NO762064L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO762064L NO762064L NO762064A NO762064A NO762064L NO 762064 L NO762064 L NO 762064L NO 762064 A NO762064 A NO 762064A NO 762064 A NO762064 A NO 762064A NO 762064 L NO762064 L NO 762064L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- solution
- chloroform
- daunorubicin
- strong
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001935 tetracenyl group Chemical class C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- -1 theophylline acetates Chemical class 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- AYRVGWHSXIMRAB-UHFFFAOYSA-M sodium acetate trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].CC([O-])=O AYRVGWHSXIMRAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling
■ av nye naftacénderivater.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte . for fremstilling av nye naftacénderivater med den generelle formel:
der A angir en enkeltbinding eller' en metylengruppe, samt salter derav.....
Ifølge oppfinnelsen kan de nye forbindelser med-formelen I fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel:
H0-CH2-A-CH2-0H (II)
der A har den ovenfor angitte'betydning, omsettes med et salt av en sterk syre, f.eks.'hydrokloridet, av et naftacenderivat méd formelen:
i nærvær av en katalysator bestående av brom, en sterk uorganisk syre eller.en sterk organisk syre.
Som eksempler på anvendbare uorganiske syrer skal
nevnes saltsyre, bromhydrogensyresvovelsyre og perklorsyre.
Som eksempler på anvendelige organiske syrer skal
nevnes 'trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre og sulfonsyrer.
Når man anvender en sur katalysator, kan. denne
eventuelt være fiksert på molekylsiler.
•Reaksjonen gjennomføres vanligvis i dioksan, tetra-hydrofuran, diglym eller 1,2-dimetoksyetan ved en temperatur mel-.lom 20 og 60°C. Naftacenderivatet med formelen III, som kalles daunorubicin, er det antibiotikum som- betegnes med 13051 RP. Fremstillingen av dette antibiotikum'og hydrokloridet derav samt antibiotikumets fysikalske-kjemiske egenskaper er beskrevet i belgisk patent nr. 632.391 (eksemplene 6 og 7). De nye forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt renses ved tillemping av fysikalske metoder (slik som krystallisasjon eller kromatografi) eller kjemiske metoder (slik .som dannelse av salter, krystallisering av saltene og etterfølg-ende spalting av disse).
'De nye forbindelsene med formelen I ■ kan- ved behov omdannes til addisjonssalter med syrer. Addisjonssaltene'fremstilles ved at de nye forbindelsene omsettes med syrer i egnede ■oppløsningsmidler..Som organiske oppløsningsmidler kan.man f.eks. anvende alkoholer, etere, ketoner eller klorerte oppløsningsmidler. Det dannede•salt faller ut etter eventuelt konsentrering av oppløsningen og separeres ved filtrering eller dekantering.
De nye- naftacenderivatene med formelen I samt deres salter, oppviser interessante egenskaper mot tumorer i kombi-nasjon- med lav giftighet.
Den subkutane letale dose 50% (LDcn) har ved intraperitoneal inngivelse til mus (en inngivelse pr. døgn i 5 døgn)
vist seg å være mellom 10 og 25 mg/kg'.
De nye forbindelser har vist' seg å være spesielt virksomme mot tumorer som kan podes på mus. I intraperitoneale doser på mellom 2,5 og 10 mg7kg er de nye forbindelser virksomme mot leukemi L 1210,, i intraperitoneale doser på^mellom 1,25'og. 10 mg/kg er de virksomme mot leukosarkomatos, .i intraperitoneale doser på mellom 0,5 og 5 mg/kg er de:virksomme mot leukemi P 388, i en intraperitoneal dose på 5 mg/kg. er de virksomme mot • poded benspyrensarkom, og i en subkutan .dose på 10 mg/kg er de virksom-, me 'mot. sarkom 180..
For terapeutiske•formål kan de nye naftacenderiva-' ter med•formelen. I anvendes enten i.fri form eller i form av farmasøytisk: akseptable salter, dvs. salter som er ugiftige i de anvendte doser. ■
' Som eksempler på farmasøytisk.akseptable salter skal nevnes■salter med uorganiske syrer (slik som hydroklorider, sulfater, nitrater, forsfater) eller salter med organiske syrer (slik som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, tartrater, teofyllinacetater, salicylater, feholftali-nater, metylen-bis-3-oksynaftoater).
Av spesiell interesse er den nye forbindelse daunor-ubicdn-13-etylenacetal.
Oppfinnelsen skal illustreres ved følgende ikke begrensende eksempler .
Eksempel 1
Man oppløser 3 g daunorubiein-hydroklorid i 75 cm^ etylenglykol. Den oppnådde oppløsning omrøres ved 20°C og man tilsetter 240 cm^ dioksan og deretter i løpet av 1 min..en opp- •'løsning av 0,75 g brom i 7 ■ cm-5 kloroform. Man fortsetter omrør-ingen ved 20°C i 4-timer hvoretter man tilsetter- 300 cm^ vann og ekstraherer med" 3 x 200 cm^ kloroform. Vannfasens pH-verdi innstilles deretter' til' 8 ved tilsetning'av natriumbikarbonatopp-løsning, hvoretter vannfasen ekstraheres ved 4 x 200 cm"<3>- kloroform. De fire sistnevnte' kloroformekstrakter forenes, vaskes med vann. tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand,under et redusert trykk, først ved 1 mm Hg ved 30GC og. deretter ved 0,1 mm Hg ved 20°C.
Man oppnår herved 1,7 g d.aunorubicin-13-etylenac'e-t.al.
Rf = 0,48 (silikagel; metyienklorid:metanol:maur-syre:vann i volumforholdet 88:15:2:1).
[ot]p°= +218 + 32° (c.= 0,1, metanol).
Eksempel 2
Til en "omrørt oppløsning av 20 g daunorubicin-hydroklorid i en blanding av 1600 cnr 3 dioksan og 500 cm 3.etylenglykol ' setter man. 18,5 cm 3av en 0,19 N oppløsning av tørr hydro- • genklorid i dioksan.
. Man oppvarmer blandingen i 8 timer ved 35°C og.der-"etter i 4 timer ved 4.0°G..'Etter, avkjøling til 20°C heller'man reaksjonsblandingen i en liter av en 5%-ig vannoppløsning av natriumbikarbonat. Man ekstraherer'med- 5 x 500 cm^ etyleter og deretter med 5 x 400 cm kloroform."Kloroformekstraktene for-
benes, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert■trykk på 1 mm.Hg ved 30°C.
De oppnådde produkter oppløses i 0,05 M vannoppløs-ning av hydrogenklorid. Man ekstraherer med 3 x 50 cm^ kloroform. ■ Vannoppløsningens pH-verdi innstilles til 8 ved tilsetning av natriumbikarbonat, hvoretter vannoppløsningen ekstraheres med 5 x ■ 20.0 cm 3 kloroform.- Den fen klorof ormeks■ traktene forenes, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk, først 'ved 1 mm Hg ved 30°C og deretter ved 0,1 mm Hg ved 20°C,
Man oppnår 5,8 g daunorubicin-13^etylenacetal, hvis egenskaper er identiske med de som er angitt i eksempel-1.
Eksempel 5
En oppløsning av 5,7 g daunorubicin-13~etylenacetal
i 50 cm 3 metylenklor-id omrøres ved 0 c C, og til den omrørte opp-løsning setter man 9,7 cm 3 av én 0,98 N oppløsning av- tørr hydrogenklorid i dioksan. Den oppnådde utfelling filtreres av og vaskes -med 3 x 10 cm^ metylenklorid ved +5°C. Produktet tørkes-ved 40°C under et trykk på 0,1 mm Hg i nærvær av fosforpentoksyd.
Man oppnår, 4,2 g hydroklorid av da-unorubicin-13-etylenacetal i form av et rødt pulver som er oppløselig i vann og metanol.
[a]p°= +95 ± 4°' ,(c = 1, metanol).
Analyse:
Beregnet,' % : C 57,3 H 5,6 Cl .'5,8 N 2,3 0 28,9 Funnet, % : C 55,2 H 6,1' Cl 5,5 N-2,3. 0'29,6
Eksempel 4
Man oppløser 10 g daunorubiein-hydroklorid i 250. cm^ propan-1,3-diol hvoretter man til den-oppnådde oppløsning setter 800 cm 3 dioksan og 7,5 cnr3- av en 0,49 N oppløsning av tørr hydrogenklorid i dioksan. 'Etter 4 timer ved 20°C .tilsetter man 1 liter av en 5%- ig vannoppløsning av natriumbikarbonat. Man ekstraherer med 5'' x 200-cm^ kloroform. Klorof ormekstraktene forenes, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres til 100 cm^ under •'
et redusert trykk på 25 mm Hg ved 30°C. Man fortynner deretter'
den oppnådde oppløsning med 500 cm^ 'etyleter.- Den dannede ut- • felling filtreres av, vaskes med etyleter og tørkes ved 20°C under et redusert trykk på, 1 mm Hg.
Det oppnådde produkt oppløses i 50 cm^;kloroform og den oppnådde oppløsning helles i en kolonne . inneholdende 200 g silikagel i kloroform. Man eluerer med en liter kloroform og deretter med 5 liter av en blanding av- kloroform og etylacetat i et'volumforhold på 94:6.
Man samler opp eluatfraksjoner på.lOO-cm^. Man forener fraksjonene 20-40 hvilke inneholder en blanding av daunorubicin og daunorubicin-13-trimetylenacetal, og konsentrerer dette til tørr 'tilstand under et redusert trykk på 25 mm Hg ved 30°C.
Det oppnådde produkt oppløses i en blanding be-
stående av 300 cm^ vann,. 100 cm^ metanol, 4,4 g aminooksyeddik-
syre (hemihydroklorid) og 5,4 g natriumacetat (trihydrat)i ■ Man lar blandingen stå i 18 timer ved en temperatur på. 20°C hvoretter, man ekstraherer med 5 x 100. c<m>^•kloroform<.>Kloroformekstraktene forenes, tørkes over natriumsulfat og konsentreres til tørr til-, stand under et redusert trykk .på 25 mm Hg ved 30°C. Man oppnår herved 2,1 .g urent' daunorubicin-13-trimetylenacetal .■
0,1 g av dette produkt .oppløses'i 3 cm^ tetrahydro-furan hvoretter man tilsetter 10 cm^ etyleter. Den oppnådde røde utfelling filtreres av, vaskes med etyleter og tørkes ved 40°C'under et redusert trykk på 0,1 mm Hg.
Man oppnår herved 0,080 g daunorubicin-13-tri-metylenacetal.
[a]p°=-+71 6° 0,5, metanol). Analyse: Beregnet, % : C 61,53 H,6,02 N 2,3,9'Funnet,'/»: C 62,3 H 6,5 N 2,5
, Eksempel 5 Man oppløser 2 g daunorubicin-13-metylenacetal i ■ 20' cm^ metylenklorid. Til den oppnådde oppløsning setter man 7,1 cm^ av en 0,49 N- oppløsning av tørr hydrogenklorid i dioksan. Man tilsetter deretter 400 cm^ etyleter. Den dannede utfelling filtreres av, vaskes méd etyleter<p>g tørkes under et redusert trykk 'på 0,1" mm Hg ved 40°C Man oppnår 'herved 1,85 g. hydroklorid av daunorubicin-13-trimetylenacetal.. '
[a]g°= +123 ± 7°.(c ='0,5, metanol).
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av et nytt naftacenderivat med den generelle formel:der symbolet .A angir en enkeltbinding-eller en metylengruppe, samt syreaddisj onssalter'■ derav, . karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel:H0-CH2 -A-CH2 -0H der symbolet A har den ovenfor angitte betydning, omsettes' med et ■salt dannet av en sterk syre og et naftacenderivat med formelen:i nærvær av en katalysator bestående av brom, en sterk, uorganisk, syre eller en sterk organisk syre, • hvoretter det. oppnådde produkt eventuelt omdannes til en syreaddisjonssalt ved hjelp av.en syre. I
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7518746A FR2314726A1 (fr) | 1975-06-16 | 1975-06-16 | Nouveaux derives du naphtagene, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO762064L true NO762064L (no) | 1976-12-17 |
Family
ID=9156573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO762064A NO762064L (no) | 1975-06-16 | 1976-06-15 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4075328A (no) |
| JP (1) | JPS5231075A (no) |
| BE (1) | BE842986A (no) |
| CA (1) | CA1032161A (no) |
| CH (1) | CH595392A5 (no) |
| DE (1) | DE2627080A1 (no) |
| DK (1) | DK267476A (no) |
| FR (1) | FR2314726A1 (no) |
| GB (1) | GB1491184A (no) |
| IE (1) | IE43117B1 (no) |
| LU (1) | LU75168A1 (no) |
| NL (1) | NL7606155A (no) |
| NO (1) | NO762064L (no) |
| SE (1) | SE7606815L (no) |
| ZA (1) | ZA763515B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4457051A (en) * | 1977-06-17 | 1984-07-03 | Lovable Industriale S.P.A. | Slider for ribbons and assembling process thereof |
| JPS5976099A (ja) * | 1982-10-22 | 1984-04-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | アミノナフタセン誘導体とその製造方法 |
| US5124317A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
| US5124318A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803124A (en) * | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
-
1975
- 1975-06-16 FR FR7518746A patent/FR2314726A1/fr active Granted
-
1976
- 1976-06-08 NL NL7606155A patent/NL7606155A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-14 US US05/695,444 patent/US4075328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-14 JP JP51069624A patent/JPS5231075A/ja active Pending
- 1976-06-14 IE IE1277/76A patent/IE43117B1/en unknown
- 1976-06-14 CA CA254,741A patent/CA1032161A/en not_active Expired
- 1976-06-14 ZA ZA763515A patent/ZA763515B/xx unknown
- 1976-06-14 GB GB24548/76A patent/GB1491184A/en not_active Expired
- 1976-06-15 LU LU75168A patent/LU75168A1/xx unknown
- 1976-06-15 NO NO762064A patent/NO762064L/no unknown
- 1976-06-15 SE SE7606815A patent/SE7606815L/xx unknown
- 1976-06-15 BE BE167952A patent/BE842986A/xx unknown
- 1976-06-15 CH CH761476A patent/CH595392A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-15 DK DK267476A patent/DK267476A/da unknown
- 1976-06-16 DE DE19762627080 patent/DE2627080A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7606815L (sv) | 1976-12-17 |
| US4075328A (en) | 1978-02-21 |
| DE2627080A1 (de) | 1977-01-20 |
| IE43117L (en) | 1976-12-16 |
| BE842986A (fr) | 1976-12-15 |
| FR2314726B1 (no) | 1978-10-06 |
| AU1491176A (en) | 1977-12-22 |
| CH595392A5 (no) | 1978-02-15 |
| ZA763515B (en) | 1977-05-25 |
| JPS5231075A (en) | 1977-03-09 |
| DK267476A (da) | 1976-12-17 |
| LU75168A1 (no) | 1977-03-11 |
| NL7606155A (nl) | 1976-12-20 |
| FR2314726A1 (fr) | 1977-01-14 |
| IE43117B1 (en) | 1980-12-17 |
| CA1032161A (en) | 1978-05-30 |
| GB1491184A (en) | 1977-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0342990B1 (en) | Process for preparing erythromycin A oxime or a salt therof | |
| US3803124A (en) | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives | |
| SU893135A3 (ru) | Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин-с-3-карбоксигидразида | |
| SU628822A3 (ru) | Способ получени хлоргидрата 4 -эпи-6 оксиадриамицина | |
| SU980627A3 (ru) | Способ получени N-десметилвинбластина, винкристина,N-десметиллейрозина,N-десметил-N-формиллейрозина, N-десметил-N-/этоксиметил/-винбластина,N-десметил-N-/этоксиметил/-лейрозина или их солей | |
| EP0080229B1 (en) | Salicylic derivatives of n-acetylcysteine | |
| NO128710B (no) | ||
| EP0051280B1 (en) | Anthracycline glycosides, process for the preparation thereof, intermediate compounds and their preparation and pharmaceutical compositions | |
| NO762064L (no) | ||
| NO143349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av daunorubicin | |
| SU993822A3 (ru) | Способ получени гликозидов антрациклина | |
| CA2761287A1 (en) | Synthesis of morphine and related derivatives | |
| US4232023A (en) | Novel soluble derivatives of 2,4-diamino pyrimidine | |
| NO125675B (no) | ||
| SU1055333A3 (ru) | Способ получени алкалоидов типа лейрозина или их кислых аддитивных солей | |
| CS221510B2 (en) | Method of making the anorganic salts of trimethylamonium derivatives of the polyenmarolide | |
| DK159450B (da) | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf | |
| SU650507A3 (ru) | Способ получени гликозидных антибиотиков или их гидрохлоридов | |
| US3268508A (en) | Process for the preparation of kanamycin-nu, nu'-dimethanesulfonic acid | |
| US4697017A (en) | Process for the preparation of 2-bromo-α-ergocryptine | |
| Umarov et al. | Alkaloids of Thalictrum flavum: Structure of thalflavine | |
| HU177512B (en) | Process for preparing daunorubicin derivatives | |
| IT9022047A1 (it) | 13-desosso-4'-desossi-4'-iodoantracicline | |
| Sasaki et al. | The alkaloids of Anodendron affine Druce | |
| NO139441B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye leurosinderivater og deres salter |