DK143852B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-rifamycinforbindelser - Google Patents

Description

(19) DANMARK ( W

f\Ray

da FREMLÆGGELSESSKRIFT (n) 143852B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 2202/76 (51) |nt.CI.3 C 07 D 498/18 (22) Indleveringsdag 1 9 · maj 1 97 6 (24) Løbedag 19· maj 1976 (41) Aim. tilgængelig 21 . nov. 1976 (44) Fremlagt 19. okt. 1981 (86) International ansøgning nr. “ (86) International indleveringsdag ** (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 20. maj 1975; 5157/75* IT

(71) Ansøger FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A., Milano, IT.

(72) Opfinder Leonardo Mars ill, IT: Carmine Pas qualucei, IT: Vitto= rio Rossetti, IT.

(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bur eau.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af imidazo-rifamycinforbin« delser.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte rifamycinforbindelser med høj antibiotisk virkning og med den almene formel I (se kravet), hvori X betegner en alkyl-, cycloalkyl- eller cyclo- alkenylgruppe med op til 6 carbonatomer, en 2,6-dimethyl-6-hydroxyheptylgruppe, en 2-thienyl- eller 2-thianaphthylgruppe , en phenylgruppe eller en med ét eller to halogenatomer, med en hydroxy-, nitro- eller C^-C^-alkylgruppe eller med en 3,4-methylendioxy- eller 3,4,5-trimethoxygruppe substitueret phenylgruppe,eller 16,17,18,19-tetrahydroderivater eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivater deraf ® eller tilsvarende oxiderede forbindelser med den almene formel II (se kravet),

CM

L_0 hvor X har den ovenfor anførte betydning, eller 16,17,18,19-tetrahydroderivater eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivater deraf.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, 1— *

O

U3852 2 a) at man omsætter en forbindelse med formlen III (se kravet) eller dens 16.17.18.19- tetrahydroderivat eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivat, i nærværelse af eddikesyre og et metal valgt blandt zink og jern, med et aldehyd med formlen

X-GHO

hvori X har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I eller dens 16,17,18,19-tetrahydroderivat eller 16,17,18,19, 28.29- hexahydroderivat, eller b) at 3-amino-rifamycin S med formlen IV (se kravet), eller dets 16,17,18,19-tetrahydroderivat eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivat, omsættes i et opløsningsmiddel valgt blandt ethere og aromatiske carbohhydrider med ammoniakgas og et aldehyd med formlen

X-CHO

hvori X har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I eller dens 16,17,18,19-tetrahydroderivat eller 16,17,18,19, 28.29- hexahydroderivat, eller c) at man omsætter en forbindelse med den ovenfor angivne formel III, dens 16.17.18.19- tetrahydroderivat eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivat, i nærværelse af zink og eddikesyre med et halogenderivat med formlen X-CH2-Hal hvori X har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I eller dens 16,17,18,19-tetrahydroderivat eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivat , hvorpå man om ønsket oxiderer en dannet forbindelse med formlen I, dens 16,17,18, 19 -tetrahydroderivat eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivat, i et indifferent organisk opløsningsmiddel med et oxidationsmiddel valgt blandt kaliumferricyanid, • kaliumpersulfat, mangandioxid og salpetersyrling til dannelse af en forbindelse med formlen II eller dens 16,17,18,19-tetrahydroderivat eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivat .

De omhandlede rifamycinforbindelser har høj antibakterial virkning mod gram-positive og gram-negative bakterier og navnlig mod Mycobacterium tuberculosis.

De omhandlede forbindelser fremtræder i pulverform med en farve fra gulorange til rødviolet, og de er opløselige i de fleste organiske opløsningsmidler, såsom chlorerede opløsningsmidler, alkoholer, estere og ethere, og delvis opløselige i aromatiske carbonhydrider. Forbindelserne med formlen I er almindeligvis opløselige i vandige opløsninger ved en pH-værdi på mellem 7 og 7,8, hvorimod de oxiderede derivater heraf er uopløselige i vand.

Udgangsforbindelserne med formlen III og deres 16,17,18,19-tetrahydrode-rivater og 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivater er beskrevet i beskrivelsen til 3 143852 dansk patentansigning nr. 2156/76.

Udgangsforbindelserne med formlen IV og deres 16,17,18,19-tetrahydroderiva-ter og 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivater er beskrevet i tysk patent-skrift nr. 1.670.377, og en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser er beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.548.148.

Fra USA-patentskrift nr. 3.338.888 og dansk fremlæggelsesskrift nr. 129.198 kendes med de her omhandlede forbindelser nært beslægtede forbindelser med antibak-teriel virkning. Fra USA-patentskrift nr. 3.338.888 kendes således rifamycinderi-vater svarende til ovenstående formler I og II, idet de dog i stedet for den i 3,4-stillingerne tilkondenserede X-substituerede imidazolring, der er en femleddet ring, indeholder en seksleddet ring med henholdsvis formlen (svarende til I): (svarende til II): O v*.

d* ' dy , \.r/ '•-R-' hvori R sammen med carbonatomerne d og e danner en aromatisk eller heteroaroma-tisk gruppe.

Fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 129.198 kendes derivater af rifamycin SV svarende til ovenstående formel I, idet de dog i stedet for den i 3,4-stillingerne tilkondenserede X-substituerede imidazolring , som er en femleddet ring med to nitrogenatomer, indeholder en substitueret femleddet ring med kun ét nitrogenatom, nemlig en substitueret pyrrolring med formlen 4J^\^C0R" R - N_ILr' hvori R betegner hydrogen, C^-alkyl eller aralkyl med 1-4 carbonatomer i alkyl-delen, R1 betegner hydrogen eller C^_^-alkyl, og R" betegner C^_^-alkyl, C^_^-alkoxy, en aminogruppe, en C^-alkylamino- eller di-iC^-alkyD-aminogruppe eller en arylaminogruppe. De her omhandlede forbindelser er imidlertid de nævnte kendte forbindelser virkningsmæssigt overlegne, som det vil fremgå af de nedenfor anførte forsøgsdata vedrørende in-vitro-virkning mod en typisk gram-positiv mikroorganisme (Staphylococcus aureus), mod en typisk gram-negativ mikroorganisme (Escherichia coli) og mod Mycobacterium tuberculosis, en vigtig mikroorganisme, som rifamycinforbindelser vides at være virksomme over for. Der er benyttet den mest virksomme af de fra nævnte USA-patentskrift kendte forbindelser, rifamycin PH (edR = phenylen) (og sammenligningsforbindelsen i dette USA-patentskrift, rifamycin SV), samt repræsentative forbindelser blandt de her omhandlede og blandt de i dansk fremlæggelsesskrift nr. 129.198 omhandlede, angivet ved eksempelnumrene.

4 143852

Minimal hæmningskoncentration (μg/ml)

Forbindelser fremstillet S. aureus E. coli M. tuberculosis ifølge opfindelsen

Eksempel 1 0,009 10 0,0022 " 2 *0,0005 20 0,002 " 4 0,002 10 0,019 " 7 0,002 10 0,001 " 9 0,001 10 0,0005 " 17 0,0005 10 0,001 " 19 0,002 5 0,002

Forbindelse kendt fra USA-patentskrift nr.

3.338.888

Rifamycin PH 0,06(0,008) 15-30 0,03 (Rifamycin SV) 0,06-0,008 125-250 0,03

Forbindelser kendt fra dansk fremlæggelsesskrift nr. 129.198

Eksempel 4 0,005 10 0,5 " 6 0,02 20 5 " 7 0,01 5 0,2 " 8 0,01 5 0,5 " 9 0,02 5 0,5 " 10 0,2 20 1 5 143852

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S opløses 1 15 ml tetrahydrofuran, 5 ml benzaldehyd og 25 ml eddikesyre. Der tilsættes 1 g zink, og opløsningen omrøres i 10 minutter. Det uomsatte zink frafiltreres, og reaktionsopløsningen sættes dråbevis til en opløsning af 20 g natriumsulfit i 300 ml vand. Det opnåede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 40°C. Produktet omkrystalliseres af chloroform, hvorved man opnår 6,5 g af et produkt med formlen I, hvori Y er -COCH^, og X er phenyl. Det kernemagnetiske resonansspektrum i CDClg viser de mest signifikante maksima ved S : 0,81, 0,92, 1,00, 1,9, 1,97, 2,14, 2,26, 3,02, 3,33, 3,47, 3,59, 3,77, 4,65, 4,75, 4,82, 4,93, 5,06, 5,15, 5,27, 6,22, 6,42, 6,58 og 7,31 ppm, og uopdelte signaler mellem 7,47 og 8,25 ppm, under anvendelse af tetramethylsilan som intern standard. IR-spektrum i KBr viser de mest signifikante maksima ved 3460, 3360, 3190, 2970, 2930, 2880, 2830, 1710, 1670, 1640, 1600, 1575, 1550, 1528, 1460, 1410, 1370, 1320, 1255, 1242, 1215, 1192, 1160, 1150(sh), 1125, 1095, 1060, lOSO(sh), 1020, 975, 945, 920, 880, 798, 780 og 695 cm'1. (sh = skulder).

Elektronabsorptionsspektret i methanolqpløsning viser maksima ved 435, 320 og 265 nm.

Eksempel 2 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 7 ml 2-chlor-benzaldehyd og 30 ml 96%'s eddikesyre. Efter omrøring i 10 minutter ved stuetemperatur frafiltreres overskuddet af zink, og filtratet sættes dråbevis til 300 ml vand, der indeholder 20 g natriumsulfat og holdes under kraftig omrøring. Opløsningen filtreres, og produktet vaskes med vand og ovntørres ved 40°C. Produktet tages op i 100 ml xylen ved 80°C, filtreres varm og filtreres igen efter 3 timer ved stuetemperatur. Filtratet koncentreres til det halve rumfang, og man henstiller det til krystallisation i et køleskab. Efter filtrering og ovntørring opnås der 6,1 g af et produkt med formlen I, hvori Y er -GOCH^, og X er 2-chlorphenyl. Elektronabsorptionsspektrum i methanolopløsning viser maksima ved 435 nm (£ m0^ = 12.900); 320(sh) nm og 317 nm ( = 41.700).

IR-spektret i nujol viser de mest signifikante maksima ved 3375, 3225, 1730(sh), 1715, 1685, 1640, 1605, 1570, 1555, 1530, 1315, 1255, 1235, 1210, 1165, 1100, 1045, 1015, 970, 945, 920, 895, 880, 820, 795, 780, 725 og 685 cm'1.

6 143852

Eksempel 3 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 3 g jern, 9 ml 2-thiophencarboxaldehyd og 30 ml eddikesyre. Efter omrøring i 15 minutter ved 35°C frafiltreres overskuddet af jern, og resten sættes dråbevis til en opløsning af 20 g natriumsulfit i 300ml vand under omrøring. Det opnåede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres, hvorefter det omkrystalliseres af iso-propylether til opnåelse af 5,1 g af et produkt med formlen I, hvori Y er -COCH^, og X er 2-thienyl. Det kernemagnetiske resonansspektrum i CDCl^ viser de mest signifikante maksima ved S: 0,87, 1,00, 1,10, 1,20, 1,87, 1,98, 2,12, 2,27, 3,02,, 6,22, 6,42, 6,61, 8,81, 12,50, 12,76 og 13,95 ppm, under anvendelse af tetramethylsilan som intern reference. De sidste fire maksima forsvinder i nærværelse af deutereret vand.

IR-spektret i KBr viser de mest signifikante maksima ved 3500, 3460, 3350, 3180, 3120, 2970, 2930, 2880, 2830, 1715, 1670, 1640, 1600, 1560, 1525, 1480, 1460, 1410, 1370, 1315, 1255, 1240, 1230, 1210, 1185, 1165, 1145, 1125(sh), 1100, 1050, 1018, 973, 942, 900', 875, 850, 830, 798, 755, 742, 722 og 698 cm"1.

Elektronabsorptionsspektret i methanolopløsning viser maksima ved 440 og 322 nm og en skulder (sh) ved 335 nm.

Eksempel 4 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 6 g helio- tropin opløst i 10 ml isopropylalkohol og 25 ml eddikesyre ved s tue tempera tur i 10 minutter. Overskuddet af zink frafiltreres, og opløsningen hældes ud i 300 ml vand indeholdende 18 g natriumsulfit. Det opnåede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og ovntørres ved 50°C. Produktet omkrystalliseres af chloroform,

hvorved der opnås 4,9 g af et produkt med formlen I, hvori Y er -COCH^, og X

er 3,4-methylendioxyphenyl. Elektronabsorptionsspektret i methanolopløsning viser maksima ved 435 nm (£ , = 12.900), 320 nm ( i , = 41.900) og 225 nm mol ’ mol < ε„ο1 - «.400).

Eksempel 5 1,2 g af det i eksempel 1 opnåede produkt opløses i 20 ml dichlormethan. Opløsningen tilsættes 0,5 mangandioxid og omrøres derefter i 30 minutter ved stuetemperatur. Mangandioxidet frafiltreres, og opløsningsmidlet afdampes. Der opnås 0,8 g af et produkt med formlen II, hvori Y er -CGCH^, og X er phenyl. IR-spektret i KBr viser de mest signifikante maksima ved 3460, 3180, 2970, 2930, 2180, 1710, 1665, 1635, 1595, 1525, 1500, 1470, 1455, 1420, 1370, 1305, 1255, 1195, 1180, 1150(sh), 1120, 1075, 1060, 1035, 975, 950(sh), 905, 835, 795, 780, 760, 705, 690 og 660 cm"1.

7 143852

Eksempel 6 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 15 ml tetrahydrofuran, 30 ml eddikesyre og 5,3 ml heptanal. Efter omrøring i 10 minutter frafiltreres uomsat zink, og den opnåede opløsning sættes dråbevis til en opløsning af 15 g natriumsulfit i 350 ml vand. Efter tørring i vakuum ved 40°C omkrystalliseres produktet af ethylether, hvorved der opnås 3,5 g af et produkt med formlen I, hvori Y er -COCH^, og X er 1-hexyl. Elektronabsorptionsspektret i methanolopløsning viser maksima ved 228, 304 og 415 nm.

Eksempe L 7 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 5 ml cyclohexanaldehyd, 30 ml eddikesyre og 15 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring i 30 minutter frafiltreres uomsat zink, og opløsningen hældes ud i 600 ml vand indeholdende 15 g natriurasulfit. Det opnåede bundfald frafiltreres, vaskes med vand, tørres i vakuum ved 40°C og suspenderes i 100 ml ethylether. Efter omrøring i 30 minutter filtreres ethyletheren, og det faste stof opløses i 70 ml methylalkohol. Der tilsættes 0,5 g natriumascorbat, og pH-værdien indstilles på 7,2 med 1%'s natriumhydroxidop løsning, hvorefter der foretages udfældning i 300 ml vand. Produktet frafiltreres, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 40°C. Udbytte: 6 g af en forbindelse med formlen I, hvori Y er -COCH^, og X er cyclohexyl. Elektronabsorptionsspektret i methanolopløsning viser maksima ved 415 og 300 nm.

Eksempel 8 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 15 ml tetrahydrofuran, 6,5 g 3,4,5-trimethoxybenzaldehyd og 30 ml eddikesyre. Reaktionen fuldendes ved opvarmning til 50°C i 20 minutter. Opløsningen filtreres og sættes dråbevis til en opløsning af 15 g natriumsulfit i 400 ml vand. Det opnåede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 40°C. Produktet opløses i detmindst mulige rumfang methylalkohol, fortyndes med 200 ml ethylether og ekstraheres med en phosphatpufferopløsning med pH 7,5. Den vandige fase syrnes med fortyndet saltsyre til pH 4 og ekstraheres med chloroform, opløsningsmidlet afdampes, og produktet omkrystalliseres af xylen. Udbytte: 2,7 g af et produkt med formlen 1, hvori Y er -C0CH3, og X er 3,4,5-trimethoxyphenyl. Tyndtlagschromatografi på silicagelplade, elueringsmiddel choroform: methanol (9:1), giver Rf 0,52.

143852 s

Eksempel 9 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 15 ml tetrafaydrofuran, 5 g 2-formylthianaphten og 25 ml eddikesyre. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur frafiltreres uomsat zink, og opløsningen sættes dråbevis til 500 ml vand indeholdende 15 g natriumsulfit. Det opnåede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 40°C. Produktet opløses derefter i ethylether, og etheropløsningen ekstraheres med en phosphatpufferop-løsning med pH 7,5. Den vandige fase syrnes derefter til pH 3 og ekstraheres derpå med chloroform. Chloroformfasen vaskes med vand og tørres, og opløsningsmidlet afdampes. Remanensen omkrystalliseres af cyclohexan, hvorved der opnås 3,2 g af en forbindelse med formlen I, hvori Y er -COCH^, og X er 2-thianaphtyl. Elektronabsorptionsspektret i methanolopløsning viser maksima ved 330, 345 og 445 nm.

Eksempel 10 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 15 ml tetrahydrofuran, 4,5 g 2-fluor-6-chlorbenzaldehyd og 25 ml eddikesyre. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur frafiltreres uomsat zink, og den filtrerede opløsning sættes dråbevis til 500 ml vandig opløsning af 15 g natriumsulfit. Det opnåede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 40°C. Der foretages kontinuerlig ekstraktion med ethylether, og etheropløsningen vaskes med phosphatpufferopløsning med pH 7,5. Den vandige fase syrnes derefter til pH 3 og ekstraheres med dichlormethan. Efter vaskning med vand og tørring over natriumsulfat afdampes opløsningsmidlet, hvorved der opnås 3,5 g af en forbindelse med formlen I, hvori Y er -C0CH3, og X er 2-fluor-6-chlorphenyl. Elektronabsorptionsspektret i me thanolop løsning viser maksima ved 312 og 425 nm.

Eksempel 11 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 15 ml tetrahydrofuran, 3,5 ml 3-cyclohexenaldehyd og 25 ml eddikesyre.

Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur frafiltreres zinket, den filtrerede opløsning hældes ud i 700 ml vand indeholdende 10 g natri. umsulfit, og det opnåede bundfald isoleres ved filtrering, vaskes med vand og oparbejdes derpå videre som angivet fra linie 5 i eksempel 7. Herved opnås der 3,3 g af et produkt med formlen I, hvori Y er -COCH^, og X er 3-cyclohexenyl. Elektronabsorptionsspektret viser maksima ved 307 og 417 nm.

9 143852

Eksempel 12 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 15 ml tetrahydrofuran, 5 ml salicylaldehyd og 25 ml eddikesyre.

Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur behandles reaktionsblandingen med 200 ml chloroform, uomsat zink frafiltreres, og chloroformfasen vaskes med vandig natriumsulfitopløsning og derefter med vand. Efter tørring over natriumsulfat afdampes opløsningsmidlet, hvorved der opnås 3,6 g af et produkt med formlen I, hvori Y er-COCH^, og X er 2-hydroxyphenyl. Elektronabsorptionsspektret i methanolopløsning viser maksima ved 333 og 435 nra.

Eksempel 13 7 g 3-amino-rifamycin S opløses i 20 ml tetrahydrofuran, hvorefter man tilsætter 4 ml benzaldehyd og bobler ammoniakgas igennem i 45 minutter. Der tilsættes yderligere 2 ml benzaldehyd, hvorefter gennemboblingen af ammoniak-gas fortsættes i yderligere 60 minutter. Reaktionsblandingen fortyndes med 50 ml chloroform, og opløsningen vaskes med fortyndet eddikesyre, derefter med en mættet natriumpyrosulfitopløsning og til sidst med vand. Efter tørring over natriumsulfat koncentreres chloroformopløsningen til det halve rumfang og henstilles til krystallisation natten over ved +5°C. Produktet frafiltreres og tørres i vakuum ved 40°C, hvorved der opnås 5,5 g af et produkt, som er identisk med det i eksempel 1 beskrevne.

Eksempel 14 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 50 ml dimethylsulfoxid, 3,5 ml benzylbromid og 20 ml eddikesyre. Reaktionsblandingen opvarmes i 2 timer til 60°C og hældes ud i en blanding af 400 ml ethylether og 100 ml methylalkohol. Blandingen vaskes med vand og derefter med phosphatpuffer-opløsning med pH 7,5. Den vandige fase syrnes til pH 3 og ekstraheres derefter igen med ethylether. (¾) løsningsmid let afdampes, og remanensen cmkrystalliseres af chloroform. Der opnås 1,2 g af et produkt, der er identisk roed det i eksempel 1 opnåede.

Eksempel 15 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 25 ml dioxan, 5 g p-nitro-benzaldehyd og 35 ml eddikesyre. Reaktionsblandingen omrøres i 30 minutter ved 70°C, det uomsatte zink frafiltreres, og opløsningen sættes dråbevis til 300 ml vand indeholdende 15 g natriumsulfit og 2 g natriumascorbat.

10 143852

Det opnåede bundfald frafiltreres, tørres i vakuum ved 40°G og omkrystalliseres af xylen. Udbytte:3,9 g af et produkt med formlen I, hvori Y er -COCH^, og X er 4-nitrophenyl. Elektronabsorptionsspektret i methanolopløsning viser maksima ved 315, 370 og 460 nm.

Eksempe 1 16 8 g 3-amino-4-deoxo-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 15 ml tetrahydrofuran, 3,2 ml 2-methylbutanal og 25 ml eddikesyre. Efter omrøring i 1 time ved 40°C frafiltreres uomsat zink, og opløsningen hældes ud i 400 ml ethylether og ekstraheres med phosphatpufferopløsning med pH 7,5. Den vandige opløsning syrnes til pH 3 og ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes derpå, og den opnåede remanens omkrystalliseres af ethylether. Udbytte: 3,3 g af et produkt med formlen I, hvori Y er -COGH^, og X er 2-butyl. Elektronabsorptionsspektret i metha-•. nolopløsning viser maxima ved 3Q6 °g 416 nm.

Eksempel 17 8 g 3-amino-4-deoxy-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 15 ml tetrahydrofuran, 4,5 ml 4-isopropyl-benzaldehyd og 25 ml eddikesyre ved stuetemperatur i 30 minutter. Uomsat zink frafiltreres, og opløsningen hældes ud i 500 ml vand indeholdende 15 g natriumsulfit og 0,5 g natriumascorbat. Det opnåede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 40°C. Remanensen omkrystalliseres af en l:l-blanding af xylen og cyclohexan, hvorved der opnås 2,9 g af et produkt med formlen I, hvori Y er -COCH^, og X er 4-isopropyl-phenyl. Elektronabsorptionsspektret i methanolopløsning viser maksima ved 315 . og 425 nm.

Eksempel 18 8 g 3-amino-4-deoxy-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 15 ml tetrahydrofuran, 3,5 g 2-fluorbenzaldehyd og 25 ml eddikesyre. Efter omrøring i 10 minutter frafiltreres det uansatte zink, og opløsningen hældes ud i 500 ml vand indeholdende 15 g natriumsulfit og 1 g natriumascorbat. Det opnåede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 40°C. Ved omkrystallisation af ethylether opnås der 3,6 g af et produkt med formlen I, hvori Y er -COCH^, og X er 2-fluorphenyl. Elektronabsorptionsspektret i methanolopløsning viser maksima ved 260, 315 og 420 nm.

Claims (4)

11 143852 Eksempel 19 8 g 3-amino-4-deoxy-4-imino-rifamycin S ansættes med 1 g zink, 15 ml tetrahydrofuran, 4,6 g 7-hydroxy-citronellal og 25 ml eddikesyre i 1 time ved stuetemperatur. Uansat zink frafiltreres, opløsningen sættes dråbevis til 600 ml vand indeholdende 10 g natriumsulfit, og det opnåede bundfald frafiltreres. Efter vaskning med vand tørres produktet i vakuum ved 40°C og omrøres i ethylether i 30 minutter, hvorefter det frafiltreres og tørres. Udbytte: 6,2 g af et produkt med formlen 1, hvori Y er -COCH^, og X er 2,6-dimethyl-6-hydroxy-heptyl. Tyndtlagschromatografi på silicagelplade, elueringsmiddel chloroformtmethanol (9:1), giver Rf 0,48. Eksempel 20 8 g 3-amino-4-deoxy-4-imino-rifamycin S omsættes med 1 g zink, 15 ml tetrahydrofuran, 3,5 ml 2-ethyl-butanal og 25 ml eddikesyre i 30 minutter ved stuetemperatur. Zinket frafiltreres, og opløsningen hældes ud i 500 ml vand indeholdende 15 g natriumsulfit og 1 g ascorbinsyre. Det opnåede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 40°C. Remanensen omkrystalli-seres af ethylether. Udbytte: 3,8 g af et produkt med formlen I, hvori Y er -COCH^, og X er 3-pentyl. Elektronabsorptionsspektret i methanolopløsning viser maxima ved 306 og 417 nm. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazo-rifamycinforbindelser med den almene formel CH, CH. .ΥυΥγ γ OH CH Ύ GH3 i 'PVv οΥΛ

1 X CH3 o hvori X betegner en alkyl-, cycloalkyl- eller cycloalkenylgruppe med op til 6 carbonatomer, en 2,6-dimethyl-6-hydroxyheptylgruppe, en 2-thienyl- eller 2-thianaphthylgruppe, en phenylgruppe eller en med ét eller to halogenatomer, med

12 T43852 en hydroxy-, nitro- eller C^-Cg-alkylgruppe eller med en 3,4-methylendioxy- eller 3,4,5-trimethoxygruppe substitueret phenylgruppe,eller 16,17,18,19-tetra-hydroderivater eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivater deraf eller tilsvarende oxiderede forbindelser med den almene formel CH CH, HO 1 i 18 HqGv I CH,COO CH Ck JU6 Y OH 0 II I på I fl 1 ch3onY> J28 ^ Jl 1

0. N ii^ CH3 0 X hvor X har den ovenfor anførte betydning, eller 16,17,18,19-tetrahydroderivater eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivater deraf, kendetegnet ved, a) at man omsætter en forbindelse med formlen OH, CH, ko L I18 YyVy, H3C\ I I CH3C00Y>l OH 0 >il6 H3C\1 CH°f I · 3 111 ch3°Yy ΥγΙΙ^,ΝΗ , 28 L JLnh, r °'Ti CH3 o -eller dens 16,17,18,19-tetrahydroderivat eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivat, i nærværelse af eddikesyre og et metal valgt blandt zink og jern, med et aldehyd med formlen X-CHO hvori X har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I eller dens 16,17,18,19-tetrahydroderivat eller 16,17,18,19,28,29-hexahydroderivat, eller