JPS60185765A - ヒドロキシモルフィナン誘導体の製造法 - Google Patents

ヒドロキシモルフィナン誘導体の製造法

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JPS60185765A
JPS60185765A JP60016685A JP1668585A JPS60185765A JP S60185765 A JPS60185765 A JP S60185765A JP 60016685 A JP60016685 A JP 60016685A JP 1668585 A JP1668585 A JP 1668585A JP S60185765 A JPS60185765 A JP S60185765A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｌ： （式中Ｒ２は水素又は低級アルキルを、またＲはシクロ
ブチルメチル又はシクロプロピルメチルをそれぞれ表わ
す〕で示されるＮ−置換された−１４−ヒドロキシ−３
−置換された一モルフィナン類の中間体として有用な新
規化合物に関する。
スリルをめる青年又は日常生活の現実から逃避しようと
する人達による薬剤乱用は現代社会において益々一般化
しつつある。広く乱用されている薬剤の種類はコディン
、モルヒネ、メペリジン等の様な麻酔薬である。製薬工
業界および政府によって新しい非−耽溺性鎮痛剤および
（又は〕麻酔抑制剤を発見し開発しようとする試みは上
記薬の時間と金の莫大な消費となる様な強い耽溺性の為
である。
出発物質としてあへんアルカロイド類によらず然も市販
するに便利な式して示されることを特徴とする上記化合
物類の合成法の開発に本発明者等はとシくんだ。
そして、２−（メトオキシベンジル）　−１，２，３，
４，５，６，７゜８−オクタヒドロイソキノリンの様な
容易に入手出来る２−（ｐ−アルコキシベンジル）　−
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキ
ノリンから式りをもつ化合物類を完全に合成する製法を
開発した。
本発明者等によって製造された化合物類は塩基性モルフ
ィナン核をもちそれは次の図式によって番号をつけて表
わモルフィナン核中には３非対称炭素（＊印）がおるが
、９と１３位置に結合したイミノエタノ系がシス−（１
，３−２軸）−溶融に対し幾例学的に束縛されるから２
ジアステレオメル（ラセミ〕型のみが可能である。した
がってこのラセミ体はＢとＣ３Ｊ！の接合において、即
ち炭素１４の配列においてのみ違っている。変動しうる
のは５（１３）と８（１４）結合間のシスとトランス関
係のみでおるにューヨーク市、アカデミ−プレス、Ｅｄ
、ジョージデステベンス、鎮痛剤、１３７ページ（１９
６５）参照〕。５（１３）と８　（１４）結合が互にシ
スであれば化合物類は普通“モルフィナンス”という。
１モルフィナン“の図示法はｄｔラセミ混合物およびそ
の分離したｄとｔ異性体を包含する意味でおる。
式りによって特徴とする”モルフィナン″化合物類は各
２光学異性体、即ち左旋性および右旋性異性体として存
在する。この光学異性体は次のとおシ図示出来る：光学
異性体は例えばｌ−又はＡ−酒石酸又はＤ−（＋）−α
−ブロモカンファースルフォン酸を使って形成されたジ
アステレオモル塩の分別晶出法によって分離又は単離出
来る０本明細書において“低級アルキル”とは炭素原子
１乃至６個をもつアルキル基、例えばメチル、エチル、
プロピル、インプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５
ｅｃ−ブチル等と定義する０“製薬上許容される酸付加
塩”とは本発明の化合物類の無機および有機酸塩類でア
ミン官能基をもつ医薬の無毒塩類を生成するに普通使用
するすべての塩類を包含するものと定義する。例をあげ
れば式りをもつ化合物類を塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、亜
燐酸、臭化水素酸、マレイン醒、りんご酸、アスコルビ
ン酸、くえん酸又は酒石酸、パモイン酸、ラウリン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン
酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルフォン酸、リノル酸
、又はリルン酸等と混合して生成した塩類がある。
モルフィナン化合物ＬＶ（Ｒがシクロプロピル又はシク
ロブチルであシかつＲ１が低級アルキルである）および
ＬＸ（Ｒがシクロプロピル又はシクロブチルである〕は
４−６エ程よシ成る完全合成法で製造される。この合成
法は効率よくまた工業的に便利と思われる。図式１ｔｉ
Ｎ−シクロブチルメチル−１４−ヒドロキシ−３−メト
キシモルフィナン（ＬＶ＆）を使うＮ−シクロブチルメ
チル−３゜１４−ジヒドロキシモルフィナン（ＬＸＩＬ
）の製法を示す。
図式Ｉ 例２ １１１ａ　Ｉｖａ 例３ Ｖａ　Ｖｉａ ■ａ　ＬＶａ 例３の方法によｐ［ｌａおよびＶａの様な化合物の９．
１０−エボオキシド基を開いてＲがシクロブチル又はシ
クロプロピルであシかつＲ２が低級アルキルである次の
図式（およびその４光学異性体）によって示される形態
で存在しうる９、１０−ジオール化合物類が得られる。
■′ （シス−ジオール）　（）ランス−ジオール〕Ｖ′ （シス−ジオール）（トランス−ジオール〕上記の方法
によシ化合物１１１ａおよびＶａの９．１０−エポオキ
シド基を開いて得た実質的にすべての生成物は化合物Ｖ
Ｂ（およびその対応する鏡像）のトランス−９β、１０
α−ジオール関係をもち僅かに痕跡量の望ましくないジ
オール■ａを含むと考えられる。
（式中Ｘはカルボニル（−〇）又は水素を、Ｒはシクロ
プ。
ロピル又はシクロブチルを、まｆＣＲ２は低級アルキル
、出来ればメチルをそれぞれ表わすンで示される新規の
中間体を提供する。
本発明の中間体を経る好ましい態様は ＜＆）式Ｖ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを、またＲ
２は低級アルキルを表わす〕をもつ化合物を不活性有機
溶媒中でボラン又はボラン発生源で還元して式■：（式
中ＲとＲ２は上に定義したとおシとする〕をもつ化合物
の硼素錯塩を生成し、 （ｂ）　化合物■の硼素錯塩を酸処理して式Ｌ■：（式
中ＲとＲ２は上に定義したとおシとする）をもつ化合物
を生成し、かつ必要ならば （ｅ）　化合物ＬＶのＲ”ｏ−ｃ−チル官能基をＮａ５
Ｃｚ＆、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリジン塩酸塩と
処理して裂開し、式Ｌｘ： （式中Ｒは上に定義したとおシとする）で示される化合
物を生成する 連続工程よシ成る式Ｌ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを、まｆｃ
’Ｒ”は水素又は低級アルキルをそれぞれ表わす〕で示
される化合物の製法である。
式りを特徴とする化合物類の上記製法の好ましい態様は
次の方法である： （１）　工程（ａ）はテトラヒドロフラン、トルエン又
はベンゼン中で行なう； （２）工程（ａ）において式Ｖ化合物はボランジメチル
硫化物で還元する； （３）工程（ａ）において３ふっ化硼素、３ふっ化硼素
テトラヒドロフラン錯化合物又は３ふっ化硼素 アルキルエーテレートよシ成る群から選ばれた化合物と
硼水素化ナトリウムを反応させてその場で発生したボラ
ンで式■をもつ化合物を還元する； （４）工程（ａ）において化合物■約１モルに対しボラ
ン１．３３乃至２．０モルの割合でボランを使用する；
（５）工程（ａ）において化合物■約１モルに対しボラ
ン１．６乃至１．９モルの割合でボランを使用する；（
６）工程（ａ）において化合物■約１モルに対しボラン
ｌ、７５モルの割合でボランを使用する； （７）工程（ａ）を約５０乃至１１５℃の温度に加熱し
て行なう；（８）工程（ａ）を還流トルエン中で行なう
；（９）工程（ｂ）において化合物Ｖｌｌの硼素領地を
燐酸、オルト燐酸、ピロ燐酸およびポリ燐酸よシ成る群
から選ばれた酸で処理する； ←０　工程（ｂ）において化合物■の硼素錯塩を無水燐
酸および５酸化燐で処理する； （１１）　工程（ｂ）において化合物■の硼素錯塩を充
分過剰の無水燐酸と５酸化燐で処理する； α擾　工程（ｂ）を５０−１００℃の温度範囲内で行な
う；（６）工程（ｂ）を７０−７５℃の温度範囲内で行
なう；α→　工程（ｂ）を７０−７５℃の温度範囲内で
無水燐酸および５酸化燐を使って行なう。
他の好ましい態様は （ａ）式■： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを、またＲ
２は低級アルキルをそれぞれ表わす）で示される化合物
を不活性有機溶媒中ボラン又はボラン発生源で還元して
式■：（式中ＲとＲ２は上に定義したとおりとする）を
もつ化合物の硼素錯塩を生成し： （ｂ）　化合物■の硼素錯塩を水性酸で加水分解して化
合物■を生成し： （ｅ）　化合物■を燐酸、オルト燐酸、ピロ燐酸および
ポリ燐酸よシ成る群から選ばれた酸で環化が本質的に完
了する迄（式中ＲとＲ２は上に定義したとおシとする）
で示される化合物を生成し、かつ必要ならば （ｄ）　化合物ＬＶのＲ２Ｏ−１−−チル官能基をＮａ
５ＣｚＨｓ、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリジン塩酸
塩で裂開して式（式中Ｒは上に定義したとおシとする〕
で示される化合物を生成する： 連続工程よυ成る式Ｌ： （式中Ｒはシクロブチル又はシクロプロピルを、ま、ｌ
、　Ｒ２は水素又は低級アルキルをそれぞれ表わす〕で
示される化合物類の製法である。
また工程（ｅ）は化合物■をボランで処理した後上記の
とおシ酸触媒で処理する分離工程で行なうことも出来る
。
式りを特徴とする化合物類の上記製法の好ましい態様は
（１）工程（Ｃ）を７０−９０’Ｃの温度範囲で行なう
：および（２）工程（Ｃ）を８０−８５℃の温度範囲で
無水燐酸を使用して行なう： ことである。
最も好ましい実施態様は （ａ）式■ａ： をもつ化合物Ｖａをトルエン中で化合物■ａ約約１ルル
当シ約１．７５ルの割合のボランと約５０乃至１１５℃
に加熱して還元し式■ａ： をもつ化合物の硼素錯塩を生成し： （ｂ）　化合物■ａの硼素錯塩を充分過剰の無水燐＃：
５酸化燐６．４：１の混合物と環化が本質的に完了する
迄約７０−７５℃の温度に加熱処理して式Ｌｖａ：をも
つ化合物を生成し；かっ必要ならば（Ｃ）化合物ＬＶａ
をＮａ５Ｃ，Ｈ５、臭化水素酸、３臭化硼素又はピリジ
ン塩酸塩で脱メチル化反応を行なって式Ｌ　Ｘａ　：を
もつ化合物を生成し；また必要ならば（ｄ）　化合物Ｌ
Ｘａをこの技術分野で知られた方法でその製薬上許容さ
れる酸付加塩に転化する連続工程よシ成る式Ｌ′：（式
中Ｒは水素又はメチルを表わす〕で示される化合物の製
法である。
化合物類Ｎ−シクロプロピルメチル−１４β−ヒドロオ
キシ−３−メトオキシ−モルフィナン、Ｎ−シクロブチ
ル）ｆルー１４β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモル
フィナン、Ｎ−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジ
ヒドロオキシモルフィナンおよびＮ−シクロラ゛チルメ
チル−３，１４β−ジヒドロオキシモルフィナンは知ら
れて居シ米国特許第３，８１９，６３５号に記載されて
いる。
本明細書において”不活性有機溶媒”とは反応によって
変化しない様に反応に依らない有機溶媒を意味する０こ
のｍな溶ｓは塩化メチレン、クロロフォルム、ジクロロ
エタン、テトラクロ四メタン、ベンゼン、トルエン、エ
ーテル、酢酸エチル、キシレン、テトラヒドロフランジ
オフサン、ジメチルアセトアミド等である。
本明細書中温度はすべて摂氏、度を以って表わし、■Ｐ
Ｃは蒸気相クロマトグラフ法を意味する。ＩＲは赤外線
スペクトルを、またＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルをそ
れぞれ意味する。
以下に本発明中間体の製造を経て最終用途化合物に至る
製造実験例を示す。
例１ （ｌａ） 塩化メチレン２００−中に１−（ヱーメトオキシペンジ
ル）　−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリン塩酸塩１ａ（２９，４ｆ、０．１モル〕
を溶解し水浴中で冷却攪拌しなからしずかにトリエチル
アミン（２２，２ｔ、　０．２２モル）を加えた。この
混合物を０乃至５℃の温度に保ち攪拌しながらこれに塩
化メチレン３〇−中に塩化シクロブチルカルボニル（１
３ｇ、０．１０７モル）を含む液を一滴づつ加えた。反
応混合物を室温で１時間攪拌した抜水１０〇−を加え更
に１０％硫酸５０ｔＲｔを加えて酸性とし塩化メチレン
層を分離した。望むならばｌａを含む塩化メチレン液を
直接次工程に使用してもよいしあるいは濃縮して油とし
放置すれば固イヒする。固体試料をアセトンから晶出さ
せて結晶性生成物１ａが得られる。融点８９−９１℃。
上の方法においてアシル化反応にプロトン受容体として
普通便われる種々の有機第３級アミン類はトリエチルア
ミンの代シに使用出来る。この様なアミン類にはトリ（
低級）アルキルアミン類、例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン等、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルピペリジン等がある。
例２ とＩＶａ） Ａ法−過酢酸酸化法 塩化メチレン２３０ｔｄ中に２−シクロブチルカルボニ
ル＝１−（上−メトオキシベンジル）　−１，２，３，
４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキノリンｌ１ａ
（０，１モル〕の溶液に過酢酸（４０チ、２３．８　ｆ
、　０．１２モル）を温度３０−３５℃を保つ様な速度
で加えた。出来た液を呈温で１時間攪拌し水２００−を
加えた後１０チ重亜硫酸ナトリウム液１０〇−を加えて
過剰の過酢酸を分解した。塩化メチレン相を分離し減圧
濃縮して油状残液を得た、これを蒸気相クロマトグラフ
法分析（ｖＰＣ）によってしらべた処トランス［ｌａと
シス■ａ異性体エボオキシドの２３ニア８の割合の混合
物より成るものであった。必要ならばこのエポオキシド
２種をアルミナ又はシリカカラムを使ってカラムクロマ
トグラフ法によって分離出来る。（溶離剤ジエチルエー
テル使用）Ｏ ｐ−メトオキシベンジル基とオキシラン基の立体関係に
おいて少量エボオキシド（ｌｌａ、融点１１８°　）は
１九ｚンス形態”をもち、また主エボオキシドＣＩＶ＆
、融点８２−８４°〕は“−７２形態″をもっていた。
Ｂ法−ベルトリフルオロ酢酸酸化法 塩化メチレン１２５＋ｄ！中に２−シクロブチルカルボ
ニル−１−（ｐ−メトオキシベンジル）　−１，２，３
，４，５，６，７，８材クタヒドロイソキノリンＩｌ＆
（０，０５モル）の溶液に炭酸ナトリウム（２０ｔ、０
．１９モル〕を加え混合物を０°に冷却した。塩化メチ
レン３５−中に無水トリフルオロ酢酸（１６，６ｆ、　
０．０７７モ＃　）と９０％過ｆ［化水素（２，９４ｔ
％０．０７７モル〕を０℃で混合してベルトリフルオロ
酢酸の液をつくった。ｌａの反応混合物に過酸液を反応
温度をＯ乃至５°に保つ様な速度で流加した。添加終了
後反応混合物を０乃至５℃で３０分間攪拌した後１０チ
重亜硫酸ナトリウム液を加えてＣＯｚ　の発生が止む迄
攪拌して過剰の過酸を分解した。塩化メチレン相を水洗
し無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥し減圧濃縮して
油状残渣を得た。
これはｖＰＣによればトランス：シス比３５：６５の１
ｌｌａと■ａ異性体エポオキシドであった。
例３ （ＶａとＶａ） 例２の過酢酸酸化法からのｌｌａとｌＶａ異性異性体エ
キオキシド混合物セトン３００ｄに溶解し０℃に冷却し
た。この液に先づ水３０−を加えた後温度を２５℃以下
に保つ様な速度で濃硫酸３０−を加えた。反応混合物を
２５°で１．５時間攪拌した抜水１５０−とトルエン３
００−を加えた。この２相混合物を水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性としトルエン層を分離し濃縮して油状残
漬を得た。この油をシクロヘキサン３００ｄと攪拌し得
た白色固体懸濁液をｒ過して固体を捕集した。この白色
固体はｖＰＣによって主として望むトランスジオール■
ａと少量のトランス異性体ジオール■ａよシ成るとわか
った０最初のアミンｌａかも計算したＶａ収率は７５チ
であった。シクロヘキサンｒ液は硫酸で処理して更にト
ランスジオールの１０チ収率な得た。白色固体をア七ト
二トリルから更に晶出ｎ製して融点１４５−１４７°の
物質を得た。上記使用の濃硫酸の代シに硝酸、塩酸、臭
化水素酸の様な他の酸類又はアルキルスルフォン酸、ト
リフルオロ酢酸の様な強有機酸類も使用出来る。
上記方法による少量の純トランスエポオキシド［［ａの
加水分解は望むトランスジオールＶａのみが得られるが
主シＸＺポオキシドＩＶａの加水分解は望むトランスジ
オールＶａと共に少量のトランスジオール異性体■ａが
出来る、その■ａ：■ａ比率は８６：１４である。
例４ テトラヒドロフラン３０〇−中に２−シクロブチルカル
ボニル−９，１０−ジヒドロオキシ−１−（ｐ−メトオ
キシベンジル）ベルヒドロイソキノリン（３０，Ｏｆ、
　０．０８モル）の溶液に窒素雰囲気のもとて注射針を
とおしてボランジメチル硫化物化（き）溶液（１４−１
０，１４モル）を加えた。得た混合物を２時間還流加熱
した後減圧濃縮し溶媒を除去した。得たシクロブチルメ
チルアミン■ａのボラン錯化合物は直接法反応に使用出
来るし又は塩酸の様な水性酸で加水分解して■ａａ（融
点１２０−１２２℃）が得られる。トランスジオ−Ａ、
　Ｖ　Ｂアミド官能基を次、のボラン発生源で還元して
も■ａが得られる： １）ボラン−テトラヒドロフラン錯化合物。
２）硼水素化す）　ＩＪウムと３ふつ化備素ガス又は３
ふつ化硼素テトラヒドロフラン錯化合物又は３ふつ化硼
素アルキルエーテレートを使用してテトラヒドロフラン
中その場で発生したボラン。
例５ Ａ法・・・ボラン錯化合物を使用する環化反応例４のボ
ラン還元反応から得たボラン錯化合物残渣に無水燐酸（
８５チ燐酸と５酸化燐からつくった）３２０９と５Ｍ、
北隣５０２を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌
した後７０−７５℃で４時間攪拌した。反応混合物を水
２００ｒＲｔでうすめた後濃水酸化アンモニウム６００
ｍ１と砕氷１ｔの混合物中に注入した。この混合物をヘ
プタン４００ｍ１で抽出しヘプタン抽出液を硫酸ナトリ
ウム上をとおして乾燥した後濃縮して油状生成物ＬＶａ
２３．１１（８５チ収率〕を得た。この油をアセトンに
とかし無水塩化水素ガスで処理して生成物Ｌｖａの結晶
性塩酸塩を得た。融点２４８−２５０℃。
２−シクロブチルメチル−９，１０−ジヒドロオキシ−
１−（ｐ−メトオキシベンジル）ペルヒドロイソキノリ
ン■ａ１．５ｆと無水燐酸１６．（ｌを８０−８５°で
２３時間攪拌した。この反応混合物を水２０−でうすめ
た抜水と濃水酸化アンモニウム３５−の混合物中に注入
した。混合物を塩化メチレン４０ｍで抽出し抽出液を濃
縮して油１．１５２を得た。蒸気相クロマトグラフ法−
分光分析法によって油は望むＮ−シクロブチルメチル−
１４β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモルフィナンＬ
Ｖａ５７％、脱水された副成物２７％および非環化■ａ
ｍ料物質１５％よシ成るものであった。
例６ 例１の方法において右旋性１−（ｐ−メトオキシベンジ
ル）　−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロイソキノリン塩酸塩の代シにラセミ体ｉａを用い次い
で例２〜５の方法を適用して左旋性生成物ｔ、ｖａ’を
得た。
例４と５の方法を次のとおシ行なった。トルエン１０〇
−中に左旋性２−シクロブチルカルボニル−９，１０−
ジヒドロオキシ−２−（ｐ−メトオキシベンジル）ベル
ヒドロイソキノリン（１０？、０．０２６７モル〕の液
に窒素雰囲気のもとて注射針をとおしてポランジメチル
硫化物主溶液（６ｍｌ、０．０５７モル）を加えた。得
た液を３時間還流蒸留し減圧濃縮して約４０−の溶媒を
除去し左旋性シクロブチルメチルアミン■ａ′のボラン
錯化合物を直接環化反応に使った。
左旋性シクロブチルメチルアミン■ａ′の環化反応は無
水燐酸２００？と５酸化燐３５２を０−２５°の温度で
攪拌しながら上記トルエン−ボラン錯化合物混合物を少
しづつ加えて行なった。添加完了後混合物を７０°に加
熱し５時間攪拌した後これを濃水酸化アンモニウム４０
０−と約２５°の温度に保つに充分の氷との混合物中に
注入した。
この混合物をトルエンで抽出しトルエン抽出液を水洗し
た後減圧濃縮して左旋性Ｎ−シクロブチルメチル−１４
β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモルフィナン（ＬＶ
＆’）塩基を得た。この油状塩基を硫酸で処理して硫Ｐ
塩に転化し左旋性Ｎ−シクロブチルメチル−１４β−ヒ
ドロオキシ−３−メトオキシ−モルフィナン７．２２を
得た。融点２３２−２３７℃（分解〕〔α］ｄ−５５，
４℃。’（ｃ＝０．５６、Ｃ迅ＯＨ）。
例７ （Ｉｌｂ） 例１の方法において使用した塩化シクロブチルカルボニ
ルの代りに等モル量の塩化シクロプロピルカルボニルを
使つて首題物質１ｂを生成した０ 例８ 例２の方法において使用したラセミ体１１ａの代シに等
モル量のｌｂを使って首題化合物１１１ｂと■ｂを生成
した０例９ 例３の方法において使用したラセミ体１１ａおよびｌＶ
ｂの代りに等モル量の１ＸｌｂおよびｌＶａを使って首
題化合物ｖｂと■ｂを生成し、た。
例１０ ２−シクロプロピルメチル−９，１ｏ−ジヒドロオキシ
−１（■ｂ） 例４の方法において使用したラセミ体■ａの代９に等モ
ル量のｖｂを使って首題化合物■ｂを生成した０例１１ 例５の方法において使用したラセミ体■ａの代シに等モ
ル量の■ｂを使って膚題生成物ＬＶｂを生成した。
例１２ ４８ＳＨＢｒｌＯｍＪＪ中にＮ−シクロブチルメチル−
１４β−ヒドロオキシ−３−メトオキシモルフィナン（
ＬＶａ）（１，Ｏｆ、２，５８ミリモル）の混合物を窒
素雰囲気のもとて５分間還流蒸留した。冷却後反応混合
物を水で稀釈し水酸化アンモニウム水溶液でアルカリ性
とした。この液をクロロフォルムで数回抽出し併せた抽
出液を無水硫酸ナトリウム上をとおして乾燥した。溶媒
を蒸発して得た油７３０■を乾燥エーテルにとかし得た
液をけい藻土−木炭をとおしＶ＝過した。Ｐ液を塩化水
素を飽和させた乾燥エーテルで処理し得た塩酸塩を捕集
してメタノール−アセトンから晶出させてＮ−シクロブ
チルメチル−３，１４−ジヒドロオキシモルフィナン塩
酸塩ＬＸ８５６５■（５６，５チ〕を得たＣ融点２７２
−２７４°　（分解〕。ＩＲとＮＭＲスペクトルは構造
と一致した。
Ｃ２□ＨｘｅＮＯｚ・ＨＯ２−＋ＣＨ３０Ｈに対する分
析値％：計算値：　Ｃ，６７，９７；　Ｈ，８，４９；
　Ｎ、３．４９゜測定値：　Ｃ，６８，１０；　Ｈ２Ｓ
、１４；　Ｎ、３．８０゜上記の乾燥エーテルｒ液を適
当する酸類で酸性としてＬＸ＆の種々の“製薬上許容さ
れる酸付加塩類″を得た。
Ｎ−シクロブチルメチル−１４β−ヒドロオキシ−３−
メトオキシモルフィナンの３−メトオキシエーテル官能
基はＮａ５ＣｚＩ（ｓ、３臭化硼素、又はピリジン塩酸
塩の様なエーテル裂開剤で処理して裂開し望むジメチル
化した生成物ＬＸａを得ることも出来る。
特許出願人　ブリストルマイヤーズカンパニー第１頁の
続き 優先権主張　６１９７７年２月１７日［相］米国（ＵＳ
）６７６９８［相］発　明　者　ヘンリー　ウォング　
カナダ国ケ０ ０発　明　者　ゲーリー　リム　カナダ国ケライド　４
７ ］８

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （式中Ｘはカルボニル（−０９又は市を、Ｒはシクロプ
    ロピル又はシクロブチルを、かつＲ２は低級アルキルを
    それぞれ表わす）で示されることを特徴とする化合物。 （２）　Ｒ”がメチルである特許請求の範囲第１項に記
    載の化合物。
JP60016685A 1976-03-23 1985-02-01 ヒドロキシモルフィナン誘導体の製造法 Granted JPS60185765A (ja)

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