DK160500B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-thiomethylpyridinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-thiomethylpyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK160500B
DK160500B DK188183A DK188183A DK160500B DK 160500 B DK160500 B DK 160500B DK 188183 A DK188183 A DK 188183A DK 188183 A DK188183 A DK 188183A DK 160500 B DK160500 B DK 160500B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
aromatic
preparation
general formula
pyridyl
methylthio
Prior art date
Application number
DK188183A
Other languages
English (en)
Other versions
DK188183D0 (da
DK188183A (da
DK160500C (da
Inventor
Helmut Schickaneder
Heidrun Engler
Istvan Szelenyi
Original Assignee
Heumann Ludwig & Co Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Heumann Ludwig & Co Gmbh filed Critical Heumann Ludwig & Co Gmbh
Publication of DK188183D0 publication Critical patent/DK188183D0/da
Publication of DK188183A publication Critical patent/DK188183A/da
Publication of DK160500B publication Critical patent/DK160500B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160500C publication Critical patent/DK160500C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

DK 160500 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiomethylpyridinderivater.
De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden 5 ifølge opfindelsen udmærker sig overraskende ved en høj bron-chosekretolytisk og muko lytisk virkning, som kan udnyttes terapeutisk.
Som bekendt er viskositetsformindskelsen af sputum med læge-10 midler et vigtigt terapeutisk mål ved behandling af akutte og kroniske bronchialsygdomme (f.eks. infektioner af luftvejene, astmatiske vanskeligheder, obstruktive sygdomme og lignende). Til disse sygdomsbilleder kendes lægemidler af forskellig art. De adskiller sig ved deres lokale eller sy-15 stemiske virkning. Til den lokalt virksomme lægemiddelgruppe hører blandt andet N-acetylcystein. Til de systemisk virkende repræsentanter - og et i bronchialsygdommes terapi etableret bronchosekretolytikum - hører f.eks. ambroxol, dvs. trans- 4-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)-aminocyklohexanol. Denne forbin-20 delse beskrives f.eks. i DE-PS 1.593.579.
Det er den foreliggende opfindelses opgave at stille hidtil ukendte bronchosekretolytisk og mukolytisk virkende forbindelser til rådighed, hvis orale og parenterale virkning er 25 væsentligt forbedret sammenlignet med anerkendte gode virk somme stoffer med samme virkningsretning, f.eks. ambroxol.
Denne opgave løses med den foreliggende opfindelse, som angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af 3-thiomethylpyri- di nderivater med den almene formel 30 * C,V!"
N
f 35 hvor R er gruppen 2-pyrimidinyl, 2-(4-methy1pyrimidi ny 1), 2- (4,6-dimethy1pyri midi ny 1), 4-tolyl, 4-chlorphenyl, 2-(l-me- thylmidazoly1), 2-(4,5-diphenyloxazolyl) eller 4-(lH-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinyl, og Ri er et hydrogenatom eller en i 2-
DK 160500 B
2 eller 6-stilling værende methyl- eller chlorrest, samt deres terapeutisk anvendelige syreadditionssalte, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter et thiolat med den almene formel
5 R-SMe III
hvor R har den ovennævnte betydning, og Me er et alkalimetalatom, med et picolylchlorid-hydrohalogenid med den almene formel 10 ^Nr— CH,-Cl*HHal -4ΡΓ
N
hvori Ri er som ovenfor defineret, og Hal er et halogenatom, i 15 vandig vandig alkoholisk alkalihydroxidopløsning, idet alkali-hydroxidet foreligger i overskud over den støkiometriske mængde, og eventuelt omdanner den således fremkomne frie base til et terapeutisk anvende!igt syreadditionssalt.
20 Forbindelserne med den almene formel I danner let syreadditionssalte, f.eks. mono-, di- og triadditionssal te, f.eks. hy-droehlorider, hydrobromider, sulfater, acetater, maleater, fu-marater, oxalater, succinater og embonater.
25 Omsætningen finder sted i vandig alkoholisk alka1 ihydroxido-pløsning, idet alkalihydroxidet foreligger i overskud over den støkiometriske mængde, fortrinsvis i mindst den dobbeltækvi-molære mængde. Som vandig alkoholisk opløsning kan der fortrinsvis være tale om en vandig ethanolisk opløsning. Som al-30 kalihydroxid foretrækkes natriumhydroxid. Ved omsætningen går man hensigtsmæssigt frem på den måde, at man opløser thiolater af den almene formel III ved 0 til 5°C i vandige alkoholiske alkalihydroxidopløsninger og derefter bringer i omsætning med den ækvimolære mængde af picolylchlorid-hydrohalogenidforbin-35 delsen opløst i vandig alkoholisk, fortrinsvis vandig ethanolisk, opløsning i 2 til 6 timer, fortrinsvis 4 timer ved stuetemperatur.
3
DK 160500 B
På grund af det anvendte støkiometriske overskud af alkalihy-droxidet fås den frie base, som derpå på sædvanlig måde ved omsætning med en farmaceutisk anvendelig syre kan omdannes til et terapeutisk anvendeligt salt.
5
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udmærker sig ved en overraskende forbedret bronchosekretolytisk og mukolytisk virkning, således at de kan doseres til terapien i væsentligt mindre mængder end kendte virksomme stoffer.
10
Farmaceutiske præparater indeholdende de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes til alle arter af bron-chialsygdomme, f.eks. akutte og kroniske luftvejssygdomme, til efterbehandling af ki rurgiske indgreb i luftvejene samt til 15 alle processer, hvor en f1ydengøre1 se af bronchialslimen er ønskel i g.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser indgives fortrinsvis oralt. Sæcvanligvis er den orale daglige dosis 0,01 20 til 0,2 g, fortrinsvis 0,02 til 0,1 g, som kan indgives i en eller flere daglige doser. I det enkelte tilfælde kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder, nemlig i afhængighed af individuelle forhold overfor det virksomme stof eller arten af dets præparat og tidspunktet 25 eller intervallet, hvor indgiften sker. Således findes der f.eks. tilfælde, hvor man kan klare sig med mindre end den ovennævnte mindstemængde, medens den nævnte øvre grænse i andre tilfælde må overskrides. Hvis det drejer sig om indgift af større mængder, kan det anbefales at fordele disse 30 i flere enkeltdoser gennem dagen.
Til oral indgift kan det virksomme stof f.eks. formuleres som kapsler, der fremstilles ved sædvanlige foranstaltninger med farmaceutisk anvendelige hjælpestoffer, f.eks. binders midler (såsom forgelatineret majsstivelse, polyvinylpyrroli-don eller hydroxypropylmethylcellulose), fyldstoffer (såsom lactose, mikrokrystallinsk cellulose eller calciumphosphat), smøremidler, såsom magniumstearat, talk eller kiselsyre), 4
DK 160500 B
sprængmidler, f.eks. kartoffelstivelse eller natriumstivel-se-glycolat) eller befugtningsmidler (f.eks. natriumlauryl= sulfat. Kapslerne kan overtrækkes på i og for sig kendte måder. Flydende præparater til oral indgift eller til direk-5 te inddrypning kan f.eks. have form af opløsninger, sirupper eller suspensioner, eller de kan være tørre produkter til rekonstitution med vand eller en anden egnet bærer før brugen. Sådanne flydende præparater kan fremstilles ved sædvanlige foranstaltninger med farmaceutiske anvendelige additi-10 ver, f.eks. suspenderingsmidler (såsom sorbitsirup. methyl= cellulose eller hydrerede spiselige fedtstoffer), emulgerings midler (f.eks. lecithin eller akaciegummie, ikke-vandige bærere (f.eks. ma.ndelo.lie, olieagtige estere eller konserveringsmidler, f.eks.methyl- eller propyl-p-hydroxybenzoat 15 eller sorbinsyre).
Til buccal indgift kan præparaterne være i form af tabletter eller sugepastiller, der formuleres på sædvanlig måde.
20 Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan formuleres til parenteral indgift ved injektion eller infusion. Præparater til injektion kan foreligge i enhedsdosisform, f.eks. i ampuller eller i beholdere med flere doser sammen med et tilsat konserveringsstof. Præparaterne kan også have sådanne former 25 som suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærere, og de kan indeholde formuleringsmidler, såsom suspenderings—, stabiliserings— og/eller dispergerings— midler·. Alternativt kan det virksomme stof også foreligge i pulverform til rekonstitution med en egnet bærer, f.eks.
30 sterilt pyrogenfrit vand før brugen.
Til indgift ved inhalering afgives forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt i form af en aerosol fra en under tryk stående pakning eller forstøvere under anvendelse 35 af et egnet drivmiddel, f.eks. dichlordifluormethan, trichlor-fluormethan, dichlortetrafluorethan, carbondioxid eller en anden egnet gas. Hvis det drejer sig om en under tryk stående aerosol, kan enhedsdosen bestemmes på den måde, at der haves en ventil til afgivelse af en doseret mængde.
, DK 160500 B
Farmakologiske undersøgelser har vist, at de ifølge opfindelsen fremstillede thiomethylpyridinderivater sammenlignet med det kendte produkt ambroxol har overlegne bronchosekretolytis-ke og mykolyti5ke egenskaber. I enkeltheder blev udført følgende undersøgelser: 5 1. Farmakodynamik 1.1. Sekretstimulerende virkning
Bronchosekretolytisk . virksomme forbindelser fremmer den tracheale udskillelse af phenolrødt (Chronic Bronchi= tis Research Group, Chinese Medical Journal 3 : 259, 10 1977). Stigningen i den tracheale phenolrød-udskillelse er et mål for den bronchosekretolytiske virkning. Denne virkning af de undersøgte stoffer blev undersøgt efter oral indgift til vågne mus. De i tabel I anførte ED^q-værdier blev beregnet ved hjælp af regressionskurven.
Som det vil ses af tabellen, var 2-(pyridyl-3-methylthio)-pyrimidin-hydrochlorid og 2-(pyridyl-3-methylthio)-l-methyl-imidazoldihydrochlorid de stærkest virksomme. Derés virkning til fremme af phenolrødt-udskillelsen var ca. 160 2Q gange stærkere end virkningen af det kendte bronchosekre- tolytikum ambroxol.
Tab_el_.l
Forbindelse ED50 (mg/kg) 25
Eks. 1 1,5 "2 10 "3 12 " 4 10 30 "5 6 " 6 100 7 20 "8 5 "9 1,5 35 " 10 5 __________"____11______________________10_____
Ambroxol (sammen- 250 _____J.±gjiin9iJ.__________________________
DK 160500 B
6 1.2. Muko-sekretolytisk virkning på hund På narkotiserede hunde af blandet race blev bronchial-slim udtaget umiddelbart før og 1 time efter intrave^ 5 nøs indgift af de undersøgte stoffer ved hjælp af et bronchoskop og optaget i phosphatstødpude. Efter dialysering og frysetørring blev slimprøverne optaget i 0,1M Tris-stødpude (pH 7) (slutkoncentration 1% w/v). Målingen af viskositet skete i et rotationsviskosimeter (Fir'· 10 ma Contraves, Stuttgart).
Som det vil ses af tabel 2, bevirkede det kendte broncho-sekretolytikum ambroxol et tydeligt fald i viskositeten af den bronchiale slim. Den på vægtbasis beregnede iden-15 tiske mængde af 2-(pyridyl-3-methylthio)-pyrimidin-hydro= chlorid sænkede viskositeten af den bronchiale slim endnu tydligere.
Tabel II
20 ---------------
Dosis og Viskositet applikations- mPa x s
Forbindelse form __ 25 Før indgift 1 time efter indgift
Kontrol 4,2 4,8 (0,9% NaCl) i.v. »(3,6-4,8) (4,4-5,2 30
Eksempel 1 10 mg/kg i.v. ; 3,9 1,2 ,(3,2-4,5) (1,0-1,4)
Ambroxol s 10 mg/kg i.v. i 3,8 i 2,3 }(3,6-4,0) I (1,4-3,2) ' *· f , — ---——- 1,1 »' " » '* 35 7
DK 160500 B
2· Toksi skol og i ske resultater
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen udviser ved akutte forsøg en lav oral toksicitet. Således fandtes en 5 LD5Q-værdi for 2-(pyri dy1-3-methy1thi o)-pyri mi din-hydro- chlorid på 1156 mg/kg p.o. hos mus. Under i dent i ske betingelser viste ambroxol sig som lidt mindre toksisk (LD50 : 2720 mg/kg p.o. ifølge PUschmann m.fl. Arnz.
Forsch. 28 : 889, 1978).
10
Opfindelsen belyses af eksemplerne.
15 20 25 30 35
DK 160500 B
8
Eksempel 1
Fremstilling af 2- (pyridyl-3-methylthio) -pyrimidin-hydrochlorid s-ch2 -* HC1
Til en opløsning af 11,2 g (0/1 mol) 2-mercaptopyrimidin i 5 250 ml ethanol dryppes ved 0°C 8,4 g (0,21 mol) natriumhydroxid opløst i 12Q ml vand. Derefter tilsættes langsomt 16,4 g (0,1 mol) 3-picolylchlorid-hydrochlorid opløst i 100 ml vand, og der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen inddampes, optages i 500 ml ether, den organiske fase 10 vaskes tre gange med hver 100 ml vand, der tørres over natri= umsulfat, frafiltreres, og filtratet inddampes i vakuum. Det fremkomne faste stof, som udgør basen, omkrystalliseres af hexan.
Farveløse krystaller med smp. 53-54°C, 15 Rf = 0,5 (CH2Cl2/MeOH 9:1), udbytte 9,14 g (45%).
C^qH^N^S (203) Beregnet : C, 59,09? H, 4,46; N, 20,67; S, 15,77;
Fundet : C, 59,20; H, 4,47; N, 20,65; S, 15,73.
^H-NMR-spektrum (CDC13) : 6 = 4,40 (s) (-SCH2-)2 H, 20 7,0 (t) (aromatisk-H) 1 H, 7,20 (m) (aromatisk-H) 1 H, 7,80 (d) (aromatisk-H) 1 H, 8,53 (m) (aromatisk-H) 3 H, 8,73 (s) (aromatisk-H) 1 H ppm.
25 Fremstillingen af hydrochloridet sker ved til en etherisk opløsning af 2-(pyridyl-3-methylthio)-pyrimidin at sætte en ækvimolær 10% ethanolisk HCl-opløsning. Derved fremkommer 9
DK 160500 B
hydrochloridet analyserent.
Farveløse krystaller med smp. 134-135°C,
Rf = 0,85 (CH2Cl2/MeOH, 8/2, NH^-dampe), udbytte (kvantitativt.
5 C10H10C1N3S ^240^ Bere9net : C/ 50,10; H, 4,20; N, 17,53; S, 13,37;
Fundet : C, 50,18; H, 4,10; N, 17,45; S, 13,36.
^H-NMR-spektrum 10 (D20) ; δ = 5,03 (s) (-S-CH2) 2 H, 7,70 (t) (aromatisk-H) 1 H, 8,43 (m) (aromatisk-H) 1 H, 9,03 (d) (aromatisk-H) 2 H, 9,13 (t) (aromatisk-H) 2 H, 15 9,37 (s) (aromatisk-H) 1 H ppm.
Eksempel la
Fremstilling af 2-(pyridyl-3-methylthio)-pyrlmidin-succinat
Fremstillingen af succinatet sker ved til en ethanolisk opløsning af 2-(pyridyl-3-methylthio)-pyrimidin at sætte en 20 ækvimolær ethanolisk ravsyreopløsning. Efter inddampning af reaktionsopløsningen fremkommer succinatet analyserent.
Farveløse krystaller med smp. 98°C Rf = 0,78 (CH2Cl2/MeOH 8:2 NH3-dampe), udbytte (kvantitativt).
25 C14H15N3°4S (321) Bere9net : c· 52,33; H, 4,71; N, 13,08; S, 9,98
Fundet : C, 52,31; H, 4,78; N, 13,06; S, 9,92 10 DK 1605008 ^H-NMR-spektrum (dg-DMSO) : δ = 2,20 (s) (~CH2-CH2-) 4 H, 4,43 (s) (S-CH2) 2 H, 7,27 (t) (aromatisk-H) 1 H, 5 7,37 (m) (aromatisk-H) 1 H, 7,87 (d) (aromatisk-H) 1 H, 8,47 (d) (aromatisk-H) 1 H, 8,67 (m) (aromatisk-H) 3 H ppm.
10 15 20 25 30 35 11
DK 160500 B
Eksempel 2,
Fremstilling af 2-(pyridyl-3-methylthio)-4-methylpyrimidin-hydrochlorid CH- d\ _ . HCl 5 Fremstillingen sker analogt med eksempel1 af 2-mercapto- 4-methylpyrimidin og 3-picolylchlorid-hydrochlorid.
Farveløse krystaller med smp. 154°C, = 0,8 (CH^C^/MeOH, 8/2, NH^-dampe) , udbytte 10,3 g (43%).
C11H12C1N3S (254) Beregnet : C, 52,07; H, 4,77; N,, 16,56; 10 S, 12,63
Fundet : C, 52,18; H, 4,81; NT 16,58; S, 12,55.
^H-NMR-^spek trum (D20) : δ = 2,80 (2) (CH-j) 3 H, 15 4,93 (s) (S-CH2) 2 H, 7,43 (d) (aromatisk-H) 1 H, 8,47 (t) (aromatisk-H) IH, 8,73 (d) (aromatisk-H) 1 H, 9,17 (m) (aromatisk-H) 2 H, 2Q 9,47 (s) (aromatisk-H) 1 H ppm.
Eksempel 3.
Fremstilling af 2-(pyridyl^3-methylthioT-4,6-dimethylpyrimidin-hydrochlorid CB3x
// N i/—V
\ )—s-ca2—( V HCl
N \—W
ch3
DK 160500 B
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 af 4,6-dimethyl- 2-mercaptopyrimidin og 3-picolylchlorid-hydrochlorid.
Farveløse krystaller med smp. 155-156°C,
Rf = 0,8 (CH2Cl2/MeOH, 8/2, NH3-dampe), udbytte 10,2 g (38%).
5 C12H14C1N3S {268) Bere9net : C, 53,83; H, 5,27; N, 15,69; S 11,97
Fundet : C, 52,70; H, 5,37; N, 15,70; S, 11,93.
j q ^H-NMR-spektrum (D20) : S = 2,73 (s) (2 x CH3) 6 H, 4,90 (s) (S^CH2) 2 H,
7,20 (s) (aromatisk-H), 1 H
8,43 (t) (aromatisk-H), 1 H, 15 8,83 (d) (aromatisk-H), 2 H, 9,13 (s) (aromatisk-H), 1 H ppm.
Eksempel 4
Fremstilling af 4-tolyl -3-me thy 1 thiopyridin-hydrochlorid 20 CH3 —StCH2 -* HC1 25
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 af p-*methylthio= phenol og 3-picolylchlorid-hydrochlorid.
Farveløse krystaller med smp. 148-149°C, 30
Rf =0,71 (MeOH / NH3-dampe), udbytte 11,8 g (47%).
C13H14C1NS (252) Bere9net: c» 52,02; H, 5,61; N, 5,56
Fundet : C, 62,08; H, 5,55; N, 5,61.
^H-NMR-spektrum (D20) : δ = 2,57 (s) (-CH3) 3 H, 4,67 (s) (S-CH2) 2 H, 7,47 (s) (aromatisk-H) 4 H, 8,17-9,24 (m) (aromatisk-H) 4 H ppm.
13 DK 160500 B
Eksempel
Fremstilling af 4-chlorphenyl-3-iaethylthiopyridin-hydrochlorid
Cl —S-CH2—^ ^ · HC1
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 af 4-chlorthio= phenol og 3-picolylchlorid-hydrochlorid.
Farveløse krystaller med smp. 152-153°C,
Rf = 0/58 (MeOH / NH3-dampe)/ udbytte 18,5 g (68%).
15 C12H11C12NS (272) Bere9net: C, 52,95; H, 4,07; N, 5,15
Fundet : C, 52,95; H, 4,10; N, 5,32.
-NMR-spektrum (D20) : δ = 4,73 (s) (S-CH2) 2 H, 20 7,47 (s) (aromatisk-H) 4 H, 8,20-9,30 (m) (aromatisk-H) 4 H ppm.
Eksempel 6, 2g Fremstilling af 2-(pyridyl-6-methyl-3-methylthio)-pyrimidin- succinat s"ch2 —(0Vch3 * hooc-ch2ch2-cooh
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 af 2-mercapto= pyrimidin og 6-methyl-3-picolylchlorid-hydrochlorid.
35 π
Faryeløse krystaller med smp. 110-111 C,
Rf = 0,63 (CH2C12 /MeOH, 95/5, NH3-dampe), udbytte 12,4 g (37%).
14
DK 160SU0S
C15H17N3°4S (335i Bere9net: cr 53,72; H, 5,11; N, 12,53
Fundet : C, 53,63; H, 5,19; N, 12,48.
'"HTNMR'--spektruio (dg-DMSO) : δ = 2,43 (si (-CH2-CH2-) (-CH3) 7 H, 5 4,40 (s) (StCH21 2 H, 7,10-7,33 (ml (aromatisk-H) 2 H, 7,77 (d). (aromatisk-H) 1 H, 8,50 (s) (aromatisk-H) 1 H, 8,67 (d) (aromatisk-H) 2 H ppm.
10
Eksempel 7
Fremstilling af 2t (pyridyl-2-chlor-3-methylthio) pyrimidin 15 cm3 2° Cl
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 af 2-mercaptopyri-midin og 2-chlor-3-picolylchlorid-hydrochlorid.
25 0
Farveløse krystaller med smp. 96-97 C,
Rf = 0,69 (CH2C12 / MeOH, 9/1), udbytte 5,1 g (64%).
Cl0HgClN3S (238).
30 η H-NMR-spektrum (CDClg) : 6 = 4,50 (s) (S-CH2) 2 H, 6,97 (t) (aromatisk-H) 1 H, 7,13 (dd) (aromatisk-H) 1 H, 7,90 (d) (aromatisk-H) 1 H, 8,23 (d) (aromatisk-H) 1 H, 8,50 (d) (aromatisk-H) 2 H ppm.
35
Eksempel 8
is DK 160500 B
Fremstilling af 2-(pyridyl-3-methylthio)-4,5-diphenyloxazol-hydrochlorid
(oX
—N\ /—v ! “
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 af 2-mercapto- 4,5-diphenyloxazol og 3-picolylchlorid-hydrochlorid.
15
Farveløse krystaller med smp. 156-157°Cf = 0,62 (CH2CI2 / MeOH, 95/5, NH^-dampe), udbytte 17,9 g (47%).
C21H17C1N20S i381) Bere9net: C, 66,22; H, 4,50; N, 7,35 20 Fundet : C, 66,23; H, 4,50; N, 7,47.
^H-NMR^spektrum (d^MeOH) :6 = 4,73 (s) (S*CH2) 2 H, 7,20^7,67 (m) (aromatisk-H) 10 H, 25 8,13 (ti (aromatisk-Ή) 1 H, 8,73^9,0 (ml (ar omat i sk -H) 2 Ή, 9,10 (s) (aromatisk-H) 1 H ppm.
Eksempel 9 30
Fremstilling af 2-(pyridyl-3ymethylthio)-1-methylimidazol-dihydrochlo rid 35 X S-CH2—(o) · 2 HC1 CH3
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 af 2-mercapto-l-methylimidazol og 3-rpicolylchlorid-hydrochlorid.
16
DK 160500 B
Farveløse krystaller med smp. 187-189°C,
Rf = O,43 (CH2C12 / MeOH, 95/5, NH3-dampe), udbytte 12,0 g (43%).
C10H15C12N3S <280) Beregnet: C, 42,86? H, 5,40? N, 15,00
Fundet : C, 43,08? H, 4,77? N, 15,03.
5 ^H-NMR-spektrum (D20 : δ = 4,43 (s) (N-CH3) 3 H, 5,13 (s) (S**CH2) 2 H, 8,00-9,53 (m) (aromatisk-H) 6 H ppm.
Eksempel 10 10 Fremstilling af 2- (pyridyl-3-methylth.io-6-chlor)-pyrimidin }~ ^2-(0)-01
Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 af 2rmercapto= pyrimidin og 6-chlor-3-picolylchlorid-hydrochlorid.
Farveløse krystaller med smp. 89-90°C, 15 Rf = 0,68 (CH2C12 / HeOH 9/1)., udbytte 10,0 g (42%).
C10H8C1N3S (238) .
^H-NMR-spektrum (CDC13) ϊ δ = 4,33 (s) (S-C52l 2 H, 7,00 (ti (aromatisk-H). 1 H, 20 7,20 (d) (aromatisk-H) ]__ 7,77 (dd). (aromatisk-H). 1 H, 8,50 (m) (aromatisk-H) 3 H ppm.
17
DK 160500 B
Eksempel 11
Fremstilling af 4-(pyridyl-3-methylthio)-1 H-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidin p-@ .A_,
k JO
N N
H
5 Fremstillingen sker analogt med eksempel 1 af 4-mercapto-l-H-pyrazolo(3,4-d)-pyrimidin og 3-picolylchlorid-hydrochlorid.
Farveløse krystaller med smp. 148-149°C,
Rf = 0,54 (CH2C12 / MeOH 9/1), udbytte 16,0 g (66%).
C11H9N5S (243) Beregnet: C, 54,31; H, 3,73; N, 28,79 10 Fundet : C, 54,27; H, 3,77; N, 28,75.
-H-NMR-s pek tr um (dg-DMSO) : 6 = 4,70 (s) (S-CH2) 2 H, 7,33 (dd) (aromatisk-H) 1 H, 8,27 (s) (aromatisk-H) 1 H„ 15 8,50 (d) (aromatisk-H) 1 H, 8,73 (s) (aromatisk-H) 1 H, 8,83 (s) (aromatisk-H) 1 H, 14,13 (s). (N-H) 1 H (ombyttelig med D20) ppm.
20 Eksempel 12
Fremstilling af bløde gelatinekapsler indeholdende en virksom forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen (f.eks. 2--(pyridyl-r3-methylthio)-pyrimidin-hydrochlorid) .
18 ,
DK 160500 B
Sammensætning: 2- (pyridyl-3-methylthio)pyrimidin hydrochlorid 100,0 mg roeolie 281,0 mg 5 bivoks 2,0 mg partielt hydreret planteolie 8,0 mg sojalecithin 8,0 mg 3- ethoxy-4-hydroxybenzaldehyd 1.,.0. mg
Samlet vægt af fyldt kapsel 400,0 mg 10 Stofferne blandes, homogeniseres og forarbejdes på sædvanlig måde til bløde gelatinekapsler.
Eksempel 13
Fremstilling af en doseringsaerosol indeholdende en virksom forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen 15 (f.eks. 2-(pyridyl-3-methylthio)pyrimidin-hydrochlorid)
Sammensætning» 2- (pyridyl-3rinethylthio) pyrimidin hydrochlorid 10,0 mg sorbitantrioleat 0,5 mg 2Q difluormethan 35,5 mg dichlortetrafluorethan . 2.5,0 mg
Samlet dosis pr. stempelslag 71,0 mg
Stofferne opløses koldt, og 10 g opløsning anbringes i en egnet trykgaspakning.

Claims (2)

  1. 5 Sammensætning: 2-(pyridyl-3-methylthio)pyrimidin- hydrochlorid 100,0 mg polyethylenglykol 300 630,0 mg 1,2-propandiol 735,0 mg 10 a^-tocopherol 1,0 mg dinatriumhydrqgenphosphat 4., 0 mg natriumdihydrogenphosphat 20,0 mg vand til injektionsformål 610,0 mg Samlet vægt 2100,0 mg
  2. 15 Stofferne opløses, og opløsningen forarbejdes på sædvanlig måde til ampuller med 2 ml. Patentkrav. Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 3-thiomethylpyri-derivater med den almene formel r1 4o'r c,vs-R N DK 160500 6 hvor R er gruppen 2-pyrimidinyl, 2-(4-methylpyrimidinyl), 2- (4,6-dimethylpyrimidinyl), 4-tolyl, 4-chlorphenyl, 2-(l-me- thylmidazolyl), 2-(4,5-diphenyloxazolyl) eller 4-(lH-pyrazolo-(3,4-d)-pyrimidinyl, og Ri er et hydrogenatom eller en i 2-5 eller 6-stilling værende methyl- eller chlorrest, samt deres terapeutisk anvendelige syreadditionssalte, kendetegnet ved, at man omsætter et thiolat med den almene formel R - SMe III 10 hvor R har den ovennævnte betydning, og Me er et alkalimetalatom, med et .picolylchlorid-hydrohalogenid med den almene formel 15 . —CH--C1 · HHa 1 "MOJ N hvori R1 er som ovenfor defineret,, og Hal er et halogenatom, i 20 vandig alkoholisk alkalihydroxidopløsning, idet alkali-hydroxidet foreligger i overskud over den støkiometriske mængde, og eventuelt omdanner den således fremkomne frie base til et terapeutisk anvendeligt syreadditionssalt. 25 30 35
DK188183A 1982-05-05 1983-04-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-thiomethylpyridinderivater DK160500C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3216843 1982-05-05
DE3216843A DE3216843C2 (de) 1982-05-05 1982-05-05 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK188183D0 DK188183D0 (da) 1983-04-27
DK188183A DK188183A (da) 1983-11-06
DK160500B true DK160500B (da) 1991-03-18
DK160500C DK160500C (da) 1991-08-26

Family

ID=6162790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK188183A DK160500C (da) 1982-05-05 1983-04-27 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-thiomethylpyridinderivater

Country Status (19)

Country Link
US (2) US4866066A (da)
EP (1) EP0093252B1 (da)
JP (1) JPS58203965A (da)
KR (1) KR860001578B1 (da)
AT (1) ATE32894T1 (da)
AU (1) AU565518B2 (da)
CA (1) CA1213279A (da)
DD (1) DD208801A5 (da)
DE (2) DE3216843C2 (da)
DK (1) DK160500C (da)
ES (1) ES520774A0 (da)
GR (1) GR78961B (da)
HU (1) HU189272B (da)
IE (1) IE55263B1 (da)
IL (1) IL68228A (da)
MX (1) MX7122E (da)
PT (1) PT76614B (da)
YU (1) YU91483A (da)
ZA (1) ZA832203B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3369514D1 (en) * 1983-05-05 1987-03-05 Heumann Ludwig & Co Gmbh Pyrimidinethioalkyl pyridine derivatives, process for their preparation and medicines containing these compounds
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
GB2161160B (en) * 1984-07-06 1989-05-24 Fisons Plc Heterocyclic sulphinyl compounds
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
EP1659881B1 (en) 2003-08-06 2019-04-03 Senomyx Inc. Novel flavors, flavor modifiers, tastants, taste enhancers, umami or sweet tastants, and/or enhancers and use thereof
US20060045953A1 (en) * 2004-08-06 2006-03-02 Catherine Tachdjian Aromatic amides and ureas and their uses as sweet and/or umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers
JP2008530017A (ja) * 2005-02-04 2008-08-07 セノミックス インコーポレイテッド 食料用組成物のための風味調整剤として連結された有機部分を含む分子
CN101384183B (zh) * 2005-02-04 2012-07-04 西诺米克斯公司 包含连接有杂芳基部分的化合物及其作为用于食物组合物的新型鲜味调节剂、促味剂和味觉增强剂的应用
TW200715993A (en) * 2005-06-15 2007-05-01 Senomyx Inc Bis-aromatic amides and their uses as sweet flavor modifiers, tastants, and taste enhancers
DK3235811T3 (da) 2006-04-21 2018-11-12 Senomyx Inc Fremgangsmåde til fremstilling af oxalamider

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1239017A (da) * 1968-02-22 1971-07-14
GB1234058A (da) * 1968-10-21 1971-06-03
GB1406882A (en) * 1972-04-28 1975-09-17 Leo Pharm Prod Ltd Benzoic acid derivatives and benzisptjoaup'e 1.1 dopxode derovatoves
GB1434405A (en) * 1973-09-06 1976-05-05 Leo Pharm Prod Ltd Phenyl-benzoic acid derivatives
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
JPS52125170A (en) * 1976-04-12 1977-10-20 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridine derivatives
IT1092343B (it) * 1978-02-02 1985-07-06 Poli Ind Chimica Spa Pirimidilsolfuri ad attivita' antisecretoria,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
GB2038825B (en) * 1978-12-16 1983-02-09 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds substituted by heterocyclyl-alkyl-thio groups
GB2069493B (en) * 1980-02-20 1984-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine derivatives
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
US4546113A (en) * 1983-04-14 1985-10-08 Pfizer Inc. Antiprotozoal diamidines

Also Published As

Publication number Publication date
US4866066A (en) 1989-09-12
JPS58203965A (ja) 1983-11-28
DK188183D0 (da) 1983-04-27
DK188183A (da) 1983-11-06
ATE32894T1 (de) 1988-03-15
ES8401755A1 (es) 1984-01-01
HU189272B (en) 1986-06-30
DK160500C (da) 1991-08-26
DE3375917D1 (en) 1988-04-14
PT76614B (de) 1986-01-17
EP0093252B1 (de) 1988-03-09
IL68228A0 (en) 1983-06-15
DE3216843C2 (de) 1986-10-23
US4810715A (en) 1989-03-07
EP0093252A2 (de) 1983-11-09
KR860001578B1 (ko) 1986-10-10
MX7122E (es) 1987-06-29
GR78961B (da) 1984-10-02
IE55263B1 (en) 1990-07-18
IE830976L (en) 1983-11-05
CA1213279A (en) 1986-10-28
DD208801A5 (de) 1984-04-11
PT76614A (de) 1983-05-01
ZA832203B (en) 1983-12-28
ES520774A0 (es) 1984-01-01
DE3216843A1 (de) 1983-11-17
YU91483A (en) 1986-02-28
AU1264883A (en) 1983-11-10
IL68228A (en) 1987-12-20
AU565518B2 (en) 1987-09-17
KR840004076A (ko) 1984-10-06
EP0093252A3 (en) 1984-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4528291A (en) 2-(4&#39;-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
KR880000968B1 (ko) 1, 2-디아미노 시클로부텐-3, 4-디온 및 그의 제조방법
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
NO146335B (no) Boelgegenerator av stempeltype
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
US4866066A (en) Thiomethylpyridine derivatives and their use for eliciting a bronchosecretolytic or mucolytic response
FI70708B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar
US5212187A (en) Pyridyl alkylamine compounds which are useful against histamine h1 and h2 receptors
DK156722B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater
JPS58128384A (ja) ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物
US4526973A (en) Chemical compounds
US5025016A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment
US4060621A (en) Pyridyl alkylguanidine compounds
WO2013151450A1 (en) Aromatic imidazolidinone derivatives and their use in the treatment of diseases of bacterial nature
JPS5849548B2 (ja) ピリミジン化合物誘導体の製造法
NO761537L (da)
NO153850B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidiner.
NO771697L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av fysiologisk aktive isotiourinstoffer
US4772704A (en) 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
US4224331A (en) Derivatives of 2-pyridylthiourea and pharmaceutical compositions
US6303608B1 (en) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use
US4048183A (en) 1,3,5-Trisubstituted-1,2,4-triazole compounds
GB2031427A (en) N-substituted cyclic amines their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed