NO761705L

NO761705L -

Info

Publication number: NO761705L
Application number: NO761705A
Authority: NO
Inventors: L Marsili; V Rossetti; C Pasqualucci
Original assignee: Archifar Ind Chim Trentino
Priority date: 1975-05-20
Filing date: 1976-05-19
Publication date: 1976-11-23
Also published as: YU121176A; US4226765A; FR2311778B1; PL101470B1; IL49606A; HU172924B; AU1404776A; YU39965B; PT65113B; FI60207C; CA1053667A; IT1056271B; ATA343076A; GB1546954A; AU497327B2; FR2311778A1; NL180478B; CH625804A5; SE443142B; AT344897B

Description

NYE RIFAMYGINFORBINDELSER

Foreliggende oppfinnelse vedrorer nye rifamycinforbindelser med hoy antibiotisk aktivitet, hvilke forbindelser omfattes av den generelle formel

hvori X er hydrogen, karboksyl , N,N-dialkylamino, N.,N-arylalkyl-amino, alkyl med mindre enn 10 karbonatomer, cykloalkyl med mindre enn 7 karbonatomer, alkenyl med mindre enn 4 karbonatomer, cykloalkenyl med mindre enn 7 karbonatomer, aryl med mindre enn 13 karbonatomer, arylalkyl med mindre enn 14 karbonatomer, arylalkenyl med mindre enn 11 karbonatomer, en 5- eller 6-leddet

heterocyklisk gruppe inneholdende mindre enn 5 heteroatomer omfattende nitrogen, oksygen eller svovel, en kondensert 5-eller 6-leddet heterocyklisk gruppe med en aromatisk ring, hvor den heterocykliske gruppe inneholder mindre enn 3 heterogenatomer, omfattende oksygen og/eller svovel, samt substituerte grupper

av de ovenfornevnte grupper med minst en gruppe som adskiller seg fra disse og som omfatter, i tillegg til de ovenfornevnte grupper, halogen, hydroksy, alkoksyl, ni tro, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino. formyl, karboksyl, karbalkoksy, karboksyalkoksy,

N,N-dialkylaminoalkoksy, acyloksy, og acetamido.

Y er -H eller -COCH3, samt dens 16, 17, 18, 19- tetrahydrofuran-derivater og 16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivater og tilsvarende oksyderte forbindelser med den generelle formel

Rifamycinforbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse utviser en hoy antibakteriell aktivitet ovenfor gram-positive og gram-negative bakterier og spesielt ovenfor Mycobacterium Tuberculosis.

Disse forbindelser foreligger i pulverform og har en farge fra gul-orange til rod-fiolett, de er opploselige i de fleste organiske oppi6sningsmidler, såsom klorerte opplosningsmidler, alkoholer, estere, etere og delvis opploselige i aromatiske hydrokarboner.'Forbindelsene ifolge formel (I) er generelt opploselige i vandige opplosninger ved pH i området 7 - 7,8, mens de oksyderte derivater derav er uoppløselige i vann.

Rifamycinforbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter, slik som angitt i de etterfolgende krav. I henhold til den forste fremgangsmåte erholdes rifamycinforbindelsene av formel (I) ved at en forbindelse med formelen hvori Y er -H eller -COCH3, samt dens 16, 17, 18, 19-tetrahydroderivater og 16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivater, omsettes i nærvær av eddiksyre og sink eller jern i nærvær av

et aldehyd med formelen

hvor X har den tidligere angitte betydning.

Forbindelsen av formel (III) er åpenbart i norsk ansokning 76.1681.

I henhold til en annen fremgangsmåte fremstilles rifamycinforbindelsene av formel (I) ved at 3-amino-rifamycin S med formelen hvori Y er -H eller -COCH3, samt dens 16, 17, 18, 19-tetrahydroderivater og 16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivater omsettes i et opplosningsmiddel omfattende etere og aromatiske hydrokarboner med ammoniakkgass og en aldehyd med den generelle formel

hvori X har den tidligere angitte•betydning.

Forbindelsene av formel (IV) og dens 16, 17, 18, 19-tetrahydro-derivatér og 16, 17, 18, 19, 28, 2 9-heksahydroderivater er åpenbart i tysk patent nr. 1.670.3 77, og en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen er angitt i DOS 2.548.148.

I henhold til en siste fremgangsmåte for fremstilling av rifamycinforbindelsen av formel (I) blir en forbindelse av formel

(III), eller dens 16, 17, 18, 19-tetrahydroderivater og 16,

17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivater omsatt i nærvær av sink og eddiksyre med et halogenderivat med formelen

hvori X har den tidligere angitte betydning.

For å erholde de oksyderte derivater av formel (II) kan forbindelsen I henhoid til formel (1) eller dens 16, 17, 18, 19- tetrahydroderivater og 16, 17, 18, 19, 28, 2 9-heksahydroderivater oksyderes i et inert organisk opplosningsmiddel med et oksydasjonsmiddel såsom kaliumferricyanid, kaliumpersulfat, mangandioksyd eller salpetersyrling.

Oppfinnelsen skal belyses ved de etterfølgende eksempler.

Eksempel 1

8g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble opplost i 15 ml tetrahydrofuran og opplbsningen tilsettes 5 ml benzaldehyd og

25 ml eddiksyre,hvoretter blandingen tilsettes 1 g sink og

opplbsningen omrores i 10 min. Ikke omsatt sink filtreres fra og reaksjonsblandingen helles dråpevis i en opplosning av 20 g natriumsulfitt i 300 ml vann. Det erholdte presipitat frafiltreres, vaskes med vann og torkes under vakuum ved 40°C. Det erholdte produkt omkrystalliseres fra kloroform og det erholdes 6,5 g av et produkt av formel I, hvori Y er -COCH^ og X er fenyl. Kjernemagnetisk resonansspektrum i CDCl^ viser de mest signifikante topper ved Jl 0,81, 0,92, 1,00, 1,9, 1,97, 2,14,. 2,26, 3,02, 3,33, 3,47, 3,59, 3,77, 4,65, 4,75, 4,82, 4,93, 5,06, 5,15, 5,27, 6,22, 6,42, 6,58, og 7,31 ppm. og ikke opp-loste signaler mellom 7,47 og 8,25 ppm. under anvendelse av tetrametylsilan som intern referanse.

I.R.-spektrum i KBr viser de mest signifikante topper ved

3460, 3360, 3190, 2970, 2930, 2880, 2830, 1710, 1670, 1640, 1600, 1575, 1550, 1528, 1460, 1410, 1370, 1320, 1255, 1242, 1215, 1192, 1160, 1150(sh), 1125, 1095, 1060, 1050 (sh) , 1020, 975, 945, 920, 880, 798, 780 og 695 cm<-1>.

Elektronabsorpsjonsspektrunet^ -.i metanolopplosning viser topper

ved 435, 320 og 265 nm.

Eksempel 2

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S omsettes med 1 g sink,

7 ml 2-klor-benzaldehyd og 30 ml 96%'ig eddiksyre. Etter omroring i 10 min. ved romtemperatur frafiltréres overskudd av sink og filtratet dryppes i 300 ml vann inneholdende 20 g natrium sulfitt under sterk omroring. Opplesningen filtreres, vaskes med vann og ovntorkes ved 40°C. Det erholdte produkt tas opp i 100 ml xylen ved 80°C, filtreres varmt og etter 3 timer ved romtemperatur filtreres opplesningen på nytt. Filtratet kon-sentreres til det halve volum og får henstå til utkrystallisering i et kjoleskap. Etter filtrering og ovnstorking erholdes 6,1 g av et produkt av formel I, hvori Y er -COCH^ og X er 2-klorfenyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viser topper ved

435 nm (£ _ = 12900): 320(sh) nm og 317 nm (£ = 41700)

^mol ' mol

I.R.-spektrum i nujol viser de mest signifikante topper ved 3375, 3225, 1730(sh), 1715, 1685, 1640, 1605, 1570, 1555, 1530, 1315, 1255, 1235, 1210, 1165, 1100, 1045, 1015, 970, 945, 920, 895, 880, 820, 795 > 780-, 725 og 685 cm"<1>.

Eksempel 3

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S omsettes med 3 g jern, 9 ml 2-tiofenkarbbksaldehyd og 30 ml eddiksyre. Etter omroring i 15 min. ved 35°C frafiltreres overskudd av jern og opplesningen dryppes i en opplosning av 20 g natriumsulfitt i 300 ml vann under omroring. Det erholdte presipitat frafiltreres, vaskes med vann og tork.es og omkrystalliseres deretter fra isopropyl-eter til å gi 5,1 g av forbindelsen i henhold til formel I, hvori Y er -COCH^og X er 2-tienyl. Kjernemagnetisk resonansspektrum i CDCl^ viser de mest signifikante topper ved<^: 0,87, 1,00, 1,10, 1,20, 1,87, 1,98, 2,12, 2,27, 3,02, 6,22, 6,42, 6,61, 8,81, 12,50, 12,76 og 13,95 ppm. under anvendelse av tetrametylsilan som intern referanse. De siste fire topper forsvinner i nær-været av tungtvann.

I.R.-spektrum i KBr viser de mest signifikante topper ved

3500, 3460, 3350, 3180, 3120, 2970, 2930, 2880, 2830, 1715, 1670, 1640, 1600, 1560, 1525, 1480, 1460, 1410, 1370, 1315, 1255, 1240, 1230, 1210, 1185, 1165, 1145, 1125 (sh) , 1100, 1050, 1018, 973, 942, 900, 875, 850, 830, 798, 755, 742, 722 Og 698 cm"<1>.

Elektronabsorpsjohsspektrum i metanolopplosning viser topper ved 440 og 322 nm og en skulder (sh) ved 335 nm.

Ved å gå frem på samme måte under anvendelse av 3-amino-4-deokso-4-imino-25-deacetyl-rifamycin S som utgangsmateriale erholdes det tilsvarende 25-deacetylderivat.

Eksempel 4

8 g (3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S omsettes med 1 g sink, 15 ml dioksan, 25 ml 96% eddiksyre og 1,5 g trioksymetylen.

Etter 30 min. ved 45°C frafiltreres overskudd av sink og opp-løsningen helles i 400 ml vann inneholdende 15 g natriumsulfitt

og det erholdte presipitat frafiltreres. Etter vakuumtorking ved 40°C omkrystalliseres det erholdte produkt fra metanol og det erholdes 3,6 g av forbindelsen ifolge formel I, hvori Y er

-C0CH3og X er -H.

Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viser topper

ved 410 nm (£mol = 15400) og 300 nm (£mol = 24400).

Eksempel 5 8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S omsettes med 1 g sink,

.6 g heliotropin opplost i 10 ml isopropylalkohol og 25 eddiksyre ved romtemperatur i 10 min. Overskudd av sink frafiltreres og opplesningen helles i 300 ral vann inneholdende 18 g natriumsulfitt. Det erholdte presipitat frafiltreres, vaskes med vann og ovntorkes ved 50°C. Det erholdte produkt omkrystalliseres fra kloroform og det ble erholdt 4,9 g av en forbindelse av formel I, hvori Y er -C0CH3og X er 3,4-metylendioksyfenyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viste topper ved 435 nm (f , = 12900), 320 nm (C _ = 41900) og 225 nm (£ . =

mol ' mol ^ mol 42400).

Ved å gå frem på samme måte .under anvendelse av 3-amino-4-deokso-4-imino-16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydro-25-deacetyl-rifamycin S, som utgangsmateriale ble 25-deacetyl-16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivåtet erholdt.

Eksempel 6

1,2 g av forbindelsen erholdt ifolge eksempel 1 ble opplost i 20 ml diklormetan. Oppløsningen ble tilsatt 0,5 g mangandioksyd og omrort i 30 min. ved romtemperatur. Overskudd av mangandioksyd ble frafiltrert og oppløsningsmidlet inndampet og det ble erholdt 0,8 g av forbindelsen ifolge formel II, hvori Y er -C0CH3og X

er fenyl. I.R.-spektrum i KBr viser de mest signifikante top-

per ved 3460, 3180, 2970, 2930, 2180, 1710, 1665, 1635, 1595, 1525, 1500, 1470, 1455, 1420, 1370, 1305, 1255, 1195, 1180, 1150(sh), 1120, 1075, 1060, 1035, 975, 950 (sh), 905, 835, 795,

780, 760, 705, 690 og 660 cm<-1>.

Eksempel 7

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g sink,

15 ml tetrahydrofuran, 30 ml eddiksyre og 5,3 ml heptanal.

Etter omroring i 10 min. ble overskudd av sink frafiltrert og opplbsningen tilsatt dråpevis til en opplosning av 15 g natriumsulfitt i 350 ml vann. Det erholdte presipitat ble vakuumtorket ved 40°C og deretter omkrystallisert fra etyleter til å gi 3,5 g av forbindelsen ifolge formel I, hvori Y ér -COCH3og X er 1-heksyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viste topper ved 22 8, 304 og 415 nm.

Eksempel 8

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S omsettes med 1 g sink.,

5 ml cykloheksanaldehyd, 30 ml eddiksyre og 15 ml tetrahydrofuran.

Etter omroring i 30 min. frafiltreres overskuddet av sink og opplbsningen helles i 600 ml vann inneholdende 15 g natriumsulfitt. Det dannede presipitat ble frafiltrert, vasket med vann, vakuum-tbrket ved 40 oC og suspendert i 100 ml etyleter. Etter omroring i 30 min. ble opplbsningen filtrert og det erholdte faststoff opplost i 70 ml metanol og opplbsningen tilsatt 0,5 g natriumaskorbat og oppløsningens pH justert til 7,2 med en 1%'ig natriumhydroksydopplbsning; hvoretter opplbsningen ble helt i 300 ml vann. Det dannede presipitat ble frafiltrert, vasket med vann og vakuumtorket ved 40 oC. Det ble erholdt 6 g av forbindelsen ifolge formel I, hvori Y er-COCH^og X er cykloheksyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viste topper ved 415 og 300 nm.

Eksempel 9

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S omsettes med 1 g sink, 15 ml tetrahydrofuran, 25 ml eddiksyre og 4,9 g N-formil-morfolindimetylacetal. Etter omroring i 1 time ved romtemperatur ble overskudd av sink frafiltrert og opplbsningen helt i 600 ml vann. Det erholdte presipitat ble frafiltrert, vasket med vann og vakuumtorket ved 40°C. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform og den organiske fase deretter inndampet. Residuet som ble erholdt på denne måte ble blandet med det tidligere erholdte presipitat og tbrket ved 40°C og deretter kontinuerlig ekstrahert med etyleter. Eteropplbsningen ble konséntrert til 70 ml og fikk henstå til utkrystallisering og det ble erholdt 0,800 g av forbindelsen ifolge formel I, hvori Y er-COCH^og X er N-morfolyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viser topper ved 302 og 412 nm.

Eksempel 10

8 g 3-aminOr-4-deokso-4-imino-rifamycin S omsettes med 1 g sink, 15 ml tetrahydrofuran, 5 ml nikotinaldehyd og 30 ml eddiksyre. Etter omroring i 10 min. frafiltreres overskuddet av sink og opplosningen dryppes i 500 ml vann inneholdende 15 g natriumsulf fitt. Det erholdte presipitat frafiltreres, vaskes med vann og vakuumtorkes ved 40°C.

Faststoffet behandles med aceton og uopplost faststoff kastes

og opplosningsmidlet inndampes. Det erholdte residu opploses i 100 ml varm benzen og opplosningen filtreres og filtreres igjen etter henstand i noen timer ved 10°C.

Benzenen inndampes nesten fullstendig og det dannede residuet fortynnes, med petroleter. Etter noen minutter filtreres opplosningen og det ble erholdt 2,5 g av forbindelsen av formel I, hvori Y er -C0CH3og X er 3-pyridyl.

Eksempel 11

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S omsettes med 1 g sink, 15 ml tetrahydrofuran, 6,5 g 3,4,5-trimetoksybenzaldehyd og 30 ml eddiksyre. Reaksjonen ble avsluttet ved oppvarming til 50 oC i 20 min. Opplosningen ble filtrert og dråpevis tilsatt til en opplosning av 15 g natriumsulfitt i 400 ml vann. Det erholdte presipitat ble frafiltrert, vasket med vann og vakuumtorket ved 40°C. Det erholdte produkt opploses i den minimale mengde metanol, fortynnes med 200 ml etyleter og ekstraheres med en fosfat-pufferopplosning ved pH 7,5. Den vandige fase ble surgjort med fortynnet saltsyre til pH 4, ekstrahert med kloroform og opplosningsmidlet inndampet og det erholdte faststoff omkrystallisert fra xylen. Det ble erholdt 2,7 g av forbindelsen ifolge formel I, hvori Y er -COCH^ og X er 3,4,5-trimetoksyfenyl.

1 Eksempel 12

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S omsettes med 1 g sink,

15 ml tetrahydrofuran, 5 g 2-formiltianaften og 25 ml eddiksyre. Etter omroring i 30 min. ved romtemperatur, ble overskudd av

sink frafiltrert og opplosningen tilsatt dråpevis til 500 ml vann inneholdende 15 g natriumsulfitt. Det erholdte presipitat ble frafiltrert, vasket med vann og tbrket under vakuum ved 40°C. Det erholdte produkt ble opplost i etyleter og eteropplbsningen ekstrahert med en fosfatpufferopplbsning ved pH 7,5. Den er-

holdte vandige fase ble surgjort til pH 3 og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble vasket med vann og tbrket og opplbs-ningsmidlet inndampet. Det erholdte residuet ble omkrystalli-

sert fra cykloheksan til å gi 3,2 g av forbindelsen av formel I, hvori Y er -COCH^ og X er 2-tianaftyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viste topper ved 330, 345 og. 445 nm.

Eksempel 13

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g

sink, 15 ml tetrahydrofuran, 4,5 g 2-fluor-6-klorbenzaldehyd og

25 ml eddiksyre. Etter omroring i 30 min. ved romtemperatur ble overskudd av sink frafiltrert og opplbsningen tilsatt dråpe-

vis 500 ml vandig opplbsning inneholdende 15 g natriumsulfitt. Det er . holdte, presipitat ble f raf iltrert, vasket med vann og vakuumtorket ve< 40 C.'Presipitatet ble ekstrahert med etyleter og eteropplbsningen vasket med en pufferopplbsning ved pH 7,5. Den vandige fase ble surgjort til pH 3 og ekstrahert med diklormetan. Etter vasking med vann og tbrking over natriumfulfat ble opplbsnings-midlet inndampet til å gi 3,5 g av forbindelsen av formell ,

hvori Y er -COCH^og X er 2-fluor-6-klorfenyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanol viste topper ved 312 og 425 nm.

Eksempel 14

8 g 3-amino-4-deoksoM-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g

sink, 15 ml tetrahydrofuran, 5 g 2-formil-fenoksyeddiksyre og

25 ml eddiksyre. Etter omroring i 20 min. ved romtemperatur

ble overskudd av sink frafiltrert og filtratet helt i .500 ml vann inneholdende 15 g natriumsulfitt. Det erholdte presipi-

tat ble frafiltrert,. vasket med vann og vakuumtorket ved 40°C.

Det erholdte produkt ble opplost i 150 ml aceton.,, filtrert

og fortynnet med 200 ml etyleter. Etter en ytterligere filtrering ble opplosningsmiddelblandingen avdampet og det ble erholdt 3 g av forbindelsen i henhold til formel I, hvori Y er -COCH^og X er 2-fenoksyeddiksyre.

Eksempel 15

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g sink, 15^l tetrahydrofuran, 3,5 g 2-metyl-4-formiltiazol og 25 ml eddiksyre. Etter omroring i 30 min. ved romtemperatur ble opplosningen filtrert og fortynnet med 300 ml etyleter. Det erholdte presipitat ble opplost i 100 ml eddiksyre og deretter ble blandingen tilsatt 300 ml vann. Det dannede presipitat ble frafiltrert, vasket med vann og deretter tbrket. Det ble erholdt 4,5 g av forbindelsen ifolge formel I, hvori Y er -C0CH3og X

er 2-metyl-4-tiazolyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viste topper ved 315 og 435 nm.

Eksempel 16

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-25-deacetyl-rifamycin S ble omsatt med 1 g sink, 5 ml krotonaldehyd og 35 ml eddiksyre. Etter omroring i 10 min. ved romtemperatur ble overskudd av sink frafiltrert og opplbsningen helt i 500 ml vann inneholdende 15 g natriumsulfitt. Det erholdte presipitat ble frafiltrert og vasket med vann. Etter vakuumtbrking ved 40°C ble det erholdte råprodukt opplost i metylalkohol, fortynnet med fosfatpufferopplbsning ved pH 7,5 og ekstrahert med benzen. Den vandige fase ble surgjort til pH 2,5 med fortynnet saltsyre og det erholdte presipitat frafiltrert og vasket med vann. Det ble erholdt 3,7 g av forbindelsen ifolge formel I, hvori Y er -H og X er 1-propen-l-yl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanol viste topper ved 307, 375 og 425 nm.

Eksempel 17

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g. sink, 15 ml tetrahydrofuran, 3,5 ml 3-cykloheksenaldehyd og 25 ml eddiksyre. Etter omroring i 3 timer ved romtemperatur ble overskudd av sink.frafiltrert og opplbsningen helt i 700 ml vann inneholdende 10 g natriumsulfitt, det erholdte presipitat ble, frafiltrert. Ved å folge fremgangsmåten i henhold til eksempel 8

I

ble det erholdt 3,3 g av forbindelsen ifolge formel I, hvori Y er -COCH^ og X er 3-cykloheksenyl. Elektronabsorpsjonsspektrum viste topper ved 307 og 417 nm.

Eksempel 18

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g sink, 15 ml tetrahydrofuran, 5 ml salicylaldehyd og 25 ml eddiksyre. Etter omroring i 1 time ved romtempératur ble reaksjonsblandingen behandlet med 200ml kloroform og ikke omsatt sink frafiltrert og kloroformfasen vasket med den vandige opplosning av natriumsulfitt og deretter med vann. Etter torking over natriumsulfat ble opplosningsmidlet avdampet til å gi 3,6 g av forbindelsen ifolge formel I, hvori Y er -C0CH3og X 2-hydroksyfenyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viste topper ved 333 og 435 nm.

Eksempel 19

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g sink, 15 ml tetrahydrofuran, 5 g l-fenyl-5-formil-tetrazol og 25 ml eddiksyre. Etter 2 timer ved romtemperatur ble.overskudd av sink frafiltrert og opplosningen tilsatt dråpevis til 500 ml etyleter. Det erholdte residu ble opplost i 500 ml etylacetat og opplosningen ekstrahert med en fosfatpufferopplbsning ved pH 7,5. Den vandige fase ble surgjort til pH 3 og deretter ekstrahert med kloroform. Etter vasking med vann og torking over natriumsulfat ble opplosningsmidlet inndampet til å gi 2,7 g av en forbindelse ifolge formel I, hvori Y er -COCH^og X er 5 (1-fenyl)tetrazolyl.

Eksempel 20

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g sink, 15 ml tetrahydrofuran, 8 ml kanelaldehyd og 30 ml eddik-. syre. Etter omroring i 10 min..ved romtemperatur ble overskudd av sink frafiltrert og opplbsningen dråpevis tilsatt 500 ml vann inneholdende 30 g natriumsulfitt. Det erholdte presipitat ble frafiltrert, vasket med vann og vakuumtorket ved 40°C. Residuet ble opplost i et minimalt volum metylisobutylketon

og deretter utpresipitert ved tilsetning av petroleter. Etter

I

filtrering ble det erholdt 9 g av en forbindelse av formel I, hvori Y er -COCH2og X er [3-styryl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viste topper ved 325,. 350 og 437 nm.

Eksempel 21

7 g 3-amino-rifamycin S ble opplost i 20 ml tetrahydrofuran, hvoretter ble tilsatt 4 ml benzaldehyd og ammoniakkgass ble dampet gjennom opplosningen i 45 min. Ytterligere 2 ml benzaldehyd ble tilsatt og ammoniakkgassen ble boblet gjennom i ytterligere 60 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml kloroform og opplosningen vasket med fortynnet eddiksyre og ddretter med en mettet opplbsning av natrium metabisulfitt og deretter med vann. Etter torking over natriumsulfat ble kloroformopplosningen konsentrert til det halve volum og fikk henstå over natten ved 5°C for utkrystallisering. Det erholdte produkt ble filtrert, vakuumtorket ved 40°C til å gi 5,5 g av en forbindelse som var identisk med den som beskrevet i eksempel 1.

Eksempel 22

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble omsatt med lg

sink, 50 ml dimetylsulfoksyd, 3,5 ml benzylbromid og 20 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 2 timer ved 60 oC

og helt i en blanding av 400 ml etyleter og 100 ml metanol. Blandingen vaskes med vann og deretter med en fosfatpufferopplbsning ved pH 7,5. Den vandige fase surgjbres til pH 3 og ekstraheres igjen med etyleter. Opplosningsmidlet avdampes og residuet omkrystalliseres fra kloroform. Det erholdes 1,2 g

av en forbindelse som er identisk med den som ble erholdt i henhold til eksempel 1.

Eksempel 23

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g

sink, 15 ml tetrahydrofuran, 3 g glykolsyremonohydrat og 25 ml eddiksyre. Overskudd av sink ble frafiltrert, opplbsningen helt i 500 ml vann inneholdende 15 g natriumsulfitt og det erholdte presipitat frafiltrert og tbrket under vakuum ved 40 oc. Det erholdte residu ble omkrystallisert fra etyleter til å gi 1,8 g av forbindelsen i henhold til formel I, hvori Y er -COCH ,og X er -C00H.

' ■ 3

Eksempel 24

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g

sink, 25 ml dioksan, 5 g p-nitro-benzaldehyd og 35 ml eddiksyre.

Reaksjonsblandingen ble omrort i 30 min. ved 70°C og overskudd av sink frafiltrert og opplosningen tilsatt dråpevis til 300 ml vann inneholdende 15 g natriumsulfitt og 2 g natriumaskorbat. Det erholdte presipitat ble frafiltrert, tbrket under vakuum ved 40 C og omkrystallisert fra xylen. Det ble erholdt 3,9 g av en forbindelse av formel I, hvori Y er -C0CH3og X er 4-nitro-fenyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolppplosning viste topper ved 315, 370 og 460 nm. Ved å gå frem på samme måte, men ved å anvende 3-amino-4-deokso-4-imino-16, 17, 18, 19-tetrahydro-rifamycin S som utgangsmateriale ble det erholdte det tilsvarende 16, 17, 18, 19-tetrahydroderivat.

Eksempel 25

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g

sink, 15 ml tetrahydrofuran, 3 ml 5-metyl-2-furylaldehyd og

25 ml eddiksyre ved 40°C i 1 time. Overskudd av sink ble frafiltrert og opplosningen helt i 600 ml vann inneholdende 15 g natriumsulfitt og 2 g natriumaskorbat. Det erholdte presipitat ble frafiltrert, vakuumtorket ved 40 oC og opplost i 100 ml metanol. Etter fortynning med 400 ml etyleter ble blandingen ekstrahert med en fosfatpufferopplbsning ved pH 7,5 og den vandige fase surgjort til pH 3 og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble ytterligere vasket med vann, tbrket over natriumsulfat og inndampet til et lite volum. Ved presipitering med

petroleter ble det erholdt 4,8 g av en forbindelse av formel I, "hvori Y er -C0CH3og X er 2 (5-metyl) f uryl.

Eksempel 26

8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamycin S omsettes med 1 g

sink, 15 ml tetrahydrofuran, 3,2 ml 2-metylbutanal og 25 ml eddiksyre. Etter omroring 1 time ved 40°C frafiltreres overskudd av sink og opplbsningen helles i 400 ml etyleter og ekstraheres med en fosfatpufferopplbsning ved pH 7,5. Den vandige opplbsning surgjbres til pH 3 og ekstraheres med kloroform. Etter vasking med vann tbrkes kloroformopplbsningen over natriumsulf at, inndampes og det erholdte residu omkrystalliseres fra

etyleter, og det ble erholdt 3,3 g av en forbindelse av formel I, hvori Y er -COCH3 og X er 2-butyl.

Eksempel 27

8 g 3-amino-4-deoksy-4-imino-rifamycin S omsettes med 1 g sink, 15 ml tetrahydrofuran, 4,5 ml 4-isopropyl-benzaldehyd og 25 ml eddiksyre ved romtemperatur i 30 min. Overskudd av sink frafiltreres og opplosningen helles i 500 ml vann inneholdende 15 g natriumsulfitt og 0,5 g natriumaskorbat. Det erholdte presipitat frafiltreres, vaskes med.vann og torkes under vakuum ved 40°C. Residuet omkrystalliseres fra en blanding av xylen-cykloheksan (1:1) og det ble erholdt 2,9 g av en forbindelse av formel I, hvori Y er -C0CH3og X er 4-isopropylfenyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viste topper ved 315 og 425 nm. Eksempel 28 8 g 3-amino-4-deoksy-4-imino-rifamycin S omsettes med 1 g sink, 15 ml tetrahydrofuran, 3,5 g 2-fluorbenzaldehyd og 25 ml eddiksyre. Etter omroring i 10 min. frafiltreres overskudd av sink og opplosningen helles i 500 ml vann inneholdende 15 g natriumsulfitt og 1 g natriumaskorbat. Det dannede presipitat frafiltreres, vaskes med vanne og vakuumtorkes ved 40°C. Etter omkrystallisering fra etyleter ble det erholdt 3,6 g av en forbindelse av formel I, hvori Y er -C0CH3og X er 2-fluorfenyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viste topper ved 260, 315 og 420 nm.

Eksempel 29

8 g 3-amino-4-deoksy-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g sink, 15 ml tetrahydrofuran, 4,3 g 3-karbetoksycykloheksan-aldehyd og 25 ml eddiksyre i 1 time ved romtemperatur. Overskudd av sink ble frafiltrert og opplosningen tilsatt dråpevis til 500 ml vann inneholdende 15 g natriumsulfitt. Det erholdte presipitat ble frafiltrert, vasket med vann og vakuumtorket ved 40 oC. Etter omkrystallisering fra etyleter ble det erholdt 5,8 g av forbindelsen ifolge formel I, hvori Y er -C0CH3og X er 3-karbetoksycykloheksyl. Elektronabsorpsjonsspektrum i metanolopplosning viste topper ved 410 og 300 nm.

Eksempel 30

8 g 3-amino-4-deoksy-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g sink, 15 ml tetrahydrofuran, 4,6 g 7-hydrbksy-sitronellal og 25 ml eddiksyre i 1 time ved romtemperatur. Overskudd av sink ble frafiltrert og opplosningen tilsatt dråpevis til 600 ml vann inneholdende 10 g natriumsulfitt og det dannede presipitat frafiltrert. Etter vasking med vann ble produktet vakuumtorket ved 40°C og deretter omrort med etyleter i 30 min. og filtrert og torket) og det ble erholdt 6,2 g av en forbindelse av formel I, hvori Y er -COCH^og X er 2,6-dimetyl-6-hydroksy-heptyl.

Eksempel 31

8 g 3-amino-4-deoksy-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g sink, 15 ml tetrahydrofuran, 3,5 ml 2-etyl-butanal og 25 ml.eddiksyre i 30 min. ved romtemperatur. Overskudd av sink frafiltreres og opplosningen helles i 500 ml vann inneholdende 15 g natriumsulf itt og 1 g askorbinsyre. Det erholdte presipitat frafiltreres, vaskes med vann og vakuumtorkes ved 40°C. Residuet omkrystalliseres fra etyleter og det ble erholdt 3,8 g av en for bindelse av formel I, hvori Y er -C0CH3og X er 3-pentyl.

Eksempel 32

8 g 3-amino-4-deoksy-4-imino-rifamycin S ble omsatt med 1 g

sink, 15 ml tetrahydrofuran, 5 g 2-karboksybenzaldehyd og 30 ml eddiksyre i 30 min. ved romtemperatur. Overskudd av sink ble frafiltrert og opplosningen helt i 300 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tbrket over natriumsulfat og opplosningsmidlet avdampet. Residuet ble opplost i 100 ml benzen og blandingen tilsatt 0,5 g mangandioksyd og opplbsningen omrbrt i 15 min. ved romtemperatur. Etter filtrering ble benzenfasen ekstrahert med en fosfatpufferopplbsning ved pH 7,5 og den vandige fase behandlet med askorbinsyre, og deretter surgjort til pH 3 med fortynnet saltsyre. Den vandige fase ble ekstrahert med diklormetan og den organiske fase vasket med vann, tbrket over natriumsulfat og opplosningsmidlet inndampet og det ble erholdt 2,5 g av forbindelsen av formel I, hvori Y er -COCH^og X er 2-karboksyfenyl.

Claims

1. RifamycinforbindeIser karakterisert ved den generelle formel

hvori X er hydrogen, karboksyl, N,N-dialkylamino, N,N-aryl-alkylamino, alkyl med mindre enn 10 karbonatomer, cykloalkyl med mindre enn 7 karbonatomer, alkenyl med mindre enn 4 karbonatomer , cykloalkenyl med. mindre enn 7 karbonatomer, aryl med mindre énn 13 karbonatomer, arylalkyl med mindre enn 14 karbonatomer , arylalkenyl med mindre enn 11 karbonatomer, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe inneholdende mindre enn 5 heteroatomer omfattende N, 0 eller S, én 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe' kondensert med en aromatisk ring, hvori den heterocykliske del inneholder mindre enn 3 heteroatomer omfattende 0 eller S, substituerte grupper av de ovenfornevnte grupper med minst en gruppe som adskiller seg fra disse, og som i tillegg til de ovenfornevnte grupper kan være halogen, hydroksy , alkoksyl, nitro, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, f ormyl, karboksyl, karbalkoksy, karboksy.alkoksy, . N,N -dialkyl-aminoalkoksy, acyloksy, acetamido, og Y er -H eller -C0CH3 , samt dens 16, 17, 18, 19-tetrahydroderivater og 16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivater, samt ti 1-i svarende oksyderte forbindelser med den generelle formel 2. Fremgangsmåte ved fremstilling av rifamycinforbindelsen med formel (I) i henhold til kravl, karakterisert ved at en forbindelse med formelen

hvori Y er -H eller -COCH3 , eller dens 16, 17, 18, 19-tetrahydro- eller 16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivater omsettes i nærvær av eddiksyre og sink eller jern med et aldehyd med den generelle formel

i hvori X har den tidligere angitte betydning. i :3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel (I) i henhold til krav 1, karakterisert ved at en 3-amino-rifamycin S-forbindelse med formelen

hvori Y er -H eller -COCH3 , eller dens 16, 17, 18, 19-tetrahydro- eller 16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivater omsettes i et opplosningsmiddel omfattende etere eller aromatiske hydrokarboner med ammoniakkgass og en aldehyd med formelen

hvori X har den tidligere angitte betydning.

4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en rifamycinfor-bindelse med formel fl) i henhold til krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av formel (ill), samt dens 16, 17, 18, 19-tetrahydro- eller 16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivater omsettes i nærvær av sink og eddiksyre med en halogenforbindelse av formelen

hvori X har den tidligere angitte betydning og Hal betyr halogen. <!> 5. Fremgangsmåte ved fremstilling av de oksyderte forbindelser av formel (II) i henhold til krav 1, karakterisert , ved at en forbindelse av formel T, eller dens 16, 17, 18, 19-tetrahydro- eller 16, 17, 18, 19, 28, 29-heksahydroderivater oksyderes i et inert organisk opplosningsmiddel med et oksydasjonsmiddel omfattende kaliumferricyanid, kaliumpersulfat, mangandioksyd eller salpetersyrling.