NO761682L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO761682L NO761682L NO761682A NO761682A NO761682L NO 761682 L NO761682 L NO 761682L NO 761682 A NO761682 A NO 761682A NO 761682 A NO761682 A NO 761682A NO 761682 L NO761682 L NO 761682L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piperidine
- compound
- fluorophenyl
- fluorobenzoyl
- ethanol
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- SOSICFAYWZLRBX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorobenzoyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1(O)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 SOSICFAYWZLRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATZJIXIEERRINO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-bromo-4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1(Br)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ATZJIXIEERRINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 3
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- URDKVNACVSVDBN-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(4-hydroxypiperidin-4-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C(=O)C1(O)CCNCC1 URDKVNACVSVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCC1 YXTROGRGRSPWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- OYKSTKGHMXVVBB-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-(4-hydroxypiperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=O)C1(O)CCNCC1 OYKSTKGHMXVVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBARBPBMYHOTNG-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxypiperidin-4-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1(O)CCNCC1 OBARBPBMYHOTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical class C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JCGSSOIJYPBNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCCC1 NZVZVGPYTICZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L dichloroaluminum Chemical compound Cl[Al]Cl ZTHNOZQGTXKVNZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- SKFLCXNDKRUHTA-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 SKFLCXNDKRUHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse- vedrorer nye 4-difenylbutyl-l-piperi-diner, syreaddisjonssalter av disse og en fremgangsmåte for fremstilling av dem.
De nye piperidinene har den generelle formel
hvori R og R er H, alkyl med 1-5 karbonatomer, alkoksy med 1-5 karbonatomer, F, Cl, Br eller CF3og R2er H eller acyl med 2-19 karbonatomer. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen refererer seg til fremstilling av de nye ketonene med formelen I, hvorved man (a) omsetter et 4-benzoylpiperidin som har formelen
med en forbindelse med formelen
I I
hvori Y er halogen, fortrinnsvis Br, eller en annen reaksjons-dyktig gruppe slik som for å danne forbindelsen og innforer -0H eller -OAc i 4-stilling i piperidingruppen, fortrinnsvis ved bromering for dannelse av hvoretter man debrdmerer med f. eks. NaOMe i MeOH for I dannelse av og hydroliserer for dannelse av forbindelse I (R2= H) og eventuelt acylerer hydroksyforbindelsen (R2= acyl) eller (bl) omsetter 4-benzoylpiperidinet•
hvor X er OH eller OAc,
med forbindelsen III for å danne forbindelsen I,
(b2) omsetter benzoylpiperidinet med forbindelsen
hvori Y har den angitte betydning,
for dannelse av
I I
og reduserer selektivt for å oppnå forbindelsen I, eller (cl) omsetter forbindelsen III med eller en ester av den for å danne
overforer karboksygruppen eller dens ester til syrekloridet og utforer en Friedel-Crafts reaksjon med AlCl^og det ak-tuelle benzenderivåtet for å danne forbindelsen IV,
(c2) omsetter en forbindelse VIII på samme måte og reduserer produktene for å danne forbindelsen X.
Av de ovenfor beskrevne metodene er (a) den hensiktsmessigste^og syntesen av samtlige forbindelser kan utfores ifolge denne metoden.
De anvendte forbindelsene
I
syntetiseres ifblge det franske patentskriftet M 3695 (CA, 66, 115.709).
Benzoylpiperidinet
som er kjent fra J. Med. Chem. , 13 (1) (1970), p. 1, og det nye 4-benzoyl-4-hydroksypiperidinet VII anvendt ved fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen kan fremstilles ifblge folgende reak-sjonsforlop, hvorved man går ut fra
(la) en Friedel-Crafts reaksjon av
' I ' I
hvori R_ er acetyl eller metyl og et R^-substituert .benzen i et egnet løsningsmiddel, slik som nitrobenzen, eller i et over-skudd av reaktanten R^-benzen for å gi hvoretter man avspalter acetylgruppen (XI, R^= CH3CO) med 5-N HC1 for dannelse av forbindelsen II, (lb) utforer en Grignard-reaksjon med 4-cyano-pyridin og et fenylmagnesiumbromid for dannelse av 4-benzoylpyridinet XII hydreres enten over en platinakata-lysator for dannelse av 4-piperidylarylkarbinolen
hvori R er H,
eller benzyleres forst eller metyleres for dannelse av til-svarende 1-benzyl (eller metyl)-4-aroylpyridinhalbgehid og hydreres deretter på ovenfor angitte måte for å danne forbindelsen XIII (R3= benzyl, CH3).
I I
Det urene 4-aroylpiperidinet XI (R 3 = CHj.,, benzyl) overfores til hydrobromidet. Forbindelsen XI (R3 = H) acetyleres deretter
Forbindelsen XI (R3 = CH3, benzyl, CH3CO) opploses i et egnet løsningsmiddel såsom CHCl3 ^ eller CC14 . og bromeres med Br 2 for dannelse av
hvoretter produktet omkrystalliseres og behandles med NaOMe i MeOH. Etter tilsetning av vann og fordampning av MeOH kan forbindelsen ekstraheres med eter. Den urene forbindelsen XV hydrolyseres i etanol med konsentrert saltsyre for å danne forbindelsen
Forbindelsen XVI (R3= CH3CO) utfelles med H20. Etter al-kali sering, ekstraksjon med CHC13eller benzen og torking av losningen over Na2SC>4kan forbindelsen XVI (R3= CH3, benzyl) iutfelles i form av et salt. i
Den nye forbindelsen VII kan fremstilles ved at man
I (2a) avspalter acetylgruppen (XVI, R 3 = CH3CO) med. 5-N HCl, j (2b) selektivt vekk-hydrogenerer benzylgruppen (XVI, R-, =
benzyl) over en palladiumkatalysator,
(2c) demetylerer (XVI, R., = CH^) med etylklorformiat og ut-setter produktet for syrehydrolyse.
Ved reaksjonen (a) omsettes benzylpiperidinet II med forbindelsen III i et egnet løsningsmiddel, enten et upolart løsnings-middel, slik som benzen eller xylen, eller et polart løsnings-middel, slik som dimetylformamid eller isobutylacetat. Reaksjonen utfores fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, slik som trietylamin eller K CO. , eventuelt i en autoklav ved
o
75-150 C.
Etter koblingsreaksjonen behandles produktene vanligvis med vann eller 1-N NaOH og ekstraheres med eter, Bu-Me-keton, etc. Fra den torkede løsningen kan hydrobromidene eller hydrokloridene utfelles og omkrystalliseres. Selv det urene produktet kan anvendes for ytterligere reaksjoner.
Hydrobromidet loses i et egnet løsningsmiddel, slik som CCl^eller CHCl^, og bromeres med Br^ for å danne forbindelsen V
og oppvarmes uten ytterligere rensning sammen med NaOMe i et egnet løsningsmiddel, slik som kloroform eller MeOH, under milde betingelser, som ved 25-60°C. Etter tilsetning av vann og avdampning av løsningsmiddelet kan forbindelsen VI ekstraheres med eter. Den urene forbindelsen hydrolyseres i etanol med konsentrert saltsyre, fortrinnsvis ved romtemperatur. Etter alkalisering, ektraksjon med eter og tbrkning av løs-ningen over Na2S0^kan forbindelsen I utfelles i form av et salt med farmasøytisk fordragelige syrer, slik som saltsyre eller bromhydrogensyre, oksalsyre, maleinsyre eller vinsyre.
De ifblge oppfinnelsen erholdte forbindelsene er blitt under-: kastet en serie farmakologiske tester.
I folgende serie av farmakologiske tester sammenlignes de nye forbindelsene med
Folgende farmakologiske tester har blitt utfort:
Testene 1-5 og betydningen av forbindelsenes koordinasjon be-skrives i detaljer i folgende litteratur.
1. Inhiberinq av aggressiv oppforsel
Valzelli, L., AggressiveBehaviour
Eds. Garattini and Sigg, p. 70 (1969)
Valzelli, L., Neuro-Psycho-Pharmacology Ed. Brill, p. 781 (1967)
i-2. Inhiberinq av klatring van Rossum, J.M. et ai, The Neuroleptics, Modern. Problems1
of Psycho-Psychiatri, vol. 5, p. 26 (1970)
Kneip, P., Arch. Int. Pharmacodyn, 126, 238 (1960) Sandberg, S., Arzneimittelforschung, 9, 203 (1958)
.3. Amfetamin- antagonisme
Randrup, A. et al, Acta Pharmacol. (Kph), 20, 145 (1963) Randrup, A'., TheNeuroleptics, Modern Problems of Psycho--Psychiatri, vol. 5, p. 60 (1970)
4. Kataleptogen effekt
Rossum, J.M. et al, The Neuroleptics, Modern Problems of
Psycho-Psychiatri, vol. 5, p. 26 (1970)
Stille, G., Schweiz. Med. Wochenschrift 99, 1645 (1969) 5. Inhibering av kondisjonert unnvikende- oppforsel "Neuroleptics characteristically interrupt the response to the warning stimulus (avoidance) without at the same time interrupting the response to the noxious stimulus (escape) which follows it".
An Introduction to Psycho-Pharmacology,
Eds. Rech and Moore, New York, p. 264 (1971) Courvoisier, S. et al, Arch. Int. Pharmacodyn., _9_2, 305
(1953)
Jacobsen, E., Psychotrophic Drugs,
Eds. Garattini, Ghetti, Amsterdam, p. 119 (1957) Jacobsen and Sonne, Acta Pharmacol. & Toxicol. 11,
p. 135-147 (1955).
Ved særskilte forsok utfort på aper gir disse forbindelsene få eller ingen ekstrapyrimidale bivirkninger i motsetning til eksem-pelvis haloperidol og klorpromazin som med letthet og ved lave doser gir slike bivirkniner.
Varigheten av disse forbindelsenes aktivitet er omtrent 24 timer, en verdi som er sammenlignbar med den for pimozid, mens varigheten av aktiviteten for haloperidol og klorpromazin er omtrent 6-8 timer.
Toksysiteten av foreliggende forbindelser er temmelig lav, nemlig fra omtrent 350 til over 800 mg/kg. For sammenlignings skyld
skal det nevnes at toksysiteten for haloperidol er 80 mg/kg
og for klorpromazin 280 mg/kg.
Den antipsykotiske virkningen, som er vist ved testen 3, bekreftes
ytterligere gjennom den blokkerte apomoforin-induserte emesin hos hund.
På grunn av disse gunstige egenskapene er de nye forbindelsene egnet for behandling av visse forstyrrelser hos mennesker, slik som schizofreni, mani, angst og aggressjon. De generelle tran-kiliserende egenskapene gjor disse nye forbindelsene også egnet for veterinærmedisinske tilpassinger.
De nye forbindelsene foreligger fortrinnsvis i form av sine salter, slik som hydroklorider og hydrobromider. Dette er også den beste formen for farmasøytiske preparater. Andre farmasoy-tiskt akseptable addisjonssalter kan fremstilles fra hydrokloridene via basene. For oralt bruk administreres forbindelsene vanligvis i form av tabletter.
Tabletter kan fremstilles på konvensjonell måte ved at man blander en av de nye forbindelsene i form av et syreaddisjons-salt med vanlige bærere og hjelpestoffer slik som talk, mag- . nesiumstearat, stivelse, laktose, gelatin og vekstklister (gums).
Folgende sammensetning er egnet for tablettformuleringer: 0,1-1 g 4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroksy-l-[4,4-(di-p-fluorfenyl)--butyl]-piperidin-oksalat 9 g potetstivelse
1 g kolloidalt siliciumoksyd .
2 g talk
0,2g magnesiumstearat
2,5g 5 %-ig vannlosning av gelatin.
Denne blandingen rekker for 100 tabletter og hver har et innhold på 1-10 mg av den aktive forbindelsen.
Hydrokloridene loses med letthet i vann/i-propanol, hvilket gjor forbindelsene særlig verdifulle ettersom de kan administreres parenteralt gjennom injeksjon. For parenteral injeksjon er folgende losning egnet: 5-500 mg 4-(p-metylfenyl)-4-hydroksy-l-[4,4-(di-p-fluorfenyl)--butyl]-piperidin-hydroklorid loses i 50 ml vann og 50 ml i-propanol, inneholdende 0,6 g NaCl. Den oppnådde losningen fylles på ampuller som hver og en inneholder 2 ml losning og 0,1-10 mg av den aktive forbindelsen. Ampullene steriliseres.
De farmasøytiske komposisjonene kan også. inneholde andre tera-peutiskt brukbare substanser enn de nye difenylbutylpiperidi-nene.
Oppfinnelsen anskueliggjores .nærmere ved hjelp av folgende eksempel, hvori de angitte temperaturene betegner Celsius-grader.
Eksempel 1
a) 4-( p- fluorbenzoyl)- l-[ 4, 4-( di- p- fluorfenyl) butyl]- piperidin-hydrobromid
En omrort blanding av 6,2 g (0,030 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)--piperidin, 9,8 g (0,035 mol) 4-klor-l,1-(di-p-fluorfenyl)-butan, 10 g vannfritt natriumkarbonat, 0,15 g kaliumjodid og 250 ml isobutylacetat oppvarmes under tilbakelop 85 timer. Blandingen filtreres og filtratet konsentreres under vakuum. Oljen som erholdes som rest ble konsentrert i eter og hydrobromidet utfelt med HBr/etanol. Reaksjonsproduktet ble renset ved omkrystallisasjon i etanol/eter. Utbytte 12,8 g, smelte-I punkt 14 7°..
b) 4- brom- 4-( p- fluorbenzoyl)- l-[ 4, 4-( di- p- fluorfenyl) butyl]-- piperidin- hydrobromid
En losning av 10,6 g (0,020 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-4-l-[4,4--(di-p-fluorfenyl)butyl]-piperidin i 50 ml kloroform ble behandlet med 3,4 ml brom. Reaksjonsblandingen fikk stå 17 timer ved romtemperatur. Løsningsmiddelet og overskuddet av brom ble fjernet under redusert trykk. Resten ble opplost i en losning inneholdende 6,5 g fenol i 100 ml metanol og los-ningén fortynnet med vannfri eter for utfelling av 4-brom-4-- (p-fluorbenzoyl)-l-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-piperidin--hydrobromidet. Reaksjonsproduktet' ble renset ved omkrystallisasjon i metanol/eter. Utbytte 10 g, smeltepunkt 160°.
c) 2-( p- fluorfenyl)- 6-[ 4, 4-'( di- p- fluorfenyl) butyl]- 2- metoksy-■ - l- oks- 6- azaspirof" 2 , 5] oktan
En losning av 10,0 g (0,019 mol) 4-brom-4-(p-fluorbenzoyl)--1-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-piperidin-hydrobromid i 35 ml metanol ble satt til en losning av natriummetoksyd fremstilt av 3 g natrium i 35 ml metanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelbp 4 timer og hovedmengden av metanolet fjernet
under redusert trykk. Vann ble tilsatt og det gjenværende metanolet fjernet under redusert trykk. Vannsjiktet ble ekstrahert med eter og ekstraktet torket over natriumkarbonat. Fjerning av eteret ga det urene 2-(p-fluorfenyl)-6-[4,4-(di--p-fluorfenyl)butyl]-2-metoksy-l-oks-6-azaspiro[2,5]oktanet.
Utbytte 6,7 g.
d) 4-( p- fluorbenzoyl)- 4- hydroksy- l-[ 4, 4-( di- p- fluorfenyl)-butyl]- piperidin- oksalat
En blanding av 4,8 g (0,010 mol) 2-(p—fluorfenyl)-6-[4,4--(di-p-fluorfenyl)butyl]-2-metoksy-l-oks-6-azaspiro[2,5]-oktan, 5ml konsentrert saltsyre og 30 ml etanol ble rort i 10 minutter. Det ble tilsatt vann og hoveddelen av etanolen I fjernet under redusert trykk.Noytralisering med natriumkar bonat og ekstraksjon med kloroform ga urent 4-(p-fluorbenzoyl)-I -4-hydroksy-l-[4,4-(di-p-fluorfenyl)butyl]-piperidin. Den erholdte basen ble lost i etanol og oksalatet utfelt med oksalsyre lost i etanol. Reaksjonsproduktet ble renset ved
omkrystallisasjon fra etanol. Utbytte 4,4 g, smeltepunkt 214°.
Eksempel 2
4-( p- fluorbenzoyl)- 4- propionyloksy- l-[ 4, 4-( di- p- fluorfenyl)-butyl]- piperidin- hydroklorid 2 g av den urene basen fra ld) ble lost i 20 ml propionsyrean-hydrid og en katalytisk mengde 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt. Etter 10 timer ved 20° ble løsningsmiddelet avdampet. Inndampnihgsresten ble lost i etylacetat/eter og behandlet
med HCl/etanol. Det erholdte hydrokloridet ble omkrystallisert fra etanol. Smeltepunktet er 246-248°.
Eksempel 3
4-( p- metylfenyl)- 4- hydroksy- l-[ 4, 4-( di- p- fluorfenyl) butyl]-- piperidin- hydroklorid
ble syntetisert på samme måte som i eksempel 1. Hydrokloridet har smeltepunkt 120-122°.
Eksempel 4
l- acetyl- 4- brom- 4-( p- fluorbenzoyl)- piperidin
En losning av 36,0 g (0,145 mol) l-acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)--piperidin i 175 ml CHCl^ble behandlet med 15 ml brom. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop 1 time og fikk
stå natten over ved romtemperatur. l-acetyl-4-brom-4-(p-fluor-benzoyl ) -piperidin som falt ut ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol. Utbytte 40,6 g, smeltepunkt 156-159°.'
Eksempel 5
6- acetyl- 2-( p- fluorfenyl)- 2- metoksy- l- oks- 6- azaspiror 2, 5]-- oktan
■ I- . I
32,8 g (0,10 mol) l-acetyl-4-brom-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin ble satt til en losning av natriummetoksyd fremstilt av 12,8 g J natrium i 400 ml metanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 2 timer. Vann ble tilsatt og metanolen fjernet under redusert trykk. Vannsjiktet ble ekstrahert med eter og ekstraktet torket over natriumkarbonat. Fjerning av eteren ga det urene 6-acetyl-2-(p-fluorfenyl)-2-metoksy-l-oks-6--azaspiro[2,5]-oktanet. Utbytte 24,2 g.
Eksempel 6
l- acetyl- 4-( p- fluorbenzoyl)- 4- hydroksy- piperidin
En blanding av 21,3 g (0,076- mol) 6-acetyl-2-(p-fluorfenyl)--2-metoksy-l-oks-6-azaspiro[2,5]-oktan, 140 ml etanol og 27 ml konsentrert saltsyre ble rort i 15 minutter. Vann ble tilsatt. Den utfelte faste substansen ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol/eter og ga 19,0 g 1-acetyl--4-(p-fluorbenzoyl)-4-hydroksy-piperidin. Smeltepunkt 146-149°.
Eksempel 7
4-( p- fluorbenzoyl)- 4- hydroksy- piperidin- hydroklorid
En losning av 18,6 g (0,070 mol) l-acetyl-4-(p-fluorbenzoyl)--4-hydroksy-piperidin i 60 ml 5-N HCl ble oppvarmet under tilbakelop 15 timer. Hovedmengden av vannet ble fjernet under redusert trykk. Etanol ble tilsatt og losningen av-kjolt. Den utfelte faste substansen ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol og ga 16,5 g 4-(p-fluor-benzoyl )-4-hydroksy-piperidin-hydroklorid. Smeltepunkt 241-243°.
Eksempel 8
4-( p- fluorbenzoyl)- 4- hydroksy-[ 4, 4-( di- p- fluorfenyl) butyl]-- piperidin- oksalat
En omrort blanding av 11,0 g (0,050 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)--4-hydroksy-piperidin, 16,9 g (0,060 mol) 4-klor-l,1-(di-p--fluorfenyl)-butan, 20 g vannfritt kaliumkarbonat og 300 ml
i
isobutylacetat ble oppvarmet under tilbakelop i 60 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert i vakuum.; Oljen som erholdes som rest ble lost i etanol og oksalatet utfelt med oksalsyre lost i etanol. Det urene produktet ble renset ved omkrystallisasjon i etanol. Utbytte 15,0 g, smeltepunkt 214°.
Claims (1)
- Utgangsmateriale for anvendelse ved fremstilling av et piperidin med formelenhvor R og R^ er H, alkyl med 1-5 karbonatomer, alkoksy med 1-5 karbonatomer, F, Cl, Br eller CF3 og R2 .er H eller acyl med '2-19 karbonatomer, fortrinnsvis alkanoyl, slik som acetyl eller stearoyl, og farmasbytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at det har den generelle formel:hvori R og R^ har de ovenfor gitte betydninger og hvor X betyr -0H eller -OAC
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO761682A NO761682L (no) | 1974-08-15 | 1976-05-14 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB35910/74A GB1514718A (en) | 1974-08-15 | 1974-08-15 | Diphenyl-butylpiperidines |
| NO752836A NO752836L (no) | 1974-08-15 | 1975-08-14 | |
| NO761682A NO761682L (no) | 1974-08-15 | 1976-05-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO761682L true NO761682L (no) | 1976-02-17 |
Family
ID=27259319
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO761682A NO761682L (no) | 1974-08-15 | 1976-05-14 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO761682L (no) |
-
1976
- 1976-05-14 NO NO761682A patent/NO761682L/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2182150C2 (ru) | Производные бензимидазола, антигистаминная фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний | |
| ZIERING et al. | PIPERIDINE DERIVATIVES. PART III. 4-ARYLPIPERIDINES1 | |
| TW419477B (en) | Diphenylmethylene piperidine derivatives | |
| NO153082B (no) | Apparat for stapping av en rynket roerformet omhylling | |
| DK153709B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-substituerede piperidinoalkanolderivater | |
| NZ219416A (en) | Oxime-substituted tetrahydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS63146874A (ja) | インドール誘導体 | |
| GB1570271A (en) | 3,3,3-triarylalkyl-4-phenylalkyl-4-hydroxy piperidines and related compounds | |
| CZ180898A3 (cs) | Způsob a meziprodukty pro výrobu 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidinu | |
| NO148111B (no) | Materialsammensetning som utgjoeres av emulsjon av svovel i karbonmaterial og fremgangsmaate for fremstilling av saadan materialsammensetning | |
| NO803453L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av piperidylbenzimidazolonderivater | |
| PL123672B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-arylpiperidines | |
| US3498994A (en) | Certain 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl ketones | |
| US4902699A (en) | Oxime of 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine compounds their use as medicaments and the compositions containing them | |
| CA1086742A (en) | Preparation of 1-substituted-4-aroyl-4-hydroxy and -4- acyloxypiperidines | |
| IE43847B1 (en) | N-substituted phenyl-piperidine derivatives | |
| JPH04226959A (ja) | Ｎ−置換トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンおよびこれを含む薬剤組成物 | |
| CA2499125C (en) | An improved process for the production of desloratadine | |
| NO135248B (no) | ||
| US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
| WO2002030896A1 (en) | 2,2-diphenylbutanamide derivatives and medicines containing the same | |
| US4042695A (en) | Thiaxanthene derivatives, compositions thereof and methods of treating therewith | |
| NO761682L (no) | ||
| CA1066286A (en) | 1-(4,4-(di-p-fluorophenyl)-butyl) piperidine compounds | |
| WO1996016961A1 (en) | (thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides |