3-(2-fenoksyacétamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-1-acetat (5) (R = <(>OCH2, R1 =
En blanding av metoksymetyl-2-okso-3-(2-fenoksyacétamido)--4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-1-acetat (0,4 g, 0,0007 mol) og jod (0,18 g, 0,0007 mol) i metylenklorid ble om-rørt ved omgivelsestemperatur i 3,5 h, idet reaksjonen på dette tidspunkt ble funnet å være fullstendig. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumtiosulfat (2 x 10 ml) og vann (2 x 10 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Den filtrerte oppløsning ble konsentrert og residuet ekstrahert med eter (for å fjerne meste-parten av den uoppløselige benzotiazol-komponent). Ved konsentrering ga eteren den ønskede forbindelse i en mengde på 0,34 g (96%). NMR-spekteret (CDC13) : <S7,92 til 6,92 (m, arylprotoner og -NH) ;
5,80 til 5,61(dd, C7"H); 5,45 til 5,32(m, Cg-H og COOCH20);
4,89(s, C4-H); 4,62(s, -0-CH2-CO): 3,52(s, CH2OCH3): 2,92(ABq, J = 15Hz, C2~CH2): 2,22(s, C3-CH3) er i overensstemmelse med den antatte struktur.
Eksempel 25
Fremstilling av metoksymetyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-cefem-4-karboksylat ved dehydrojodering av metoksymetyl-7-fenoksyacet-amido-3-mety 1-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R = <j)OCH2, R1 =
CH3OCH2, R2 = H)
Ved hydrojodering av metoksymetyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 13, ble der oppnådd et utbytte på ca. 70% av 3-cefemet, anslått fra NMR-spekteret.
Eksempel 26
Fremstilling av metoksymetyl-N-metbksymetyloksykarbonylampicillin-sulfoksyd (8) fra ampicillin-sulfoksyd (7)
En blanding av ampicillin-sulfoksyd (14,6 g, 0,004 mol) og trietylamin (9,7 g, 0,096 mol) i metylenklorid (125 ml) ble omrørt inntil oppløsningen var fullstendig (ca. 1 h). Oppløsningen ble
deretter omrørt i et isbad, samtidig som klormetyl-metyleter
(7,1 g, 0,088 mol) ble tilsatt langsomt i nærvær av en langsom strøm av karbondioksyd. Reaksjonsblandingen (inneholdende faste stoffer) ble omrørt i ytterligere 1/2 h i isbadet og dessuten 1 h ved værelsestemperatur i fortsatt nærvær av karbondioksyd-strømraen.
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt godt og filtrert. Det
resulterende faste stoff ble vasket med vann (2 x 50 ml) og med eter og deretter tørket. Der ble oppnådd 8,7 g (43,75) av metoksymetyl-N-metoksymetylkarbamoylarapicillin-sulfoksydet, sm.p. 178-180°. Rekrystallisasjon fra metylenklorid/eter økte smelte-punktet til 186-187°.
IR-spekteret (Nujol): 3350, 1780, 1740, 1710, 1700(sh) 1675(sh), 1660, 1520 cm""<1>ogNKR-Spekteret (DMCOdg): «8,22(d, 2H, to -NH-), 7,45(brs, 5H, CgH-)} 6,0 og 5,85(dd, J = 4Hz, Cg-H);
5,55 til 5,l7(m, 6H, Cy-H, -CHCO og to -OCHjO-)j 4,52(s, 1H, C3-H)3,42 og 3,35(ss, 6H, to -OCH.3); 1,59 og l,17(ss, 6H, gem-dimetyl) er i overensstemmelse med den antatte struktur.
Fra de kombinerte organiske filtrater fra denne reaksjon ble der isolert 6,5 g (33%) av et fast stoff. IR-spekteret og NJSR-spekteret for dette materiale stemte med at materialet var metoksymetylampiciilin-sulfoksyd.
Eksempel 27
Fremstilling av metoksymetyl-2-okso-3-(a-metoksymetyloksykarbonyl-amino-f enylacetamido) -4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat (5) [R = $CH(NHCOOCH2OCH3), R<1>= CH3OCH2,
En blanding av 2-merkaptobenzotiazol (0,22 g, 0,00125 mol) og metoksymetyl-N-metoksymetyloksykarbonylampicillin-sulfoksyd (0,6 g, 0,00125 mol) i renset dioksan (65 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 h i et oljebad som ble holdt på 130°C. Reaksjonsblandingen ble deretter overført til tørr tilstand. Produktet (0,7 g, 93%) ble separert fra ikke-omsatt materiale ved ekstrak-sjon med et overskudd av eter, idet produktet var oppløselig. Produktet danner et glass ved 60-65° og smelter ved ca. 120°C. IR-spekteret (Nujol): 3350 og 1790 til 1660(multippelpunkter)cm"<1>og NMR-spekteret (CDC13): 67,93 til 7,20(br multippelpunkter, arylprotoner); 6,52(d, NH); 5,6 til 4,9(m, 10H): 3,39(s, to
svarer til den antatte struktur.
Eksempel 28
Fremstilling av metoksymetyl-7-a-(metoksymetyloksykarbonylamino)-fenylacetamido-3-mety 1-3-jodcefam-4-karboksylat (JL)
[R = <j)CH(NHCOOCH2OCH3) , R<1>= CH3OCH2, R<2>= H]
En blanding av metoksymetyl-2-okso-3-(a-metoksymetyl-oksykarbonylamino-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-yl)-ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat (700 mg, 1,12 mmol) og jod (302 mg, 10,4 mmol) i metylenklorid (70 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble funnet å være fullstendig etter ca. 3 h.Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig natriumtiosulfat (to ganger) og vann (to ganger), og det organiske skikt ble tørket over magnesium. Konsentrasjon av filtratet ga 700 mg lysebrunt skum hvis NMR-spektrum viste tilstedeværelsen av ca. 60% av 3-jodcefamet, som er kjennetegnet av C3-OT3-enkeltpunktet ved «2,2 og C2~CH2AB-firkløverpunktet ved ca. «2,85.
Eksempel 29
Fremstilling av raetoksymetyl-7-a-(metoksymetyloksykarbonylamino)
fenylacetamido-3-metyl-3-cefem-4-kaxboksylat og cefaleksin (9)
Hår metoksymetyl-7-a-(metoksymetyloksykarbonylamino)fenyl-acetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat oppvarmes med pyridin i benzen i 1 h og reaksjonen bearbeides som beskrevet i eksempel 13, er det resulterende produkt metoksymetyl-7-o-(metoksymetyloksy-karbonylamino) fenylacetaraido-3-mety1-3-cefem-4-karboksylat, noe som fremgår av NMR-spekteret og et tynnskikt-kromatograra ved anvendelse av en referanseprøve fremstilt fra cefaleksin ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 26.
Forbindelsen ble lett omdannet til cefaleksin ved behandling med vandig syre som f.eks. saltsyre, svovelsyre, maursyre, metansulforisyre og trifluor-eddiksyre, fulgt åv innstilling av pHrverdien til ca. 4,5 for å utfelle cefaleksinet. Et bekvemt rensetrinn er å isolere saltet, f.eks. cefaleksin-trifluorace-tatet, ved tilsetning av oppløsningsmidler som f.eks. eter, til en oppløsning av den i overskriften angitte forbindelse i den minst mulig mengde trifluor-eddiksyre etter at oppløsningen er fullstendig.
Eksempel 30
Fremstilling av 6-fenoksyamidopenicillansyre-sulfoksyd
En oppslemning av 6-aminppenicillansyre—sulfoksyd (23,3 g, 0,1 mol) i vann (250 ml) ble avkjølt til 0 til 5°C og deretter
behandlet med vandig kaliurahydroksyd (2N) inntil der ble oppnådd en klar oppløsning og pH-verdien av oppløsningen nådde 8. Den resulterende oppløsning ble fortynnet med tetrahydrofuran (250 ml). En oppløsning av fenylklorformat (23,5 g, 0,15 mol) i tetrahydrofuran (100 ml) og en vandig oppløsning av kaliumhydroksyd (2N)
ble tilsatt hver for seg med en slik hastighet at pH-verdien av reaksjonsblandingen ble holdt på mellom 7,5 og 8,5. Da tilset-ningen var fullført og pH-verdien hadde stabilisert seg på 8 i 15 min, ble reaksjonsblandingen konsentrert til halvparten av sitt volum. Det vandige konsentrat (pH 8,7) ble ekstrahert med etylacetat (kastet) og skiktet med etylacetat (500 ml), og pH-verdien av blandingen, ble senket til 2 med vandig saltsyre (6N). Det vandige skikt ble videre ekstrahert med etylacetat (200 ml), og de kombinerte etylacetat-ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet (23,65 g, 67%) hadde et smeltepunkt på 158-167° (dekomp.), et IR-spektrum (Nujol) på 3400, 1800, 1750, 1720 og 1530 cm"<1>og et NMR-spektrum (DMSOdg) på 61,30(s, 3H) ; l,67(s, 3H) ; 4,48(s, 1H) ; 5,53(d, J= 4,5Hz, 1H) ; 5,80(q, J = 4,5 og 9Hz, 1H); 7,0 til 8,3(m, 6H) og 8,1(br, s, 1H) . En prøve rekrystallisert fra metanol hadde et smeltepunkt på 175-177°
(dekomp.). •^
Eksempel 31
Fremstilling av metyl-6-fenoksyamidopenicillanat-sulfoksyd
En oppløsning, av 6-fenoksyamidopenicillansyre-sulfoksyd (13,5 g) i tetrahydrofuran (200 ml) ved 0 - 5°C ble behandlet med en oppløsning av diazometan i eter inntil utviklingen av nitrogen stanset og den gule farge vedvarte i 0,5 h. Konsentrasjon ga forbindelsen i overskriften (14,0 g, 100%), sm.p. 50-70°; IR-spektrum (CHCl3): 3400, 1800, 1750, 1500 og 1480 cm"<1>; NMR-spektrum (CDC13): 6,20 (s, 3H); 1,73 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H); 4,72 (s, 1H) ; 5,13(d, J = 4,5Hz, 1H) ; 5,83(q, J = 4,5 og 11HZ, 1H); 6,80(d, J = 11Hz, 1H); og 7,1 til 7,7(m, 5H) .
Eksempel 32
Fremstilling av metyl-2-okso-3-(fenoksyamido)-4-(benzotiazol-2-yl) ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat (5_)
En oppløsning av metyl-6-fenoksyamidopenicillanat-sulfoksyd (11,0 g, 30 mmol) og 2-merkaptobenzotiazoi (5,5 g, 33 mmol)
i dioksan (180 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 h. Konsentrasjon ga en residuum (16,1 g) hvorav en del (13,6 g) ble kromatografert på Mallinckrodt SilicarCC-7 (300 g, 200^-325 mesh)
under anvendelse av blandinger av benzen og etylacetat. Eluering med blandinger av benzen og etylacetat i forholdene 4:1 og 3:2
ga forbindelsen i overskriften (9 g) med tilstrekkelig renhet
for videre omdannelse. Forbindelsen hadde et IR-spektrum
(CHC13) på 1780 og 1750 cm-1 og et NMR-spektrum (CDC13) på 61,90(s, 3H) ; 3,37(s, 3H) :, 4,93(s, -1H)j 5,07(brs, 1H) ; 5.20(brs, 1H); 5.40(q, J = 5 og 8Hz, 1H); 5,58(d, J = 5Hz, 1H) og 6,9 til 8,l(m).
Eksempel 33
Fremstilling av 2-okso-3-(fenoksyamido)-4-(benzotiazol-2-yl)-ditio-a-isopropenylazetidin-1-eddiksyre (5_)
Denne forbindelse fås ved oppvarming av 2-merkaptobenzotiazol med 6-fenoksyåmidopenicillansyre-sulfoksyd i dioksan i 6 h.
Eksempel 34
Fremstilling av metyl-7-fenoksyamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R = <j>0, R<1>= CH3, R<2>= H)
En blanding av metyl-2-okso-3-(fenoksyamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat (0,52 g, 0,001 mol) og jod (0,25 g, 0,001 mol) i metylenklorid (25 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 12 h. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med vandig natriumtiosulfat (to ganger) og vann (to ganger) og tørket over magnesiumsulfat og avfargings-trekull. Filtratet ble konsentrert til et gult skum (0,7 g). Skummet ble ekstrahert med eter (tre ganger) og eteroppløsningen konsentrert for å gi 0,4 g (85%) av forbindelsen i overskriften som et blekgult skura. Forbindelsen ble renset videre ved gradienteluering-søylekromato-grafi under anvendelse av Mallinckrodt Silicar CC-7 og heksan: eter (2:1) eter. Forbindelsen ble oppnådd som et blekgult skum med et røR-spektrum (CDC13) på «7,35(br d, 5H, CgH-); 6,48(d, 1H, -HH-,skiftet ut med t>20) i 5,62 og 5,4 (dd med en overlagret s ved 65,43, 2H, p-laktamprotoner [mønsteret endrer seg til et firkløver-punkt ved D20-utskiftning])? 4,95(s, 1H, C4-H)» 3,83(s, 3H, C00CH3); 3,02(ABq, J= 15Hz, 2H, C2-CH2)j 2,22(s, 3H, C3-C<H>3).På lignende måte er det ved anvendelse av
trikloretyl-2-okso-3-(2-fenoksyacétamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio -a-isopropenylazetidin-1-acetat,
trikloretyl-2-okso-3-(2-fenylacetamido)-4-(benzotiazol-2-y1)ditio-
a-isopropenylazetidin- 1-acetat ,
metoksymetyl-2-okso-3-(2-fenoksyamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-
a-isopropenylazetidin- 1-acetat ,
benzyl-2-okso-3-(2-benzyloksyamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-
a-isopropenylazetidin- 1-acetat,
triklorety1-2-okso-3-(2-trikloretoksyamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetldin-1-acetat,
metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacétamido)-4-acetimidoylditio-a-isopropenyiazetidin-1-acetat, metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacétamido)-4-N-fenylacetimidoylditio-a-isopropenylazetldin-l-aeetat, og
metyl-2-okso-3- (2-f enoksyacétamido) -4-anilintio-a- isopropeny 1<-
azetidin-1-acetat
mulig å oppnå følgende forbindelser:
triklorety1-7-fenoksyacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat,
trikloretyl-7-fenylacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat, metoksymoty1-7-fenoksyamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat, benzyl-7-benzyloksyamido-3-mety1-3-jodcefara-4-karboksylat, trikloretyl-7-trikloretoksyamido^3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat, resp.
mety 1-^ 7-f enoksyacétamido-3-mety 1-3-j odcef am-4-karboksy lat.
Eksempel 35
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefara-4- 2 1
karboksylat (1) (R — <*>OCH2-, R * H, R « CH3) fra metyl-3-f exi6ksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo 14,2 ,.0 ] oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat (2) (R =» $OCH2->R = H, R = CH3) under anvendelse av disulfider/jod/vann
En blanding av mety1-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diaza-blcyklo[4,2,0]oct~2-en-8-on-7-isopropenylacetat (100 mg, 0,253 mmol) i benzyldisulfid (47 mg, 0,2 mmol) og jod (193 mg, 0,76 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble omrørt med vann (10 ml) ved omgivelsestemperatur i 16 h. Det organiske skikt ble tørket over magrié-siumsulfat, filtrert og konsentrert. NMR-spekteret (CDC13) av
produktet anga over 85% av 3-jodcefamet.
Nøyaktig like reaksjoner ble utført under anvendelse av
dimetyldisulfid resp. 2,2'-ditiobis(benzotiazol) istedenfor
dibenzyldisulfid. Dtbyttet av 3-jodcefam i begge tilfeller ble anslått til over 80%.
Eksempel 36
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R « $0C_2-, R2 = H, R » CH3) fra metyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0}oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat (2) (R $OCH2~, R H, R - CH3) under anvendelse av tiosyrer/jod/vann
En blanding av mety1-3-fenoksymety1-4,5-ditia-2,7-diaza-bicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat (100 rag, 0,253 mmol), tiobenzosyre (53 mg, 0,38 mmol) og jod (193 mg, 0,76 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble omrørt med vann (10 ml) ved omgivelsestemperatur i 16 h. Det organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Produktets NMR-spektrum (CDC13) anga over 85% av 3-jOdcefamet.
Ved gjentagelse av den ovennevnte reaksjon under anvendelse av tioeddiksyr© Istedenfor tiobenzosyre, ble der oppnådd lave utbytter (ca 20%) av 3-jodcefamet.
Eksempel . 37
Fremstilling av mety1-7-fenoksyacetamido-3-metylcef-3-em-4-karboksylat fra metyl-7-fenoksyacétamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R = 4>OCH2-, R2 = H, R<1>= CH3> under anvendelse av pyridin i benzen
En oppløsning av metyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcef am-4-karboksylat og pyridin i benzen ble oppvarmet under til-bakeløp i et oljebad som ble holdt på 90°. Brøkdeler av reaksjonsblandingen-ble fjernet periodisk og fremgangen av reaksjonen fulgt ved analyse av residuets NMR-spektrum. 3-jodcefamet i blandingen erkarakterisert vedC^-H-enkeltpunktet ved 6 4,9, Cg-H-dobbeltpunktet ved 65,38 og C2-CH2~firkløverpunktet ved 6 2,95. Cef-3-emet erkarakterisert vedsitt Cg-H-dobbeltpunkt ved 65,05 og sitt C2"CH2-dobbeltpunkt ved 63,35. Eventuelt fremstilt cef-2-em oppdages lett ved hjelp av sitt C3~CH3-enkeltpunkt ved 61,92 og sitt C2-H-signal ved 66,1. I alle forsøkene med pyridin som base ble der ikke fremstilt noen merkbare mengder av cef-2-em-isomeren. I tabell 1 er gjengitt resultatene av forsøk hvor den relative mengde pyridin ble variert.
Eksempel 38
Fremstilling av mety1-7-fenoksyacetamido-3-metylcef-3-em-4-karboksylat fra metyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-2 1
4-karboksylat (1) (R = <j>0CH2-, R = H, R = CH3) under anvendelse av pyridin alene
Metyl-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat (100 mg) ble oppløst i pyridin d,- (0,5 ml) og reaksjonen over-våket ved utførelse av en NMR-spektrografisk analyse på perio-diske prøver. Etter ca. 15 min ved omgivelsestemperatur var der ca. 50%'s omdannelse til cef-3-em, og etter 2 h var reaksjonen fullført. NMR-spekteret endret seg ikke etter en 24 timers periode, og igjen kunne der ikke oppdages noen merkbar mengde av cef-2-em-isomeren.
Eksempel 39
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacetamido-3-metylcef-3- (og -2-)em-4-karboksylat fra metyi-7-fenoksyacetamido-3-raetyl-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R <j»OCH2-, R<2>H, R<1>CH3) under anvendelse av Hunigs base
En blanding av mety1-7-fenoksyacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat (200 mg, 0,395 mmol) og diisopropyletylamin (510 mg, 3,95 mmol) i benzen dg (1 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp i 1 h. Reaksjonsblandingen ble vasket med saltsyre (2N) og vann og tørket. NMR-spekteret viste fullstendig reaksjon,
men en blanding av ca. 40% av cef-2-em-f orbindelsen og 60% av cef-3-em-forbindelsen.
Eksempel 40
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacetamido-3-metylcef-3-(og -2-)em-4-karboksylat fra metyl-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefam-4-5 1 karboksylat (1) (R =QOCH^-, R = H, R = CH3) under anvendelse av DBU og DBN.
En blanding av metyl-7-fenoksyacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4- karboksylat (100 mg, 0,2 mmol) og 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5- en (DBU, 300 mg, 2,0 mmol) i benzen dg (1 ml) ble hensatt ved omgivelsestemperatur i 1,5 h. Reaksjonsblandingen ble vasket
-med saltstyre (2N) og vann og tørket. NMR-spekteret viste
ca. 75% reaksjon med dannelse av en blanding av cef-2-em og cef-3-em.
Ved anvendelse av 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en (DBN) istedenfor DBU i den ovennevnte reaksjon var reaksjonen hovedsakelig fullstendig etter en reaksjonstid på 2 h ved omgivelsestemperatur, og produktet besto av en blanding av cef-2-em- og cef-3-em-isomerer, et forhold på ca. 3:7.
Eksempel 41
Fremstilling av mety1-6-fenoksyacétamido-2-mety1-2-jodmetylpenam-3-karboksylat (IA) (R = <f>0CH2-, R1 = CH3, R2 = H) og metyl-7-fenoksyacétamido-3-mety 1-3-jodcefam-4-karboksylat (1) (R = <{>0CH2-, R = CH3, R = H) fra metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacétamido)-4-benzotiazol-2-yl) ditio-a-isopropenylazetidin-1-acetat ( 5) (R = <J>OCH2,
En blanding av metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacétamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-1-acetat (5,0 g,9,5 mmol) og jod (1,8 g, 14,2 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 h. Reaksjonsblandingen ble deretter raskt vasket (to ganger) med en vandig natriumtiosulfat- oppløsning (5%), og metylenklorid-skiktet ble tørket over magnesium-sulf at og overført til tørr tilstand for å gi 5,2 g av et gult skum.
Materialet ble kromatografert på en søyle av Mallinckrodt Silicar CC-7 (350 g) under anvendelse av eter som elueringsmlddel09oppsamling av fraksjoner på ca. 5 ml. De riktige fraksjoner ble kombinert i henhold til sine tynnskikt-kromatogrammer.
Fraksjonene 5-22 ble kombinert og konsentrert for å gi 1,3 g av et gult skum hvis NMR-spektrum anga en blanding av benzotiazoldisulfidet, 3-jodcefamet og 2-jodmetylpenamet,karakterisert vedsitt B-laktara-multippelpunkt ved ca. 55,9 - 5,65, C^-H-enkeltpunkt ved 64,9, -OCHjCO-enkeltpunkt ved 64,6, -CHjI
ved 54,45, -COOCT2-enkeltpunkt ved 63,8 og -CH^-enkeltpunkt ved 61,6..
Fraksjonene 23 til 34 ble kombinert og konsentrert for å gi 1,2 g av et gult skum bestående av 3-jodcefamet og 2-jodmetylpenamet i et forhold på ca. 7:3.
Fraksjonene 35 til 65 ble kombinert og konsentrert for å
gi 2,4 g av et blekgult skum bestående av 3-jodcefamet med spor (ca. 5%) av 2-jodmetylpenamet.
Eksempel 42
Fremstilling av metyl-2-okso-3-fenoksyacet3mido-4-acetimidoyl-ditio-a-isopropenylazetidin-1-acetat (5) (R « 4»OCH2CONH, R = CH3»
R<2>= H,R<3>= CH3,R<4>H) og metyl-penicillin-y
En blanding av mety1-penicillin-V-sulfoksyd (0,38 g,
0,001 mol) og tioacetamid (0,08 g, 0,001 mol) i renset dioksan (25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp med omrøring i 5 h i et oljebad som ble holdt på 120°C. Den klare reaksjdnsblanding ble konsentrert under vakuum til et brunt skum. IR-spekteret (CHC1',)
-1 viste sterke, skarpe enkeltpunkter ved 1780, 1745 og . 1700 cm med svakere absorpsjoner ved 1600 og 3400 cm-1. NMR-spekteret (CDCI3) anga en blanding inneholdende metyl-2-okso-3-fenoksyace-tamido-4-acetirflidoylditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat (5)
som hovedproduktet,karakterisert vedsignaler blant annet ved
og metylpenicillin-V (anslått til 20% og bekreftet ved tynnskiktkromatografi),karakterisert vedsine gem-dimetylsignaler ved 61,65 og 1,5. Dessuten var der spormengder av metyl-4-fenoksyacetamido-isotiazol-3-on-l-a-isopropenylacetat,karakterisert vedsine signaler ved ca. 69,2 og 8,83.
Eksempel 43
Fremstilling av metyl-2-okso-3-fenoksyacétamido-4-(N-fenyl-acetimidoyl)ditio-a-isopropenylazetidin-l-acetat (5) (R = <j>OCH2CONH,
R<1>CH3 , R<2>H, R<3>CH3, R<4><(,)
En blanding av metyl-penicillin-V-sulfoksyd (0,38 g,
0,001 mol) og tioacetanilid (0,15 g, 0,001 mol) i renset dioksan
(25 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp med omrøring i 5 h i et oljebad som ble holdt på 120°C. Den klare reaksjonsblanding ga et brunt skum ved konsentrasjon under vakuum. NMR-spekteret
(CDC13) anga at reaksjonen var ufullstendig, og at der forelå
ca. 20% metyl-penicillin-V-sulfoksyd sammen med metyl-2-okso-3-fenoksyacétamido-4-(N-fenylacetimidoyl)ditio-a-isopropenylacetidin-1-acetåt, som erkarakterisert ved65,7 - 5,3 (m, 3-laktamprotoner),
Forskjellige azetidinondisulfider med formelen 5<_>fås på lignende måte under anvendelse av oppløsningsmidler som f.eks i toluen, dikloretan eller mesitylen, tioamider som f.eks. tiobenzamid, N-metyltioacetamid, N-metyltiobenzamid, JNt-f enyltiobenz-amid, tionikotinamid, tioisonikotinamid, 2-tiazoltioacetamid og 2-tiazoltiobenzamid, og penicillin-sulfoksyder som f.eks. triklorety 1-penicillin- V- sulf oksyd, metoksymetyl-penicillin-V-sulfoksyd,£-nitrobenzyl-penicillin-V-sulfoksyd, penicillin-G-sulfoksyd, metoksymety1-penicillin-G-sulfoksyd, trikloretyl-penicillin-G-
sulfoksyd, 6-fenoksyamidopenicillin-sulfoksyd, metoksymetyl-N-(metoks;ymetyloksykarbonyl)ampiclllin-sulf oksyd, di(metoksyraetyl)-karbenicillin-sulfoksyd og 6-tien-2-ylacetamido-6-metoksypeniclllin-sulfoksyd.
Eksempel 4 4
Fremstilling av metyl-7-fenoksyacetamido~3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylåt fra metyl-2-okso-3-fenoksyacetamido-4-(aminoimidoyl)-ditio-a-isopropenylazetidin-1-acetat (5) (R « $OCH2CONH,
R<1>CH3, R<2>H, R3 - NH-, R<4>H)
Det totale rå produkt som ble oppnådd i eksempel 43, ble oppløst i metylenklorid (5 ml) og omrørt med jod (0,13 g,
0,00052 mol) ved omgivelsestemperatur i 16 h. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert for å gi et brunt skum. Dannelsen av mety1-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat ved denne reaksjon ble vist ved sammenligning av NMR-spekteret av det rå produkt med spekteret av en autentisk prøve. Et tynnskiktkromatogram under anvendelse av en autentisk prøve av 3-jodcefamet bekreftet dettes nærvær i reaksjonsblandingen.
Eksempel 45
Dehydrojodering av metyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat under anvendelse av pyridin i benzen
En oppløsning av mety1-7-fenoksyacetamido-3-arety1-3-jodcefam-4-karboksylat og pyridin i benzen ble oppvarmet under tilbakeløp i et oljebad som ble holdt på 90°. Periodiske brøk-deler av reaksjonsblandingen ble tatt ut og fremdriften av reaksjonen fulgt ved analysering av NMR-spekteret av residuet. 3-jodcef amet 1 blandingen erkarakterisert vedet C^-H-enkeltpunkt
ved 64,9, et Cg-H-dobbeltpunkt ved 65,38 og et C2-CH2-firkløver-punkt ved 62,95. Cef-3-emet erkarakterisert vedsitt Cg-H-dobbeltpunkt ved 65,05 og sitt C2-CH2-dobbeltpunkt ved 63,35. Eventuelt fremstilt cef-2-em oppdages lett ved hjelp av sitt
C3-CH3~enkeltpunkt ved 61,92 og sittC2~H-signal ved 66,1. I alle forsøkene under anvendelse av pyridin som base ble der ikke fremstilt noen merkbare mengder av cef-2-em-isomeren.
Claims (14)
1. Kjemisk forbindelse som er egnet som mellomprodukt for fremstilling av kjente penicilliner og cefalosporiner,karakterisert vedat den har følgende generelle formel:
hvor R er benzyl, fenoksymetyl, 4-amino-4-karboksy-l-butyl
eller beskyttede derivater herav, a-aminobenzyl eller beskyttede derivater herav, laverealkyl, aryl eller heteroaryl, R<3>0-, R3S- eller R3R4N- hvor R3 er laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl og R<4>er hydrogen 3
eller R ,
R1 er hydrogen eller et spaltbart radikal som f.eks. -CH2OCH3, laverealkyl, 2,2,2-trikloretyl, benzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, fenacyl eller trimetylsilyl,
og 2
R er hydrogen eller metoksy.
2. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisertved at den er mety1-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat.
3. ' Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisertved at den er metyl-7-fenoksyamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat.
4. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisertved at den er 7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylsyre.
5. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisertved at den er metoksymetyl-7-fenoksyacétamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat.
6. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisertved at den er metoksymetyl-7-a-(metoksymetyloksykarbonylamino)-fenylacetamido-3-mety1-3-jodcefam-4-karboksylat.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av en kjemisk forbindelse som er egnet som mellomprodukt for fremstilling av kjente penicilliner og cefalosporiner og selv har antibiotisk virkning og som har følgende generelle formel: hvor R er benzyl, fenoksymetyl, 4-amino-4-karboksy-l-butyl
eller beskyttede derivater herav, a-aminobenzyl eller beskyttede derivater herav, laverealkyl, aryl eller heteroaryl, R30-, R3S- eller R3R4N- hvor R3 er lavere-ålkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl og R 4 er hydrogen, R<1>er hydrogen eller et spaltbart radikal, og 2
R er hydrogen eller metoksy,karakterisert vedat 1,2,4-ditiaz-3-en-azetidinon (2) eller et tiazol-2-en-azetidinon (3) med formelen:
hvor R, R 1 og R 2behandles med mer enn én atomekvivalent av jod eller et sulfenyljodid og jod i nærvær av fuktighet i et egnet oppløsningsmiddel.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakteri sert ved at 1,2,4-ditia-3-enazetidinon-utgangsmaterialet er mety1-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, og at den fremstilte jodcefam-forbindelse er metyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 7/karakterisert vedat 1,2,4-ditiaz-3-enazetidinon-utgangsmaterialet er metyl-3-fenoksy-4,5-ditiaz- 2,7-diazabicyklo[4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat, og at den fremstilte jodcefam-forbindelse er metyl-7-fenoksyamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat.
10. Fremgangsmåte som angitt.i kraV 7,karakterisert vedat tiazol-2-enazetidinonet er mety1-3-fenoksymetyl-4-tia-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat, og at den fremstilte jodcefam-forbindelse er metyl-7-fenoksyacétamido-3-mety1-jodcefam-4-karboksylat.
11. Fremgangsmåte som angitt i krav 7,karakterisert vedat metyl-3-fenoksymetyl-4,5-ditia-2,7-diazabicyklo [4,2,0]oct-2-en-8-on-7-isopropenylacetat omsettes med tiourea og jod for å gi metyl-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat.
12. Fremgangsmåte som angitt i krav 7,karakterisert vedat metyl-3-fenoksymetyl-4-tia-2,6-diazabicyklo-[3, 2,0]hept-2-en-7-on-6-isopropenylacetat omsettes med 2- merkaptobenzotiazol og jod for å gi metyl-7-fenoksyacetamido-3- metyl-3-jodcefam-4-karboksylat.
13. Fremgangsmåte til fremstilling av en kjemisk forbindelse som er egnet som mellomprodukt for fremstilling av kjente penicilliner og cefalosporiner og selv har antibiotisk virkning, og som har følgende generelle formel:
hvor R er benzyl, fenoksymetyl, 4-amino-4-karboksy-l-butyl
eller beskyttede derivater herav, a-aminobenzyl eller . beskyttede derivater herav, laverealkyl, aryl eller heteroaryi, R<3>0-, R<3>0- eller R3R4N- hvor R3 er laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl og R 4 er hydrogen, R1 er hydrogen eller et spaltbart radikal, og R 2er hydrogen eller metoksy,
karakterisert vedat et sym-azetidinondisulfid ( 2) eller et unsym-azetidinondisulfid (4<_a>) med formelen
hvor X er S eller NH,
R 5 er laverealkyl, - (CH2)nC00-laverealkyl hvor n er 1, 2 eller 3, fenyl, heteroaryl eller
hvor R^
er laverealkyl, fenyl, heteroaryl, -O-alkyl, -0-fenyl, 8 7 8 -S-alkyl, -S-fenyl eller NHR , hvor R og R kan være like eller forskjellige og hver er valgt fra den gruppe som består av H, laverealkyl, fenyl og heteroaryl, samtidig som -X-R 5tilsammen også kan danne et succinimido- eller
ftalimidoradikal,
behandles med jod eller et joderingsmiddel i et egnet oppløsnings-middel.
14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13,karakterisert vedat metyl-2-okso-3-(2-fenoksyacétamido)-4-(benzotiazol-2-yl)ditio-a-isopropenylazetidin-1-acetat omsettes med jod for å.gi mety1-7-fenoksyacetamido-3-metyl-3-jodcefam-4-karboksylat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA229,909A CA1067892A (en) | 1975-06-23 | 1975-06-23 | Iodo compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761353L true NO761353L (no) | 1976-12-27 |
Family
ID=4103405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761353A NO761353L (no) | 1975-06-23 | 1976-04-21 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS525792A (no) |
| AT (1) | AT343807B (no) |
| BE (1) | BE843278A (no) |
| CA (1) | CA1067892A (no) |
| CH (1) | CH619231A5 (no) |
| DE (1) | DE2608969A1 (no) |
| DK (1) | DK144576A (no) |
| FI (1) | FI760640A7 (no) |
| FR (1) | FR2315505A1 (no) |
| GB (1) | GB1545251A (no) |
| NL (1) | NL7602157A (no) |
| NO (1) | NO761353L (no) |
| SE (1) | SE7601704L (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0445822B1 (en) * | 1990-03-08 | 1997-06-04 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Thiazolinoazetidinone derivative and process for preparing 2-exo-methylene-penam derivative thereform |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2265798C2 (de) * | 1971-06-24 | 1985-09-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., Osaka | Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten |
| GB1466599A (en) * | 1974-08-07 | 1977-03-09 | Farmaceutici Italia | Process for making cephalosporins |
-
1975
- 1975-06-23 CA CA229,909A patent/CA1067892A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-02-16 SE SE7601704A patent/SE7601704L/xx unknown
- 1976-03-02 NL NL7602157A patent/NL7602157A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-04 DE DE19762608969 patent/DE2608969A1/de not_active Withdrawn
- 1976-03-11 FI FI760640A patent/FI760640A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-03-30 DK DK144576A patent/DK144576A/da unknown
- 1976-04-13 AT AT268476A patent/AT343807B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 NO NO761353A patent/NO761353L/no unknown
- 1976-05-19 GB GB20744/76A patent/GB1545251A/en not_active Expired
- 1976-06-21 FR FR7618804A patent/FR2315505A1/fr not_active Withdrawn
- 1976-06-22 JP JP51073772A patent/JPS525792A/ja active Pending
- 1976-06-22 CH CH796176A patent/CH619231A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-06-23 BE BE168197A patent/BE843278A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7601704L (sv) | 1976-12-24 |
| FI760640A7 (no) | 1976-12-24 |
| BE843278A (fr) | 1976-10-18 |
| JPS525792A (en) | 1977-01-17 |
| ATA268476A (de) | 1977-10-15 |
| AT343807B (de) | 1978-06-26 |
| GB1545251A (en) | 1979-05-02 |
| DK144576A (da) | 1976-12-24 |
| CH619231A5 (en) | 1980-09-15 |
| NL7602157A (nl) | 1976-12-27 |
| FR2315505A1 (fr) | 1977-01-21 |
| CA1067892A (en) | 1979-12-11 |
| DE2608969A1 (de) | 1977-01-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4041029A (en) | Acylimine cephalosporins | |
| NO750625L (no) | ||
| US3637678A (en) | Delta-2 cephalosporin compounds | |
| CS214660B2 (en) | Method of preparation of compounds | |
| FI75165B (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| US4057540A (en) | 4-Chloroazetidinone-1-(2',3'-dichloroisopropyl) acetates and process for preparing same | |
| CA1146538A (en) | Process for chemically removing the acyl side-chain from cephalosporins and penicillins | |
| US4068072A (en) | Process for production of 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid derivatives | |
| CA1067892A (en) | Iodo compounds | |
| US4091026A (en) | Thiazoleneazetidinones from dithiazeneazetidinones | |
| CS197217B2 (en) | Method of conversion of penicilin sulphoxide into deacetoxy cephalosporin and lithium salt of the same | |
| NO160078B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3'-bromsubstituerte desacetoksycefalosporansyre-sulfoksydforbindelser. | |
| US4102882A (en) | Process to prepare novel antibiotic compounds | |
| NO743221L (no) | ||
| EP0397212A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| US4183850A (en) | Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams | |
| US4447602A (en) | Process to prepare 7-substituted cephalosporins or 6-substituted penicillins | |
| PL117502B1 (en) | Process for preparing 1-dethia-1-oxacephame derivatives | |
| CA1071213A (en) | Thiazoleneazetidinones from penicillin sulfoxides | |
| EP0117875B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| CA1051008A (en) | Thioamides | |
| EP0759437B1 (en) | Processes for the production of 2-isocephem derivatives | |
| US4243588A (en) | Process for novel oxazolinoazetidinones | |
| HU195222B (en) | Process for production of pename-, cefem- and cefamsulphons | |
| US4035354A (en) | Thioamides of beta-lactam antibiotics |