NO761492L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye cefalosporin- og penicillinderivater som er anvendbare som antibiotika.

Forbindelser av generell formel I er anvendbare som antiobiotiske midler:

Formel I

hvor aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom', en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Y hydrogen, hver av R 1, R 2 og R 3er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller

imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Z en binding,. W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO3H,eller COOR^ hvor er valgt fra hydrogen eller 5-indanyl, n er null, 1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller

methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke null, R 5 er valgt fra hydrogen eller methoxy, R fi er valgt fra gruppen

hvor M er valgt fra hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller

forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og ' kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminotitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet eller aminoalkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15

carbonatomer, og aminonitrogenet kan være mono- eller disubstituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer.

X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiådiazol-5-ylthio, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, 1-methyl-tstrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio og farmasøytisk akseptable salter derav.

I den generelle formel I kan substituentgruppene som representert ved Mi tillegg til å være hydrogen<:>eller et farma-søytisk akseptabelt ikke-toksisk anion eller kationladning også være alkanoyloxymethyl som representert ved strukturen

hvor er valgt fra en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkanoylaminomethyl eller . alkoxycarbonylaminomethyl som representert ved strukturen hvor R 8 betegner en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en rettkjedet eller forgrenet alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer og R<9>betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl som representert ved strukturen hvor R"*"^ er rettkjedet eller forgrenet lavére alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, eller amirioalkanoyloxymethyl som representert ved gruppen

o

hvori n1' er 0 til 5, hver av R 11 og R 12 er valgt fra

hydrogen eller lavere alkyl med fra 1 til 4 carbonatomer, og . ,hver av R±i J o og R 14 er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer.

Illustrative eksempler på rettkjedede eller forgrenede lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer som Y, R 1, R 2 R^, R~^, R^, R"^, R"^ og R"^ kan representere, er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og tert.-butyl.

Eksempler på lavere alkylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer som R^,-R"<*>"\ og R^ kan representere er methyl, ethyl, n-propyl og n-butyl.

Eksempler på lavere alkoxygrupper som Y kan representere, er methoxy, ethoxy, n-propoxy og n-butoxy.

Illustrative eksempler, på rettkjedede eller forgrenede lavere alkoxygrupper som R<8>kan representere, er methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, sek.-butyoxy og n-butoxy.

I generell formel I kan substituentgruppen X representere i tillegg til hydrogen eller acetoxy, en heterocyclisk gruppe valgt fra 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l-methyl-tetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio som representert ved de etterfølgende struk-turer: Når arylgruppen i forbindelsene av generell formel I representerer fenyl, kan hver av isothioureamethylsubstituenten og Y-substituenten individuelt være forbundet med en hvilken som helst av stillingene 2 - 6 av fenylringen. Forbindelser av denne type kan representeres ved følgende generelle formel II

De foretrukne stillinger for binding av isothiouréa-methylsubstituenten i den ovenfor angitte formel II er ortho-og para-stillinger av fenylringen. ' I den ovenfor angitte formel

12 3

II har substituentene som representert ved Y, R , R , R , Z, n, W, Rb _ og R c de samme betydninger som definert for generell formel I.

Når arylgruppen i forbindelsene av generell formel I representerer 2-thienyl, er Y hydrogen og Z er en binding. Forbindelser av denne type kan representeres ved følgende formel

III;

I forbindelsene av den ovenfor angitte formel III kan isothioureasubstituentgruppen være bundet ved 4- eller 5-stillingen av thienylgruppen. I den ovenfor angitte formel III har substituentene representert ved ,R2, R"*, n, W, R^ og R**, de samme betydninger som definert for generell formel I.

Det er innlysende fra den foregående beskrivelse av generell formel I at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er enten penicillinderivater når R betegner delen

eller cefalosporinderivater når R betegner delen

hvor M og X har de tidligere angitte betydninger.

Cefalosporinderivatene som representerer en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, representeres ved følgende formel IV.

hvor aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med 1 - 4 carbonatomer, eller en alkoxygruppe'med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Y hydrogen,'

hver av , R2 og.R"^ er valgt fra hydrogen, eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer,

Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino .forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Z en binding,

W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO^H eller COOR4 A hvor R A er valgt fra hydrogen eller 5-indanyl, n er 0, 1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke null,

5 R er valgt fra hydrogen eller methoxy, M er valgt fra hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være ..rettkjedet eller forgrenet og aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, eller aminoalkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer og aminonitrogenet kan være mono- eller di-substituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio , 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-

ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio og farmasøytisk akseptable salter derav.

Penicillinderivatene som representerer en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan representeres ved følgende formel V:

hvor aryl eir fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4. carbonatomer eller en alkoxygruppe rried fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Y hydrogen,

■i n O

hver av R, R og R er valgt fra hydrogen eller en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Z en binding,

W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO3H eller

4 4

COOR hvor R er valgt fra hydrogen eller 5-indanyl, n er null, 1 eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding er n ikke null,

r<5>er valgt fra hydrogen eller methoxy, M er valgt fra hydrogen, en farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra .1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller'forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet.eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, eller aminoalkanoyloxy hvor

alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer, og aminonitrogenet kan være mono- eller di-substituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, og farmasøytisk akseptable salter derav.

I forbindelsene av formel IV og V er det innlysende

at R^-substituenten kan være enten cis eller trans i forhold til hydrogenatomet ved 6-stillingen i cefalosporinderivatene av formel IV og ved 5-stillingen av penicillinderivatene av formel V.. Forbindelsene av formler IV og V hvor R^-substituenten er cis i forhold til de ovenfor angitte hydrogenatomer er foretrukket.

Andre foretrukne utførelsesformer av denne oppfinnelse er: (A) forbindelser hvor W betegner hydrogen, hydroxy, amino, . SO^H og COOR^, hvorR^ betegner hydrogen ved at slike substituen-ter fører til forbindelser som har et bredere aktivitetsspekter og/eller forbedret oral aktivitet, eksempelvis er forbindelser hvori (1) W betegner hydroxyl mer resistente overfor 3-lactamase-organismer, (2) W betegner SO3H eller COOR^ hvor R^ betegner hydrogen har bredere gramnegativt spektrum,

(3) W betegner NH 2 har forbedret oral aktivitet,

(B) forbindelser hvori R^ betegner methoxy er av særlig interesse ved at slike forbindelser utviser antibakteriell aktivitet overfor cefalosporinase-produserende gram-negative organis-mer . (C) forbindelser hvori X betegner acetoxy, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller l-methyltetrazol-5-ylthio. Av de foretrukne utførelsesformer angitt i (A), (B) og (C) er forbindelser hvor Z betegner en binding, mer foretrukne.

De mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er

de som representeres av formel VI:

hvori W er valgt fra hydrogen, hydroxy, amino, COOH eller SO^H, X' er valgt fra hydrogen, acetoxy, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio eller l-methyltetrazol-5-ylthio, og farmasøytisk akseptable salter derav.

I forbindelsene av formel VI hvori hydrogenatomene ved 6- og 7-stillingene er i cis. i forhold til hverandre, er foretrukne forbindelser.

De individuelle optiske isomerer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori W er forskjellig fra hydrogen innbe-, fattes også innen oppfinnelsens ramme.

De ikke-toksiske syreaddisjonssalter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen slik som mineralsyreaddisjonssalter, f.eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenjodid, sulfat, sulfamat og fosfat og organiske syreaddisjonssalter f.eks. maleat, acetat, citrat, oxalat, succinat, benzoat, tartrat, fumarat, malat, måndelat og ascorbat, er også innbefattet innen oppfin-.nelsens ramme.

Også innbefattet innen oppfinnelsens ramme er ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvori W betegner COOH eller S03H og forbindelser hvori M betegner hydrogen. Illustrative farmasøytisk akseptable salter av disse syrederivater er primære, sekundære eller ter-tiære aminer, f.eks. cyclohexylamin, ethylamin og pyridin.

De farmasøytisk akseptable kationér som kan foreligge som gruppen M i forbindelsene av generell formel I til VI innbefatter, alkalimetallioner, f.eks. natriumion, kaliumidn, kalsiumion såvel som ammonium, og organiske aminkationer, f.eks. lavere, alkylammoniumgrupper.slik som triethylammonium og N-ethylpiperidin. ' ■Saltformene av forbindelser av formel I til VI hvori M er et farmasøytisk akseptabelt kation fremstilles .etter de kjente metoder innen faget og kan dannes in situ eller ved om setning av den .tilsvarende syre med base f.eks. natriumbicarbonat eller triethylamin.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres på lignende måte som mange velkjente cefalosporin-forbindelser, f.eks. cefalexin, cefalothin eller cefaloglycin. De kan administreres alené eller i form av farmasøytiske prepa-rater enten oralt, parenteralt og topisk til varmblodige dyr, dvs. fugler og pattedyr, f.eks. katter, hunder, kveg og hester og mennesker. For oral administrering kan forbindelsene administreres i form av tabletter, kapsler eller piller eller i form av elisikrer eller suspensjoner. For parenteral administrering anvendes de best i form av en steril vandig, løsning som kan inneholde andre oppløste stoffer, f.eks. nok fysiologisk salt-vann eller glucose for å gjøre løsningen'isotonisk. For topisk administrering kan forbindelsene være inkorporert i kremer eller salver.

Illustrative eksempler på bakterier overfor hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen.er aktive er Staphylococcus aureus/ Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumonia og Streptococcus .pyogenes.

Et illustrativt eksempel på et cefalosporinderivat ifølge oppfinnelsen er 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)-fenyl)-acetyl)-aminoj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2,o)oct-2-en-2-carboxylsyre. Et illustrativt eksempel på et penicillinderivat ifølge oppfinnelsen er 6-((2-('4-(ispthiourea-methyl)fenyl)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre.

Ytterligere eksempler på forbindelser ifølge oppfinnelsen er angitt i.det etterfølgende i de spesifike forbindelser som er representative for oppfinnelsen.

Forbindelsene av formel I hvori R^ er hydrogen kan fremstilles ved behandling av et derivat av formelen

med et derivat av formelen hvori aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, halogen er valgt fra klor eller brom, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fira 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Y hydrogen, Z er valgt fra en binding, oxygen,' svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Z en binding, W 2er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO3H eller COOH, n er null, 1 eller 2, forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke null, R c er valgt fra-hydrogen eller methoxy, R tr er valgt fra delen

hvor M er valgt fra hydrogen, én farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvori alkanoyl-

delen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvori aminonitrogenet kan være substi-tiert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvori aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)-benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet eller aminoalkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer, og aminonitrogene.t kan være mono- eller disubstituert med en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetra-zol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxa-diazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, hver 12 5

av R , R og R. er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer.

Den ovénfor angitte omsetning utføres i et alkoholisk løsningsmiddel ved temperaturer på , fra 0°C til 100°.C, fortrinnsvis fra 25 til 50° C i løpet av \ time til 6 timer under dannelse av det tilsvarende isothiouroniumhydrokloridderivat i løsning. Det organiske løsningsmiddel fordampes og restoljen tritureres med egnede organiske løsningsmidler slik-som ether, hexan, ethylacetat eller acetonitril ved dannelse av den isothio-ureamethylsubstituerte forbindelse.

Når substituentgruppen W 2i den ovenfor angitte formel VII representerer en aminogruppe, kan egnede blokkerende grupper, f.eks. et syrésalt slik som hydrokloridsalt, en acylgruppe eller tertiært butoxycarbonyl anvendes for å beskytte aminofunksjonen. Slike blokkerende grupper fjernes etter koblingsreaksjonen ved kjente metoder innen faget, f .eks., spm beskrevet av Lémieux et al. i US patentskrift 3 657 232.

Illustrative eksempler på forbindelser av formel VIII er isothiourea, l-ethyl-3-n-propylisothiourea, l-ethyl-3-n-butylisothiourea, 1,l-di-n-propyl-3-ethylisothiourea, 1-ethyl-3-isopropylisothiourea, 1,1,3-triethylisothiourea, 1,1-di-n-propyl-3-methyliso.thiourea, 1,3-di-sek .-butylisothiourea, 1,3-di-n-propylisothiourea,. l-n-butyl-3-methylisothiourea, 1-ethyl- 3-methylisothiourea, 1,l-diethyl-3-methylisothiourea, 1,3-di-ethylisothlburea, 1-ethylisothiourea, 3-n-propylisothiourea, 1,3-dimethylisothiourea, 1,3-diisopropylisothiourea, 1,3-di-n-butylisothiourea, l-methyl-3-ethylisothiourea og 1,l-dimethyl-3-ethylisothiourea.

Forbindelser av generell formel VII. kan fremstilles ved kobling av et derivat av formelen

med en syre av formelen

eller et funksjonelt derivat derav hvor aryl, halo, Y,Z,n, W P , R<5>og R<6>har de samme betydninger som for generell formel

VII.

Når substituentgruppen W 2i den ovenfor angitte formel X betegner en aminogruppe, anvendes egnede blokkerende grupper, f.eks. et syresalt slik som hydrokloridsalt, tertiært-butoxycarbonyl eller carbobenzyloxy for å beskytte aminofunksjonen på lignende måte som tidligere beskrevet.

Funksjonelle ekvivalenter av syrene som representert ved formel X innbefatter syrehalogenidene, f.eks. syrekloridet, syreanhydrider innbefattet blandede anhydrider med f.eks. alkylfosforsyrer, lavere alifatiske mpnoestere av carbonsyre, eller alkyl eller arylsulfonsyrer. Ytterligere kan syreazidet eller en aktiv ester eller thioester, f.eks. med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, eller thioeddiksyre anvendes, eller den fri syre som representert ved formel X kan kobles med 7-aminocefalospo- ransyrederivatet eller et 6-aminopenicillansyrederivat som representert ved formel VIII etter først å ha omsatt syren med N ,N 1 - dimethylklorforminiumklorid eller ved anvendelse av et carbodiimidreagens, f.eks. N,N'-diisopropylcarbodiimid, N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid eller N-cyclohexyl-N'-(2-morfolinoethyl)-carbo-imid.

Koblingsreaksjonen utføres generelt i nærvær av et løs-ningsmiddel. Egnede løsningsmidler innbefatter ethylacetat, aceton, dioxan, acetonitril, kloroform, methylenklorid, tetrahydrofuran og dimethylformamid. Som hydrofile løsningsmidler anvendes blandinger av disse løsningsmidler med vann som også er egnet for den ovenfor angitte reaksjon. Koblingsreaksjonen kan utføres i nærvær av en base, f.eks. et alkalibicarbonat. Temperaturen ved reaksjonen kan variere fra -10° til 100° C og reaksjonstiden kan variere fra time til 10 timer.. Cefalosporin-produktene isoleres etter kjente metoder.. .Forbindelsene av generell formel VII kan også fremstilles ved å kombinere et modofisert polystyren inneholdende nitrofenol eller hydroxysuccinimidgrupper med en syre av generell formel X og blande den således dannede aktiverte syre.med en forbindelse av generell formel IX ved den metode som er beskrevet i canadisk patentskrift nr. 892 580 ved å anvende en forbindelse med generell formel IX i stedet for penicillansyrederiva-tene som er beskrevet deri. Forbindelsene av formel IX kan mer fullstendig be- skrives ved følgende formler XI og XII

hvori R^, M og X har. de samme betydninger som definert for formel I.. Forbindelser av formel XI og XII hvori er hydrogen, M er hydrogen eller en farmasøytisk akseptabelt ikke-toksisk

anion eller kation og X er hydrogen eller acetoxy er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente metoder innen faget. De tilsvarende forbindelser hvori R5 er methoxy kan fremstilles .etter de metoder som er beskrevet i US patentskrift 3 778 432.0

Forbindelser av formel XI og XII hvori M er alkanoyloxymethyl kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre i form av et salt slik som et alkalimetallsalt eller triethylammoniumsalt med en forbindelse av formelen

hvori halo er klor eller brom og R 7 er en rett-

kjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer etter den metode som er beskrevet i US patentskrift 3 655 658.

Forbindelser av formel XI og XII hvori M er alkanoylaminomethyl eller alkoxycarbonylaminomethyl fremstilles ved behandling av natriumsaltet av syrederivatene av formel XI og XII i et organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid eller hexamethylfosforamid ved romtemperatur med en ekvivalent mengde av et alkanoylaminomethylhalogenid eller alkoxycarbonylamino-methylhalogenid i \ time til 3 timer hvoretter blandingen heldes over i isvann. Det resulterende utfelte produkt isoleres etter kjente metoder.

Forbindelser av formel XI og XII hvori M er p-(alka-noyloxy)benzyl fremstilles ved tilsetning av 2-ekvivalenter p-(alkanoyloxy)benzylalkohol til en suspensjon av natriumsaltet av syrederivatene av formel XI og XII i dimethylformamid eller hexamethylf osf oramid -.hvoret~er blandingen avkjøles til 0° C. 1,2 ekvivalenter dicyclohexylcarbodiimid i dimethylformamid tilsettes dråpevis til blandingen under omrøring. Blandingen omrø-res ved 0° C i h time til 3 timer og deretter ytterligere 2 til 5 timer ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filtrering og filtratet fortynnes med kloroform, methylenklorid eller ethylacetat, vaskes med vann og tørkes under dannelse av produktet.

Forbindelser av formel XI og XII hvori M er aminoalka-noylox-methyl fremstilles ved blanding av en suspensjon av natriumsaltet av fen syre av formel XI og XII og et overskudd av et egnet aminbeskyttet aminoalkanoyloxymethylhalogenid i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid, hexamethylfosforamid eller dimethylsulfoxyd i 2 til 96 timer. Blandingen fortynnes deretter med et løsningsmiddel slik som ethylacetat'eller methylenklorid, vaskes med vann, vandig base og deretter vann. Den organiske base fraskilles og bunnfallet isoleres ved kjente.

metoder etterfulgt av avbeskyttelse av amingruppen under dannelse av produktet.

Forbindelser av formel XII hvor X er en heterocyklisk gruppe som beskrevet i formel IV fremstilles ved oppløsning av 1 ekvivalent av syren i form av et salt slik som natriumsaltet hvori X er acetoxy i 500 til 2000 ml vann ved fra 50 til 80° C under en nitrogenatmosfære og etterfulgt av tilsetning av 1 ekvivalent av en base slik som ■ triethylammonium eller natriumbicarbonat og 1-3 ekvivalenter av den heterocykliske thiol. Reaksjonsblandingen omrøres ved 50 - 90° C i 2 6 timer hvoretter vannet fordampes og residuet taes opp i et organisk løs-ningsmiddel slik som methanol,•ethanol eller dimethylformamid og utfelles med et organisk løsningsmiddel slik som adetonitril, aceton, ethylacetat eller kloroform.

På lignende måte kan cefalosporinderivatene ifølge oppfinnelsen hvori X betegner en heterocyklisk thiogruppe valgt fra 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, l-methyltetrazol-5-ylthio, 2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio og M betegner hydrogen, fremstilles ved omsetning av 3-((acetyloxy)methyl)-derivatet med den egnede heterocykliske thiolgruppe som representert ved det etterfølgende:

I de ovenfor angitte formler XV og XVI er aryl valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, eh rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer.eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Y hydrogen, hver

1 2 3

av R , R og R er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl er Z en binding, W er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO-^H eller COOR<4>, hvor R<4>er valgt fra hydrogen eller 5-indanyl, n er null, .eller 2 forutsatt at når W er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding, er n ikke null, R^ er valgt fra hydrogen eller methoxy, og delen -S-hetero er valgt fra 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, 1-methyltetrazol-5-ylthio , 2-methyl-l, 3 , 4-oxadiazol-.5-ylthio eller 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio.

I den ovenfor angitte reaksjon løses en ekvivalent av natriumsaltderivatet i vann ved ehtemperatur på fra 25 til 90° C under en nitrogenatmosfære etterfulgt av tilsetning av en ekvivalent av en base slik som triethylammonium eller natriumbicarbonat og fra én til tre ekvivalenter av heterothiolderiva-tet hvoretter reaksjonsblandingen omrøres i 2 til 6 timer ved en temperatur fra 25 til 90° C.

Forbindelsene av formel X fremstilles ved direkte halo-methylering som beskrevet i det etterfølgende, av en syre av formelen

hvor aryl, Y, Z, n og W 2har de samme betydninger som angitt for formel VII, som er kommersielt tilgjengelig eller kan erholdes

. etter, kjente metoder innen faget.

Når substituentgruppen W 2 i forbindelser av formel XIII betegner amino, beskyttes aminogruppen ved en egnet blokkerende gruppe, f .eks., en acylgruppe slik som acetyl eller tri-fluoracetyl, før haloraethyleringsreaks.jonen. Etter fullført halomethyleringsreaksjon kan de blokkerende grupper fjernes ved syrehydrolyse etter kjente metoder innen faget.

De halomethylerte derivater av forbindelsene av formel XIII erholdes etter flere metoder. Eksempelvis omsettes en forbindelse av formel XIII med en formaldehydkilde slik som paraformaldehyd, ClCt^OCH^eller formalinløsning i nærvær av en Lewis-syre slik som ZnCl2, A1C13, SnCl4eller C1S03H i et løs-ningsmiddel slik som petroleumether,' kloroform, carbontetraklo-rid eller benzen ved en temperatur varierende fra -10 til 100° C under hvilket tidsrom hydrogenkloridgass eller hydrogenbromidgass bobles gjennom reaksjonsblandingen, hvorved forbindelser av generell formel X erholdes.

Reaksjonen av en syre av formel XIII med 34 - 38 %-ig formalin i konsentrert saltsyre ved temperaturer varierende fra~10 til 100° C hvorunder hydrogenkloridgassen eller hydrogen bromidgass bobles ,gjennom reaksjonsblandingen gir også forbindelser av generell formel X.

Ytterligere erholdes forbindelser av generell formel X ved omsetning av en syre av formel XIII med dioxan i eddiksyre eller fosforsyre ved. temperaturer fra -10 til 100° C hvorunder hydrogenbromid eller hydrogenkloridgass bobles gjennom reaksjonsblandingen. Omsetning av en syre av formel XIII i nærvær av en Lewis-syre slik som de 'ovenfor beskrevne, med klormethylether ved temperaturer fra -10 til 100° C, eller omsetning av syren i eddiksyre eller konsentrert svovelsyre med diklorethyl-<eth>er i nærvær av zinkklorid vil også gi forbindelser av generell formel X.

Forbindelsene av formel X hvori W 2betegner COOH, og aryl er fenyl erholdes fortrinnsvis ved behandling av den tilsvarende diethylester av formel XIII med 40 %-ig formalin i nærvær av vannfritt zinkklorid i benzen ved ca. 50° C hvorunder hydrogenklorid eller hydrogenbromidgass bobles inn i reaksjonsblandingen etterfulgt av syrehydrolyse.

Forbindelser av formel X hvori W 2betegner SO^H kan erholdes ved de ovenfor beskrevne halomethyleringsreaksjoner

2 under anvendelse av syre av formel XIII hvori W betegner SO^H eller carboxymethylesteren derav, hvor i det sistnevnte tilfelle den resulterende halométhylerte forbindelse omdannes til den fri syre ved syrehydrolyse.

Ved halomethyelring av forbindelser av formel XIII hvori W 2betegner OH kan være fordelaktig å beskytte oH-gruppen før halomethyleringen som beskrevet av V.Reichert etal. Pharmazie 5, 10 (1050).

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse hvori R<4>er hydrogen, kan også fremstilles ved kobling av et derivat av formel med en syre av formel

eller et funksjonelt derivat derav hvor R er valgt fra hydrogen

eller methoxy, R er valgt fra delen

hvor M er valgt fra hydrogen, en farmasøytisk.akseptabel ikke-toksisk anion eller kationladning, alkanoyloxymethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet, alkanoylaminomethyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, alkoxycarbonylaminomethyl hvor alkoxydelen inneholder fra 1 til 4 carbonatomer bg kan være rettkjedet eller forgrenet og hvor aminonitrogenet kan være substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, p-(alkanoyloxy)benzyl hvor alkanoyldelen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet eller amino-aalkanoyloxymethyl hvori alkanoyldelen inneholder fra 2 til 15 carbonatomer, og aminonitrogenet kan være.mono- eller disubstituert med en lavere alkylgruppe med'fra 1 til 4.carbonatomer, X er valgt fra hydrogen, acetoxy, 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthio, tetrazol-5-ylthio, 1-methyl-. tetrazol-5-ylthio, 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio eller 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til 4 carbonatomer forutsatt at

12 3

når aryl er 2-thienyl, er Y hydrogen, hver av R , R og R er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer, Z.er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino 'forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Z en binding, W 2 er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO3H eller COOH, .ri er null, 1 eller 2 forutsatt at når W<2>er forskjellig fra hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en binding er n ikke null.

Når substituentgruppen W 2 i den ovenfor angitte formel XIV betegner en aminogruppe, anvendes egnede blokkerende grupper, f.eks. et mineralsalt slik'som hydrokloridsalt, tertiært butoxycarbonyl eller carbobenzyloxy for å beskytte aminofunksjonen på lignende måte som tidligere beskrevet.

Funksjonelle ekvivalenter av syrene som representert ved formel XIV innbefatter syrehalogenidene, f.eks. syrekloridet, syreanhydrider innbefattet blandede anhydrider med f.eks. alkylfosforsyrer, lavere alifatiske monoestere av carbonsyre eller alkyl eller arylsulfbnsyrer. I tillegg kan syreazidet eller en aktiv ester eller thioester f.eks. med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol eller thibeddiksyre anvendes, eller den fri syre som representert ved formel XIV kan kobles med. • 7-amino-cefalosporansyrederivatet eller et 6-aminopenicillånsyrederivat som representert ved formel IX etter ført å ha omsatt syren med N,N<1->dimethylklorforminiumklorid eller ved anvendelse av et carbodiimidreagens, f.eks. N,N<1->diisopropylcarbodiimid, N,N'-dicyclohexylcarbodiimid.eller N-cyclohexyl-N'-(2-morfolinoethyl)-carbodiimid.

Koblingsreaksjonen utføres generelt i nærvær av et løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler innbefatter ethylacetat, aceton, dioxan, acetonitril, kloroform, methylenklorid, tetrahydrofuran og dimethylformamid. Som hydrofile løsningsmidler anvendes blandinger av disse løsningsmidler med vann som også

er egnede for den ovenfor angitte reaksjon. Koblingsreaksjonen utføres•generelt i nærvær av en base f.eks. et alkalibicarbonat. Temperaturen ved reaksjonen kan variere fra -10 til 100° C og reaksjonstiden kan variere fra \ time til 10 timer. Cefalospo-rinproduktene isoleres ved kjente metoder.

Fremstillingen av forbindelser av formel IX er beskrevet tidligere.

Forbindelser av formel I hvor R<4>er 5-indanyl fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre, dvs. forbindelser av formel I hvori R<4>er hydrogen, med 5-indanol i et inert løsnings-middel i nærvær av W,N1-dicyclohexylcarbodiimid ved en pH på .ca. 2,5 og en temperatur fra 20 til 30° C. Ekvimolære mengder av reaktantene anvendes en et svakt overskudd av 5-indanol kan anvendes. Den anvendte molare mengde av N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid er ekvivalent med den molare mengde av 5-indanol. Egnede løsningsmidler for reaksjonen er dioxan, tetrahydrofuran, ethylacetat, dimethylformamid og methylenklorid.

Forbindelser av formel I hvori M betegner alkanoylaminomethyl eller alkoxycarbonylaminomethyl og W er forskjellig fra COOH kan også fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre i form av et salt slik som et alkalimetallsalt f.eks. natriumsaltet med 1,5. til 2,5 ekvivalenter av et egnet alkanoylaminomethylhalogenid eller alkoxycarbonylaminomethyl-halogenid idet hver av disse kan representeres ved strukturen

hvori halo er valgt fra et reaktivt halogenatom slik som klor eller brom, R er valgt fra en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkoxygruppe med fra 1 til 4^car&onatomer og R 8 er hydrogen eller en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer. Reaktantene omrøres i 1 - 5 timer i dimethylformamid, hexamethylfosforamid eller et lignende løsningsmiddel ved en temperatur varierende fra 10 til 4 5° C hvoretter reaksjonsblandingen heldes over i isvann og dekanteres. Det oljeaktige residuum taes opp i et organisk løsningsmiddel slik som ethylacetat, methylenklorid eller benzen, vaskes med base og deretter med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Den organiske . løsning fordampes til tørrhet i vakuum under dannelse av den ønskede ester.

Før den ovenfor angitte forestringsreaksjon beskyttes forbindelser hvori W betegner amino med blokkerende"grupper, f.eks. tertiær butoxycarbonyl eller carbobenzyloxy, hvoretter slike grupper fjernes etter endt forestring etter kjente metoder innen faget, f.eks. den metode som er beskrevet i US patentskrift 3 657 232.

Forbindelser av formel I hvori M betegner p-(alkanoyl-oxy)benzyl og W er forskjellig fra COOH, kan også fremstilles ved omsetning av molare ekvivalenter av den tilsvarende syre og en p-(alkanoyloxy)benzylalkohol hvori alkanoyld.len inneholder fra 1 til 4 carbonatomer og kan være rettkjedet eller forgrenet. Reaktantene løses i et organisk løsningsmiddel slik som dimethylformamid eller hexamethylfosforamid og avkjøles til en temperatur fra -15 til 25° C hvoretter en ekvivalent mengde av dicyclohexylcarbodiimid i dimethylformamid eller hexamethylfosforamid tilsettes dråpevis til reaksjonsblandingen under omrøring. Omrøringen fortsettes i \ time til 2 timer ved temperaturer fra .-15 til 25° C og deretter 4-6 timer ved 25 - 45° C. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filtrering og filtratet fortynnes med kloroform, ethylacetat eller methylenklorid og vaskes med vann. Det organiske lag tørkes og fordampes under dannelse av produktet.

Forbindelser av formel I hvori M er alkanoyloxymethyl<p>g W er forskjellig fra COOH, kan også fremstilles ved omsetning av den tilsvarende syre i form av et salt slik som et alkalimetallsalt eller triethylammoniumsalt med en forbindelse av for-0 elen halo-CH2~0-C-R7 ', hvori halo er klor eller brom og R 7 er

en rettkjedet•eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer ved den metode som er beskrevet i US patentsktift 3 655 658.

Forbindelser av formel I hvori M er aminoalkanoyloxymethyl og W er forskjellig fra COOH.kan også fremstilles ved blanding av en suspensjon av natriumsaltet av den tilsvarende syre og et overskudd av et egnet amin beskyttet aminoalkanoyloxymethylhalogenid i et løsningsmiddel slik som dimethylformamid, hexamethylfosforamid eller dimethylsulfoxyd i 2 - 96 timer. Blandingen fortynnes deretter med et løsningsmiddel slik som ethylacetat eller methylenklorid, vaskes med vann, vandig base og deretter vann. Den organiske fase fraskilles og bunnfallet x isoleres etter kjente metoder etterfulgt av avbeskyttelse av aminogruppen under dannelse av produktet.

Forbindelser av formel XIV kan fremstilles ved omsetning av derivater av formel VIII og X ved de metoder som er beskrevet på side 12 Mnjer 18 - 25 og disse forbindelser, særlig de hvori W 2 er forskjellig fra H eller CH3er anvendbare ved fremstilling av forbindelser av formel I.

Eksempel 1

p- klormethylfenylacetylklorid

(A) Ved en temperatur fra -10 til 0° C bobles hydrogenkloridgass gjennom en omrørt blanding av 102 g fenyleddiksyre,

67,5 g paraformaldehyd og 67,5 g zinkklorid i 1000 ml petroleumether i 1 time. Omrøringen fortsettes i ca. 1 time ved romtemperatur hvoretter .blandingen kokes under tilbakeløp i 2' timer hvorunder hydrogenkloridgåss bobles inn i blandingen. Til reaksjonsblandingen tilsettes 1000 ml hver av methylenklorid og vann. Den organiske fase fraskilles og den vandige fase ekstraheres to ganger med methylenklorid. De kombinerte organiske faser ekstraheres flere ganger med en mettet natriumbicarbonatløsning. Den organiske nøytrale fase tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet fjernes under vakuum under dannelse av et nøytralt biprodukt som er ytterligere identifisert i eksempel 5. Den basiske vandige fase fraskilles og surgjøres med kald konsentrert saltsyre ved pH 2-3, og ekstraheres deretter tre ganger med methylenklorid. Methylenkloridfraksjonen tørkes over vannfritt natriumsulfat, filtreres og løsningsmidlet fordampes. Det resulterende oljeaktige syreprodukt kromatograferes på silicagel under anvendelse av benzen og benzen-aceton som elueringsmiddel under dannelse av p-klormethylfenyleddiksyre som omkrystalliseres .fra varm .kloroform. Sm..p. 147 - 149°C.

(B) En blanding av 1 g p-klormethylfenyleddiksyre og 6 ml thionylklorid omrøres ved romtemperatur i 25 timer hvoretter

overskuddet av thionylklorid fjernes under vakuum under dannelse av p-klormethylfenylacetylklorid.

Når det i eksempel 1 (A) velges en syre fra tabell 1 i. stedet for fenyleddiksyre erholdes det respektive klormethyl-derivat oppført i tabell 1 som kan omdannes til syrekloridet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (B).

Eksempel 2

p- klormethylfenylglycinhydroklorid

En blanding av 2,03 g trifluoracetylert fenylglyciri, 0,8 g zinkklorid i klormethylether oppvarmes til 65° C i 12 timer. Oerskudd av reagens fjernes under vakuum og residuet løses i CH2C12/vaskes med mettet NaHCO^-løsning og deretter mettet natriumkloridløsning. Den nøytrale organiske fase tørkes over Na^SO^og konsentreres til en olje som renses ved kolonnekromatografi. På tilsvarende måte kan de klormethylderivater som er oppført i tabell 2 fremstilles fra den oppførte syre.

Eksempel 3

p- Klormethylfenylmalonsyre

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (A) anvendes en ekvivalent mengde av fenylmalonsyrediethylester i stedet for f enyleddiksyre, erholdes p-klormethylf enylmaloftsyredie.thyl-ester som gir den tilsvarende syre ved syrehydrolyse. På lignende måte kan de klormethylderivater som er oppført i tabell 3 fremstilles når diethylesteren av den ti. 1svarende syre oppført i tabell 3 anvendes i stedet for fenylmalonsyrediethylester.

i' '' ■

Eksempel 4

5- Klormethyl- 2- thienylacetylklorid

2-thiofencårboxylsyre behandles i en løsning av kloroform med klormethylether i nærvær av 0,9 til 2,2 ekvivalenter av aluminiumklorid under dannelse av 5-klormethyl-2-thienylcarb-oxylsyre. Behandling av den erholdte syre med overskudd av thionylklorid ved romtemperatur i 16 timer gir syrekloridet som omsettes med diazomethan under dannelse av det tilsvarende diazoketon. En methanolløsning av diazoketonet bestråles under nitrogen i ca. 1 time med en høytrykks-kvikksølvlampe ved anvendelse av et kvartsfilter. Methyl-5-klormethyl-2-thienylace-tatet erholdes ved opparbeidelse og kolonnekromatografi på silicagel.. Acetatet hydrolyseres ved behandling med en 1:1 blanding av eddiksyre og konsentrert saltsyre ved romtemperatur over natten under dannelse av 5-klormethyl-2-thienyleddiksyre..

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 1 (B) anvendes 5-klormethyl-2-thienyleddiksyre i stedet for p-klormethylfenyleddiksyre, erholdes 5-klormethyl-2-thienylacetylklorid.

Eksempel 5 6- hydroxymethylfenyleddiksyre! acton

Det nøytrale biprodukt erholdt i eksempel 1 renses ved sublimering under vakuum (0,05 mm Hg ved 80° C) under dannelse av o-hydroxymethylfenyleddiksyrelacton. Sm.p.. 82° C.

Eksempel 6

o- brommethylfenylacetylklorid

Til en løsning av 5 ml iseddik mettet med hydrogenbromidgass tilsettes ved 0° C en løsning av o-hydroxymethyl-.fen<yl>eddiksyrelacton (0,55 g) i 2 ml iseddik. Blandingen om-røres ved romtemperatur i 2 timer og kokes deretter under til-bakeløp i 1 time hvorunder hydrogenbromidgass bobles .inn i blandingen. Overskudd av lacton og løsningsmiddel fjernes under høyvakuum ved romtemperatur. Det resulterende oljeaktige residuum tritureres tre ganger medhexan under dannelse av o-brommethylfenyleddiksyre. Sm.p. 110° C.

En løsning av 0,18 g o-brommethylfenyleddiksyre i overskudd av thionylklorid omrøres ved romtemperatur i 18 timer hvoretter uomsatt thionylklorid fjernes under høyvakuum under dannelse av o-brommethylfenylacetylklorid som et oljeaktig residuum.

Eksempel 7

o- klormethyl- p- methoxymandelsyreklorid

En løsning av .1,1 g 2-klormethyl-4-methoxymandelsyre, erholdt ved den fremgangsmåte som er beskrevet av B.Reichert et al., Pharmazie 5, 10 (1950), i 25 ml thionylklorid omrøres ved romtemperatur, i 16 timer hvoretter overskudd av thionylklorid fjernes.under høyvakuum under dannelse av- o-klormethyl-p-methoxymandelsyreklorid som en olje.

Eksempel 8

3-((Acetyloxy)methyl}-7-amino-8^oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct- 2- en- 2- carboxylsyre- propionyloxymethylestér

Til 35 ml dimethylformamid tilsettes 7,5 g av natriumsaltet av 3-((acetyloxy)methyl)--7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (42.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre, og løsningen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter hvoretter 8 ml klormethylpropionat tilsettes. Omrøringen fortsettes ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen fortynnes med ethylacetat og vaskes med vann. Det organiske lag fraskilles og fordampes til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra ethylacetat under dannelse av 3-((acetyloxy)-methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oet-2-en-2-carboxylsyrepropionyloxymethylester.

Når på lignende måte en egnet mengde av klormethyl-pivalat, klormethylacetat eller klormethylbutyrat anvendes i stedet for klormethylpropionat, erholdes følgende produkter: 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-az.abicyclo(4.2.O)-oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester, 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.O)-oct-2-en-2-carboxylsyreadetyloxymethylester,

3- ( (acetyl.oxy)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2 . o) - oct-2-en-2-carboxylsyre-butyrylosymethylester

Eksempel 9

3- f( acetyloxy) methyl)- 7- amino- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo{ 4. 2 . O) - oct- 2- en- 2- carboxylsyre- 2- amino- 3- methylbutyryl- oxymethylester

En suspensjon av 5 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre-natriumsalt og 8,5 g N-tert-butoxycarbonyl-L-valinklormethylester, som fremstilles ved den måte som er beskrevet i DTOS 2 236 620, blandes i 100 ml dimethyoformamid og omrøres i 72 timer. Blandingen fortynnes med ethylacetat, vaskes med vann og med vandig bicar-bonat og igjen med vann. Det organiske lag tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til tørrhet under dannelse av 3-((acetyloxy)-methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-tert-butoxycarbbnyl-2-amino-3-methylbutyryloxymethylester fra hvilken den amin-beskyttende gruppe fjernes etter kjente metoder under dannelse av titelproduktet.

Eksempel 10

3- f ( acetyloxy ) methyl)-- 7- amino- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclof 4 . 2. 0)-oct- 2- en- 2- carboxylsyre- N- ethoxycarbonyl- N- methylaminomethylester

7,25 mg (2,5 mmol) av natriumsaltet av 3-((acetyloxy)-methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,0}oct-2-en-2-

carboxylsyre i 50 ml dimethylformamid behandles ved romtemperatur med 375 mg (2,5 mmol) N-klormethyl-N-methylurethan i 1 time. Blandingen heldes forsiktig over i isvann og det utfelte faste materiale fjernes ved filtrering og vaskes med vann. Det faste materiale løses i ethylacetat og vaskes med vandig natriumbicarbonat og deretter med vann. Det organiske lag tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o) oct-2-en-2-carboxylsyre-N-ethoxycarbonyl-N-methylaminomethylester.

Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes

en egnet mengde av N-methyl-N-propionylaminomethylklorid, N-butyrylaminomethylklorid, N-acetylaminomethylklorid eller N-methyl-N-ethoxycarbonylaminomethylklprid i stedet for N-klormethyl-N-methylurethan erholdes de følgende forbindelser: 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-methyl-N-propionylaminomethylester,

3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyré-N-butyrylaminomethylester,

3-.( (acetyloxy)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2 . o) - oct-2-en-2-carboxylsyre-N-acetylaminomethylester og 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-methyl-N-ethoxycarbonylaminomethylester.

Eksempel 11 3- f ( acetyloxy) methyl) - 7- amino- 8- oxo- 5'- thia- l- azabicyclo ( 4. 2. 0.)-oct- 2- en- 2- carboxylsyre- p- pivalyloxybenzylester

Til en suspensjon av 6,6 mmol 3-((acetyloxy)-methyl) - 7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)-oct-2-en-2-carboxylsyre-natriumsalt i 35 ml dimethylformamid (DMF) tilsettes 2 ekvivalenter av p-pivalyloxybénzylalkohol etterfulgt av avkjøling til 0° C hvoretter;7,2 mmol dicyclohexylcarbodiimid i 7,5 ml DMF tilsettes dråpevis under omrøring. Blandingen omrøres ved 0° C

i 1 time og i ytterligere 4 timer ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexylurea fjernes ved filtrering. Filtratet fortynnes med kloroform, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum under dannelse av 3-((acetyloxy)-

methyl\-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4 . 2 . o)--oct-2-en-2-carboxylsyre-p-pivalyloxybenzylester.

Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en egnet mengde av p-(propionyloxy)-benzylalkohol, p-(acetyloxy)-benzylalkohol eller p-(valeryloxy)-benzylalkohol i stedet for p-pivalyloxybenzylalkohol erholdes de følgende forbindelser: 3-( (acetyloxy) -methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo( 4 ■. 2 . o) - oct-2-én-en-2-carboxylsyre-p-(propionyloxy)-benzylester,

3-((acetyloxy)-methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre-p-(acetyloxy)benzylester og 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre-p-(valeryloxy)benzylester.

Eksempel 12

3-(( 2- methyl- l, 3, 4- thiadiazol- 5- ylthio) methyl) - 7- amino- 8-oxo-5-thia- l- azabicyclo( 4. 2. 0)- oct- 2- en- 2- carboxylsyre

I ca. 1 liter vann løses 0,1 mol av natriumsaltet av 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0) -. oct-2-en-2-carboxylsyre ved 70° C under nitrogenatmosfære. Til løsningen tilsettes 1 ekvivalent av natriumbicarbonat og 2 ekvivalenter av 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiol. Blandingen om-røres ved 70° C i 3 timer hvoretter pH justeres til 3,5 og det resulterende bunnfall.oppsamles under dannelse av 3-((2-methyl- . 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre.

Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en ekvivalent mengde av 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol, 3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiol, tetrazol-5-ylthiol, 1-methyltetrazol-5-ylthiol eller 2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthiol i stedet for 2- methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiol erholdes de følgende produkter :'

3- ((1,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre,

3-( (3-me.thyl-l ,2 ,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre,

3-((tetrazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre,

3-( (l-nethYltetrazol-5-Ylthlo)iTieth.Yl)--7-amino-8-oxo-5-th.ia-l-azabicyclo(4.2,0}oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-((2-methyl-l,3,4-oxadiazol-5-ylthio)methyl}-7-amino-8-oxo-t-thia-l-azabicyclo(4.2.0}oct-2-en-2-carboxylsyre.

Eksempel 13

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 12 anvendes egnede mengder av natriumsaltet av cefalosporinderivatet og det heterocycliske thiolderivat som er angitt i tabell IV i stedet for natriumsaltet av 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiol erholdes de i tabell IV angitte produkter.

Eksempel 14

3- f( acetyloxy) methyl}— 7-([ 2-( 4-( klormethyl) fenyl}- acetyl] amino)- 8-oxo- 5-thia-l-a z ab icyclo( 4. 2. 0} oc t- 2- én- 2- c arboxy1syr e

En blanding av 1 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 1 g p-klormethylf enylacetylklorid i 45 ml ethylacetat kokes under tilbakeløp i 2 timer hvoretter løsningsmidlet fjernes under vakuum under dannelse av et gulbrunt amorft produkt som kromatograferes på silicagel under anvendelse av benzen-aceton som elueringsmiddel under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl}-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)acetyl) amino)-8-oxo-5-thia-l-azåbicyclo ('4.2. o) oct-2-en-2-carboxylsyre . Sm.p. 164 - 165° C (spaltning).

Når de på lignende måte anvendes en egnet mengde av hver av acetyloxymethylesteren, propionyloxygenzylesteren, 2-amino-3-methylbutyryloxymethylesteren, pivalyloxymethylesteren og N-ethoxycarbonyl-N-methylaminomethylesteren av 3-((acetyloxy)-methyl)-7- amino-8-oxo-3-((1-methy1tetrazol-5-ylthio)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0) oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxybenzylester, 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyrepropionyloxymethylester eller den tilsvarende pivalyloxymethylester eller 3-( (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo( 4 .2.0) oct-2-en-i2-carboxylsyre eller 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)-methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre i stedet for den fri 7-aminocefalosporansyre erholdes følgende forbindelser: 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-C 4-(klormethyl)-fenyl)-acetyl) amino) - 8- oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre-acetyloxy-methylester,

3- ( (acetyloxy) methyl) -7- (. (2- (4- (klormethyl) fenyl) -acetyl) amino) - 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en--2--carboxylsyre-propionyl-oxybenzylester,

3-((acetyloxy)méthyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl) -acetyl) amino) - 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre-2-amino-3-methylbutyryloxymethylester,

3-( (acetyloxy)methyl)--7-( (2-(4- (klormethyl) fenyl) -acetyl) amino) -

8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0) oct-2-én-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester,

3-( (acetyloxy)methyl)--7- ((.'2-(4 - (klormethyl) -f enyl)—acetyl) amino) - 8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.'. 2 . o)-oct-2-en-2-carboxylsyre-N-ethoxycarbonyl-N-methylaminomethylester,

3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)—7-((2-(4- 1klormethyl)-f enyl)-acetyl)-amino)—8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2. o) oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxybenzylester,

3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl )fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.O)oct-2- en-2-carboxylsyre-propionyloxymethylester,

3- ((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl )fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4. 2 . o) oct-2- en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester,

3- ((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl) fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.O) oct-2- en-2-carboxylsyre og

3- ((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-klormethyl)-fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre•

Eksempel 15

7-( f2-( 4-( klormethyl) fenyl) acetyl) amino)- 3- methyl- 8- oxo- 5- thia-1- azabicyclo( 4. 2. o) oct- 2- en- 2- carboxylsyre

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 14 men anvende bare 1 g 7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre i stedet for 3-acetyloxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-a.zabicyclo (4 .2.0) oct-2-en-2-carboxylsyre , erholdes 7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)acetyl)amino)-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.210)oct-2-en-2-carboxylsyre. Sm.p. 145 - 146° C.

Eksempel 16

6- f f2- f4-( klormethyl) fenyl) acetyl) amino)- 3/ 3- dimethyl- 7- oxo- 4-. thia- 1- azabicyclo f3. 2. 0) heptan- 2- carboxylsyre

Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 14 mer? anvende en. egnet mengde av triethylaminsa.ltet av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre i. stedet for 3-( (acetyloxy)methyl)--7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza- blcyclo(4 . 2.o)-oct-2-en-2-carboixylsyré, erholdes 6-((2-(4-(klormethyl )_fenyl) -acetyl^amino) -3 , 3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo{3.2.0)heptan-2-carboxylsyre.

Eksempel 17

3- f( acetyloxy) methyl)- 7-({ 2 - f4-( klormethyl) fenyl] - 2-aminoacetyl) amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo( 4. 2. o) oct- 2- en- 2-carboxylsyre

p-klormethylfenylglycin hvor aminogruppen er beskyttet med tertiært butoxycarbonyl, behandles med isobutylklorformiat i nærvær av trietyylamin. Det således erholdte blandede anhydr-id omsettes med triethylaminsaltet av 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre ved 0° C i ca. 4 timer. Det resulterende produkt isoleres og den amin-beskyttende gruppe fjernes ved syrehydrolyse under dannelse av 3-((acetyloxy)-methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)-fenyl) -2-aminoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre.

Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en egnet mengde av triethylaminsaltet'av 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4/2,o)oct-2-en-2-carboxylsyre eller 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,o)oct-2-en-2-carboxylsyre, 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,o)oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester i stedet for triethylaminsaltet av 3-.( (acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,o)oct-2-en-2-carboxylsyre erholdes følgende produkter: 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl) fenyl) -2-aminoacetyl) amino) -8-oxo-5-thia-l-azabi.cyclo-(4.2,0)oct-2-en-2-carboxylsyre,

3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-klormethyl)-fenyl)-2-aminoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2- en-2-carboxylsyre,

3- ((acetyloxy )methyl)-7- ((,2- (4- (klormethyl) f enyl) -2-aminoacetyl) - amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4,2,O)oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester.

Eksempel 18

6- f.( 2- f 4- ( klormethyl) fenyl) - 2- aminoacetyl) amino) - 3 , 3 - dimethylf 7- oxo- 4- thia- l- azabicyclo( 3, 2, 0) heptan- 2- carboxylsyre

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 17 anvendes en egnet mengde av triethylaminsaltet av 6-amino-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo 3,2,0 heptan-2-carboxylsyre i stedet for triethylaminsaltet av 3-((acetyloxy)-methyl)-7-amino-8-oxo-. 5-thia-l-azabicyclo'( 4 ,2 . 0) oct-2-en-2-carboxylsyre, erholdes 6-((2-(4-(klormethyl)fenyl)-2-aminoacetyl) amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0) heptan-2-carboxylsyre.

Eksempel 19

3- f( acetyloxy) methyl)- 7-(( 2-( 2-( klormethyl)- 4- methoxyfenyl) - 2-hydroxyacetyl)- amino) - 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo ( 4, 2. 0) oct- 2- en-2- carboxylsyre

En blanding av 1 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 1,2 g 2-klormethyl-4-methoxymandelsyreklorid i 200 ml ethylacetat kokes under tilbakeløp i 50 minutter hvoretter løsningsmidlet fjernes, under høyvakuum. Det resulterende produkt kromatograferes på silicagel under dannelse av benzen-aceton som elueringsmiddel. Det erholdte produkt tritureres med ether under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(2-(klormethyl)-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyacetyl)amino) -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre. Sm.p. 140 - 142° C (spaltning).

Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en egnet mengde av 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre eller 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8- oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre i stedet for det tilsvarende 3-((acetoxy)methyl)derivat og 2-(p-klor-methylrenyl)mandelsyreklorid anvendes i stedet for 2-klormethyl-4- methoxymandelsyre, erholdes 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)-2-hydroxyacetyl)-amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)-fenyl)-2-hydroxyacetyl) amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre.

Eksempel 20

6-(( 2-( 2-( klormethyl)- 4- methoxyfenyl)- 2- hydroxyacetyl)- amino)-3, 3- dimethyl- 7- oxo- 4- thia- l- azabicyclo( 3. 2. o) heptan- 2-carboxylsyre

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 19 men anvende en egnet mengde av triethylaminsaltet av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo 3.2.0 heptan-2-carboxylsyre i stedet for 3~((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre erholdes 6-((2-(2-(klormethyl)-4-methoxyfenyl)-2-hydroxyacetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre..

Eksempel 21

3-(( acetyloxy) methyl)- 7- f f2-( 5-( klormethyl)- 2- thienyl) acetyl)-amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo[ 4. 2. o) oct- 2- en- carboxylsyre

En blanding av 1,2 ekvivalenter av 5-klormethyl-2-thienylacetylklorid bg 1 ekvivalent av 3-((acetyloxy)-methy1-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre kokes under tilbakeløp i 50 minutter i ethylacetat hvoretter løsningsmidlet fjernes,og det gjenværende produkt renses ved kolonnekromatografi på silicagel under dannelse av 3-((acetyloxy) methyl) -7-((2-(5-(klormethyl)-2-thienyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre.

Eksempel 22

3-(( acetyloxy) methyl) C2 — f 4—( klormethyl) fenyl)- 2- carboxy-acetyl) amino) - 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo f 4 . 2 . o)' oct- 2- en- 2-/carboxylsyre

a-Carboxy-p-klormethylfenylacetyl-nitrofenylpolymer, fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i canadisk patentskrift nr. 892 580 med 4 mmol p-klormethylfenylmalonsyre sus-penderes i ca. 8 timer i 20 ml tørr methylenkloridløsning inneholdende 1 mmol 3-((acetyloxyJmethyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.O)oct-2-en-2-carboxylsyre-triethylammoniumsalt, som fremstilles fra 544 mg 7-aminocefalosporansyre (1 mmol) og 0,56 ml triethylamin (1 mmol) ved romtemperatur. Etter at bare spor av 7-aminocefalosporansyre er tilbake i løsningen som be-stemmes ved tynnskiktskromatografi på cellulose i 70 % vandig

propanol, filtreres polymeren fra og vaskes med tre porsjoner av hver 50 ml methylenklorid. De kombinerte filtrater fordampes og residuet løses i 20 ml destillert vann. Denne løsning surgjøres til pH 2 ved tilsetning av 0,2N saltsyre og ekstraheres to ganger med ethylacetat. Den organiske løsning tørkes over natriumsulfat og fordampes ved romtemperatur. Det gjenværende faste materiale tørkes over natten over fosforpentoxyd under vakuum under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl) f enyl)--2-carboxyacetyl) -amino) -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre.

Når det i den ovenfor angitte fremgangsmåte anvendes en egnet mengde av 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o) oct-2-en-2-carboxylsyre, 3-((acetyloxy)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester eller 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl) -7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0) oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxybenzylester i stedet for 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabic.yclo( 4 .2.0) oct-2-en-2-carboxylsyre , erholdes føl-gende produkter: 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)-2-carboxyacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre,

3-((acetyloxy)methyl) -7-((2-(4-(klormethyl)fenyl) -2-carboxy-acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0) oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxymethylester, og

3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)-fenyl)-2-carboxyacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylsyre-pivalyloxybenzylester.

Eksempel 2 3

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 14 anvendes en egnet mengde av et syreklorid som oppført i tabell 5 i stedet for p-klormethylfenylacetylklorid erholdes de respektive cefalosporinderivater som oppført i tabell 5.

På lignende måte som beskrevet i eksempel 14 omsettes en egnet mengde av triethylaminsaltet av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo (3 * 2 . o) hep'tan-2-carboxylsyre med en egnet mengde ,av syrekloridene oppført i tabell 5 erholdes føl-gende penicillinderivater: 6- ((2-(4-(klormethyl)fenyl)-2-methylacetyl)amino)-3,3-dimethyl-' 7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,.

6-((3-(4-(klormethyl)fenyl)propionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,

6-((3-(4-(klormethyl)fenyl)-2-methylpropionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,

6- ((4-(4-(klormethyl)fenyl)-2-methylbutyryl)amino)-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,

6-((2-(4-(klormethyl)fenoxy)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,

6- ((2-(4-(klormethyl)fenoxy)-2-methylacetyl)amino)-3,3-dimethyl-7- OXO-4-thia-l-azabicycio(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,

6- ((4-(4-(klormethyl)fenoxy)-2-methylbutyryl)amino)-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,

6-((2-(4-(klormethyl)anilino)acetyl)amino\-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,

6-((3-(4-(klormethyl)anilino)-2-methylpropionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,

6-((2-(4-(klormethyl)fenylthio)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre, 6- ((2-(2-(klor)-4-(klormethyl)fenyl)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,

6-((4-(4-(klormethyl)fenylthio)butyryl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre.

Eksempel 24

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 17 anvendes en egnet mengde av en syre som oppført i etterfølgende tabell 6

i stedet for p-klormethylfenylglycin, erholdes cefalosporinderivater som er oppført i tabell 6:

Når på lignende måte som beskrevet i eksempel 17 en egnet mengde av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-(3.2.0}heptan-2-carboxylsyre omsettes med en egnet mengde av de syrer som oppført i tabell 6, erholdes følgende penicillinderivater: 6-((3-(4-(klormeth<y>l)fen<y>l}-2-aminopropionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,

6-((4-(4-(klormethyl)fenoxy)-2-aminobutyryl) amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,

6- ((4-(4-(klormethyl)anilino)-2-aminobutyryl)amino-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia_l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,

6-((3-(4-(klormethyl)fenylthio)-2-aminopropionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,

6-((2-(5-(klormethyl)-2-thienyl)-2-aminoacetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.O)heptan-2-carboxylsyre,

6-((4-(5-(klormethyl)-2-thienyl)-2-aminobutyryl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.6)heptan-2-carboxylsyre.

Eksempel 25

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 19 anvendes en egnet mengde av et syreklorid som oppført i den etterfølgende tabell 7 i stedet for 2-klormethyl-4-methoxymandelsyreklorid erholdes de tilsvarende cefalosporinderivater som er oppført i tabell 7:

Når på lignende måte som beskrevet i eksempel 19 en egnet mengde av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-.

(3,2,0}heptan-2-carboxylsyre omsettes med en egnet mengde av de syreklorider som er oppført i tabell 7, erholdes følgende penicillinderivater: 6- {(3-(4-(klormethyl)fenyl}-2-hydroxypropionyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4.-thia-l-azabicyclo (3 . 2 . O) heptan-2-carboxylsyre ,

ormethyl)fenyl)-2-hydroxyburyryl)amino)-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.o)heptan-2-carboxylsyre,

6-((2-(5-(klormethyl)-2-thienyl)-2-hydroxyacetyl)-amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3,2.o)heptari-2-carboxylsyre.

Eksempel 26

Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel.22 anvendes en egnet mengde av en syre som oppført i tabell 8 i stedet for . p-klormethylfenylmalonsyre erholdes de cefalosporinderivater som er oppført i tabell 8:

t

t

Når på lignende måte som beskrevet i eksempel 22 en egnet mengde av 6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo( 3,2,0)-hepta^2-Garboxylsyre omsettes med de syrer som er oppført i tabell 8, erholdes følgende penicillinderivater: 6- ( {-2-( 4- (klormethyl) fenyl) -2-sul f oacetyl) amino) -3 , 3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azåbicyclo( 3.2.0) heptan-2-carboxylsyre.,

6- ( ( 4-( 4- (klormethyl) fenyl) -2-sulf obutyryl) amino) -3, 3-dimethyl-, 7- oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0) heptan-2-carboxylsyre,

6-((3-(4-(klormethyl)fenyl) -2-carboxypropionyl) amino) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3,2,0) heptan-2-carboxylsyre,

6- ((4-(4-(klormethyl)fenyl) -2-carboxybutyryl) amino) -3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-l-azabicyclp(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,

6-( (4(-.-4- (klormethyl) fenylthio) -2-carboxybutyryl) amino) -3v3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)heptan-2-carboxylsyre,

6-((3-(4-(klormethyl)anilino) -2-carboxypropionyl) amino) -3,3-dimethyl-7~oxo-4-thia-l-azabicyclo(3.2.0)héptan-2-carbpxylsyre og

6-((3-(5-(klormethyl)-2-thienyl)-2-carboxypropionyl)amino) -3,3-.. dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo(3 .2.0) heptan-2-carboxylsyre .

Eksempel 27

3- f( Acetyloxy) methyl)~ 7~(( 2 — f4 —( isothioureamethyl) fenyl) - acetyl) amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo( 4. 2. 0) oct- 2- en- 2-carboxylsyre- hydroklorid

En varm løsning av 0,12 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 0,12 g isothiouréa i 30 ml ethanol kokes under tilbakeløp i 4 timer hvoretter løs-ningsmidlet fjernes under høyvakuum, ved romtemperatur under dannelse av en olje som tritureres med 80 ml benzen-aceton (2:1) under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl) fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre-hydroklorid.

Når på lignende måte de halogenme.thylerte derivater og de isothioureaderivater som er oppført i etterfølgende tabell 9 omsettes, erholdes de respektive produkter som er opp-ført i tabell 9.

Eksempel 28 3-(( Acetyloxy) methyl)- 7-(( 2-( 4-( isothioureamethyl) fenyl)- 2-aminoadetyl) amino)- 8- oxo- 5- thia- T- azabicyclo( 4. 2. o) oct- 2- en-2- carboxylsyre (A) En blanding av 7,5 g 3-((acetyloxyjmethyl)-7-((2-(4-(klorraethyl)fenyl)-2-aminoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4é2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre hvori 2-aminogruppen er bundet med hydrokloridsalt og 1,03 g isothiourea i 50 ml ethanol oppvarmes i flere timer til tilbakeløpstemperatur hvoretter løs-ningsmidlet fjernes i vakuum ved romtemperatur under dannelse av en olje. Oljen tritureres med 2:1 benzen-aceton under dannelse av det tilsvarende isothioureamethyldérivat. (B) Ved 0° C tilsettes 10 ml trifluoreddiksyre til 5 g 3-(.(acetyloxy )methyl)-7-( (2-(4-(isothioureamethyl) f enyl).-2-amino acetyl) amino) -8-oxo-.5-thia-l-aazabkcyclo (4 . 2 . o) oct-2-en-2-carboxylsyre hvor 2-aminogruppen er beskyttet med tertiært butoxycarbonyl erholdt i det ovenfor angitte trinn (A). Blandingen omrøres flere timer under nitrogenatmosfære hvilket fører til en klar løsning som omrøres i ytterligere' 15 minutter ved romtem peratur. Overskudd av trifluoreddiksyre fjernes i vakuum og det gjenværende residuum tritureres med diethylethér og løses deretter i 175 ml vann. Løsningen filtreres og pH på filtratet justeres til 5,5 ved tilsetning av Amberlite IR4B-harpiks som er blitt vasket flere ganger med vann. Harpiksen filtreres fra og vannet konsentreres i vakuum. Et bunnfall dannes fra konsen-tratet som fjernes og vaskes med ethanol under dannelse av 3-( (acetyloxy)'methyl) -7-( (2-(4- (isothioureamethyl) -fenyl) -2-aminoacetyl) amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre.

Når på tilsvarende måte det halomethylerte derivat og isothioureaderivatet som er oppført i den etterfølgende tabell 10 omsettes .. 'som beskrevet i eksempel 28 (A) og det resulterende produkt deretter behandles som beskrevet i. eksempel 28(B), erholdes de produkter som er oppført i ..'.itabell 10.

Eksempel 29

3- ( ( Acetyloxy) methyl}- 7- ((2- (4- ( isothioureamethyl) fenyl) acetyl)~ amlno)-- 8- oxo- 5- thia- T- azabicyclo (' 4 . 2 . o) oct- 2- en- 2- carboxylsyre- N- éthox' ycarbonyl- N- méthylamiirométhylester

En blanding av 1,2 g av natriumsaltet av 3-((acetyloxy)-methyl}-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 0,5 g N-klormethyl-N-methylurethan i 40 ml dimethylformamid cmrøres ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen heldes over i isvann og dekantéres. Det oljeaktige residuum taes opp i 75 ml ethylacetat og vaskes med 5 ml fortynnet vandig natriumbicarbonat og 15 ml vann og tørkes deretter over magnesiumsulfat, filtreres og inndampes under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl )fenyl)-acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre-N-ethoxycarbonyl-N-methylaminomethylester.

Eksempel 30 j 3-( ( Acetyloxy) methyl) - 7-( ( 2-( 4- ( isothioureamethyl) f enyl) *-acetyl) amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclo( 4. 2. o) oct- 2- en- 2- carboxylsyre- p- pivalyloxybenzylester

Til en løsning av 1,8 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2- .

(4-(isothioureamethyl)fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre-hydroklorid i 25 ml dimethylformamid tilsettes 0,78 g p-pivalyloxybenzylalkohol etterfulgt av avkjøling til 0° C hvoretter 3,7 mol dicyclohéxylcarbodiimid i 7,5 ml dimethylformamid tilsettes dråpevis under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 0° C og ytterligere i

4 timer ved romtemperatur. Det dannede dicyclohexylurea fjernes

ved filtrering. Filtratet fortynnes med kloroform og vaskes med vann. Det organiske lag tørres1 deretter over magnesiumsulfat, filtreres og fordampes i vakuum under dannelse av en olje som tritureres med ether til 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o) oct-2-en-2-carboxylsyre-p-pivalyloxybenzylester.

Eksempel 31

(A) Når. det i fremgangsmåten ifølge eksempel 14 anvendes en egnet mengde av 3-((acetyloxy)methyl)— 7-amino-7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4..2.0}oct-2-en-2-carboxylsyre fremstilt • ved syrehydrolyse av den tilsvarende benzhydrylester som er beskrevet i US patentskrift 3 778 432 eller det tilsvarende 3-((2-meth<y>l-l,3,4-thiadiazol-5-<y>lthio)meth<y>l)-de<r>ivat i stedet for 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre/erholdes 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)acetyl)amino)-7-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4i2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre og det tilsvarende 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-derivater.

(B.) Når det i fremgangsmåten ifølge eksempel 27 anvendes egnede mengder av hver av de ovenfor ..erholdte 7-methoxyderiva-ter i stedet for 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)-fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre, erholdes 3-((acetyloxyJmethyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl) fenyl)acetyl)amino)-7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-(2-methyl-l,3, 4-thiadiazol-5-vlthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)acetyl)-amino)--7-methoxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 .2.0) oct-2-en-2-carboxylsyre..

Eksempel 32

3-(( Acetyloxy) methyl)- 7- f f2- f4-( isothioureamethyl) fenyl)-2-( 5-indanyloxycarbonyl) acetyl) amino)- 8- oxo- 5- thia- l- azabicyclof4. 2. o) oct- 2- en- 2- carboxylsyre

Til 25,3 mmol av cefalosporinet i 35 ml dioxan tilsettes 6N saltsyre til en pH på 2,5. Deretter tilsettes 24,1 mmol N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid i 35 ml dioxan og blandingen om-røres ved romtemperatur i 15 - 20 minutter etterfulgt av tilsetning av 24,1 mmol 5-indanol. Blandingen omrøres i 4 timer. Det dannede N,N'-dicyclohexylurea fjernes ved filtrering og filtratet ekstraheres tre ganger med methylisobutylketon. Det organiske ekstrakt vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørrhet i vakuum under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)—7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl}-2-(5- ■indanyloxycarbonyl)acetyl)amino}-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.o)pct-2-en-2-carboxylsyre.

Eksempel 33

p- isothioureamethylfényléddiksyre- hydroklorid-

En løsning av 0,25 g (1,33 mmol) p-klorfenyleddiksyre og 0,25 g (3,33 mmol) isothiourea kokes under tilbakeløp i 65 ml ethanol i 3,5 timer hvoretter løsningsmidlet fjernes i vakuum ved romtemperatur. Den resulterende olje tritureres med 110 ml aceton/benzen (1:2) under dannelse av p-isothioureamethylfenyleddiksyre-hydroklorid som et hvitt fast. materiale med .smelte-punkt 173 - 175° C.

Når det på lignende måte anvendes egnede mengder av de syrederivater og isothioureaderivater som er oppført i tabell 11 i stedet for p-klorfenyleddiksyre og isothiourea, erholdes de produkter som er oppført i tabell 11.

Eksempel 34

3- f ( Acetyloxy ) :methyl)— 7-( (2-(4-(i sothlouréamethyl) fenyl) acetyl)-amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo f 4 . 2*. o) oct-2-en-2-carboxylsyre

En blanding av 1,2 g 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 1,2 g p-isothioureamethylfenyleddiksyre HC1 i 55 ral ethylacetat kokes under tilbakeløp i 1 \ time hvoretter løsningsmidlet fjernes under dannelse av 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl) fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre som kan ytterligere renses ved kolonnekromatografi.

Når på lignende måte en egnet mengde av 6-amino-3,3-dimethyl-7-o.xo-4-thia-l-azabicyclo (3 . 2 . o) heptan-2-carboxylsyre anvendes i stedet for 3-((acetyloxy)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre i den ovenfor angitte fremgangsmåte, erholdes 6-((2-(4-(isothioureamethyl)-fenyl)acetyl)amino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-(3.2.0}heptan-2-carboxylsyre.

Når det i den ovenfor angitte .fremgangsmåte anvendes egnede mengder av det cefalosporinderivat og det isothiour.ea-derivat som syrekloridhydrokloridet som er oppført i den etter-følgende tabell 12 i stedet for 3-((acetyooxy)methyl)-7-amirio-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2„o)oct-2-en-2-carboxylsyre og p-isothibureamethylfenyleddiksyre, erholdes de produkter som er oppført i tabell 12..

Eksempel 35

3,- r(. 2- m, ethylT- l# 3, 14-, thladia, 2o, l- 5- ylthio). methyl}- 7- f (. 2.- f 4- ( isothioureamethyl) f gnyl)" a' cetyl' Vamino')~-' 8'- bxo- 5- tKia- l'- a' z' abl' cyclo-f 4 . 2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre

En løsning av 3 mmol 3-((acetyloxy)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre i 100 ml vann behandles med 3 mmol natriumbicarbonat og 6 mmol 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio ved 70° C under nitrogen i 3 h time. Vannet fjernes i vakuum og residuet taes opp i methanol. Et stort overskudd av acetonitril tilsettes for å utfelle produktet som isoleres ved filtrering og tørkes i en vakuumeksikator under dannelse av 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl ) fenyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre.

Når egnede mengder av de cefalosporinderivater og thiolderivater som er oppført i tabell 13 anvendes i stedet for det cefalosporinderivat og thiolderivat som er anvendt i den ovenfor angitte fremgangsmåte, erholdes de produkter som er opp-ført i tabell 13:

Eksempel 36

Når det i. fremgangsmåten ifølge eksempel 14 anvendes egnede mengder av 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-methyl}--7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2 . 0}-oct-2-en-2-carboxylsyre eller 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)methyl)-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4\ 2'. o)oct-2-en-2-carboxylsyre,

i stedet for 3-acetyloxymethyl-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 2-sulfo-p-klormethylfenylacetylklorid, fremstilt fra den tilsvarende syre i stedet for p-klormethylfenylacetylklorid erholdes de følgende produkter.

3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-(^-^-(klormethyl) fenyl)-2-sulfoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-((l-methyltetrazol-5-ylthio)-methyl)-7-((2-(4-(klormethyl)fenyl)-2-sulfoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo (4 . 2 . o) oct-.2-en-2-carboxylsyre .

Når det i frem.gangsmåten ifølge eksempel 27 anvendes en egnet mengde av hver av de ovenfor erholdte klormethylsubsti-tuerte cefalosporinderivater i stedet for 3-((acetyloxy)methyl)-7- ( (.2-(4- (klormethyl) f enyl) acetyl) amino) -8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylsyre erholdes følgende produkter: 3-((2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl) fenyl)-2-sulfoacetyl)amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.o)oct-2-en-2-carboxylsyre og 3-((l-methyltetraaol-5-ylthio)methyl)-7-((2-(4-(isothioureamethyl)fenyl)-2-sulfo-acetyl}amino)-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carboxy^syre.

Claims (2)

1. Utgangsmateriale for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporin- og penicillinderivater karakterisert ved at de har .generell formel:

' hvor aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, Y er valgt fra hydrogen, klor, brom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl-gruppe med fra 1 til h carbonatomer eller en alkoxygruppe med.fra 1 til k- carbonatomer forutsatt at når. aryl er 2-thienyl,'er Y 1 2 3 hydrogen, hver av R , R og R er valgt.fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet. lavere alkylgruppe med fra 1 til k-carbonatomer, Z er valgt fra en binding, oxygen, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl,- er Z en binding, W 2er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SCUH eller COOH, n er null, 1 eller 2 forutsatt at når W2 . er forskjellig fra hyd■ r togen eller methyl og Z-er forskjellig fra' en binding, er n ikke lik null.

2. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifolge- krav 1, av generell formel:

hvor aryl er valgt fra fenyl eller 2-thienyl, -Y er valgt fra hydrogen,, klor, brom en rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl-. gruppe med fra 1 til k- carbonatomer eller en alkoxygruppe med fra 1 til h carbonatomer forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Y hydrogen, hver av R , R og R^ er valgt fra hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet lavere alkylgruppe med fra 1 til h carbonatomer', Z er valgt fra en binding, oxygen-, svovel eller imino forutsatt at når aryl er 2-thienyl, er Z en binding, W 2 er valgt fra hydrogen, methyl, amino, hydroxy, SO^H eller COOH, n er null,.! eller 2 forutsatt at nar W er forskjellig fra.hydrogen eller methyl og Z er forskjellig fra en-binding, er n ikke lik null, karakter- i s e r t ved at et derivat av formelen:

omsettes med et derivat av formelen:

hvor halo er valgt fra klor eller brom, og aryl, Y, Z, n, ¥ 2, 12^ R , R og RJ har de tidligere angitte betydninger, i et alkoholisk løsningsmiddel ved temperaturer på fra 0 til 100°C i 0,5 time til 6 timer.