NO762444L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av 4a^aryl-trans-decahydro^isokinoliner med alifatisk umettéde N- substituénter"

Foreliggende oppfinnelse'angår oppdagelsen av en ut-valgt gruppe av 4a-aryl-trans-decahydroisokinoliner som er an-vendbare som analgesica.

Boekelhéide og Schilling, J. Am. Chem. Soc. 7_2, 712

(1950), beskrev forbindelsen N-methyl-4a-fenyl-cis-decahydroisokinolin (kaldt den "N-methyl-10-fenyldecahydroisokinolin") og indikerte at den haede en lav analgesisk aktivitet.

Foreliggende.oppfinnelse er et resultat av anstrengel-ser for å utvikle nye forbindelser som er effektive og sikre som analgesica.

Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt nye forbindelser av formel I og deres egnede farmasøytiske salter, fremgangs-måter for.fremstilling, av disse, farmasøytiske komposisjoner inneholdende dem, og metoder for anvendelse av disse for å frem-kalle en analgesisk virkning i varm-b'lodige dyr.

hvor R-l er -CH2X, hvor X er C- 2~ C6 alkenY1 eller C2-Cg alkynyl, hvor m 5 1 eller 2, R2er divalent oxygen <R>3er H, -0H, -OCH3, eller F, R4 er -H, -0H, -OCH3,

forutsatt at når R^ er F, må R^.

være -H.

Flertrinnsprosessen ifølge oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene av forrael I omfatter også fremstilling av forbindelser hvor substituentene på isokinolinnitrogenet er forskjellig fra de ovenfor angitte, slik. som f.eks. ci_cg alkyl, fenethyl og cycloalkylmethyl.

Representative R^-grupper er allyl (-CH2CH=CH2), 3,3- . dime.thylallyl [-CH2CH=CH3) 2] /, propargyl (-CH2C=CH), 2-hexenyl og 2-hexynyl.

Representative arylgrupper er fenyl, 3-hydroxyfenyl7 3pmerhoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2-acetoxyfenyl, 2,3-dihydroxy-fenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4-diacetoxyfenyl, 3-hydroxy-4-methoxyfenyl og 2-methoxy-3-acetoxyfenyl.

4a-<aryl-trans-decahydroisokinlinene av formel I innbefatter forskjellige stereokjemiske isomerer som stammer fra

substitusjon ved 6-stilling, og fra optisk asymmetri av den hele struktur. Når monovalente R 2-substituenter ved 6^stilling

er forskjellig(f>£ks>når R2 er

), vil rombetrakt-

ninger kreve tilstedeværelsen av aksiale og ekvatoriale isomerer. I molekylet som helhet, vil rombetraktni.nger kreve tilstedeværél-

se av d og 1 optiske isomerer. Disse er normalt tilstede som racemiske blandinger•som kan oppløses ved kjente metoder (Eliel, Stereochemistry of Carbdn Compounds, McGraw-Hill, 1962, . s. 31).

Separering av d og 1 isomerer kan også oppnås ved opp-løsning av et mellomprodukt. Eksempelvis vil dannelse av optisk aktive diastereomere salter fra, 2-cyano-3-fenyl-3-carboxymethyl-cyclohexan (erholdt ved hydrolyse av den tilsvarende ester) og

(+) eller (-)-a-fenethylamin, etter regenerering av syren og omestring, føre til d og l-2-cyaho-3-fenyl-3-carbethoxymethyl-cyclohexan som kan utføres gjennom synteserekken under dannelse av optisk aktive N-s'ubstituert-4a-aryl-trans-decahydroisokinol i - ner.

Farmasøytisk egnede syreaddisj.onssalter av disse forbindelser innbefatter de fremstilt med fysiologisk akseptable syrer som er kjent innen faget, og slike salter innbefatter hydroklorid, sulfat, fosfat, nitrat, sitrat, maleat og lignende.

Flertrinnsprosessen ifølge oppfinnelsen starter med 2-cyano-3-aryl-3-carbalkoxymethylcyclohexener som kan erholdes ifølge de fremgangsmåter'som er beskrevet av Boekelheide og Schilling (loe eit.) med hensyn til 2-cyano-3-fenyl-3-carbethoxymethylcyclohexen (se. eksempel 1>del A). Viktige trinn i denne fremgangsmåte er omsetningen av et 2-cyano-3-aryl-3-car-balkoxymethylcyclohexen med hydrogenklorid- i en lavere alkanol slik som ethanol under dannelse av et 4a-aryl-l,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin (se eksempel 1, del B) og omsetningen av et slikt diketooctahydroisokinolin med benzylbro-mid eller mesyltat i nærvær av natriumhydrid under dannelse av. et N-benzyl-4a-aryl-l,3-diketo-l, 2 , 3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin (se eksempel 1, del C). 1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octa-hydroisokinolinene utviser en strukturordning av de kondenserte ringer som krever dannelse'av trans-decahydroisokinolinstruk-turer når 8,8a-dobbelbidningen omdannes til en enkeltbinding ved reduksjon. Et -nøkkeltrinn er omsetningen av et N-benzyl-4a-aryl-trans-decahydroisokinolin med et aryl, hydrocarbyl eller klorhydrocarbyl-klorformiat, etterfulgt av hydrolyse under dannelse av et ,4a-aryl-trans-decahydroisokinlin (se eksem pel 1, del F). Denne type av tertiær aminsplitting er beskrevet i Fieser and Fieser, Reagents For Organic Synthesis, Vol. 2, s. 318 - 319 (ref. Hobson og Mc.Cluskey, J.Chem. Soc. (C) 1967, 2015). 4a-aryl-trans-decahydroisokinolinene kan lett om-settes på vanlig måte under dannelse av 4a-aryl-trans-deca-hydroisokinliner hvori nitrogenatomet bærer de mettede eller umettede grupper som definert ved R 8i det etterfølgende.

Valget av spésifike fremstillingstrinn som følger-etter den umiddelbare dannelse av et 1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6, 7-octahydroisokinolin avhenger av det spésifike 4a-aryl-trans-decahydroisokinolinderivat som ønskes. Reaksjonsrekken innbefatter minst seks trinn, som kan illustreres som følger:

I de foregående formler I til og med VII, er R5

R<6>er C1-C4 alkyl, R<7>er

<c>l"<c>6<alky>!/C3_6alkenylmethyl, C^-Cg halogenalkyl eller C6~C10ary!'

R 8 er C1- C6 alkyl,<C>3~C6alkenylmethyl, C3-C6alkynylmethyl,<fen>eth<y>l (-CH2-CH2C6H5), cycloalkylmethyl av formelen

-CH2CH <(CH2)nhvori n er et helt tall i området 2-5,

2-furanyImethyl

2-(2-furany1)e thyl 2-thienylmethyl eller 2-(2-thienyl)ethyl

9 10

hvori R er hydrogen, fluor eller methoxyl, R er hydrogen eller methoxyl, forutsatt at når R 9 er F, er, R 10 lik H.

I trinn A anvendes reaktant R OH, som i også er reak-sjonsmedium vanligvis i overskudd, men for å sikre maksimalt utbytte bør den anvendes i en mengde på minst 1 mol pr. mol cyanoester. Likeledes kan HCl-reaktanten anvendes i overskudd, men for å sikre maksimalt utbytte bør denne være tilstede i en mengde'på minst 1 mol pr. mol cyanoester. Reaksjonen utføres i væskevase under vannfri betingelser. Reaksjonstemperaturen skal. være i området fra 50 til 120° C. Reaksjonstrykket er ikke kri-tisk, vanligvis er atmosfæretrykk hensiktsmessig, men skal være i overensstemmelse med den angitte reaksjonstemperatur.

I trinn E er det hensiktsmessig å utføre hydrolysen av urethanmellomporduktet uten isolering av dette, selv om isolering kan utføres om ønskes. I dette trinn kan et hvilket som helst inert løsningsmiddel anvendes (f.eks. ethylenklorid, di-ethylether etc). Temperaturer i området fra -10 til +5o° C er egnet, og praktiske.reaksjonstider er i området 2 til 48 timer.

Representative R 7-grupper i klorformiatreagenset i trinn E er ethyl, butyl, hexyl, vinyl, 3-butenyl, 2,2,2-triklor-ethyl og fenyl..

I trinn F svarer hydrocarbylgruppen av hydrocarbylbro-midet, jodidet eller mesylatreaktanten til R Q, som kan være mettet eller umettet som tidligere angitt. Fremgangsmåten er der-for ikke begrenset til fremstilling av de umettede forbindelser ay formel I men kan også gi produkter hvor substituenten på nitrogenatomet er mettet. Slike hydrocarbylbromider eller jodider er lett tilgjengelige som angitt i den etterfølgeride tabell, og mesylatene kan lett fremstilles fra de tilsvarende tilgjengelige alkoholer ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Crossland og Servis-, J. Org. Chem., 35 , 3195'(1970).

Ved fremstilling av et 2-cyano-3-fenyl-3^carbalkoxy-methylcyclohexen har Boekelheide og Schilling beskrevet en prosedyre som starter med cyclohexanon som vist i det følgende:

Disse preliminærtrinn kan være til hjelp'ved fremstilling av forskjellige ekeivalenter definert ved forskjellige verdier av Ar og R i generell formel I ved å starte med egnede substituerte cyclohexanoner i trinn (a) og med egnet substituerte arylmagnesiumbromider. som mellomprodukter i trinn (b). Så-ledes kan 4-methylcyclohexanon og . 4-methoxycyclohexanon, som er kommersielt tilgjengelige, anvendes som hovedutgangsmaterialer for fremstillingen av forbindelser av formel I. hvoriR<2>er

Forbindelsene av formel I hvori R 2 (R R i prosessbeskrivelsen) er kan omdannes til andre forbindelser av formel I hvori R 2 har verdier forskjellig fra R 5. Den følgende tabell (Tabell II) viser ytterligere R 2-verdier og kjente metoder for fremstilling av disse.

Likeledes kan anvendelse av egnede substituerte fenylbromider ved fremstillingen av arylmagnesiumbromid-Grignard-reagenset for trinn (b) føre til tilsvarende Ar-grupper (Ar1 i prosessbeskrivelsen) i forbindelsen av formel I. Den følgende tabell (Tabell III) viser substituerte fenylbromider fra hvilke de aktuelle Ar -grupper er avledet, med.substituent og R^ grupper som ovenfor definert.

Forbindelser hvori Ar<1>har methoxyl-substituenter (som i Tabell III) kan tjene som mellomprodukter for forbindelser av formel I hvori Ar har hydroxyl eller acetoxyl-substituenter ved anvendelse av metoder for omdannelse av R -grupper til R 2-grupper som vist i tabell II.

I de etterfølgende illustrative eksempler er alle deler på vektbasis og temperaturer er angitt i om ikke .annet er angitt.

Eksempel 1

N- ally1- 4a- fenyl- trans- decahydroisokinlin (R1=CH„CH=CH2/

A. 2- cyano- 3- fenyl- 3- carbethoxymethylcyclohexen 90 g (0,34 6 mol) 2-carbethoxymethyl-2-fenylcyclohexa-non (Boekelheide et al., ovenfor), 200 ml hydrogencyanid og 12 dråper av en mettet vandig løsning av kaliumcyanid ble omrørt ved 0° C over natten. 15 dråper konsentrert svovelsyre ble deretter tilsatg og overskudd hydrogencyanid fordampet. Det urene cyanohydrin ble tatt opp i ether og vasket med kald 10 %-ig svoyelsyreløsning og deretter tørket med Na2S04og fordampét. Restoljen ble løst 1 500 ml pyridin og 100 ml fosforoxyklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved tilbakeløpskjøling i 5 timer og fikk deretter stå ved 25° C over natten. Den ble deretter forsiktig heldt over i en blanding av 2 liter isvann og 400 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre, vann og saltvann, ble deretter tørket (Na2S04) og fordampet. Rest-oljeri ble destillert og ga 45 g av en lys gul væske med kokepunkt -.13 5° C (0,20 mm), identifisert som 2-cyano-3-fenyl-3-carbethoxymethylcyclohexen.

NMR (CDC13)(<2>): triplet. ved 64 , 71, 78 eps, 3H '(-OCH2CH3),

methylen-konvolutt fra 70-150 eps, ca. 6H,

i

singlet ved 178 eps; 2H (-Q-CH2-C02), kvartett ved 234, 242, 249, 256, 2H (-OCH2CH3),

triplet ved 406, 419, 414, 1H

singlet ved 436 eps, 5H (aromatisk H). IR ( ): 4,50 y (C=N); 5,5 og 5,85 y (lacton renhet); 5,75 y (-C02-). (2). Topper angitt i eps fra tetramethylsilan (TMS). B. 4-fenyl-1,3-diketo-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydro isokinolin 50 g av produktet fra del A løst i en minimal mengde av absolutt ethanol ble tilsatt til 2,5 liter absolutt ethanol på forhånd mettet med vannfritt hydrogenklorid. Løsningen ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i 4 8 timer. Den ble deretter avkjølt og konsentrert til ca. 300 ml på en rotasjonsfordamper. Ved avkjøling utfeltes et hvitt krystallinsk fast materiale som ble filtrert, vasket med .kald ethanol og tørket under dannelse av 25 g (56%) av 4a-fenyl-1,3-diketo-l,2,3,4,4a-5,6,7-octahydroisokinolin, srri.p. 241 - 243° C.

Analyse: Beregnet for C15H15N02: c 74,65, H 6,2u, N 5,81

Funnet: C 74,67, H 6,25, N 5,65

På analog måte ble forskjellige 1,3-diketoforbindelser (formel (2)) fremstilt fra tilsvarende 3-carbalkoxymethyl-2-cyanocyclohexener (formel (1)) som indikert i den etterfølgende tabell (Tabell IV) som viser parvise Ar - og R -substituent- . grupper..

C. N-benzyl-4a-fenyl-l,3-dikéto-l,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin ' ' 10 g (41,5 mmol) av produktet fra del B i 75 ml tørr dimethylformamid ble tilsatt til 1,97 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje (45,1 mmol NaH) blandet med 50 ml dimethylformamid, mens reaksjonsblandingen ble holdt ved 70° C under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til 80 - 100° C i 1 time, og fikk deretter avkjøles. 7,8 g (45',6 mmol) benzylbro-mid i 25 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt. Blandingen ble deretter oppvarmet til 85° C i 2 timer hvoretter den fikk stå over natten ved 25° C.,' Reaks jonsblandingen ble heldt over i vann og det resulterende bunnfall filtrert. Dette urene produkt ble kromatografert på "Silicar" og eluert med 5:95 ether: benzen under dannelse av 3 g N-benzyl-4a-fenyl-1,3-diketo-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroisokinolin.

IR: 5,85, 6,02 y (imid CO); 6,15 y (C=C)j 6,25, 6,32 y (Ar).

NMR: Multiplet ved 50 - 150 eps (CH2).JAB kvartet ved 154 , 175,

201, 217 eps (CH2CO); singlet ved 289 eps (NCH20);.

multiplet ved 400 - 450 eps (arH) ;

triplet ved 440, 444, 448 eps (C=CH).

D'N- benzyl- 4a- fenyl- 1, 3- diketo- trans- decahydroisokinolin

En blanding av 1,4 g (4,23 mmol) av produktet fra del C, 100 ml absolutt ethanol og 700 mg 5 %-ig palladium-på-carbon ble ristet under 2,81 kg/cm hydrogen i 18 timer. Kata-lysatoren ble fjernet ved filtrering-og løsningsmidlet fordam pet.fra filtratet under dannelse av N-benzyl-4a-fenyl-1,3-diketo-trans-decahydroisokinolin, sm.p. 130 - 133° C.

IR: 5,85, 6,0 y (imid CO); 6,25, 6,32 y (Ar).

NMR (CDC13) :■ Kompleks multiplet fra 50 til 200 eps (CH2);

singlet ved 291 eps, (NCH2);

singletter ved 424 og .427 eps (Ar-H) .

E. N- benzyl- 4a- fenyl- trans- decahydroisokinolin

4,0 g (12,0 mmol) av produktet fra del D i 15.0 ml natrium-tørket tetrahydrofuran ble behandliet under nitrogen med 4,Q g lithiumaluminiumhydrid. Blandingen ble kokt under tilbake-, løpskjøling. i 24 timer og deretter avkjølt og stoppet under suk-sessive tilsetninger av 4,0 ml vann, 4,0 ml 15 %-igvandig natriumhydroxyd og 12 ml vann. De uorganiske salter ble filtrert fra og vasket med ether, og de kombinerte filtrater ble tørket (K2C03) og fordampet til0 en klar olje. Restoljen ble fordampningsdestillert, kokepunkt 160° C (0,4 tran) under dannelse av N-benzyl-4a-fenyl-trans-decahydroisokinolin.

NMR (CDCI3) : Kompleks multiplet ved 60 - 170 eps fra TMS

(methylen H, 15H);

singlet ved 206 eps (2H,.N-CH2-0);

multipletter ved 422 - 455 eps (10H, ArH).

F. 4a- fenyl- trans- decahydroisokinolin

En løsning av 2,5 g (8,2 mmol) av produktet fra del

E, 7 5 ml methylenklorid og 2 g (18,8 mmol) vinylklorformiat (Kung, US pat. 2 377.085) ble omrørt ved 0° C i 4 timer og deretter ved 25° Ci 18 timer. Flyktig materiale ble f jernet under vakuum (15 mm) på en rotasjonsfordamper. Residuet ble. løst i 150.ml ethanol og deretter avkjølt.til 0° C, og mettet med vånn-fritt hydrogenklorid. Lysningen ble omrørt ved 0° C i 4 timer

o

og deretter ved 25 C i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum (rotasjonsfordamper). Residuet ble løst i IN saltsyre og ekstrahert med ether. Den vandige del ble gjort basisk med fast kaliumhydroxyd og ekstrahert med ether. Etheren ble fordampet og residuet destillert, k.p. 105° C (0,05 mm) under dannelse av 1,26 g 4a-fenyl-trans-decahydroisokinolin.

Analyse: Beregnet for-C^H^N: . C 83,67, H 9,83

Funnet: C 83,12, H 10,16

NMR (CDCI3): Kompleks multiplet fra 50 eps til 218-cps

(-CH2-/NH, 16H), kompleks multiplet fra 420 - 456 eps (5H, Arll) .

G. N- allyl- 4a- fenyl- trans- decahydroisokinolin

En blanding av 430 mg (2 mmol) av produktet fra del F, 290 mg (2,4 mmol) allylbromid, 165 mg (1,2 mmol) .11'. ^ ' kaliumcar-bonat og 5 ml absolutt ethanol ble omrørt under nitrogen ved 25° C i 48 timer. Det flyktige materiale ble fjernet under vakuum (rotasjonsfordamper) og residuet fortynnet med 5 %-ig kaliumhydroxyd, og ble deretter ekstrahert med ether under dannelse av 330 mg av en olje som ble destillert, .. kokepunkt 120°C (9,15 mm) under dannelse av rent N-allyl-4a-fenyl-trans-decahydroisokinolin .

IR: 6,0 8 y(C=C, 6 , 25, 6,3 2 y (Ar).

NMR (CDCI3): Kompleks multiplet fra.50 - 1868 eps (15H, -CH2-), dublet ved 172, 179 eps (2H, N-CH2), kompleks multiplet fra 290 - 370 eps.

På analog måte ble forskjellige N-substituerte 4a-aryl-trans-decahydroisokinoliner av formel (7) fremstilt fra tilsvarende 4a-aryl-trans-decahydroisokinoliner av formel (6) som indikert i etterfølgende tabell (Tabell V) som viser Ar1, 5 8

R og R -substituentgruppene i hvert produkt.

Doseringsformer og anvendelse av disse

De analgesiske midler ifølge oppfinnelsen kan administreres for å lindre smerte ved en hvilken som helst metode som gir kontakt mellom det aktive middel og midlets virkningsområde i pattedyrets legeme. De kan administreres med et hvilken som helst konvensjonell metode tilgjengelig for anvendelse i forbindelse med farmasøytiske preparater, enten som individuelle terapeutiske midler eller i kombinasjon med terapeutiske midler. De kan administreres alene, men administreres generelt med en far-masøytisk bærer valgt på basis av den valgte administreringsme-tode og standard farmasøytisk praksis.

Den administrerte dose vil selvsagt variere avhengig av kjente faktorer slik som de farmakodynamiske egenskaper til det spesielle middel, dets virkemønster og administreringsmeto-de, alder, helse og vekt til mottageren, arten og graden av symptomer, typen av samtidig behandling, hyppighet av behandling og den ønskede effekt. Vanligvis kan en daglig dose av aktiv bestanddel være 0,01 - 100 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis er 0. 1 til 50, og fortrinnsvis 1 - 25 mg pr. kg pr,, dag gitt i oppdelte doser 2-4 ganger pr. dag eller i en form som gir langvarig frigivelse, effektivt til å oppnå de ønskede resulta-ter .

Doseringsformer (komposisjoner). egnet for innvendig administrering inneholder fra 25 mg til ca. 7 5 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske komposisjoner vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde på ca. 0,5 95 vekt% basert på komposisjonens totalvekt.

Den aktive bestanddel kan administreres oralt i faste doseringsformer, slik som kapsler, tabletter og pulvere, eller 1. flytende doseringsformer, slik som eliksirer, siruper og sus-pensjoner; den kan også administreres parenteralt, i sterile væskedoseringsformer eller rectalt i form av stikkpiller.

Gelatinkapsler inneholder den aktive bestanddel og pulverformede bærer slik som lactose, sucrose., mannitol, stivel-se, cellulosederivater, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Lignende fortynnere kan anvendes for å fremstille sammenpressede tabletter. Både tabletter og kapsler kan fremstil les som produkter som gir forlenget frigivelse for å tilveiebrin-ge kontinuerlig frigivelse av medikament over et tidsrom på fle-re timer. Sammenpressede tabletter kan være sukker-belagt eller film-belagt for å. maskere eventuelt utiltalende smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller enterisk belagt for selektiv nedbrytning i den gastrointestinale trakt.

Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farge- og smaksstoffer for å øke pasientens .tiltro.

Generelt er vann, en egnet olje, fysiologisk saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og gly-kol er slik som propylenglykol eller polyethylenglycoler egnede bærere for parenterale. løsninger. Løsninger for parenteral administrering inneholder fortrinnsvis et vannløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og om nødven-dig, buffermidler. Antioxyderende midler slik som natriumbisul-fit,: i.natriumsulfit eller ascorbinsyre enten alene eller kombi-nert er egnede stabiliserende midler. Også anVendt er sitron-syre og dets salter og natrium EDTA. I tillegg kan parenterale løsninger inneholde: preserveringsmidler, slik som benzalko-niumklorid, methyl- eller propyl-paraben og klorbutanol.

Stikkpiller inneholder den aktive bestanddel- i en egnet oljeaktig eller vann-løselig base. Den oljeaktige klasse innbefatter kakaosmør og fett med lignende egenskaper, den vann-løselige klasse innbefatter polyethylenglycoler.

Egnede farmasøytiske bærere er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, E.W. Martin, en standard referansetekst innen dette-felt.

Egnede farmasøytiske doseringsformer for administrer ring av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan illustreres som følger:

Kapsler

Et stort..antall enhetskapsler fremstilt ved fylling

av standard to-dels harde gelatinkapsler hver med 50 mg pulver-formet aktiv bestanddel, 110 mg lactose, 32 mg talkum og 8 mg magnesiumstearat.

Kapsler

En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje ble fremstilt og innsprøytet ved hjelp av en positiv fortrengnings-pumpe inne i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler inneholdende 50 mg.aktiv bestanddel. Kapslene ble vasket i petro-. leiimether og tørket.

Tabletter

Et stort antall tabletter ble fremstilt etter vanlige metoder slik at doseringsenh.etén er 50 mg aktiv bestanddel, 7 mg ethylcellulose, 0,2 mg kolloidalt siliciumdioxyd, 7 mg magnesiumstearat, 11 mg microkrystallinsk cellulose, 11 mg maisstivelse og 98,8 mg lactose. Egnede belegg kan påføres for å forbedre smaken eller utsette absorpsjonen.

Inj. iserbare former

En parenteral komposisjon egnet for administrering ved injeksjon ble fremstilt,ved omrøring av 1,5 vekt% aktiv bestanddel i 10 vol% propylenglycol og vann. Løsningen ble sterilisert ved filtrering.

Suspensjon

En vandig suspensjon ble fremstilt for oral administrering slik at hver 5 ml inneholdt 10 mg fint oppdelt aktiv bestanddel, 500 mg acacia, 5 mg natriumbenzoat, 1,0 g sorbitol-løsning, USP, 5 mg natriumsaccharin og 0,025 ml vanilrjetinktur.

Injiserbare former

En parenteral komposisjon egnet for administrering ved injeksjon ble fremstilt ved oppløsning av 1 vekt% aktiv bestanddel i natriumkloridinjeksjonsløsning USP XV hvoretter løs-ningens pH ble justert til mellom 6 og 7. Løsningen ble sterilisert ved filtrering'.

E-n standard prosedyre for å bestemme og sammenligne den analgesiske aktivitet til forbindelser i serier og hvor det er god korrelasjon med effektiviteten i mennesker, er. standard fenylkinon-vridningstesten modifisert fra Siegmund,. et. at., Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957). En testforbindelse suspendert i 1- % methylcellulose gis oralt til fastede (17 - 21 timer) hvite hunmus, 5-20 dyr pr. doble blindtester. Vann (0,01 % fenyl-p-benzokinon) fenylkinon ble injisert intraperi-tonealt ved 23 eller 30 minutter senere under anvendelse av 0,25 ml pr. mus. Startende ved 30 eller 37 minutter etter den orale administrering av testforbindelsen, ble musen observert i 10 minutter for et karakteristisk streknings- eller vridnings-syndrom som, er en indikasjon på smerte fremkalt av fenylkinon. Den effektive analgesiske dose- for 50 % av musene (ED 50) ble beregnet ved metoden- ifølge Weil, Biometrics 8, 249 (1952).

Ved denne testmetode ble det funnet at ved oral administrering av N-allyl-4a-fenyl-trans-decahydroisokinolin var ED^q 89 mg/kg.

Claims (3)

1.. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel

9 in R er -H, F eller -OCH-. og R er H eller -OCH-., forutsatt at når 9 10 R er F, er R lik H, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formelen

bringes i kontakt med et hydrocarbyl eller.klorhydrocarbyl-klorformiat ved en temperatur i området 0 - 25°C, og (b) produktet fra trin (a) hydrolyseres.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrocarbylklorformiatet er vinylklorformiat.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formelen

hnvåor rR i 9 R e9r eFr , He, r F R e10llelr ik OCHH, ., koag rR, aker tH eerlleir sOCeHr.,, t fovrued tsaatt ten at forbindelse av formelen

hvor R^ er C^ -C^ -alkyl, bringes i kontakt med en vannfri alkohol av formelen R60H.