NO761855L - - Google Patents

Description

Mellomprodukt for bruk ved fremstilling av

fenylpyridylaminderivater med antidepressiv virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår mellomprodukter for bruk ved fremstilling av nye fenylpyridylaminderivater med antidepressiv virkning, hvilke mellomprodukter har formelen:

eller et salt derav, hvor Y betegner en avspaltningsgruppe.

Sykelige depresjonstilstander har med større eller mindre hell vært behandlet med forskjellige stoffer. De anti-depressive stoffer som har den største kliniske utbredelse er tricykliske tertiære aminer som imipramin med strukturformel: og amitriptylin med formelen:-

Sekundære aminer som desipramin med strukturformel:

og 'nortriptylin. med formel: brukes i noe mindre utstrekning. Disse forbindelser har imidlertid sidevirkninger som er uønsket i forbindelse med terapeutisk' bruk, som orto-statisk virkning, anti-cholinergisk virkning .og fremfor alt arrytmogen virkning, d.v.s. hjerte-arrytmi som særlig er sjenerende ved administrasjon av større doser til eldre pasienter. Videre har alle nevnte stoffer den ulempe at den anti-depressive virkning inntrer først etter noen ukers behandlingstid. Videre kjenner man fra litteraturen at visse 1,1-difenyl-3-aminoprop-l-ener, som f.eks. forbindelsen med formel:

har antidepressiv virkning, se J. Med. Chem. 1^, -l6l-*J, (1971). ;Forbindelser med formel:; hvor X betegner klor eller brom og R betegner hydrogen og metyl, beskrives å ha antidepressiv virkning i US-patent nr. 3.,423-510, disse stoffer har imidlertid også en kraftig anti-histamin virkning. Fra litteraturen er det også kjent at en forbindelse med formel: ; har en antidepressiv virkning på dyremodeller, se belgisk patent nr. 781.105. ;I klinisk praksis kjenner man forskjellige typer depresjonstilstander. Nedtrykte pasienter reagerer på forskjellige måter på de forskjellige anti-depressiva som brukes til behandlingen. De fleste av disse forbindelser hemmer nevronal-opptaket av noradrenalin og noen av dem hemmer i tillegg opptak av 5-hydroksytryptamin. Man antar at inhibering av opptaket av 5-hydroksytryptamin er mekanismen bak den humør-forsterkende egenskap som finnes hos noen av disse anti-depressiva. I tillegg til det absolutte hemmingsnivå for opptaket av enten 5-hydroksytryptamin eller noradrenalin er selektiviteten med hensyn til opptak av disse to aminer av stor interesse. ;Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe mellomprodukter for bruk ved" fremstilling av nye forbindelser med god antidepressiv virkning, som bare gir opphav til mindre bivirkninger, særlig arrytmiske effekter. Likeledes knyttes nerveberoligende virkninger til disse forbindelser. ;Forbindelser som fremstilles ved bruk av foreliggende mellomprodukter har formelen: ; og farmasøytisk anvendelige salter..;På grunn av den manglende frie dreining ved dobbelt-bindingen i ovenstående forbindelse, kan den foreligge i forskjellige stereoisomere former, d.v.s. i cis-transisomere eller i henhold til UIPAC-nomenklaturen (J. Org. Chem. 35, 3849-2867, sept. 1970) i en E-form og en Z-form. Forbindelsen kan brukes terapeutisk som en blanding av geometriske isomere eller-i ren E- eller Z-form. De rene geometriske isomere kan fremstilles fra isomerblanding ut fra isomere utgangsstoffer eller direkte ved stereoselektiv syntese. ;Forbindelsen med formel I kan administreres som en fri base eller et salt av denne med ugiftige syrer. Typiske eksempler på slike salter er hydrobromider, hydroklorider, fosfater, sulfater, sulfamater, laktater, acetater, citrater, tartrater, maleater og malater. ;Ved klinisk praksis vil forbindelsene med formel I vanligvis gis oralt, rektalt eller ved injeksjon, i form av farmasøytiske preparater som inneholder den aktive bestanddel enten som fri base eller som farmasøytisk anvendelig ugiftig syreadhesjonssalt, f.eks. som et sålt av ovenstående type i forbindelse med farmasøytiske bærestoffer. Betegnelser knyttet til nye forbindelser med formel I skal således omfatte både den frie aminbase og de frie basenes syreaddisjonssalter hvor ikke sammen-hengen tilsier noe annet. Bærestoffet kan være et fast, halv-fast eller flytende fortynningsmiddel, eller en kapsel. Vanligvis vil de aktive, stoffer utgjøre fra 0,1 - 95 vekt-% av prepa-ratet, mer spesielt mellom 0,5 og 20 vekt-% for injeksjonsformer og fra 2-50 vekt-% i preparater egnet for oral administrasjon.. ;For fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen med formel I som ;doseringsenheter for oral bruk,- kan den valgte forbindelse blandes med et fast■pulverformet bærestoff som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatin og et smøre-middel som magnesiumstearat, kalsiumstearat eller polyetylen-glykolvokser, og presses til tabletter. Hvis man Ønsker belagte-tabletter kan kjernene som fremstilles som ovenfor, belegges med konsentrerte sukkeroppløsninger som eventuelt kan inneholde gummi arabikum, gelatin, talkum eller titandioksyd. Eventuelt kan tablettene belegges med en lakk oppløst i et lettflyktig organisk oppløsningsmiddei eller en blanding av slike. Fargestoffer kan tilsettes beleggene for lett å kunne skille mellom ;, tabletter inneholdende forskjellige■aktive stoffer eller forskjellige doseringsmengder. ;For fremstilling av myke gelatinkapsler (perleformede lukkede kapsler) inneholdende gelatin og f.eks. glycerol eller lignende lukkede kapsler, kan det aktive stoff blandes med en ;vegetabilsk olje. Hårde gelatinkapsler kan inneholde granulater av aktivt stoff kombinert med faste, pulverformede bærestoffer som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin. ;Doseringsenheter for rektal bruk kan fremstilles i form av.suppositorier som inneholder det aktive stoff i blanding med en nøytral fettsyrebase eller gelatin-rektalkapsler inneholdende det aktive stoff blandet med vegetabilsk olje eller parafinolje. ;Flytende preparater for oral bruk kan ha form av siru-per eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende fra ca. 0,2 - 20 vekt-/? aktivt stoff, hvor resten utgjør sukker, og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Eve.ntuelt kan slike flytende preparater inneholde fargestoffer, smaksmid-ler, sakkarin og karboksymetylcellulose som fortykningsmiddel. ;Oppløsninger.for parenteral bruk ved injeksjon kan lages som vandige oppløsninger av vannoppløselige farmasøytiske salter av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentrasjon på ca. 0,5 10 vekt-$. Disse oppløsninger kan også inneholde stabili- seringsmidler og/eller puffere og kan med fordel formes som doseringsenhets-ampuller. ;Egnede dagsdoser. av forbindelser med formel I ved terapeutisk bruk er- 25 - 250 mg peroralt, fortrinnsvis 50 - 150 mgj og 5 _ 50 mg, fortrinnsvis 10 - 30 mg parenteralt. ;Et preparat i form av doseringsenheter for oral bruk kan inneholde lO - 50 og fortrinnsvis 10 - 2-5 mg aktivt stoff pr. doseringsenbet. ;Den foretrukne forbindelse med formel I som fremstilles ved bruk av foreliggende mellomprodukt er den Z-isomere-med formel: ; Fortrinnsvis fremstilles salter av de aktuelle forbindelser. ;I det følgende beskrives fremstilling av forbindelser med formel I. ;A. Dehydratisering av en forbindelse med formel: ; til en forbindelse med formel I.;Dehydratisering av utgangsstoffet kan f.eks. skje ved behandling med svovelsyre og oppvarming av reaksjonsblandingen. Dehydratisering av utgangs stoffet kan også foretas ved andre typer syrekatalyse, f.eks. ved hjelp av saltsyre, HC1, fosfor-syre, H^PO^, kaliumhydrogensulfat, KHSO^eller oksalsyre (C00H)2-Andre dehydratiseringsmetoder for utgangs stoffet for fremstilling av en forbindelse med formel I er dehydratisering med fosf oroksyklorid, POCl-^, i pyridin, og med t ionylklorid, S0C12ji pyridin. Man kan også benytte katalytisk dehydratisering av utgangsstoffet. Dehydratiseringen skjer i dette tilfelle ved en temperatur på ca. 300 - 500°C med en katalysator som kao.lin eller aluminiumoksyd. ;B. Demetylering av en forbindelse med formel:; ; , for fremstilling av en forbindelse med formel I.;C. Alkylering av monometylamin med; en forbindelse med formel: ; hvor Y betegner en avspaltingsgruppe, for fremstilling av en forbindelse med formel I. ;Illustrerende eksempler på Y er halogener som ClsBr . og J eller sulfonater som metansulfonat, toluensulfonat og benzensulfonat. ;D. Innføring av en metylgruppe i en forbindelse med formel:; ; for fremstilling av en forbindelse med formel I.;E. Hydrolyse av en acyl- eller sulfonyl-forbindelse med formel: ; hvor Z betegner en acyl- eller sulfonylgruppe, til en forbindelse med formel I5enten direkte eller via et mellomprodukt med ;formel:; ; Eksempler, på Z er acetyl3benzoyl, metansulfonyl, ;benzoylmetansulfonyl og toluensulfonyl.;For fremstilling av forbindelser med formel I har det vist seg at hittil ukjente og nye mellomprodukter kan være.verdi-fulle. For fremstilling av forbindelser med formel I i henhold til metode A, brukes forbindelsen: ; som utgangsstoff.;Utgangsstof f et kan fremstilles etter følgende reaksjo.ns-skjema: ; I reaksjonffskjemaet har Y den tidligere angitte betyd-ning og betegner en lavere alkylgruppe med 1-5 C-atomer, fortrinnsvis etyl. Reduksjonen i siste trinn skjer fortrinnsvis med et hydrid-reagens. ;Ved fremstilling av forbindelser med formel I i henhold til fremgangsmåte C brukes .stoffer-med formelen: ; hvor Y er en avspaitningsgruppe, som utgangsstoff. Dette utgangsstoff kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjemaet ; I reaksjonsskjemaet ovenfor har Y og R<1>de tidligere angitte betydninger. Reduksjonen i første trinn skjer med fordel med LiAlH^. Siste trinn utføres fortrinnsvis med PBr^ som betyr at avspaltningsgruppen Y er Br. ;Samme utgangsstoff hvor avspaltingsgruppen utgjør halogen kan også fremstilles ved følgende reaksjonsskjerna: ; hvor Y' betegner et halogen som Cl, Br eller jod. Allyl-haloge-neringen skjer med et egnet halogeneringsmiddel som halogensuccin-imid. For fremstilling av forbindelser ifølge fremgangsmåte D benyttes utgangsstoffet ; Denne forbindelse kan fremstilles etter lignende fremgangsmåter som metode A, B, C og E ovenfor. Det finnes også andre'fremgangsmåter for fremstilling av utgangsstoffer, f.eks. i henhold til følgende reaksjonsskjema: ; I det følgende omtales eksempler på fremstilling av mellomprodukter. • Eksempel A ■ Trinn 1. ; En blanding'av 4-bromfenyl-3-pyridylketon (CA 66, 37125h (1967)i 50 g, 0,19 mol) og aktivert sink (20 g) i benzen (10.0 ml) ble ;oppvarmet under tilbakeløp. Etylbromacetat (56 g, 0,35 mol) oppløst i benzen (50 ml) ble langsomt tilsatt i løpet av 30 min. En. ny porsjon sink (50 g) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløp i 14 timer. Etter avkjøling og filtrering tilsatte ;man benzen (300 ml) til filtratet som.ble vasket. 3 ganger med;10 %ig vandig eddiksyreoppløsning.;Etyleter (200 ml) ble tilsatt og oppløsningen surgjort med 10 %ig saltsyre. Fellingen ble filtrert fra, vasket med eter og tørket. Utbytte: 75 %, sm.p. 168 -. 175°C. Trinn 2 ; ; Basen (9,5 g = 0,027 mol) av etyl-3-(4-bromfenyl)-3~hydroksy-3-( 3-pyridyl)propanoat-hydr.oklorid (trinn 1) ble fremstilt og oppløst i etyleter (50 ml). Oppløsningen ble satt dråpevis til en isavkjølt blanding av litiumaluminiumhydrid (1,0 g, 0,027 mol) og etyleter (150 ml)." Reaksjonsblandingen ble kokt ved tilbakeløp i 5 timer, avkjølt og en mettet natriumsulfatoppløsning tilsatt til det•dannet seg en hvit felling. Denne ble filtrert fra og filtratet inndampet. Resten ble krystallisert fra kloroform. Man fikk l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-l,3-propandiol, utbytte 39 #,.sm.p.,130 132°C. ;Eksempel B;Trinn 1 ; ; 3~( 4- bromfenyl)- 3- hydroksy- N- metyl- 3-( 3- pyridyl)- propionamid■ ;19,4 g (0,05 mol) etyl-3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)propanoat, 200 ml 40 % ±g oppløsning av metylamini vann og 30 ml absolutt etanol ble omrørt i. 24-timer ved romtemperatur. Fellingen ble filtrert fra og omkrystallisert fra isopropylalkohol som ga 13,2 g (79 %) amid. Sm.p. 188 - 191°C. Formelen C-^H-^Br^O^ble bekreftet ved elementæranalyse. ;(Elementæranalyser i foreliggende søknad ble utført for alle grunnstoffer i de aktuelle forbindelser og ligger innenfor +_ 4% av de teoretiske verdier hvor intet annet er angitt). ;Trinn 2; ; 3 ~ r ( 4- brojnf enyl ).- 3- hydroksy- N- metyl- 3~ ( pyridyl) - propylamin;Til 1,0 g (3,1 mmol) 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-N-metyl-3-( 3-pyridyl)-propionamid og 0 ,,8 g (0,02 mol) natriumbor hydrid i 60 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C og under N2, satte man dråpevis i løpet av 20 min.. 4,6 g (0,03 mol) bortrifluorid-, etyleterat i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur-og.forsiktig hydrolysert med vann. ;Alkalisering med 2M NaOH og ekstraksjon med eter ga etter inndamping 0,9 g halvkrystallinsk rest. Omkrystallisasjon fra eter-petroleter ga 0,2 g (23 %) amin, sm.p. 8l-88°C. ;Eksempel C;Trinn 1 ; ; 3-( 4- bromfenyl)- 3- hydroksy- 3-( 3- pyridyl) propionamid;0,8 g (2,5 mmol) etyl-3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-propanoat, 50 ml vandig ammoniakk.og 10 ml absolutt etanol ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Den .hvite felling ble frafiltrert og omkrystallisert fra isopropylalkohol til ;0,45 g (56 %) produkt med sm.p. 213-2l4°C. Formelen C^H^BrN^ ble bekreftet ved elementæranalyse. C (beregnet): 52,4, ;C (funnet): 51,9-;Trinn 2; ; 3-( 4- bromfenyl)- 3- hydroksy- 3~( 3~ pyridyl)- propylamin;Til 1,0 g (3,1 mmol) 3-(4-bromfenyl)-3~hydroksy-3-(3-pyridyl)-propionamid og 0,8 g (0,02- mol) natriumborhydrid i 60 ml tørr tetrahydrofuran ved 0°C og under N2, satte man dråpevis i løpet av 20 min. 4-,6 g (0,03 mol) bortrifluorid-etyleterat i 20 ml tørr tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur og forsiktig.hydrolysert med vann. Alkalisering med 2 M NaOH og ekstraksjon med eter ga etter inndamping en halvkrystallinsk rest. Omkrystallisasjon fra eter-petroleter ga 0,6 g (63 %) amin, sm.p. 95-115°C, NMR-spektrum (COCl^): 2H(2,4, l-CH2)m: 2H(3,0, 2-'CH2)m: 3H(3,6, -0H, -NH2)b: 6H(7,1-8,0 ArH)m: 2H(8,6)m.' Trinn 3 ; 3-( 4- bromfenyl)- 3-( 3- pyridyl)- allylamin ;Råproduktet av 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyri-" dyl)propylamin (ut fra 0,4 g 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-pyridyl)-propionamid) ble under røring satt til 50 ml eddiksyre-anhydrid og 0,25 ml konsentrert svovelsyre, og blandingen ble. oppvarmet ved 130°C i 45 minutter. Deretter ble den avkjølt, helt ut på knust is, alkalisert med 30 % NaOH og ekstrahert med eter. Inndamping ga 0,36 g olje. " Etter hydrolyse med'15 ml konsentrert saltsyre i 4 timer fikk man 0,25 g av en olje. Tynnsjiktkromatografi viste to flekker med R^, = 0,1 og 0,8. Kolonnekromatografi på silikagel med metanol som elueringsmid-del ga 0,06 g av den hurtigste fraksjon og 0,19 g av den lang-somste som var aminet. Man fremstilte oksalatet av denne forbindelse. Det ble krystallisert fra etanol, sm.p..153 , 5-155 ,5°C. ;NMR-spekteret viser vinylprotonet som en dobbelt triplet ved 6,1-6,5 ppm, hvilket tyder på et isomerforhold 1:1. ;Formelen C^^ H^ BrN ^ . 1 H20- ble bekreftet ved elementæranalyse. ;Oksalatet ble renset videre ved krystallisasjon fra en blanding av like volumer metanol og isopropylalkohol og en gang ;fra ren metanol. Man fikk en forbindelse med sm.p. l60-l62°C. ;NMR-spekteret viste at dette var Z-isomeren.;Eksempel D;Trinn 1; ; 3~( 4- bromfenyl)- 3~ hydroksy- 3-( 3- pyridyl)- propionitril;En blanding av 6,5 g (0,16 mol) acetonitril og 50 ml tørr tetrahydrofuran (THF) ble langsomt tilsatt under ^-atmosfære til en blanding av 100 ml 1,5 M n-butyllitium i heksan og 50 ml tørr THF ved -50°C. Etter omrøring i 35 min. tilsatte man en oppløsning av 36,5 g (b,l4 mol) 4-bromfenyl^3_pyridylketon i' 250 ml tørr THF ved -50°C. Temperaturen ble holdt på -7.0°C. i 15 min., deretter ble reaksjonsblandingen viskøs og den ble. hensatt til oppvarming til romtemperatur. Produktet ble helt ': opp i en omrørt 'blanding av 500 g is-vann og 500 ml metylenklorid . Sjiktene ble separert, og vannsjiktet ekstrahert med 2x200 . ml CH2C12- De- samlede organiske sjikt ble vasket med vann og tørket. Oppløsningsmidlet ble inndampet og ga 39, 1 g oljeaktig forbindelse. Oljen ble oppløst i 550 ml varm i-PrOH og en opp-løsning av 35 ml 4M HCl-eter (0,14 mol)- i 100 ml i-PrOH ble tilsatt. Etter avkjøling fikk man 34,6-g (74 %) hydroklorid av ;3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)propionitril, sm.p. 158-161°C. Trinn 2 ; ; 3 - ( 4 - bromf enyl) - 3- hydroksy- 3-( 3-^ pyridyl) - propylamin;17,2 g (0,056 mol) 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-propionitril ble oppløst i 175 ml THF og fortynnet med 200 ml eter. Oppløsningen ble avkjølt til -35°C og 4,0 g (0,112 mol) LiAlH^ble tilsatt porsjonsvis•under N2-atmosfære. Blandingen ble holdt ved 0°C i 2 timer og ved 15°C i -2 timer. 20 ml oppløsning av. mettet Na2SOi) ble langsomt tilsatt. Etter 30 min. ble blandingen filtrert og de uorganiske salter vasket med 2 x 100 ml et.er. Filtratet ble oppsamlet og oppløsningsmidlet ;lnndampet til 14,7 g.olje. Den ble fortynnet med 500 ml varm i-PrOH og 4,3 g (0,048. mol) -oksalsyre i 300 ml varm i-PrOH ble. dråpevis tilsatt. Etter avkjøling over "natten dannet det seg ;11,8 g krystaller med sm.p. 98-105°C. En analytisk prøve av det frie amin hadde sm.p. ll8-120°C krystallisert fra i PrOH.. ;Utbytte: 51;Trinn 3 ; ; * 3-( 4- bromfenyl)- 3-( 3- pyridyl)- allylamin

Til 0,80 g (0,002 mol) oksalat.av 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-3-(3-pyridyl)-propylamin satte man 6 ml 70 $ig H2S01| i 35 min. Is-vann ble tilsatt, derpå 30 ml 30 % NaOH og blandingen ble ekstrahert med 3x 100 ml eter.. Tørking og- inndamping av oppløsningsmidlet ga 0,62 g olje. Den ble oppløst i 10 ml varm etanol og en varm oppløsning av 0,20 g oksalsyre i 5- ml etanol ble tilsatt. Ved avkjøling oppsamlet man 0,49 g krystaller.

NMR viste at produktet var en blanding av E- og Z-isomere 'av 3-( 4-bromf enyl)-3-( 3-pyr'idyl)-allylamin som i eksempel C, trinn 3-

2^§m§tilling_av_sluttgroduktet

Eksempel 1 (metode C)

l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-l,3-propandiol (fremstilt.i henhold

til eksempel A, 7,2 g = 0,023 mol), ble oppløst i tørr aceton (70 ml). Hydrogenbromid jDle boblet gjennom oppløsningen og oppløs-ningsmidlet avdampet i vakuum. Metylenklorid (50 ml) og fosfor-tribromid (6,4 g = 0,047 mol) ble tilsatt til resten og blandingen

kokt ved tilbakeløp i 14 timer, helt opp i is og innstilt - alkalisk med natriumkarbonat. Man tilsatte metanol (50 ml) til den organiske fase og oppløsningen-ble inndampet i vakuum ved 30°C til 30 ml. - Oppløsningen ble oppvarmet med monometylamin (14 g = 0,47. mol) i autoklav ved 110°C i 15 timer. Etter avkjøling ble oppløsningsmidlet innr»d,am<pet>og resten oppløst i

■eter (25 ml) og vann (25 ml). Blandingens pH ble innstilt på 9,0 med ammoniakk og sjiktene separert. Mere vann ble satt til etersjiktet og pH innstilt på 2,1 med HC1. Vannfasen ble behandlet med kull og innstilt alkalisk med ammoniakk"samt ekstrahert'méd eter. Den organiske fase ble tørket méd natrium-sulfat og inndampet i vakuum. Inndampnings-restbasen ble opp-løst i eter (40 ml) og avkjølt på isbad. Man tilsatte dråpevis saltsyre i eter og fikk en lysegul felling. Fellingen ble filtrert fra, vasket med eter og tørket i vakuum. Man fikk hydrokloridet av 3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin. Utbytte: 43 %, sm.p. 138-l44°C.

Eksempel 2 (metode A)

Råproduktet av 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-N-metyl-3-(3"-pyridyl)-propylamin (fremstilt som i eksempel B fra 5S0 g 3-(4-bromfenyl)-3-hydroksy-N-metyl-3-pyridyl-propionamid) ble under røring tilsatt 50 % svovelsyre (50 ml) og blandingen oppvarmet ved 110°C i 10 minutter. Blandingen ble derpå avkjølt, helt opp i knust is, alkalisert ved .tilsetning av 30 % NaOH og ekstrahert med eter. Inndampning ga 4,9 g halvkry.stallinsk rest. 150 ml aceton ble tilsatt og oppløsningen klaret ved filtrering. 0,9 g (0,01 mol) oksalsyre oppløst i 25 ml aceton ble dråpevis satt til filtratet. Den hvite fellingen ble oppsamlet og omkrystallisert fra 350-ml isopropylalkohol til 1,7 g hvite krystaller bestående av oksalatet av 3-(4-bromfenyl)-N-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin, sm.p. l80-208°C. NMR-spekteret viser vinylprotonet som en dobbelt triplet ved 6,1-6,4 ppm, hvilket angir, en blanding av E- og Z-isomere.

Isolasjon av Z-isomeren: Etter omkrystallisering 3 ganger fra etanol fikk man 0,5 g stoff. Sm.p. 202-205°C. NMR-spekteret viser vinylprotonet som en enkelt triplet med J = 3,4 Hz og i en stilling som viser at forbindelsen er Z-isomeren.

Det fremstilte aminoksalat ble overført til det til-svarende hydroklorid via den frie base. Omkrystallisasjon fra acetonitril inneholdende noen få prosent vann ga en forbindelse som smelter ved l6l-l65°C. Elementæranalyse viste at forbindel-'sen var et dihydroklorid med sammensetning C1^H1^BrN2•2HC1.H2O.

Isolasjon av E-isomeren:. Moderluten fra isolering av Z-isomeren, inneholdende begge isomere i et forhold ca. 60:40

resp. E- og Z-isomere, ble brukt. Oksalatet av denne aminblan-ding ble omkrystallisert 3 ganger fra- acetonitril inneholdende 15 % vann og ga en forbindelse som smeltet ved 198-201°C. Ifølge NMR-spekteret var denne forbindelse E-isomeren-.

Eksempel 5 1-(4-bromfenyl)-3_metylamino-l-(3-pyridyl)-prop-l-en ( Metode D)

Til 3-aminp-l-(4-bromfenyl)-l-(3-pyridyl)-prop-l-en (0',58 g, isomerblanding) i eter (10 ml) ble det tilsatt etyltri- fluoracetat (0,43 g) i eter (5 ml) ved romtemperatur. Etter-1,5 timer ble oppløsningen ekstrahert med fortynnet 2M saltsyre,-ekstraktet ble gjort basisk og ekstrahert med eter som etter

inndampning ga trifluoracetamidderivatet i form av en olje. Denne olje ble oppløst i dimetylformamid (DMF, 25 ml, tørket over CaH2). Natriumhydroksyd (0,1 g 50 % oljeemulsjon) ble tilsatt under nitrogengass og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Metyljodid (0,3 g) i DMF (10 ml) ble tilsatt,og omrø-ringen fortsatt i ytterligere 1,5,timer under N^. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Etter inndampning oppløste man den resterende olje som besto av det metylerte trifluoracetamidderivatet, i etanol (30 ml) inneholdende

natriumhydroksyd (5 ml, 10 M.) og blandingen ble t ilbakeløpskokt i 50 min. Ved hjelp av tynnsj iktskromat.ograf i ble det konstatert at hydrolysen deretter var fullstendig. Fortynning med vann, eks.traksj on med eter og ekstraksjon av eterekstraktet med saltsyre, alkalisering, ekstraksjon med metylenklorid og inndampning ga det metylerte amin i form av en olje (0,36 g). Oksalatet ble utfelt fra isopropylalkohol.og omkrystallisert fra metanol.

Sm.p. l85°C. NMR-spekteret viser en topp for metylgruppen (6 ~ 2,4,- i overensstemmelse med ref eransestof f) i et område som er tomt i primæraminets spektrum. I området omkring 6 = 6,2 ble det oppnådd en dobbelt triplett som viser at forbindelsen besto av, en isomerblanding.

Eksempel 4 1- ( 4-bromf enyl )-3-metylamino-l- ( 3'-pyridyl )prop-l-en ( Metode E)

Natriumsaltet av metyltrifluoracetamid ble fremstilt ved omrøring av en blanding av 0,06 g (0,002 mol) 80 % ig natriumhydrid og 0,25 g (0,002 mol) CF^CONHCH^ i .10 ml DMF-eter (1:1) under Ng-atmosfære i 1 time ved romtemperatur. En oppløs-ning av 0,6l g (0,002 mol) Z-3- ( 4-bromf enyl )- J>- ( 3-pyridyl )-allylklorid i 5 ml.av samme oppløsningsmiddel ble tilsatt.

Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble vann langsomt tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. De kombi-nerte eterfaser ble rystet med 0,5 M saltsyre, vannfasen ble gjort lett alkalisk og ekstrahert med metylenklorid. Tørking og inndamping av oppløsningsmidlet ga 0,5 g N-metyl-N-trifluor-acetyl-3-( 4-bromf enyl )-3_ ( 3-pyridyl )prop enyl amin i form '.'av en olje. Denne blekarakterisert vedhjelp av tynnsjiktskromato-grafi i to. adskilte systemer. Den iakttatte Rf-verdi var 0,23 når isopropyleter inneholdende 5 % metanol ble benyttet og 0,47 når etylacetat ble brukt. I begge tilfeller benyttet man. kommersielt tilgjengelige belagte plater av typen "Merck Silica Gel F254"' NMR-spekteret i deutero-kloroform hadde en karakte-ristisk.topp ved 6 3,0 ppm. IR-spekteret hadde et karbonylbånd ved-l680 cm

_rinn__

Til en oppløsnning av 0,4 g (0,001 mol) av det oppnådde trifluoracetamid i 10 ml etanol, ble det. tilsatt 0,2 ml (0,002 mol) 10M NaOH og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Tilsetningen av 0,38 g (0,003 mol) oksalsyredihydrat i 10 ml isopropylalkohol ga krystaller av oksalatet. Omkrystalli--. sering fra 5 ml 95 % metanol ga 0,3 g (76 %) 1-(4-bromfenyl)-3_ metylamino-1-(3-pyridyl)-prop-l-en, sm.p. l65-175°C.

g) Farmakologiske forsøk

Det er ikke mulig eksperimentelt å fremkalle kunstige

depresjoner hos forsøksdyr. For å bedømme en mulig antidepressiv

virkning for nye forbindelser er man henvist til biokjemisk-farmakologiske forsøksmetoder. En slik metode som synes å gi en god indikasjon på potensielle anti-depressive virkninger av forsøksforbindelser beskrives i Europ. J. Pharmacol. 17, 107,

1972.

v Fremgangsmåten består i måling av nedsettelsen i opptaket av ^C-5-hydroksytryptamin ("^C-5-HT) og ^H-noradrenalin

(^H-NA) i skivepreparater fra musehjerner etter in vivo- og in vitro-administrasjon av forsøksforbindelsen.

Inhiber ing _v_opp_tak_av 2l_l___2S__2lM_iD_Yitr2_2S_.iJ}_YiY2_

Forsøksforbindelsen ble gitt. intraperitonealt'1 12 time før dyrene ble drept. Midthjernen ble tatt ut, preparert i skiver og inkubert i en blanding av 0,2 mol 1 il C-5-HT, 0,2 mol 3-'H-NA og 11 ymol glukose i 2 ml Krebs-Henseleit-puffer, pH 7,4 pr.

100 mg skivepreparater. Inkuberingstiden var 5 min. med 5 min. for-inkubering før- de radioaktivt merkede aminer ble tilsatt. Skivene ble oppløst i "Soluene" og mengden radioaktive, aminer som ble opptatt ble målt ved væske-scintillasjon. Doseringer som ga 50 % reduksjon av aktivt opptak (ED^Q) for<li>4C-5-HT og ^H-NA ble bestemt grafisk ut fra dose-reaksjonskurver. Aktivt, opptak defineres som den del av det radioaktive opptak' som inhi-beres av en høy kokainkonsentrasjon.

Ved in vitro-metoden ble skiver av must-midthjerne for-inkubert 5 min. med en oppløsning av forsøksforbindelsen og derpå inkubert som ovenfor beskrevet.

Som -man vil se av tabellen er forbindelsene fremstilt

i henhold til oppfinnelsen kraftige inhibitorer av nerveopptaket av 5-hydroksytryptamin og noradrenalin. Z-formen av forbindelsen viser kraftigere inhibering av opptak av 5~HT in vivo enn noen av de kjente forbindelser som ble undersøkt.

Z-formen av forbindelsen, undersøkt i form av hydroklorid, er videre en kraftigere inhibitor for opptak av 5~HT in<y>itro enn noen av de tidligere kjente forbindelser. (Forskjel-len som fremkommer mellom virkningen av oksalatet og hydrokloridet antar man skyldes at hydrokloridet er fremstilt ut fra oksalatet slik at man fikk en renere Z-isomer. Forbindelsens E-form vil hovedsakelig inhibere opptak av noradrenalin., Inhibering av nerveopptaket av 5-hydroksytryptamin og noradrenalin som er beskrevet, kan gi forbindelsene verdi som antidepressive

midler. Likeledes kan de benyttes som ne.rveberoligende midler.

Claims (1)

1. Mellomprodukt for fremstilling av terapeutisk virk-somme fenylpyridy1-derivater med formelen:

   eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, .karakt e- risertved at mellomproduktet har formelen:

   eller et salt derav, hvor Y betegner en avspaltningsgruppe.