CH619231A5

CH619231A5 - Process for the preparation of iodinated derivatives of cepham and of penam

Info

Publication number: CH619231A5
Application number: CH796176A
Authority: CH
Inventors: Ronald G Micetich; Robert B Morin
Original assignee: Connlab Holdings Ltd
Priority date: 1975-06-23
Filing date: 1976-06-22
Publication date: 1980-09-15
Also published as: FR2315505A1; SE7601704L; FI760640A7; JPS525792A; DE2608969A1; CA1067892A; NO761353L; ATA268476A; GB1545251A; BE843278A; DK144576A; AT343807B; NL7602157A

Description

La présente invention concerne la préparation de nouveaux composés, les 3-iodocéphames ou 2-iodométhylpénames, obtenus à partir des l,2,4-dithiaz-3-ène-azétidinones II des thiazol-2-ène-50 azétidinones III, des disulfures d'azétidinone symétrique IVa ou des disulfures d'azétidinone asymétrique IVb.

Les nouveaux composés sont les 3-iodocéphames ou les 2-iodo-méthylpénames répondant à la formule générale

RCONH-i

'',C00R1

RC0NH-,

[I]

[IA]

619 231

4

dans lesquelles R désigne un radical benzyle, phénoxyméthyle, 4-amino-4-carboxyl-l-butyle, a-aminobenzyle, ces radicaux portant éventuellement des groupes de protection, un radical alkyle inférieur, aryle ou hétéroaryle, les radicaux R30—, R3S—, R3R4N— où R3 est un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-(alkyle inférieur) et R4 est l'hydrogène ou R3;

R1 est l'hydrogène ou un radical — CH2OCH3, un radical alkyle inférieur, 2,2,2-trichloréthyle, benzyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, phénacyle ou triméthylsilyle, et

R2 est l'hydrogène ou un radical méthoxy. .

Comme produits de départ pour la préparation d'autres composés, on peut utiliser indifféremment les céphames I ou les pénames IA obtenus. De plus, il est difficile de distinguer entre les structures et les stéréochimies des pénames et céphames isomères. La structure assignée aux 3-iodocéphames I résulte principalement de l'étroite ressemblance existant entre les spectres RMN de ces composés (obtenus dans des conditions identiques) et les spectres correspondants du 3-chlorocéphame et du 3-bromocéphame, et de la différence qu'ils présentent avec les spectres du 2-chloro-méthylpéname et du 2-bromométhylpéname. Il est à noter cependant que les termes 3-iodocéphame et 2-iodométhylpéname doivent être considérés comme synonymes.

Les nouveaux composés des formules I et IA se préparent en iodant par de l'iode ou un agent d'iodation soit les 1,2,4-dithiaz-3-ène-azétidinones II, les thiazol-2-ène-azétidinones III, les disulfures d'azétidinone symétrique IVa ou les disulfures d'azétidinone asymétrique IVb dans un solvant inerte approprié et, pour les deux premiers cas, en présence d'humidité. Ces diverses réactions sont représentées par le schéma I.

/ Voir page suivante)

Dans le schéma I, les significations de R, R1 et R2 sont celles précédemment indiquées. X désigne S; R5 représente un alkyle inférieur, un radical — (CH2)„COO—(alkyle inférieur) où n est un

/R6

entier de 1 à 3, phényle, hétéroaryle ou le groupe — C

NR7

où R6 désigne un radical alkyle inférieur, phényle, hétéroaryle,

— O—(alkyle inférieur), —O—phényle, —S—(alkyle inférieur),

— S—phényle ou NHR8, et R7 et R8 peuvent être identiques ou différents et sont choisis tous deux parmi les radicaux H, alkyle inférieur, phényle ou hétéroaryle.

Comme agent d'iodation, on peut utiliser par exemple le N-iodosuccinimido ou des iodures de sulfényles, ou des mélanges avec de l'iode. Suivant le composé de départ, la quantité d'iode est d'au moins 1 Eq molaire ou d'au moins 1 Eq atomique. Lorsqu'on part des azétidinones asymétriques IVb, l'iode est l'agent préféré.

Comme composés donnant naissance à de l'iode, on utilise de préférence des iodures de sulfényle et de l'iode, et l'on obtient ainsi des rendements presque quantitatifs en 3-iodocéphames I ou en 2-iodométhylpénames IA. Dans certains cas, on obtient les meilleurs rendements en présence d'humidité. Pour préparer l'io-dure de sulfényle, le mieux est de faire réagir l'iode in situ sur un mercaptan tel qu'un (alkyle inférieur)mercaptan, un arylmercaptan tel que le phénylmercaptan, un hétéroarylmercaptan tel que le 2-mercaptobenzothiazole, un aryl(alkyle inférieur)mercaptan tel que le benzylmercaptan ou un disulfure tel que le disulfure de bis-2-benzothiazole ou le disulfure de benzyle, un thioamide comme le thioacétamide ou le thiobenzamide, une thio-urée ou un thioacide comme l'acide thioacétique ou l'acide thiobenzoïque, dans un solvant inerte aproprié tel que le tétrachlorure de carbone, le chlorure de méthylène ou le chloroforme. C'est ainsi que l'on préfère le système comprenant un composé du soufre, de l'iode et de l'eau lorsqu'on part des azétidinones II, III, ou IVa, car on obtient dans ces conditions des rendements presque quantitatifs. Cependant, il faut tenir compte de ce que la nature du groupe substituant R et celle du composé sulfényle influent sur le rendement.

Ainsi, lorsque R est un groupe phénoxyméthyle dans les azétidinones II ou in, on peut obtenir des rendements presque quantitatifs en utilisant certains iodures de sulfényle comme l'iodure de benzothiazole-2-sulfényle en présence d'humidité, tandis que lorsque R est un groupe phénoxy, on obtient en général de faibles rendements, de l'ordre de 5 à 30%, avec ces mêmes iodures de sulfényle et dans des conditions par ailleurs identiques.

La stœchiométrie est également importante lorsqu'on désire obtenir de meilleurs rendements. Ainsi, les composés II ou III traités par un mercaptan, un thioamide ou un acide (1,5 Eq molaire) ou un disulfure (0,8 Eq molaire) et l'iode (3 Eq molaires) donnent des rendements presque quantitatifs en composé I, tandis qu'avec le composé IVa, il est préférable d'avoir 3 Eq molaires du mercaptan et 6 Eq molaires d'iode.

De même, lorsqu'on utilise les composés IVb asymétriques comme composés de départ, la réaction s'effectue régulièrement et avec d'excellents rendements à la température ambiante, et la stœchiométrie paraît ne pas avoir d'importance. Ainsi, les réactions utilisant un équivalent atomique ou un équivalent molaire d'iode donnent pratiquement les mêmes rendements supérieurs à 90%, et sont donc préférées.

La réaction d'iodation s'effectue de préférence à la température ambiante, et la durée de réaction est en général de 5 à 30 h. L'humidité qui est nécessaire dans certains cas est introduite de préférence en faisant barboter de l'air à travers le mélange réactionnel tout en agitant, ou en agitant le mélange réactionnel avec de l'eau.

Comme solvants appropriés, on peut utiliser le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle, le chlorure de méthylène, l'acétonitrile et des solvants similaires.

La préparation des l,2,4-dithiaz-3-ène-azétidinones II est décrite dans le brevet suisse N° 612438.

La préparation des thiazol-2-ène-azétidinones III est décrite dans le brevet des EUA N° 3594389, du 10 juillet 1971, tandis que les disulfures d'azétidinone symétrique IVa sont obtenus à partir du disulfure d'azétidinone, comme il a été décrit dans «Tetra. Letters», 3001 (1973) par T. Kamiya et al.

Les disulfures d'azétidinone asymétrique IVb sont obtenables par chauffage d'un sulfoxyde de pénicilline (les sulfoxydes a ou ß, ou un mélange des deux) répondant à la formule:

R2 H O

RCONH

avec un mercaptan («Tetra. Letters», 3001 (1973), T. Kamiya et al.) ou avec un thioamide de formule

S

R4—C—NHR5 où R4 et R5 sont tels que précédemment définis. On effectue la réaction en général en présence d'un solvant approprié tel que le dioxanne ou le toluène. Comme exemples de thioamides appropriés, on citera le thioacétamide, la thio-urée, le thiosemicarbazide, le thiocarbamate et le dithiocarbamate.

Avec un équivalent atomique d'iode et en opérant dans des conditions par ailleurs identiques, on peut transformer les 1,2,4-dithiaz-3-ène-azétidinones II, ou la thiazol-2-ène-azétidinone III en disulfures d'azétidinone symétrique IVa avec des rendements élevés. Ce mode opératoire constitue un nouveau procédé de préparation des composés IVa.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

H ~COORJ

R2 H

,a-r

X

II

COOR"

IVa

I„(l at eq. )

h2°

ilr.0

COOR

II

R2 H

RCONH.

S—X-

<r

C1 mole eq,)

H COOR1

IVb

V

2

RZ H

RCONH-

.N

'TT

1

COOR

I (1_mole eq.)

o

R2 H ^

RCONH^ - - CH2I

N

CH

3

ir "COOR1

IA .

619 231

Les composés I et IA obtenus sont stables et, outre l'avantage évident de rendements élevés (habituellement supérieurs à 90%) et de conditions opératoires simples, il se sont révélés convenir particulièrement bien pour certaines réactions. Ainsi, un essai de préparation du composé bromé en faisant réagir le disulfure IVb (Schéma N° H) avec le brome dans des conditions déterminées a été infructueux. Par contre, la réaction avec l'iode a donné de bons rendements en 3-iodocéphame I (schéma II).

Un autre avantage de l'utilisation des 3-iodocéphames est leur désiodhydratation rapide et facile, en présence d'une base telle que la pyridine, pour donner le 3-céphème. Il en résulte qu'à ce stade, les rendements sont eux aussi élevés, et que des complications comme la formation simultanée éventuelle de 2-céphème biologiquement inactif sont minimisées et presque inexistantes.

Comme exemples des avantages de l'utilisation des composés

I et IA obtenus, on citera les processus résumés dans les schémas

II et III, dans lesquels l'ampicilline et la pénicilline V du commerce (produits relativement bon marché et faciles à se procurer) sont transformées commodément en céphalexine et en acide 7-phénoxy-acétamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylique, respectivement.

Comme le montre le schéma II, l'ampicilline 6 est transformée en sulfoxyde d'ampicilline 7. Ce composé, traité par l'éther chloro-méthylméthylique et la triéthylamine en présence de gaz carbonique, donne le sulfoxyde d'ampicilline diprotégé 8, en une seule opération. Par chauffage du composé 8 avec un mercaptan tel que le benzo-thiazole-2-thiol dans le dioxanne pendant 16 h, on obtient un rendement presque quantitatif en disulfure d'azétidinone asymétrique 5, lequel, par iodation par l'iode dans le chlorure de méthylène, donne le 3-iodocéphame I. Par désiodhydratation de I par la pyridine, puis élimination des groupes protecteurs par un acide (l'acide trifluoracétique), on peut obtenir la céphalexine 9, que l'on peut isoler sous forme de son trifluoracétate. La céphalexine libre peut être obtenue à partir du sel par neutralisation ou en utilisant une résine échangeuse d'ions.

Le schéma III donne un exemple d'une transformation analogue de la pénicilline V, 10, en acide 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-céph-3-ème-4-carboxylique, 12; la pénicilline V, 10, est transformée en sulfoxyde de pénicilline V, 11, qui peut être utilisée telle quelle ou transformée si on le désire en un ester tel que l'ester méthoxy-méthylique. Par chauffage avec un mercaptan approprié, comme le

6

benzothiazole-2-thiol, le composé 11 peut être transformé en les disulfures d'azétidinone asymétrique IVb, avec un excellent rendement. L'iodation donne les 3-iodocéphames I. Dans le cas de l'acide libre, la silylation est souhaitable pour la réaction d'ioda-s tion, pour des raisons de solubilité, le groupe silyle étant éliminé au cours des opérations de préparation. La désiodhydratation de I donne le composé 12.

Ces processus peuvent être encore simplifiés en effectuant les réactions successivement dans le même récipient. Les spécialistes se io rendront compte aisément que diverses autres variantes de ces procédés sont possibles, par exemple pour la transformation de l'ampicilline en céphalexine; du 6-APA en 6-ADCA; de la carbénicilline, de l'a-sulfobenzylpénicilline et de la 6-mandélamidopénicilline en les céphalosporines correspondantes; et des 6-méthoxyphénicillines 15 en les 7-méthoxycéphalosporines. Un autre avantage est que les nouveaux 3-iodocéphames et 2-iodométhylpénames peuvent être transformés en divers céphames 3-substitués et méthyl-pénames 2-substitués avec des chaînes latérales (telles que D-phénylglycyle) qui sont connues pour conférer une activité accrue, 20 composés qui sont difficiles à préparer autrement.

Les 3-iodocéphames présentent une activité antibiotique.

C'est ainsi que l'acide 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodo-céphame-4-carboxylique, I (R=tpOCH2, R1 =H, R2=H) est actif contre Bacillus subtilis NCIB 8057. Cet acide présente aussi l'acti-25 vité suivante par rapport à l'acide 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-céph-3-ème-4-carboxylique :

(CMI en g/ml) Staphylococcus S. lutea aureus

30

7-phénoxyacétamido-3-méthyl-

céph-3-ème-4-carboxylique 0,254 1,01

acide iodocéphame carboxylique 0,254 0,507

35 II est à noter que les 3-iodocéphames I sont des intermédiaires utiles pour la préparation des céphalosporines. Par exemple, par traitement par des bases telles que la pyridine et la collidine, ils se désiodhydratent facilement en céphèmes. Les céphèmes ainsi obtenus peuvent être désacétylés par des procédés connus en les 40 dérivés du 7-ADCA et ces composés peuvent à leur tour être transformés, par des procédés décrits dans la littérature, en céphalexine, composé important industriellement.

Schéma II:

Transformation de l'ampicilline en céphaloxine

Et oN/C02 / ClCfl^OCH.,

so iJiÇHCONÏI

ampicilline 6

i l H.

ampicilline protégée

CÜOCH,;OCi[ COOCII^OOh.,

V

IIS H / à

COOK

a c neONi r y s — s —r sulfoxyde d'ampicilline I | ' 11

65 [[[f

COOCH0CC[[0H CG0CHo0Cri,

A ó Ò y disulfure d'azétidinone asymétrique IVb

7

619 231

V '

V

3

Schéma III:

9 ^iì' '

I desacetoxycephalosporine V

1,2

COOII

Transformation de la pénicilline V en désacétoxycéphalosporine V

$0 cu0comi^

/j

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.

KX

o conit

30

pénicilline V 10

(O)

V

35

40

<»0CHoC0NU

O

V

$OCtI COîïH

4-1

Exemple 1 :

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R= <pOCH2, R2=H, R1 = CH 3) à partir du sulfoxyde du 6-phénoxythioacétamidopénicillinate de méthyle avec isolement de II (R=(pOCH2, R2 =H, R'= CH3) On chauffe une solution de sulfoxyde de 6-phénoxythio-acétamidopénicillanate de méthyle pur (500 mg, 1,3 mmole) dans du toluène (125 ml), dans un bain d'huile à 120° C, en agitant sous reflux, sous azote, dans un ballon muni d'un piège de Dean-Starte, pendant 3 V2 h. On élimine le toluène sous vide. Le spectre de RMN (CDCI3) du résidu cireux montre une réaction complète et la formation de 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle, II (R=cpOCH2, R2=H, R1=CH3): S 7,5 à 6,9 (m, 5H, C6H5); 5,72 (d avec ailes, 2H, protons de ß-lactame); 5,19 et 5,08 (ds, 2H, —^JCH2); 4,95 (s, IH, CHCOOCH3); 4,87 (s, 2H, -OCH2-); 3,8 (s, 3H, COOCH3) ; 1,90 (s, 3H, —<CH3).

On dissout la totalité du résidu dans du dioxanne purifié et on ajoute de l'iode (365 mg, 1,43 mmole), on agite le mélange et on fait passer à travers la solution de l'air humide obtenu en faisant barboter de l'air dans de l'eau. Au bout de 16 h, on concentre à sec le mélange réactionnel et on effectue un spectre de RMN sur le résidu. On peut purifier partiellement le résidu brun foncé en le reprenant par l'acétate d'éthyle ou le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en le lavant avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et à l'eau, en le séchant sur sulfate de magnésium additionné de charbon décolorant et en le concentrant, ce qui donne une huile épaisse jaune pâle. Les spectres de RMN du produit brut et du produit partiellement purifié montrent la formation d'environ 35% d'iodocéphame frtr. r< r\n \ I, que l'on identifie par le quartet—CH2 —S—à environ 83 et par C.GJIi ( COOoî [,;OClL, )«o ie singulet *«5pH3 à environ S 2,2. La présence d'iodocéphame I

est confirmée par une Chromatographie sur couche mince effectuée en prenant comme référence un échantillon authentique de I.

N, r- sv /

! I y sulfoxyde de pénicilline 45

A— n^A 11

COOÎI (C00c:K2f'Cu3)

disulfure d'azétidinone asymétrique IVb

1. silylation

2. I2

3. désilylation

Exemple 2:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I, (R = <pOCH2, R2=H, R1 =CH3) à partir du sulfoxyde du 6-phénoxythioacétamidopénicillinate de méthyle sans isolement de II (R=<pOCH2, R2=H, R1 —CH3)

619 231

8

On chauffe sous reflux, en agitant, en atmosphère d'azote, au bain d'huile à 120° C pendant 4 h une solution de sulfoxyde de

6-phénoxythioacétamidopénicillinate de méthyle pur (2,5 g,

2 mmoles) dans du dioxanne (500 ml). Des expériences antérieures ont montré que ces conditions permettaient d'obtenir un rendement quantitatif en 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabi-cyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle II. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute de l'iode (1,52 g, 6 mmoles) et on fait barboter de l'air humide à travers la solution agitée à la température ambiante pendant 16 h. On évapore le mélange réactionnel à sec, on reprend le résidu par du chlorure de méthylène, on le lave avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et à l'eau, et le sèche sfrr sulfate de magnésium additionné de charbon décolorant. Le spectre de RMN de la mousse obtenue indique la présence d'environ 20% de 3-iodocéphame I.

On purifie le produit brut (1 g) par Chromatographie à gradient d'élution sur silice (silicar CC-7 de Mallenkrodt) en utilisant un mélange éther/hexane dans un rapport 3/1 puis de l'éther comme éluants. Le 3-iodocéphame pur (100 mg) est ainsi obtenu sous la forme d'un solide amorphe jaune pâle et est identique (spectres IR, RMN et Chromatographie sur couche mince) à un échantillon authentique préparé par l'autre voie (voir exemple 17). Le spectre RMN (CDCI3): 8 7,85 à 6,92 (m, 6H, C5H5 et NH); 5,88 et 5,7 (dd, 1H, J=4 c/s, C7—H); 5,42 (d, 1H, J=4 c/s, C6-H); 4,95 (s, 1H, C4-H); 4,7 (s, 2H, — O—CH2—); 3,85 (s, 3H, COOCH3); 2,98 (ABq, 2H, J= 15 c/s, C2 -CH2); 2,22 (s, 3H, C3-CH3) est très caractéristique de ces composés.

En opérant de la même manière, et en utilisant les produits suivants:

3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-

one-7-isopropénylacétate de triméthylsilyle, 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-biazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-

8-one-7-isopropénylacétate de méthoxyméthyle, 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-

8-one-7-isopropénylacétate de trichloréthyle, 3-phénoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-

7-isopropénylacétate de triméthylsilyle, 3-phénoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-

7-isopropénylacétate de méthoxyméthyle, 3-méthylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-

one-7-isopropénylacétate de méthyle, 3-méthylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-

one-7-isopropénylacétate de méthoxyméthyle, 3-méthylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-

one-7-isopropénylacétate de triméthylsilyle, 3-phénylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-

one-7-isopropénylaçétate de benzyhydryle, 3-phénylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-

7-isopropénylacétate de méthyle, 3-phénylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2-0)-oct-2-ène-8-

one-7-isopropénylaçétate de méthoxyméthyle, 3-phénylthio-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-

one-7-isopropénylacétate de triméthylsilyle, 3-benzyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-

isopropénylacétate de trichloréthyle,

il est possible d'obtenir les composés suivants :

acide 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxy-lique,

7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthoxyméthyle,

7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de trichloréthyle,

acide 7-phénoxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylique, 7-phénoxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthoxyméthyle, 7-méthylthiolcarbamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle,

7-méthylthiolcarbamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthoxyméthyle,

acide 7-méthylthiolcarbamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylique,

7-phénylthiolcarbamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de benzhydryle, 7-phénylthiolcarbamido-3-méthyl-3,3-iodocéphame-4-

carboxylate de méthyle, 7-phénylthiolcarbamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthoxyméthyle,

acide 7-phénylthiolcarbamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carbo-xylique, et

7-phénylacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylatede trichloroéthyle.

Exemple 3:

Préparation de l'acide 3-phénoxy-4,5-dithia-2,7-diaza-bicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétique II (R=(pO, R2 =H, R1 =H)

On chauffe en agitant sous reflux en atmosphère d'azote sec, dans un bain d'huile maintenu à 130° C, pendant 4 h, une solution de sulfoxyde de l'acide 6-phénoxythiocarbamidopénicillanique (15 g, 0,04 mole) dans du dioxanne purifié (300 ml). On concentre le mélange réactionnel sous vide et on le sèche sous vide poussé. On dissout le solide brun jaunâtre ainsi obtenu dans la quantité minimale d'acétone chaude, on traite la solution par du charbon décolorant et on la filtre. On concentre le filtrat à environ 1A de son volume et on ajoute une quantité d'hexane juste suffisante pour induire la cristallisation. On refroidit le mélange pendant une nuit à environ —10° et on sépare par filtration et séchage les cristaux jaune pâle obtenus. On obtient ainsi 10,5 g (75%) d'acide 3-phénoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétique, que l'on peut purifier par recristallisation dans l'acétone/hexane. Le composé se présente sous la forme de cristaux blancs, PF=146-148°, décomposé. L'analyse par spectro-graphie de masse à haute résolution donne une masse de 350,0404 pour l'ion apparenté (calculé pour Ci5Hi4N2S23204.: 350,0396). Le spectre de RMN (DMSOd«): 5 7,68 à 7,15 (m, 6H, CôHs et COOH) ; 5,87 et 5,53 (ABq, 2H, J=5 c/s, protons de ß-lactame condensés en eis); 5,2 (s, 2H,—^CH2); 4,85 (s, 1H, —CHCOOH); 1,89 (s, 3H,—^CH3 est en accord avec la structure assignée.

Exemple 4 :

Préparation de 3-phénoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle II (R=q>0, R2=H, R'=CH3)

On dissout de l'acide 3-phénoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétique (10,0 g,

28,5 mmoles) dans du tétrahydrofurànne (250 ml) et on refroidit la solution au bain de glace. On ajoute du diazométhane dans de l'éther (100 ml, en excès), et on agite la solution au bain de glace pendant 0,5 h, puis on la concentre sous vide. On reprend le résidu dans la quantité minimale d'éther, et on le refroidit dans un bain de glace sèche/acétone tout en ajoutant un égal volume d'hexane. On sépare par filtration le précipité blanc obtenu et on le sèche, ce qui donne 7,0 g du produit, PF=79-82° C. On obtient encore 1,5 g de produit de la liqueur mère après concentration et répétition de la précipitation dans l'éther/hexane. On rassemble les deux récoltes de cristaux (8,5 g, 81%), car elles sont identiques (spectres RMN et Chromatographie sur couche mince). Le spectre de RMN (CDCI3): 87,6 à 7,1 (m, 5H, C6H5); 5,7 et 5,48 (ABq, 2H, J=4 c/s, protons de ß-lactame condensés en eis); 5,22 et 5,12 (d, s, 2H, —<CH2) 5,0 (s, IH, CHCOOCH3); 3,8 (s, 3H, COOCH3) et 1,97 (s, 3H, «-^3H3) est en accord avec la structure assignée. Une analyse par spectrographie de masse à haute résolution donne une masse de 364,0565 pour l'ion apparenté (calculé pour Ci6Hi6NS23204: 364,0552).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

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55

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619 231

Exemple 5 :

7-Phénoxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R = ipO, R2=H, R1 = CH3), en utilisant le chlorure de méthylène

On dissout du 3-phénoxy-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle (2,0 g, 0,005 mole) dans du chlorure de méthylène purifié (50 ml) et on ajoute de l'iode (1,4 g, 0,0055 mole). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 20 h, on le concentre, on reprend le résidu dans du dioxanne et on le fait réagir avec de l'air humide pendant 16 h, puis on le concentre et le redissout dans du chlorure de méthylène. On extrait la solution obtenue par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (2 fois) et à l'eau (2 fois). On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et charbon décolorant, on la filtre et la concentre. On obtient 1,9 g d'une mousse jaune dans laquelle le spectre de RMN indique la présence d'environ 22% de 3-iodocéphame I. Celle-ci est confirmée par Chromatographie sur couche mince en utilisant comme référence un échantillon authentique de 1 préparé par l'autre voie (voir exemple 34).

Exemple 6:

7-Phénoxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R=<p O, R2=H, R1 =CH3), en utilisant l'acétate d'éthyle

Lorsqu'on utilise de l'acétate d'éthyle purifié comme solvant dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 5, le spectre de RMN montre que l'on obtient un rendement en 3-iodocéphame de 30%.

Exemple 7:

7-Phénoxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R=(p O, R2=H, R3 =CH3) en utilisant le dioxanne Lorsqu'on utilise du dioxanne purifié comme solvant dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 5, on obtient un rendement en 3-iodocéphame, estimé à partir du spectre de RMN, de 25%.

Exemple 8:

7-Phénoxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R=ip O, R2=H, R3 = CH3), en utilisant le tétra-hydrofuranne

Lorsqu'on utilise du tétrahydrofuranne purifié comme solvant dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 5, on obtient un rendement en 3-iodocéphame, estimé à partir du spectre de RMN, de 12,5%.

Exemple 9:

Sym-{3-phénoxyacétamidoazétidinone-l-isopropénylacétate de méthyl)-4-disulfure IVa (R=ip OCH2, R2=H, R1 =CH3) à partir du 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle II (R—(pOCH2, R2—H, R1 =CH3)

On transforme du sulfoxyde de 6-phénoxythioacétamido-pénicillinate de méthyle (1,0 g, 2,6 mmoles) en 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropényl-acétate de méthyle II (R=<p OCH2, R2=H, R1 ==CH3) comme il a été décrit à l'exemple 1. On dissout la totalité du résidu provenant de la thermolyse dans le toluène dans du dioxanne purifié (500 ml), on ajoute de l'iode (330 mg, 1,3 mmole) et on fait barboter de l'air à travers la solution agitée à la température ambiante pendant 20 h. On concentre la solution, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, et on lave la solution obtenue avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium {2 fois) et de l'eau (2 fois), on le sèche sur sulfate de magnésium et sur charbon de bois, et on le concentre. La mousse jaune obtenue pèse 0,9 g (94%). C'est la sym-azétidinone IVa (R=q>OCH2, R2—H, R1=CH3).

Le spectre de RMN (CDCI3): 5 7,8 (d, IH, NH), 7,5 à 6,95 (m, 5H, CgHs); 5,52 à 5,37 (m, 2H, protons de ß-lactame); 5,22 et 5,1 (brs, s, 2H,—<^£h2); 4,9 (s, 14, CHCOOCH3); 46 (s, 2H, -O-CH2); 3,75 (s, 3H, COOCH3); 1,91 (s, 3H,—<CH3 est en accord avec la structure assignée.

Exemple 10:

Sym-(3-phénoxyacétamidoazétidinone-l-isopropénylacétate de méthyle)-4-disulfure IIa (R= (pOCH2, R2 = H, R1 — CH3) à partir du 3-phénoxyméthyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-(3,2,0)-hept-2-ène-7-one-6-isopropénylacétate de méthyle III (R=<pOCH2, R2=H, R'=CH3)

Lorsqu'on traite le 3-phénoxyméthyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-(3,2,0)-hept-2-ène-7-one-6-isopropénylacétate de méthyle III (R=<pOCH2, R2=H, R1 =CH3) (100 mg, 0,29 mmole) par un équivalent atomique (40 mg, 0,15 mmole) d'iode dans du dioxanne (100 ml) de la même façon qu'à l'exemple 9, on obtient le même produit IVa (R=q> OCH2, R2=H, R1 = CH3). Le spectre de RMN est identique à celui du produit de l'exemple 9.

Exemple 11:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I(R=<p OCH2, R2=H,R'= CH3) à partir du3-phénoxy-méthyl-4-thia-2,6-diazabicyclo- (3,2,0)-hept-2-ène-7-one-6-isopropénylacétate de méthyle III (R=q>OCH2, R2=H, R1 =CH3)

Lorsqu'on traite le 3-phénoxyméthyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-(3,2,0)-hept-2-ène-7-one-6-isopropénylacétate de méthyle III (R=tpOCH2, R2 = H, R1 =CHs) par au moins un équivalent molaire d'iode dans du dioxanne par le même procédé que celui décrit à l'exemple 1, le spectre de RMN du produit montre la présence d'environ 25% de 3-iodocéphame I.

Exemple 12:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R=<pOCH2, R2=H, R1 = CH3) à partir du 3-phénoxyacétamidoazétidinone-l-isopropénylacétate de méthyle)-4-disulfure IVa (R=<pOCH2, R2=H, R1 =CH3) Lorsqu'on traite le sym-(3-phénoxyacétamidoazétidmone-l-iso-propénylacétate de méthyle)-4-disulfure IVa (R=(pOCH2, R2=H, R1 =CH3) par un équivalent molaire d'iode dans du dioxanne par le même procédé qu'à l'exemple 1, le spectre de RMN du produit montre la présence d'environ 20% du 3-iodocéphame I.

Exemple 13:

7-Phénoxyacétamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de méthyle à partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodo-céphame-4-carboxylate de méthyle I (R=<pOCH2, R2=H, R]=CH3)

On chauffe sous reflux pendant 1 h une solution de 7-phénoxy-acétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle (250mg, 0,5 mmole) dans du benzène (3 ml) contenant de la pyridine (100 g, 1,25 mmole). Par filtration et concentration, on obtient quantitativement le 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-ène-4-carboxylate de méthyle et le composé de départ dans le rapport, estimé d'après le spectre de RMN, de 3 :L Le céphème produit a un spectre de RMN caractéristique avec des signaux à 8 7,8 à 6,9 (C6H6); 5,97 et 5,8 (dd, C7-H); 5,08 (d, C6-H); 4,61 (s, C-CH2); 3,88 (s, COOCH3); 3,4 (d, C2—CH2) et 2,2 (s, C3-CH3). Bien que la plupart de ces signaux se recouvrent avec ceux du 3-iodocéphame, le céphème est aisément identifié par le doublet à 3,4 et la disparition, du singulet C4—H (présent dans le 3-iodocéphame) à 4,85.

Exemple 14:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R=cp OCH2, R2=H, R' = CH3) à partir du 3-phénoxy-méthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-

5

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619 231

10

isopropénylacétate de méthyle II (R=<pOCH2, R2=H, R1 =CH3), en utilisant un système iodure de sulfényle/iode/eau On agite avec de l'eau (10 ml) à la température ambiante, pendant 12 h, un mélange de 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle (150 mg, 0,38 mmole) de thio-urée (44 mg, 0,57 mmole) et d'iode (290 mg, 1,14 mmole) dans du chlorure de méthylène (10 ml). On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et la concentre. Le spectre de RMN (CDC13) du produit indique la présence de plus de 85% de 3-iodocéphame.

On effectue des réactions identiques en utilisant les mercaptans ci-dessous à la place de la thio-urée, et l'on obtient les résultats indiqués:

Précurseur de l'iodure de sulfényle

Rendement en 3-iodocéphame (%)

2-mercaptobenzothiazole

85

2-mercaptobenzimidazole

30

triphénylméthylmercaptan

30

p-chlorothiophénol

60

2-mercaptoacétate d'éthyle

30

2-mercaptothiazolène

75

thioacétamide

50

t-butylmercaptan

70

Outre les composés ci-dessus, on peut également utiliser d'autres mercaptans tels que les méthyl-, éthyl-, isopropyl-, phényl- et benzyl-mercaptans; des thioamides comme la benzamide, la N,N'-diméthylthio-urée et la N,N'-diphénylthio-urée; des thio-acides comme l'acide thioacétique et l'acide thiobenzoïque, et des disulfures comme ceux de méthyle, benzyle, t-butyle et p-tolyle.

En opérant de la même manière, avec des composés thio, tels que ceux décrits ci-dessus et les composés ci-dessous: 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-

one-7-isopropénylacétate de méthoxyméthyle, 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-

one-7-isopropénylacétate de trichloroéthyle, 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-

one-7-isopropénylacétate de benzyle, 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyçlo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-

one-7-isopropénylacétate de p-nitrobenzyle, 3-benzyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-

isopropénylacétate de méthoxyméthyle, 3-benzyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-

isopropénylacétate de trichloréthyle, 3-benzyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-

isopropénylacétate de benzyle, 3-benzyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-

isopropénylacétate de benzhydryle, l-méthoxy-3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-

(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de trichloréthyle, il est possible de préparer les composés suivants: 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylatede méthoxyméthyle, 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de trichloréthyle,

7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de benzyle,

7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de p-nitrobenzyle,

7-phénylacétamido-3-méthyle-3-iodocéphame-4-carboxylatede méthoxyméthyle, 7-phénylacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de trichloréthyle,

7-phénylacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de benzyle,

7-phénylacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de benzhydryle, et 7-méthoxy-7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de trichloréthyle.

Exemple 15:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R=(f>OCH2, R2=H, R1 = CHs) à partir du 3-phénoxyméthyl-4-thia-2,6-diazabicyclo- (3,2,0 )-hept-2-ène-7-one-6-isopropénylacétate de méthyle III (R=<pOCH2, R2=H, R1 = CH3), en utilisant un système iodure de sulfényle/ iode/eau

A une solution agitée de 3-phénoxyméthyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo-(3,2,0)-hept-2-ène-7-one-6-isopropénylacétate de méthyle (100 mg, 0,28 mmole) dans du chlorure de méthylène (15 ml), on ajoute du 2-mercaptobenzothiazole (70,2 mg, 0,42 mmole) et de l'iode (213 mg, 0,84 mmole), et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 mn. On ajoute ensuite de l'eau (15 ml) et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On sépare la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre. Le spectre de RMN du résidu montre que le 3-iodocéphame s'est formé avec un rendement de 80% environ.

En opérant de la même manière, sur des composés thio comme le thioacétamide, le thioacétanilide, la thio-urée, la N,N'-diméthyl-thio-urée, la N,N'-diphénylthio-urée, le t-butylmercaptan, l'iso-propylmercaptan, le thiophénol, le p-chlorothiophénol, le 2-mercaptoacétate d'éthyle, le 2-mercaptobenzoxazole, le

2-mercaptobenzimidazole, le 2-mercaptothiazolène, le triphényl-méthylmercaptan, le benzylmercaptan, le disulfure de diméthyle, le disulfure de dibenzyle, le disulfure de di-t-butyle, le disulfure de di-p-tolyle, l'acide thioacétique, l'acide thiobenzoïque et les composés suivants:

3-phénoxyméthyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-(3,2,0)-hept-2-ène-7-one-

6-isopropénylacétate de trichloréthyle, 3-phénoxyméthyl-4-thia-2,6-dia2abicyclo-(3,2,0)-hept-2-ène-7-

one-6-isopropénylacétate de p-nitrobenzyle, 3-benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-(3,2,0)-hept-2-ène-7-one-6-

isopropénylacétate de trichloréthyle, 3-benzyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-(3,2,0)-hept-2-ène-7-one-6-isopropénylacétate de p-nitrobenzyle, l-méthoxy-3-phénoxyméthyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-(3,2,0)-hept-2-ène-7-one-6-isopropénylacétate de trichloréthyle,

il est possible d'obtenir les composés suivants: 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de trichloréthyle,

7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de p-nitrobenzyle,

7-phénylacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylatede trichloréthyle,

7-phénylacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de p-nitrobenzyle, et 7-méthoxy-7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de trichloréthyle.

Exemple 16:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R=qOCH2, R2=H, R1 =CH3) à partir du sym-(3-phénoxyacétamidoazétidinone-l-isopropénylacétate de méthyle)-4-disulfure IVa (R=<pOCH2, R2=H, R1=CH3), en utilisant un système iodure de sulfényle/iode/eau

A une solution agitée de sym-(3-phénoxyacétamidoazétidinone-1-isopropénylacétate de méthyle)-4-disulfure (200 mg, 0,28 mmole) dans du chlorure de méthylène (15 ml), on ajoute du 2-mercaptobenzothiazole (138 mg, 0,83 mmole) et de l'iode (427 mg, 1,68 mmole) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 mn. On ajoute ensuite de l'eau (15 ml) et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On sépare

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

619 231

la couche organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre. Le spectre de RMN du résidu montre la présence d'environ 80% de 3-iodocéphame.

D'une manière analogue, en utilisant des composés thio tels que le thioacétamide, le thiocétanilide, la thio-urée, la N,N'-diméthyl-thio-urée, la N,N'-diphénylthio-urée, le tert.-butylmercaptan, l'isopropylmercaptan, le thiophénol, le p-chlorothiophénol, le 2-mercaptoacétate d'éthyle, le 2-mercaptobenzoxazole, le 2-mercaptobenzimidazole, le 2-mercaptothiazolène, le tri-phénylméthylmercaptan, le benzylmercaptan, le disulfure de diméthyle, le disulfure de dibènzyle, le disulfure de di-tert.-benzyle, le disulfure de p-tolyle, l'acide thioacétique, l'acide thiobenzoïque et les composés suivants:

sym(benzhydryl-3-phénoxyacétamidoazétidinone-l-isopropényl-

acétate)-4-disulfure, sym(méthoxyméthyl-3-phénoxyacétamidoazétidinone-l-iso-

propénylacétate)-4-disulfure, et sym(benzyl-3-phény lacétamidoazétidinone-1 -isopropényl-

acétate)-4-disulfure,

il est possible d'obtenir les composés suivants: 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de benzhydryle,

7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthoxyméthyle, et 7-phénylacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de benzyle.

Exemple 17:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate I (R=(p OCH2,R'= CH3, R2=H)à partir du 2-oxo-3-(2-phénoxy-acétamido)-4-{benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de méthyle IVb R=<pOCH2, R1 = CH3, R2=H, X~R3 =

<X))

On agite pendant une nuit (16 h) à la température ambiante, un mélange de 2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-(benzothiazole-2-yl)-dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de méthyle (5,2 g, 0,01mole)etd'iode(3,0g,0,012mole)dansduchloruredeméthylène (200 ml). On lave le mélange réactionnel rouge foncé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (2 fois), puis à l'eau (2 fois) et on le sèche sur sulfate de magnésium avec du charbon de bois décolorant. On concentre le filtrat jaune pâle et on obtient une mousse que l'on extrait à l'éther. La solution éthérée filtrée donne par concentration 4,8 g (97%) de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle sous la forme d'une mousse presque blanche. On purifie le composé (2,8 g) par Chromatographie à gradient d'élution sur gel de silice (Mallinkrodt CC-7,150 g), en utilisant un mélange hexane/éther (2/1) puis de l'éther comme éluants. On isole le composé (2 g) sous la forme d'un solide amorphe jaune clair, PF=73-76°. Il devient vitreux et fond à 116-120°. Une analyse exacte par spectographie de masse à haute résolution donne un pic de l'ion apparenté de 490,0069, alors que celui calculé pour C17Hi9N2OsI127S32 est de 490,0060.

Le spectre de RMN (CDC13): 7,82 à 6,92 (m, protonsaryliques et NH); 5,8 (q, C7-H); 5,42 (d, j=4Hz, Cs-H); 4,95 (s, C4-H); 4,70 (s, -OCH2); 3,87 (s, -COOCH3); 2,98 (q, j=15 Hz, C2—CH2); 2,22 (s, C3—CH3) est compatible avec la structure assignée.

Exemple 18:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R=<pOCH2, R1 —CH3, R2 —H), en utilisant l'iode (1 Eq atomique)

En faisant réagir le 2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-(benzo-

thiazol-2-yl)dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de méthyle (0,53 g, 0,001 mole) avec l'iode (0,13 g, 0,005 mole ou 0,001 atome-gramme) dans du chlorure de méthylène (25 ml) et en traitant le produit comme il a été décrit à l'exemple 17, on obtient pratiquement les mêmes résultats. Les produits des exemples 17 et 18 sont identiques (spectres RMN et IR et Chromatographie sur couche mince).

Exemple 19:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R=<pOCH2, R' = CH3, R2=H), en utilisant le N-iodosuccinimide

On fait réagir le 2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-(benzothia-zole-2-yl)dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de méthyle (200 mg, 0,38 mmole) avec le N-iodosuccinimide (94 mg, 0,416 mmole) dans du chlorure de méthylène à la température ambiante. Au bout de 4 h, un spectre de RMN du résidu d'une partie aliquote du mélange réactionnel montre essentiellement les produits de départ. Au bout de 3 j, cependant, le spectre RMN montre la présence d'environ 28% du 3-iodocéphame.

Exemple 20:

Acide 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylique I (R=<pOCH2, R1 =H,R2=H) à partir de l'acide 2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-a.-isopropénylazétidine-l-acétique IVb (R=<pOCH2,

R'=H,R2=H,X-R3 =

On agite une bouillie d'acide 2-oxo-3-(2-phénoxy-acétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)thio-a-isopropény lazétidine-1 -acétique (5,15 g, 10 mmoles) dans du chlorure de méthylène (200 ml) et du bistri-méthylsilyltrifluoracétamide (2,5 g, 10 mmoles) jusqu'à dissolution complète (environ 10mn),puis on ajoute de l'iode (1,5 g, 11,8 mmoles) et on agite le mélange une nuit à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel et on traite le résidu par l'acétate d'éthyle (50 ml). On filtre la bouillie obtenue pour séparer le bis-benzothiazolédisulfure, 1,4 g (85%). On traite le filtrat par le méthanol (3,0 g, 100 mmoles) pendant 0,5 h, puis on l'extrait successivement par une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (2 x 30 ml), de l'eau (3 x 30 ml) et de la saumure saturée, le sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre le filtrat. Le résidu (4,7 g, 99%)aunspectreIR(CHCl3): 1770,1740 et 1690 cm-1; un spectre de RMN(CDC13): 5 2,27 (s, 3H); 2,65 et 3,13 (ABd, 2H, J= 15 Hz); 4,65 (s, 2H); 4,90 (s, lH);5,38(d, J=4Hz, lH);5,70(q, J=4et 10 Hz, 1H); 7,3 à 8,3 (m); 7,92 (d, J = 10Hz, 1H) et 10,2 (s, 1H) sont en accord avec la structure assignée.

De la même manière, en utilisant:

l'acide 2-oxo-3-(2-phénylacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-

a-isopropénylazétidine-l-acétiqueet l'acide 2-oxo-3-(2-phénoxyamido)-4-benzothiazol-2-yl)dithio-

a-isopropénylazétidine-l-acétique,

on peut obtenir:

l'acide 7-phénylacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylique et l'acide 7-phénoxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylique. Exemple 21 :

Acide 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylique, 12 et 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphème On agite de l'acide 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodo-céphame-4-carboxylique (0,9 g, 1,9 mmole) et du bistriméthyl-silyltrifluoracétamide (0,9 g, 3,5 mmoles) dans du benzène (10 ml)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619231

12

jusqu'à dissolution complète. On ajoute de la pyridine (0,5 g, 6,3 mmoles) et on chauffe le mélange obtenu sous reflux pendant 1 h, puis on le filtre. On traite le filtrat par du méthanol (0,3 g, 10 mmoles) pendant 0,5 h, et on extrait successivement le mélange réactionnel par de l'eau (4x5 ml) et de la saumure saturée, on le sèche sur sulfate de magnésium et on le concentre. Les spectres IR et de RMN du résidu obtenu (250 mg, 40%) correspondent au 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphème.

On additionne les extraits aqueux combinés d'acétate d'éthyle (30 ml), on agite et acidifie à pH 1 avec HCl concentré. On extrait la couche d'acétate d'éthyle par de la saumure saturée, la sèche sur sulfate de magnésium et la concentre, ce qui donne 400 mg (60%) d'acide 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphème-4-carboxy-lique.

Exemple 22:

Sulfoxyde du 6-phénoxyacétamidopénicillinate de méthoxyméthyle 11

On agite du sulfoxyde de péniciline V (19,2 g, 0,05 mole) et de la triéthanolamine (5,2 g, 0,052 mole) dans du chlorure de méthylène (50 ml) jusqu'à obtention d'une solution jaune pâle. On agite cette solution dans un bain de glace tout en ajoutant lentement de l'éther chlorométhylméthylique (4,5 g, 0,055 mole), en maintenant la température au-dessous de 8° C. Il se produit une réaction exothermique, la couleur du mélange réactionnel de jaune pâle devient presque incolore, et un solide blanc (chlorhydrate de triéthylamine) se sépare de la solution. Après avoir agité pendant 2 h environ, on extrait le mélange réactionnel avec de l'eau froide (2 x 25 ml), et on sèche la couche organique jaune pâle sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre, ce qui donne une huile jaune pâle épaisse. On ajoute du méthanol froid (50 ml) et on agite le mélange dans un bain de glace pendant 1 h, au bout de laquelle il s'est formé un solide blanc. Par filtration et séchage, on obtient 16,5 g (80%) de l'esther désiré, PF=107-109° C, (oc)D = +192 (C = 1 dans CHC13). A partir de la liqueur mère, on obtient une seconde récolte de 2,2 g, ce qui représente un total de 18,7 g (91%) de sulfoxyde de 6-phénoxy-acétamidopénicillinate de méthoxyméthyle. Les spectres IR (Nujol) : 1790,1760,1700,1600 et 1590 (sh) cm"1 et le spectre de RMN (CDCls): 5 8,28 (d, 1H, J= 10,5Hz, NH); 7,42 à 6,83 (m, 5H, C6H5); 6,2 et 6,3 (dd, 1H, J=4,5 Hz, C«-H); 5,47 et 5,28 (ABq, 2H, J=6 Hz, COOCH2O, rotation gênée); 5,1 (d, 1H, J=4,5 Hz, Cs-H); 4,71 (s, 1H, C3-H); 4,55 (s, 2H, -0-CH2-C0); 3,52 (s, 3H, — OCH3); 1,75 et 1,27 (ss, 6H, gern CH3) sont en accord avec la structure assignée.

Exemple 23:

2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-a.-isopropénylazétidine-1-acétate de méthoxyméthyle IVb {R=(?OCH2, R1 =CH3OCH2, R2=H, X-R3 =

On chauffe sous reflux pendant 6 h dans un bain d'huile à 120° un mélange de 2-mercaptobenzothiazole (3,68 g, 0,022 mole) et de sulfoxyde de 6-phénoxyacétamidopénicillinate de méthoxyméthyle (8,48 g, 0,02 mole) dans du dioxanne purifié (100 ml). On amène à sec le mélange réactionnel, on reprend le résidu dans du chloroforme, on le traite par du charbon décolorant, le filtre et le concentre. On le triture avec du méthanol/éther, le filtre et le sèche, et l'on obtient 4,0 g d'une poudre blanche électrisée, PF 121-123°. Le spectre IR (Nujol): 3400,1780,1750,1680, 1520 cm-1 et le spectre de RMN (CDCI3) &8,0 à 6,8 (m, 9 protons aryliques et — NH); 5,70

à 5,15 (m, protons de ß-lactame - et -COOCH2O-);

^CH3

5,0 (s, CHCOÖ); 4,55 (s, OCH2CO); 3,43 (s, -CH2OCH3) et 2,0 (s, ^CH3 sont en accord avec la structure assignée.

Exemple 24:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthoxyméthyle I (R=<pOCH2, R1 =CH3OCH2, R2—H) à partir du 2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-a-isopropénylazétidine-l -acétate de méthoxyméthyle IVb (R=cpOCH2, R1 = CH3OCH2. R2=H,X—R3 =

On agite à la température ambiante pendant 3,5 h (temps au bout duquel on trouve que la réaction est complète) un mélange de 2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropényl-azétidine-l-acétate de méthoxyméthyle (0,4 g, 0,0007 mole) et d'iode (0,18 g, 0,0007 mole) dans du chlorure de méthylène. On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (2x10 ml) puis à l'eau (2 x 10 ml) et on le sèche sur sulfate de magnésium. On concentre la solution filtrée et on extrait le résidu à l'éther (pour éliminer la plus grande partie du benzothiazole insoluble). Par concentration, l'éther donne 0,34 g du composé désiré (96%). Le spectre de RMN (CDC13): 7,92 à 6,92 (m, protons aryliques et —NH); 5,80 et 5,61 (dd, C7—H); 5,45 à 5,32 (m,

C6-H, et COOCH2O);4,89 (s, C4-H);4,62 (s, -0-CH2-CO); 3,52 (s, CH2OCH3); 2,92 (ABq, J= 15 Hz, C2-CH2); 2,22 (s, C3—CH3) est en accord avec la structure assignée.

Exemple 25 :

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylate de méthoxyméthyle par désiodhydratation du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthoxyméthyle I (R=q>OCH2, R1 =CH3OCH2, R2=H)

Lorsqu'on désiodhydrate le 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthoxyméthyle par le procédé de l'exemple 13, on obtient le 3-céphème avec un rendement estimé à partir du spectre de RMN d'environ 70%.

Exemple 26:

Sulfoxyde de N-méthoxyméthyloxycarbonylampicilline 8 à partir du sulfoxyde d'ampicilline 7

On agite un mélange de sulfoxyde d'ampicilline (14,6 g, 0,004 mole) et de triéthylamine (9,7 g, 0,096 mole) dans du chlorure de méthylène (125 ml) jusqu'à dissolution complète (environ 1 h). On agite ensuite cette solution dans un bain de glace tout en ajoutant lentement de l'éther chlorométhylméthylique (7,1 g, 0,088 mole) en présence d'un lent courant de gaz carbonique. On agite le mélange réactionnel (contenant des solides) pendant lA h supplémentaire dans le bain de glace, et une autre heure à la température ambiante, toujours en présence du courant de gaz carbonique. On refroidit alors fortement le mélange réactionnel et on le filtre. On lave le solide obtenu à l'eau (2 x 50 ml) puis à l'éther et on le sèche, ce qui donne 8,7 g (43,7%) du sulfoxyde de la méthoxyméthyl-N-méthoxyméthyl-carbamoylampicilline, PF=178-180°. Par recristallisation dans le chlorure de méthylèneéther, le PF s'élève à 186-187°.

Composition centésimale pour C2iH27N3S09:

Calculé: C 50,69 H 5,47 N8,44 S 6,45 Trouvé: C 50,73 H 5,40 N8,17 S 6,50.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

619 231

Le spectre IR (Nujol): 3350,1780,1740,1710,1700 (sh) 1675 (sh), 1660,1520 cm-1 et le spectre de RMN (DMSOdg):

8 8,22 (d, 2H, deux -NH-), 7,45 (brs, 5H, C6H5); 6,0 et 5,85 (dd, J=4Hz, Cs-H); 5,55 à 5,17 (m, 6H, C5-H, -CHCO, et deux -OCH2O-); 4,52 (s, 1H, C3—H); 3,42 et 3,35 (ss, 6H, deux —OCH3); 1,59 et 1,17 (ss, 6H, nemdiméthyl) sont en accord avec la structure assignée.

A partir des filtrats organiques combinés de cette réaction, on isole 6,5 g (33%) d'un produit solide. Les spectres IR et de RMN de ce produit correspondent au sulfoxyde de la méthoxyméthyl-ampicilline.

Exemple 27 :

2-Oxo-3-(v.-méthoxyméthyloxycarbonylaminophényU acétamido)-4-(benzothiazoyl-2-yl)dithio-ci.-isopropénylazétidine-1-acétate de méthoxyméthyle IVb

(R=<p CH(NHCOOCH2OCH3), Ri = CH3OCH2, R2=H, XR3

On chauffe sous reflux pendant 16 h dans un bain d'huile maintenu à 130° C un mélange de 2-mercaptobenzothiazole (0,22 g, 0,00125 mole) et de sulfoxyde de méthoxyméthyl, N-méthoxyméthyloxycarbomylampicilline (0,6 g, 0,00125 mole) dans du dioxanne purifié (65 ml). On amène le mélange réactionnel à sec. On sépare le produit obtenu (0,7 g, 93%) du produit n'ayant pas réagi par extraction par un excès d'éther, dans lequel il se dissout. Le produit forme un verre à 60-65° et fond à environ 120° C. Le spectre IR (Nujol) 3350 et 1790 à 1660 (multiplets) cm"1 et le spectre de RMN (CDCI3); 8 7,93 à 7,20 multiplets (br), protons aryliques; 6,52 (d, NH); 5,6 à 4,9 (m, 10H); 3,39 (s, deux -O-CH3); 1,90

/CH2

(s, —) sont en accord avec la structure assignée.

CH3 Exemple 28:

7-a.-(Méthoxyméthyloxycarbonylamino)phénylacétamido-3-méthyl-3-iodicéphame-4-carboxylate de méthoxyméthyle I [R=<p CH{NHCOOCH2OCH3) R1 = CH3OCH2, R2 = H]

On agite à la température ambiante un mélange de 2-oxo-3-(a-méthoxyméthyloxycarbonylaminophénylacétamido)-4-(benzothiazol-2-yle)dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de méthoxyméthyle (700 mg, 1,12 mmole) et d'iode (302 mg, 10,4 mmoles) dans du chlorure de méthylène (70 ml). La réaction est complète au bout d'enyiron 3 h. On lave le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (2 fois), avec de l'eau (2 fois), et on sèche la couche organique sur sulfate de magnésium. Par concentration du filtrat, on obtient 700 mg d'une mousse brun clair dont le spectre de RMN montre qu'elle contient environ 60% du 3-iodocéphame caractérisé par le singulet C3—CH3 à 8 2,2 et le quartet AB à environ 8 2,85.

Exemple 29:

7-a-(Méthoxyméthyloxycarbonylamino)phénylacétamido-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylate de méthoxyméthyle et caphalexine 9

En chauffant le 7-«-(méthoxyméthyloxycarbonylamino)-phénylacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthoxyméthyle avec de la pyridine dans du benzène pendant 1 h, et en traitant le mélange réactionnel comme il a été décrit à l'exemple 13, on obtient le 7-a-(méthoxyméthyloxycarbonylamino)-phénylacétamido-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylate de méthoxyméthyle, comme le montre le spectre de RMN et la Chromatographie sur couche mince en utilisant un échantillon de référence préparé à partir de la céphalexine par le procédé décrit à l'exemple 26.

Le composé est facilement transformé en céphalexine par traitement par des acides aqueux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide formique, l'acide méthanesulfonique et l'acide tri-fluoracétique puis ajustement du pH à environ 4,5 pour précipiter la céphalexine. Une technique de purification commode consiste à isoler un sel tel qu'un trifluoracétate de céphalexine, par addition de solvants tels que l'éther à une solution du composé qu'on désire isoler dans la quantité minimale d'acide trifluoracétique après dissolution complète.

Exemple 30:

Sulfoxyde de l'acide 6-phénoxyamidopénicillamique On refroidit à 0-5° C une bouillie de sulfoxyde de l'acide 6-phénoxyaminopénicillanique (23,3 g, 0,1 mole) dans de l'eau (250 ml), puis on la traite par une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium (2N) jusqu'à ce qu'on obtienne une solution limpide et que le pH de la solution atteigne 8. On dilue la solution obtenue avec du tétrahydrofuranne (250 ml). On ajoute séparément une solution de chloroformiate de phényle (23,5 g, 0,15 mole) dans du tétrahydrofuranne (100 ml) et une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium (2N) à une vitesse telle que le pH du mélange réactionnel reste compris entre 7,5 et 8,5. Une fois l'addition terminée, et lorsque le pH s'est stabilisé à 8 pendant 15 mn, on concentre le mélange réactionnel à la moitié de son volume. On extrait le concentrât aqueux (pH 8,7) par l'acétate d'éthyle (que l'on jette), puis on dépose par-dessus une couche d'acétate d'éthyle (500 ml) et on abaisse le pH du mélange à 2 avec une solution d'HCl (6N). On extrait encore la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (200 ml), et on sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre les extraits dans l'acétate d'éthyle combiné. Le résidu (23,65 g, 67%) a un PF de 158-167° (déc.); un spectre IR (Nujol): 3400,1800,1750,1720 et 1530 cm-1; un spectre de RMN (DMSOde): 8 1,30 (s, 3H); 1,67 (s, 3H); 4,48 (s, 1H); 5,53 (d, J=4,5 Hz, 1H); 5,80 (q, J=4,5 et 9 Hz, 1H); 7,0 à 8,3 (m, 6H); et 8,1 (br, 0,1 H). Un échantillon recristallisé dans du méthanol fond à 175-177° (déc.).

Exemple 31:

Sulfoxyde de 6-phénoxyamidopénicillanate de méthyle On traite une solution de sulfoxyde de l'acide 6-phénoxyamido-pénicillanique (13,5 g) dans le tétrahydrofuranne (200 ml) à 0-5° C par une solution de diazométhane dans l'éther jusqu'à cessation du dégagement d'azote et persistance de la couleur jaune pendant 0,5 h. Par concentration, on obtient le composé recherché (14,0 g, 100%), PF=50-70°; spectre IR (CHC13); 3400,1800,1750,1500 et 1480 cm-1; spectre de RMN (CDC13): 8 1,20 (s, 3H); 1,73 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,72 (s, 1H); 5,13 (d, J=4,5 Hz, 1H); 5,83 (q, J=4,5 et 11 Hz, 1H); 6,80 (d, J=11 Hz, 1H); et 7,1 à 7,7 (m, 5H).

Exemple 32:

2-Oxo-3-(phénoxyamido)-4-(benzothiazole-2-yl)dithio-a.-isopropénylazétidine-1 -acétate de méthyle IVb (R=(?0,R1=CH3,X-R3 =

On chauffe sous reflux pendant 6 h une solution de sulfoxyde de

6-phénoxyamidopénicillinate de méthyle (11,0 g, 30 mmoles) et de 2-mercaptobenzothiazole (5,5 g, 33 mmoles) dans le dioxanne (180 ml). Par concentration, on obtient un résidu (16,1 g), dont on Chromatographie une partie sur Silicar CC-7 Mallinckrodt (300 g, passant au tamis de 0,044 à 0,074 mm d'ouverture de maille) en utilisant des mélanges benzène/acétate d'éthyle. Par élution avec des mélanges benzène/acétate d'éthyle 4/1 et 3/2, on obtient le composé

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619 231

14

recherché (9 g), d'une pureté suffisante pour les transformations ultérieures. Le composé a un spectre IR (CHCI3): 1780 et 1750 cm-1; spectre de RMN (CDC13): 8 1,90 (s, 3H); 3,73 (s, 3H), 4,93 (s, 1H); 5,09 (brs, 1H); 5,20 (brs, 1H); 5,40 (q, J=5 et 8 Hz, 1H); 5,58 (d, J=5 Hz, 1H) et 6,9 à 8,1 (m).

Exemple 33

Acide 2-oxo-3-(phénoxiamido)-4-(benzothiazol-2-yl) dithio-a.-isopropénylazétidine-1-acétique IVb (R=(pO,R3=iî,X-R3 =

Ce composé est obtenu par chauffage du 2-mercaptobenzothiazole avec du sulfoxyde de l'acide 6-phénoxyamidopénicilla-nique dans du dioxanne pendant 6 h.

Exemple 34:

7-Phénoxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I (R=<pO, R'=CH3, R2=H)

On agite à la température ambiante pendant 12 h un mélange de 2-oxo-3-(phénoxyamido)-4-(benzothiazole-2-yl)dithio-a-iso-propénylazétidine-l-acétate de méthyle (0,52 g, 0,001 mole) et d'iode (0,25 g, 0,001 mole) dans du chlorure de méthylène (25 ml). On lave ensuite le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium (2 fois) et avec de l'eau (2 fois) et on le sèche sur sulfate de magnésium et sur charbon décolorant. On concentre le filtrat à l'état d'une mousse jaune (0,7 g). On extrait la mousse à l'éther (3 fois) et on concentre la solution éthérée, ce qui donne 0,4 g (85%) du composé recherché sous la forme d'une mousse jaune clair. On poursuit sa purification par Chromatographie sur colonne à gradient d'élution en utilisant du Silicar CC-7 de Mallinckrodt avec de l'hexane/éther (2:1) puis de l'éther. On obtient le composé sous la forme d'une mousse jaune clair, spectre de RMN (CDCI3): 6 7,35 (br d, 5H, C6H5); 6,48 (d, 1H, -NH-, échangé avec D20) ; 5,62 et 5,4 (dd avec un se superposé à 8 5,43,2H, protons de lactames (se transformant en un quartet par échange avec D20); 4,95 (s, 1H, C4H); 3,83 (s, 3H, COOCH3); 3,02 (ABq, J= 15 Hz, 2H, C2-CH2); 2,22 (s, 3H, C3-3N3).

De la même manière, en utilisant les composés suivants: trichloréthyle-2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-(benzo-thiazole-2-yl)dithio-a-isopropénylazétidine- 1-acétate de trichloréthyle,

trichloréthyle-2-oxo-3-(2-phénylacétamido)-4-(benzothiazole-2-yl)-

dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de trichloréthyle, méthoxyméthyle-2-oxo-3-(2-phénoxyamido)-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de méthoxyméthyle-2-oxo-3-(2-benzyloxyamido)-4-(benzothiazole-2-yl)dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de benzyle, 2-oxo-3-(2-trichloréthoxyamido)-4-(benzothiazole-2-yl)dithio-

oc-isopropénylazétidine-l-acétate de trichloréthyle, 2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-acétimidoyldithio-a-iso-

propénylazétidine-1-acétate de méthyle, 2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-N-phénylacétimidoyldithio-a-

isopropénylazétidine-l-acétate de méthyle, et 2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-anilinothio-isopropénylazétidine-

1-acétate de méthyle,

7-phénylacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de trichloréthyle,

7-phénoxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthoxyméthyle, 7-benzyloxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de benzyle,

7-trichloréthoxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de trichloréthyle, et 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylatede méthyle.

Exemple 35:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle, 1 (R=q>OCH2, R2=H, R' =CH3) à partir du 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle, 2 (R=<pOCH2, R2=H, R1 = CH3), en utilisant un système disulfure/iode/eau On agite à la température ambiante pendant 16 h avec de l'eau (10 ml) un mélange de 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle (100 mg, 0,253 mole), de disulfure de dibenzyle (47 mg, 0,2 mmole) et d'iode (193 mg, 0,76 mmole) dans du chlorure de méthylène (10 ml). On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre. Le spectre de RMN (CDCI3) du produit indique que le produit contient plus de 85% de 3-iodocéphame.

On effectue des réactions identiques en utilisant le disulfure de diméthale, le 2,2'-dithiobis(benzothiazole), à la place du disulfure de benzyle. Dans chaque cas, le rendement en 3-iodocéphame est estimé à plus de 80%.

Exemple 36:

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle, 1 (R=q>OCH2, R2=H, R1 —CH3) à partir du

3-phénoxylméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle, 2 (R=<pOCH2, R2=H, R1 =CH3), en utilisant des systèmes thioacides/iode/eau On agite avec de l'eau (10 ml) à la température ambiante, pendant 16 h, un mélange de 3-phénoxyméthyl-4,5-dithiabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle (100 mg, 0,253 mmole), d'acide thiobenzoïque (53 mg, 0,38 mmole) et d'iode (193 mg, 0,76 mmole) dans du chlorure de méthylène (10 ml). On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre. Le spectre de RMN (CDC13) du produit montre que le produit contient plus de 85% de 3-iodocéphame.

Lorsqu'on répète la réaction de la même manière que ci-dessus, mais en utilisant l'acide thioacétique à la place de l'acide thiobenzoïque, on obtient des rendements faibles (environ 20%) en 3-iodocéphame.

Exemple 37:

7-Phénoxyacétamido-3-méthylcéph-3-ène-4-carboxylate de méthyle à partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-

4-carboxylate de méthyle I (R=<pOCH2, R2=H, R1—CH3) en utilisant la pyridine dans du benzène

On chauffe sous reflux une solution de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle et de pyridine dans du benzène, dans un bain d'huile maintenu à 90°. On prélève périodiquement les parties aliquotes du mélange réactionnel et on suit les progrès de la réaction par analyse du spectre de RMN du résidu. Le 3-iodocéphame contenu dans le mélange est caractérisé par le singulet C4—H à 8 4,9, par le doublet Cö—H à 8 5,38 et par le quartet C2—CH2 à 8 2,95; le céph-3-ème est caractérisé par son doublet Cô—H à 8 5,05 et par son doublet C2—CH2 à 8 3,35. Toute formation de céph-2-ème est aisément détectée par son singulet C3—CH3 à 8 1,92 et par son signal C2—H à 8 6,1. Dans toutes les expériences de la demanderesse utilisant la pyridine comme base, il n'a été détecté aucune formation de l'isomère céph-2-ème. Le tableau suivant résume les résultats d'expériences dans lesquelles on a fait varier les quantités relatives de pyridine.

(Tableau en tête de la colonne suivante)

Exemple 38:

7-Phénoxyacétamido-3-méthylcéph-3-ème-4-carboxylate de méthyle à partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodo-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

619 231

Tableau 1 :

Désiodhydratation du 3-iodocéphame en utilisant la pyridine dans du benzène

N°

Rapport molaire

Durée du reflux

Rendement en

de la pyridine

(h)

céph-3-ème*

(Eq)

(%)

1

2,5

0,5

45

2

2,5

1,0

60

3

2,5

1,5

67

4

5

0,5

50

5

1,0

66

6

5

1,5

80

7

5

3,0

-100

8

10

0,5

60

9

10

1,0

-100

10

1,5

100

20

* Aucune trace de l'isomère céph-2-ème n'a été détectée dans aucune de ces expériences.

céphame-4-carboxylate de méthyle I (R = <pOCH2, R2=H, 2s R1 —CHi) en utilisant la pyridine seule

On dissout du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle (100 mg) dans de la pyridine d5 (0,5 ml) et on suit la réaction en effectuant périodiquement sur l'échantillon un spectre de RMN. Au bout de 15 mn à la température so ambiante, le taux de conversion en céph-3-ème est d'environ 50%, et la réaction est complète au bout de 2 h. Le spectre de RMN ne ' change pas au bout d'une période de 24 h, et on n'observe ici encore aucune quantité détectable de l'isomère céph-2-ème.

35

Exemple 39:

7-Phénoxyacétamido-3-méthylcéph-3-{et-2-)ème-4-carboxylate de méthyle à partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocé-phame-4-carboxylate de méthyle I(R=ip OCH2, R2=H, 40

R1 —CH3), en utilisant la base de Hünig On chauffe sous reflux pendant 1 h un mélange de 7-phénoxy-acétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate (200 mg, 0,395 mmole) et de diisopropyléthylamine (510 mg, 3,5 mmoles)

dans du benzène dö (1 ml). On lave le mélange réactionnel à l'acide 45 chlorhydrique (2N), puis à l'eau et on le sèche. Le spectre de RMN montre que la réaction a été complète, mais a conduit à un mélange d'environ 40% de céph-2-ème et de 60% de céph-3-ème.

Exemple 40: 50

7-Phénoxyacétamido-3-méthylcéph-3-(et -2-)ème-4-carboxylate de méthyle à partir du 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodo-céphame-4-carboxylate de méthyle I (R=($OCH2, R2=H, R1 =CH3) en utilisant le DBU et le DBN ss

On abandonne à la température ambiante pendant 1,5 h un mélange de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4- ' carboxylate de méthyle (100 mg, 0,2 mmole) et de 1,5-diaza-bicyclo-(5,4,0)-undéc-5-ène (DBU, 300 mg, 2,0 mmoles) dans du benzène dg (1 ml). On lave le mélange réactionnel à l'acide chlor- 60 hydrique (2N), puis à l'eau et on le sèche. Le spectre de RMN montre que la réaction s'est effectuée à 75% environ, et a conduit à un mélange de céph-2-ème et de céph-3-ème.

Lorsqu'on remplace dans la réaction ci-dessus le DBU par le l,5-diazabicyclo-(4,3,0)-non-5-ène (DBN), la durée de réaction étant de 2 h à la température ambiante, la réaction est pratiquement complète, le produit étant composé d'un mélange des isomères des céph-2-ème et céph-3-ème dans un rapport d'environ 3:7.

Exemple 41 :

6-Phénoxyacétamido-2-méthyl-2-iodométhylpéname-3-carboxylate de méthyle IA (R=<p OCi/2, R1 =CH3, R2=H) et 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle I(R=cp OCH2, R1 = CH3, R2=H)à partir du 2-0x0-3- (2-phénoxyacétamido )-4-(benzothiazol-2-yl) -dithio-a.-isopropénylazétidine-1-acétate de méthyle IVb (R=<pOCH2, R' = CH3, R2 = H, X-R?=

~ - ' <sX)>

On agite à la température ambiante pendant 16 h un mélange de

2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-benzothiazol-2-yl)dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de méthyle (5,0 g, 9,5 mmoles) et d'iode (1,8 g, 14,2 mmoles) dans du chlorure de méthylène (100 ml). On lave ensuite rapidement le mélange réactionnel avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5% (2 fois), on sèche la couche de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium, et on l'amène à sec, ce qui donne 5,2 g d'une mousse jaune.

On Chromatographie le produit sur une colonne de Silicar CC-7 de Mallickrodt (350 g) en utilisant l'éther comme éluant et en recueillant des fractions d'environ 5 ml. On combine en fonction de leur chromatogramme sur couche mince les fractions appropriées.

On combine les fractions 5 à 22 et on les concentre, ce qui donne 1,3 g d'une mousse jaune, dont le spectre de RMN indique qu'elle est composée d'un mélange de disulfure de benzothiazole, de

3-iodocéphame et de 2-iodométhylpéname, caractérisé par son multiplet de ß-lactame à environ 5,9 à 5,65, son singulet c3 — H à 5 4,9, son singulet — OCH2CO à 5 4,6, — CH2I à S 4,45, son singulet —COOCH2 à S 3,8 et son singulet — ch3— à S 1,6.

On combine les fractions 23à24etonles concentre, ce qui donne 1,2 g d'une mousse jaune constituée du 3-iodocéphame et du 2-iodométhylpéname, dans le rapport d'environ 7:3.

On combine les fractions 35 à 65, et on les concentre, ce qui donne 2,4 g d'une mousse jaune pâle constituée du 3-iodocéphame, avec des traces (environ 5%) du 2-iodométhylpéname.

Exemple 42:

2-Oxo-3-phénoxyacétamido-4-acétimidoyldithio-a.-iso-propénylazétidine-1 -acétate de méthyle IVb (R: (pOCH2CONH, R1 =CH3, R2=H, R3 = CH3, R4=H) et méthylpénicilline V

On chauffe sous reflux en agitant pendant 5 h, au bain d'huile à 120° C, un mélange de sulfoxyde de méthylpénicilline V (0,38 g, 0,001 mole) et de thioacétamide (0,08 g, 0,001 mole) dans du dioxanne purifié (25 ml). On concentre sous vide le mélange réactionnel limpide, et l'on obtient une mousse brune. Le spectre IR (chci3) présente des singulets intenses et aigus à 1780,1745 et 1700 cm-1, avec des absorptions plus faibles à 1600 et 3400 cm"1. Le spectre de RMN (cdci3) indique qu'il s'agit d'un mélange contenant comme produit principal du 2-oxo-3-phénoxyacétamido-4-acétimidoyldithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de méthyle, 5, caractérisé par des signaux à 5 5,22 et 5,1

^CH2 ^CHa /CH2

(—. ), 2,55 (— )etl,92(— ) entre autres,

CH3 NH ch3

et de la méthylpénicilline V (dans une proportion estimée à 20% et dont la présence est confirmée par Chromatographie sur couche mince), caractérisée par ses signaux gemdiméthyle à 5 1,65 et 1,5. On y trouve en outre des traces de 4-phénoxyacétamido-iso-thiazol-3-one-l-a-isopropénylacétate de méthyle caractérisé par ses signaux à environ 5 9,2 et 8,83.

65

619231

16

Exemple 43:

2-Oxo-3-phénoxyacétamido-4-(N-phénylacétimidoyl)dithio-(t-isopropénylazétidine-1-acétate IVb (R=q>OCH2CONH, R1 = CH3, R2 =H,R3 = CH3i R4 = cp)

On chauffe sous reflux, en agitant, au bain d'huile à 120° C pendant 5 h, un mélange de sulfoxyde de méthylpénicilline V (0,38 g, 0,001 mole) et de thioacétanilide (0,15 g, 0,001 mole)

dans du dioxanne purifié (25 ml). Le mélange réactionnel limpide donne par concentration sous vide une mousse brune. Le spectre de RMN (CDCI3) indique que la réaction est incomplète, puisque le produit contient environ 20% de sulfoxyde de méthylpénicilline V, en plus du 2-oxo-3-phénoxyacétamido-4-(N-phénylacétamidoyl)-dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de méthyle caractérisé par 8 5,7 à 5,3 (m, protons de ß-lactame), 5,2 et 5,05

^ch2

(- ' ), 4,92 (—CHCOOCH3), 4,5 (-O-CH2), 2,72 CH3

CHi

(-^ )etl,92(-' ).

ch3 ch3

D'une manière analogue, en utilisant des solvants comme le toluène, le dichloréthane, le mésitylène, et des thioamides comme le thiobenzamide, le N-méthylthioacétamide, le N-méthylthio-

benzamide, le N-phénylthiobenzamide, le thionicotinamide, le thio-isonicotinamide, le 2-thiazolethioacétamide et le 2-thiazole-thiobenzamide, et des sulfoxydes de pénicilline tels que le sulfoxyde de trichloréthylpénicilline V, le sulfoxyde de méthoxyméthyl-pénicilline V, le sulfoxyde de p-nitrobenzylpénicilline V, le sulfoxyde de pénicilline G, le sulfoxyde de méthoxyméthylpénicilline G, le sulfoxyde de trichloréthylpénicilline G, le sulfoxyde de 6-phénoxy-amidopénicilline G, le sulfoxyde de méthoxyméthyl-N-(méthoxy-méthyloxycarbonyl)ampicilline, le sulfoxyde de di(méthoxyméthyl) carbénicilline, et le sulfoxyde de 6-thiène-2-ylacétamido-6-méthoxypénicilline, on obtient divers disulfures d'azétidinone de formule 5.

Exemple 44 :

7-Phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle à partir du 2-oxo-3-phénoxyacétamido-4-{amino-imidoyl)dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de méthyle IVb (R=<pOCH2CONH, R'=CH3, R2=H, R3=NH2, R4=H) On dissout la totalité du produit brut obtenu à l'exemple 43 dans du chlorure de méthylène (5 ml) et on l'agite avec de l'iode (0,13 g, 0,00052 mole) à la température ambiante pendant 16 h. On concentre ensuite le mélange réactionnel, ce qui donne une mousse brune. La formation de 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle dans cette réaction est indiquée par la comparaison du spectre de RMN du produit brut avec celui d'un échantillon authentique. La Chromatographie sur couche mince effectuée sur un échantillon authentique du 3-iodocéphame confirme la présence de ce composé dans le mélange réactionnel.

R

Claims

619 231

1. Procédé de préparation d'un nouveau composé répondant à la formule I

R

[I]

H

[III]

ou de son isomère IA

RCONH

/ COOR1

dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que précédemment définis, par au [IA] 20 moins un équivalent d'iode ou d'un agent d'iodation en présence d'humidité dans un solvant approprié.

2. Procédé de préparation d'un composé répondant à la formule I, caractérisé en ce qu'on traite une thiazol-2-ène-azétidinone répondant à la formule III

dans lesquelles X est S et R5 est un alkyle inférieur, le radical —(CH2)„ COO-alkyle inférieur où n est un nombre de 1 à 3, un radical phényle, hétéroaryle ou

R6

NR

619 231

où R6 est un radical alkyle inférieur, phényle, hétéroaryle, —O—alkyle, — O—phényle, — S—alkyle, —S—phényle ou NHR8, où R7 et R8 sont identiques ou différents et sont tous deux choisis dans le groupe comprenant H, un radical alkyle inférieur et un radical phényle ou hétéroaryle, avec au moins un équivalent de l'iode ou d'un agent d'iodation dans un solvant approprié.

2

REVENDICATIONS

„.. , 3. Procédé de préparation d'un composé répondant à la for-"> mule I, caractérisé en ce qu'on fait réagir un disulfure de sym-

azétidinone ou un disulfure d'asymazétidinone répondant 25 respectivement aux formules IVa et IVb

[IVa]

30

^COOR

dans laquelle R désigne un radical benzyle, phénoxyméthyle, 4-amino-4-carboxyl-l-butyle, a-aminobenzyle, ces radicaux portant éventuellement des groupes de protection, un radical alkyle inférieur, aryle ou hétéroaryle, les radicaux R30—, R3S —, R3R4N— où R3 est un radical alkyle inférieur, phényle ou phényl-(alkyle inférieur) et R4 est l'hydrogène ou R3;

R2 est l'hydrogène ou un radical méthoxy, caractérisé en ce qu'on traite une l,2,4-dithiaz-3-ène-azétidinone répondant à la formule II

[II]

R'

RCONI-L r

\l

'ICOOR

et

[IVb]

50

55

RCONH ;

X — IV

'/CO OR

dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que précédemment définis, par au moins un équivalent d'iode ou d'un agent d'iodation en présence d'humidité dans un solvant approprié.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la l,2,4-dithiaz-3-ène-azétidinone de départ est la 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-iso propénylacétate de méthyle et en ce que l'iodocéphame obtenu est le 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylatede méthyle.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la l,2,4-dithiaz-3-ène-azétidinone est le 3-phénoxy-4,5-dithiaz-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle et en ce que l'iodocéphame obtenu est le 7-phénoxyamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle.

6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la thiazol-2-ène-azétidinone est le 3-phénoxyméthyl-4-thia-2,6-diaza-bicyclo-{3,2,0)-hept-2-ène-7-one-6-isopropénylacétate de méthyle et en ce que l'iodocéphame obtenu est le 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle.

7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 3-phénoxyméthyl-4,5-dithia-2,7-diazabicyclo-(4,2,0)-oct-2-ène-8-one-7-isopropénylacétate de méthyle avec la thio-urée et l'iode, ce qui donne le 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle.

8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 3-phénoxyméthyl-4-thia-2,6-diazabicyclo-(3,2,0)-hept-2-ène-7-one-6-isopropénylacétate de méthyle avec le 2-mercapto-benzothiazole et l'iode pour donner le 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle.

9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-oxo-3-(2-phénoxyacétamido)-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-a-isopropénylazétidine-l-acétate de méthyle avec l'iode, ce qui donne le 7-phénoxyacétamido-3-méthyl-3-iodocéphame-4-carboxylate de méthyle.

Les céphalosporines du commerce, telles que la céphalexine, la céphaloglycine, la céphaloridine, la céphalotine, la céphazo-line et la céphapirine se préparent par un certain nombre de procédés différents mettant en jeu des intermédiaires qui diffèrent d'une céphalosporine à l'autre.

La céphalosporine C et la désacétoxycéphalosporine C peuvent se préparer par des procédés de fermentation. La partie aminoadipyle de ces composés est éliminée par divers procédés chimiques, ce qui donne respectivement l'acide 7-aminocéphalo-sporanique (7-ACA) et l'acide 7-aminodésacétoxycéphalospora-

nique (7-ACDA). Ces composés de base sont ensuite réacétylés pour y introduire le groupe approprié. Dans la plupart des cas, une modification chimique ultérieure de la molécule est nécessaire pour fournir l'antibiotique désiré. L'inconvénient de cette voie d'accès est 5 la difficulté relative et, par conséquent, le coût élevé de la préparation et de l'isolement de la céphalosporine C et de la désacétoxycéphalosporine C. C'est pourquoi on a étudié d'autres procédés.

Une autre voie d'accès utilise comme produits de départ les pénicillines G et Y du commerce, qui sont bon marché et faciles à î o se procurer. La céphalexine, qui est une céphalosporine industriellement importante, se fabrique par un procédé en plusieurs stades partant de la pénicilline V qui peut être pris comme exemple de cette voie d'accès. On transforme la pénicilline V en son sulfoxyde qui se réarrange en céphalosporine dans des conditions appropriées. i5 La céphalosporine est ensuite désacétylée en 7-ADCA ou en son ester, et réacétylée en céphalexine par divers procédés qui ont été décrits. La nécessité de protéger l'amine et/ou les fonctions acides et ultérieurement d'éliminer les groupes protecteurs au cours de certaines de ces opérations ajoute au nombre de stades nécessaires, 20 et augmente par suite le coût de ce procédé.

Une autre voie d'accès utile consiste à faire réagir le sulfoxyde de pénicilline avec un mercaptan, ce qui conduit à un disulfure - d'azétidinone. Des sulfénamides analogues sont obtenus en chauffant le sulfoxyde en présence d'un amide silylé, ou en traitant le 25 disulfure d'azétidinone asymétrique par une amine appropriée. Par chloration ou bromation par divers réactifs, ces composés donnent le 2-chloro- (ou bromo)méthylpéname ou les 3-chloro-(ou bromo)céphames, les composés pouvant se transformer les uns dans les autres. Ces 3-chloro- (ou bromo)céphames se préparent 30 également soit en chauffant un sulfoxyde de pénicilline en présence d'un chlorure ou d'un bromure, soit à partir du 3-hydroxycéphame. Les chloro- ou bromocéphames peuvent être déshydrohalogénés en les céphèmes respectifs par des procédés qui sont décrits dans la littérature, et ces céphèmes peuvent à leur tour être désacétylés par 35 des procédés connus en 7-ADCA et en ses dérivés, qui sont les produits de départ de certaines céphalosporines du commerce.

Malheureusement, lorsqu'on effectue la déshydrohalogénation des 3-chloro- et 3-bromocéphames connus, il se forme également les A2-céphèmes biologiquement inactifs, et cela implique soit que 40 l'on transforme le A2-céphème en A3-céphème actif par une série de réactions, ce qui élève le coût des A3-céphèmes désirés, soit que l'on sépare le mélange de A2- et A3-, ce qui provoque également une diminution du rendement.

En conséquence, il serait fortement souhaitable de produire un 45 dérivé halogéné de céphame qui ne présente pas les inconvénients des 3-chloro- ou 3-bromocéphames de la technique antérieure.