NO762543L - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte

ved fremstilling.av 6-[a-amino-w-(3,4-methylendioxyfenyl)acyl-amidojpenicillansyrederivater som er anvendbare som antibakterielle midler.

Penicillin-forbindelser tilhører en velkjent familie

av antibiotica som har vært vidt anvendt i de siste år for behandling av infektiøse sykdommer. Et utall av anvendbare penicilliner er blitt erholdt ved å variere substitusjonen ved 6-stillingen av penicillinkjernen. Søkningen fortsetter imidlertid etter nye forbindelser som har en høyere grad av aktivitet og en høyere grad av stabilitet.

I et forsøk på å forbedre de eksisterende egenskaper til disse forbindelser har forsøk vært rettet mot forbedring av substitusjonen ved 6-stillingen i penicillinkjernen. Det er funnet at nærvær av en a-amino-oi- ( 3 , 4-methylendioxyf enyl) - acylamido-del ved 6-stillingen av penicillinkjernen fører til visse nye penicillinderivater som har en forbedret aktivitet overfor én eller flere gram-positive eller gram-negative mikroorganismer. Som antibakterielle midler er forbindelsene ifølge oppfinnelsen terapeutisk effektive ved behandling av infektiøse sykdommer fremkalt av gram-positive og gram-

negative bakterier i fjærfe og dyr, innbefattet mennesket. Ennvidere er disse forbindelser anvendbare som dyrefor-supplement og som aktiv bestanddel i bakteriedrepende prepa-rater anvendt som overflatedesinfiseringsmidler.

US patentskrift 2 985 648 beskriver visse a-amino-benzylpenicillansyrederivater og er antatt å være den best nærliggende publikasjon. Ifølge dette patentskrift fremstilles dette penicillin ved omsetning av 6-aminopenicillansyre med et acyleringsmiddel slik som syrekloridet, syrebromidet, syreanhydridet eller blandede anhydrider av et derivat av D-(-^•)--a-aminofenyleddiksyre hvori aminogruppen er beskyttet med en benzyloxycarbonyl eller annen egnet beskyttende gruppe. Etter fullførelse av acyleringsreaksjonen fjernes den beskyttende gruppe fra aminogruppen slik som ved reduksjon med hydrogen i nærvær av en katalysator.

Foreliggende oppfinnelse angår nye 6-[ a-amino-co-( 3 , 4-methylendioxyfeny1)acylamido]penicillansyrederivater. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen 6-[a-amino-w-(3,4-methylendioxyfenyl)acylamido]penicillansyrederivater som er anvendbare som antibakterielle midler og som kan representeres av formelen:

hvori Z er valgt fra gruppen bestående av en sigmabinding, methylen og ethylen, R-^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyloxymethyl og alkanoyloxymethyl hvori alkanoyl-gruppen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer og farmasøytisk akseptable salter derav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved kondensering av en a-amino-w-(3,4-methylendioxyfenyl)alkansyre med strukturen: med en 6-aminopenicillansyre av strukturen:

hvori-Z og er som ovenfor definert, og B er en blokkerende gruppe valgt fra gruppen bestående av benzyloxycarbonyl, carbomethoxypropen-2-yl, triklorethoxycarbohyl, p-methoxycarbobenzoxy>p-nitrocarbobenzpxy og saltsyresaltet. Disse blokkerende grupper fjernes etter kondensasjon under anvendelse av velkjente metoder innen faget under dannelse av de

ønskede 6-[a-amino-w-(3,4-methylendioxyfenyl)acylamido]-penicillansyrederivater ifølge oppfinnelsen (I).

Som det fremgår fra formel (I) inneholder alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen en 1,3-benzodioxolring ved enden av acylamidosidekjeden i 6-stillingen av penicillinkjernen. Av nomenklaturhensyn vil imidlertid alle forbindelser beskrevet her bli angitt som 3,4-methylendioxyfenylacyl-amidoderivater. Det skal bemerkes at alle forbindelsene inneholder en obligatorisk aminosubstituent som er i a-stilling til carbonylfunksjonen i amidgruppen.

Acylamidosidekjeden kan i seg selv varieres fra 2 til 4 carbonatomer i lengde som angitt ved symbolet Z. Når således Z er en sigmabinding, angis acetamidosidekjeden og de tilsvarende forbindelser betegnes som 6-[a-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamido]penicillansyre. Uttrykket "sigmabinding" angir den vanlige enkeltbinding mellom to til-støtende carbonatomer resulterende fra overlapping av deres tilsvarende orbitaler. Når Z er en sigmabinding, erholdes en foretrukket serie av forbindelser. Når Z er methylen defineres 6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propion-amido]penicillansyre og når Z er ethylen, defineres 6-[2-amino-4-(3,4-methylendioxyfenyl)butyramido]penicillansyre.

2-stillingen i penicillinkjernen er substituert enten med en carboxylsyre eller en carboxylsyreester som indikert ved symbolet R-^. Hvor R-^er representert med hydrogen erholdes en foretrukket klasse av penicillansyrederivater.

Penicillansyreestrene erholdes når symbolet R-^representerer enten formyloxymethyl eller alkanoyloxymethyl-grupper. Uttrykket alkanoyl som anvendt i dette henseende innbefatter de grupper som har totalt fra 1 til 5 carbonatomer slik som f.eks. acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, iso-butyryloxy, 2-methylbutyryloxy, 3-methylbutyryloxy og 2,2-dimethylpropionyloxy. Disse estere gir forbedrede absorpsjons-egenskaper til molekylet og er samtidig fysiologisk labile. Således absorberes estere lett fra den gastro-intestinale traktus og hydrolyseres enzymatisk til de tilsvarende penicil-lansyrer og gir derved utmerket oral aktivitet.

De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) innbefatter ikke-toksiske carboxylsyresalter dannet med en hvilken som helst egnet uorganisk eller organisk base. Illustrative eksempler på disse salter innbefatter de med alkalimetaller slik som f.eks. natrium og kalium, jordalkalimetaller slik som kalsium og magnesium, lettmetaller av gruppe HIA innbefattet aluminium, og organiske primære, sekundære og tertiære aminer, 'slik som f.eks. trialkylaminer innbefattet triethylamin, procain, dibenzylamin, vinylamin, N,N<1->dibenzylethylendiamin, dihydroabiethylamin, N-(lavere)-alkylpiperidin', og ytterligere aminer som har vært anvendt til å danne' ikke-toksiske salter med benzylpenicillin.

Disse salter kan fremstilles under anvendelse av kjente metoder slik som ved at en løsning av carboxylsyren i et polart løsningsmiddel bringes i kontakt og nøytraliseres med en støkiometrisk mengde av en base.

Også innbefattet som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er ikke-toksiske organiske eller uorganiske syreaddisjonssalter av baseforbindelsene av formel (I). Illustrative eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosfor-syrer såvel som sure metallsalter som natrium-monohydrogen-orthofosfat og kaliumhydrogensulfat. Illustrative eksempler på organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og tri-carboxylsyrer som f.eks. eddiksyre, glycolsyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyré, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoe-syre, fenyleddiksyre, cinnaminsyre, salicylsyre, 2-fenoxy-bénzoesyre og sulfonsyrer slik som methansulfonsyre og 2-hydroxyethansulfonsyre. Slike salter kan foreligge i enten hydratisert eller hovedsakelig vannfri form.

I tillegg til de ikke-toksiske carboxylsyresalter og de ikke-toksiske syreaddisjonssalter av de basiske.forbindelser innbefatter uttrykket farmasøytisk akseptable salter indre salter eller zwitterioner av forbindelsene av formel (I) som er amfotære av natur. Slike switterioner er varma-søytisk ekvivalent med enhver av de ovenfor angitte ikke-toksiske carboxylsyresalter eller de organiske eller uorganiske syreaddisjonssalter og faller innen oppfinnelsens ramme.

Stereoisomeri fremtrer rundt det asymmetriske a-carbonatom i disse syrer. De foretrukne og mest aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen er de med D-konfigurasjon ved a-carbonatomet i sidekjeden i 6-stilling og kan fremstilles fra de tilsvarende D-(-) -a-amino-to- ( 3 , 4-methylendioxyf enyl) - alkansyrer (II) .

Illustrative spesifike baseforbindelser omfattet av formel (I) innbefatter: 6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamido]penicillansyre, formyloxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamido] pen ici llanat , acetyloxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamido] penici 11 ana t , isopropionyloxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl]-acetamido]penicillanat, butyryloxymethyl-6-[a-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamido] penicillanat, pivaloyloxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4^methylendioxyfenyl)-acetamido]penicillanat,

6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionamido]penicillansyre ,

formyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-méthylendioxyfenyl)propion-amido] penicillanat ,

acetyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-propionamidojpenicillanat,

propionyloxymethyl-6- [ 2-amino-3- ( 3', 4-methylendioxyf enyl) - propionamido]penicillanat,

isobutyrylpxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-propionamido]penicillanat,

pivaloyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-propionamido]penicillanat,

6- [2-amino-4- ( 3 , 4-methylendioxyf enyl) butyramido] penicillan-

syre, formyloxymethyl-6-[a-anino-4-(3,4-methylendioxyfenyl)butyramido] penicillanat ,

acetyloxymethyl-6-[2-amino-4-(3,4-methylendioxyfenyl)butyramido]penicillanat, butyryloxymethyl-6-[2-amino-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-butyramido]penicillanat,

isobutyryloxymethyl-6-[2-amino-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-butyramido]penicillanat og

pivaloyloxymethyl-6-[2-amino-4-(3,4-methylendioxyfenyl)-butyramido]-penicillanat.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved omsetning av 6-aminopenicillansyre eller estere derav (III)

med en a-amino-u-(3,4-methylendioxyfenyl)alkansyre (II). 6-aminopenicillansyre-utgangsmaterialet er en kommersielt til-gjengelig forbindelse som generelt erholdes ved enzymatisk hydrolyse av lett tilgjengelige penicilliner. Alternativt kan 6-aminopenicillansyren isoleres etter fjerning av natur-lige ' penicilliner fra penicillinfermenteringsvæsker som er blitt berøvet sidekjedeforløpere som beskrevet f.eks. i US patentskrift 2 085 648.

■ a-airdno-oJ-( 3 ,4-methylendioxyfenyl) alkansyre-utgangsmaterialene fremstilles lett som illustrert i eksempel

2. Således kan forbindelsen 2-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)eddiksyre, heretter kalt 3,4-methylendioxyfenylglycin, erholdes fra 3,4-methylendioxybenz.aldehyd ved omvandling av den sistnevnte forbindelse til det tilsvarende hydantoinderi-

vat og etterfølgende hydrolyse.

Det skal forståes at visse forbindelser ifølge oppfinnelsen foreligger i forskjellige solvatiseringstil-stander såvel som forskjellige optisk aktive former. Vanlig-vis er de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen mer aktive

i D-formen av aminosyren enn i L-formen eller DL-formen. Oppløsning av de racemiske a-amino-w-(3,4-methylendioxyfenyl)-alkansyrer i deres optisk aktive isomerer kan utføres ved omdannelse til kloracetamidoderivatene og etterfølgende hydrolyse derav under anvendelse av et svinenyreacylasepreparat som illustrert i eksempel 3.

Generelt kobles a-amino-w-(3,4-methylendioxyfenyl)-alkansyréne som deres funksjonelle ekvivalenter i form av acyleringsmidler for den primære aminogruppe av penicillan-syredelen. Funksjonelle derivater anvendt i koplingsreak-sjonen omfatter acylhalogenider, .syreanhydrider, blandede anhydrider og i særdeleshet de blandede anhydrider som. fremstilles fra sterkere syrer. I tillegg kan et syreazid eller en aktiv ester eller thioester slik som p-nitrofenol, thiofenol eller thioeddiksyre, anvendes.

Symbolet B representerer en blokkerende gruppe av den type som anvendes enten i peptidsyntesen eller i en hvilken som helst av de tallrike synteser av a-aminobenzylpenicil-lin fra 2-fenylglycin. Særlig anvendbare blokkerende grupper innbefatter et proton som med a-aminohydrokloridsaltet. Alternativt kan en 3-ketoester slik som methylacetoacetat anvendes som beskrevet i britisk patentskrift 1 123 333. Den blokkerte aminosyre omdannes til et blandet anhydrid slik som f.eks. med ethylklorformiat og kondenseres deretter med en 6-aminopenicillansyre (III). Fortrinnsvis er den blokkerande gruppe B valgt fra gruppen bestående av benzyloxycarbonyl, carbomethoxypropen-2-yl, triklorethoxycarbonyl, p-methoxycarbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy og saltsyresaltet. Etter kobling fjernes disse blokkerende grupper ved velkjente metoder innen faget til deønskede forbindelser ifølge oppfinnelsen. Således kan f.eks. benzyloxycarbonyl, p-methoxycarbobenzoxy og p-nitrocarbobenzoxygruppen fjernes ved katalytisk hydrogenering. Selvsagt kan andre blokkerende grupper for a-amino<g>ru<p>pen også anvendes og slike grupper faller innen oppfinnelsens ramme.

De fri a-amino-w-(3,4-methylendioxyfenyl)alkansyrer kan også kobles til 6-aminopenicillansyren (III) ved at alkansyren først omsettes med N,N'-carbonyldiimidazol, N,N'-carbonylditriazol eller et carbodiimid. Spesielle anvendbare carbodiimider omfatter N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid, N, N 1 - diisopropylcarbodiimid eller N-cyclohexyl-N1 -(2-morfolino-ethyl)carbodiimid.

Forbindelsen 6-aminopenicillansyre kan kobles som en fri syre. Fortrinnsvis kobles den imidlertid i form av egnede salter eller lett hydrolyserte estere. Egnede salter omfatter natrium eller trialkylammoniumsalter hvori alkyl-gruppen inneholder.fra 1 til 5 carbonatomer. Egnede estere omfatter hvilke som helst av de estere som er beskrevet i US patentskrift.3 284 451 eller en hvilken som helst av de silylestere som er beskrevet i US patentskrift 3 249 622. Etter koblingsreaksjonen fjernes disse estere generelt under dannelse av produktene ifølge oppfinnelsen. Generelt utføres koblingsreaksjonen i nærvær av et egnet løsningsmiddel slik som aceton, dioxan, kloroform, ethylenklorid og tetrahydro-furan. I visse tilfeller kan blandinger av vann og et bland-bart organisk løsningsmiddel med fordel anvendes. Temperatu-ren ved koblingsreaksjonen varierer fra -30° C til 100° C hvor en foretrukket temperatur er ved eller ubetydelig under romtemperatur. Reaksjonstiden varierer fra 15 minutter til så lenge som 36 timer. Fortrinnsvis anvendes en reak-sjonstid på fra 1 til 8 timer. Etter kondensasjonsreaksjonen isoleres produktene og renses under anvendelse av kjente pro-sedyrer innen faget.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter de forskjellige penicillansyreestere som indikert med symbolet R-L. De foretrukne estere ifølge oppfinnelsen innbefatter formyloxymethyl, acetyloxymethyl og pivaloyloxymethylestere. Disse estere fremstilles generelt ved kondensering av en a-amino-u-(3 ,4-methylendioxyf enyl). alkansyre av formel (II) med den tilsvarende 6-aminopenicillansyreester av formel (III).

Disse estere kan fremstilles i henhold til den prosedyre som

er beskrevet av Binderup et al., Journal of Antibiotics 24,

767 (1971) .

Nærvær av a-aminogruppen i forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en gunstig effekt idet den øker og forbedrer spekteret av antimikrobiell aktivitet overfor visse gram-

negative mikroorganismer. I tillegg bidrar nærværet av a-aminogruppen til-visse ønskelige farmakologiske karakteristi-

ka og øker således molekylets orale aktivitet.

De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er oralt

og parenteralt aktive med god antibakteriell aktivitet. Således er de anvendbare antimikrobielle midler med et bredt spektrum av antimikrobiell aktivitet in vitro overfor standard laboratoriemikroorganismer anvendt for å bestemme aktiviteten overfor patogene bakterier. Det antibakterielle spektrum og den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) for typiske forbindelser ifølge oppfinnelsen bestemmes ved én eller fleire standardmetoder. Således ble f.eks. seriefortynninger av forbindelsen som skulle testes utført i rør med næringskraft eller i plater inneholdende et agarmedium. Serier av rør av næringskraft eller plater av agar inneholdende de forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen ble podet med de anvendte kulturer ved bestemmelse av aktivitetsspekteret in vitro.

Etter inkubering i 24 timer ved 37° C ble de podede rør eller agarplater undersøkt med hensyn til inhibering av bakterie-veksten for å bestemme MIC.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser et bredt spektrum av antibakteriell aktivitet overfor både gram-positive og gram-negative organismer slik som f..eks. Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli og Salmonella schottmuelleri. De kan anvendes £som antibakterielle midler i profylaktisk, f.eks. i rense- eller desinfiserende næringskomposisjoner eller på

annen måtejfor å bekjempe patogene infeksjoner fremkalt av organismer slik som de ovenfor angitte. Generelt kan de anvendes på lignende måte som andre penicilliner. Således kan f.eks. en forbindelse av- formel (I) anvendes i forskjellige

dyrearter i en mengde på fra 1 til 200 mg/kg daglig,■ enten

oralt eller parenteralt, i enkle eller oppdelte doser for å behandle bakterieinfeksjoner. Opp til 600 mg av ehforbindelse av formel (i) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav kan innarbeides i en oral doseringsform slik som tabletter, kapsler eller eliksirer eller i en injiserbar form i en steril vandig bærer fremstilt i henhold til konvensjonelle farmasøy-tiske metoder.

Den høye in vitro antibakterielle aktivitet til de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen gjør de . ikke bare anvendbare som farmakologiske midler per se, men gjør dem også anvendbare som additiver i dyrefor, såvel som additiver for. materialer som underkastes mikrobiell nedbrytning. Således er disse forbindelser også anvendbare på grunn av deres antibakterielle aktivitet i såper, shampooer .og i topiske. kompo-sisjoner for behandling av sår og brannsår. I tillegg.er disse forbindelser anvendbare i rense- eller sanitærkomposi-sjoner for fjøs eller meieriutstyr, hvori, konsentrasjoner omfattende 0,01 - 1 vekt% av slike forbindelser kan anvendes

iblandet med, suspendert eller oppløst i konvensjonelle -inerte tørre^eller vandige bærere for påføring ved vasking eller ..sprøyting.

Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etter-følgende eksempler.

" Eksempel 1

D- 3, 4- methylendioxyfenylglycin

En prøve av 3,4-methylendioxyfenylglycin omdannes til kloracetamidoderivatet i henhold tirl den prosedyre som er beskrevet av E. Fisher, Ber., 37, 2486 (1904). I henhold til den prosedyre som er beskrevet av Birnbaum et al., J.Biol. Chem. 194, 455 (1952), suspenderes den kloracetylerte aminosyre i vann og pH på suspensjonen justeres til 7,5 med 2N lithiumhydroxyd. Løsningen inkuberes ved 37° C med et svine-nyreacylasépreparat inntil hydrolyse av L-stereoisomeren er fullført. pH på reaksjonsblandingen justeres til 5,0 og L-Isomeren som fraskilles fjernes ved filtrering. pH på filtratet justeres til 1,0 under anvendelse av konsentrert salt-

syre og filtratet ekstraheres med kloroform., De kombinerte kloroformekstrakter tørkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes under dannelse av kloracetylderivatet av D-isomeren. Klbracetylgruppen fjernes ved hydrolyse.under anvendelse av fortynnet saltsyre. pH på hydrolyseblandingen justeres til 5,5 og D-3,4-methylendioxyfenylglycinet oppsamles ved filtrering.

Ved å følge den samme prosedyre oppløses de racemiske blandinger av 3,4-methylendioxyfenylalanin og 2-amino-4-(3,4-metnylendioxyfenyl)smørsyre i deres D- og L-isomerer.

Eksempel 2 2- amino- 4- ( 3 , 4- methylendioxyf. enyl) smørsyre

En prøve av 3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionalde-hyd, Mosetig, Ber.,. 62, 1274 (1929) omdannes til det tilsvarende hydantoinderivat i henhold til den prosedyre som er beskrevet av Henze and Speeri, J. Am. Chem. Soc, 64 , 522

(1942), ved behandling med ammoniumcarbonat og kaliumcyanid.

Det således erholdte hydantoin hydrolyseres med bariumhydr-

oxyd som beskrevet i J.Chem. Soc, 1944 , 629 under dannelse av den ønskede 2-amino-4-(3,4-methylendioxyfenyl)smørsyre.

Eksempel 3

Methylacetoeddiksyreester-enamin av D-2,3-methylendioxyfenylglycin- natriumsalt

2,0 mmol D-2,3-methylendioxyfenylglycin oppløses

ved oppvarming i en løsning av 108 mg natriummethoxyd (2,0

mmol) i 4,3 ml methanol av reagenskvalitet. 255 mg (0,24 mly. 2,20 mmol) methylacetoacetat tilsettes og blandingen kokes under tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Methanolen fjernes praktisk talt fullstendig i vakuum. 5 ml benzen tilsettes og destilleres til et lite restvolum. Tilsetning og destil-lasjon av benzen gjentas igjen for å sikre fullstendig fjerning av methanol og vann. Det ønskede methylacetoeddiksyre-.ester-enamin av D-2,3-methylendioxyfenylglycin krystalliserer over natten som natriumsaltet fra restvolumet av benzen, filtreres, vaskes med benzen og tørkes i vakuum.

Eksempel 4

3, 4- methylendioxyfenylalanylklorid- hydroklorid

Forbindelsen 3,4-methylendioxyfenylalanin, Ber., 59, 2952 (1926)' , behandles med hydrogenklorid og fosforpentaklo-rid i henhold til prosedyren som beskrevet av Hartcastle et al., J. Org. Chem., 31, 897 (1966) for fremstilling av fenyl-glycylkloridhydroklorid under dannelse av 3,4-methylendioxy-.fenylalanylkloridhydroklorid.

Eksempel 5

.6-[D-2-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamido]-penicillansyre

En løsning av 1,66 mmol av forbindelsen 6-aminopenicillansyre og 0,23 ml trietylamin i 2,5 ml vann fremstilles idet slutt-pH er lik 7,4. 0,85 ml aceton tilsettes og løsningen holdes ved -10° C. En løsning av 469 mg methyl-acetoacetatenamin av D-2-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)-eddiksyre, natriumsalt (1,72 mmol) fremstilt som beskrevet i eksempel 3, i 4,25 ml aceton avkjøles til -20° C. En mikro-dråpe av N-methylmorfolin tilsettes, etterfulgt av langsom tilsetning av 198 mg iskald ethylklorformiat. 0,43 ml vann tilsettes hvilket fører til en blakk løsning. Blandingen omrøres i 10 minutter ved -20° C. Den blakke løsning av blandet anhydrid tilsettes til løsningen av 6-aminopenicillansyre. Den klare løsning omrøres i 30 minutter ved -10° C, tempera-turen heves til romtemperatur og blandingen surgjøres med fortynnet HC1 til pH lik 2>0, og under god omrøring og holdes ved denne pH-verdi i 10 minutter. Løsningen ekstraheres med 5 ml xylen. Den vandige fase skilles med 5 ml aceton-methyl-isobutylketon og pH justeres til 5,0 med IN natriumhydroxyd-løsning og avkjøles over natten. De resulterende krystaller filtreres, vaskes med vann og lufttørkes under dannelse av den ønskede 6-(D-2-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamido]-penicillansyre.

Eksempel 6 6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionamido]pénicillan-syre

Til en oppslemning av 0,01 mol 6-aminopenicillan syre i 50 ml kloroform tilsettes 4 ml N,O-bis-trimethylsilyl-acetamid. Blandingen omrøres inntil alt av det faste materia-le er løst og 0,02 mol N,N-dimethylanilin tilsettes. Løsnin-gen avkjøles til 5° C og en 0,01 mol porsjon av 3,4-methylendioxyf enylalanylkloridhydroklorid tilsettes. Blandingen om-røres ved 5 - 10° C i ca. 2 timer under en nitrogenatmosfære. 50 ml vann tilsettes og pH på blandingen bringes til 2,0 med vandig natriumbicarbonatløsning. Den vandige fase.fraskilles, avfarves med benkull, filtreres og pH på filtratet justeres til 4,0 med en fortynnet natriumhydroxydløsning. Den resulterende løsning avkjøles og det ønskede produkt som dannes, fjernes ved filtrering, vaskes med vann og aceton, og lufttør-kes under dannelse av 6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-propionamido]penicillansyre,

Ved å følge den samme prosedyre men anvende 3,4-methylendidxyfenylglycylkloridhydroklorid og 2-amino-4-(3,4-methylendioxyfenyl)butyrylkloridhydroklorid erholdes 6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamido]penicillansyre og 6- [ 2-amino-4- ( 3 , 4-methylendioxyf enyl) butyrcimido] penicillansyre .

Eksempel 7 Pivaloyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-propionamido] penicillanat- hydroklorid

0,01 mol pivaloyloxymethyl-6-aminopenicillanat-hydroklorid suspenderes under tilstrekkelig omrøring i 50 ml vannfri kloroform ved en temperatur på ca. 0° C. 2,2 g natriumbicarbonat tilsettes, etterfulgt av tilsetning av 0,01 mol 3,4-methylendioxyfenylalanylkloridhydroklorid. Blandingen omrøres i ca. 4 timer ved 0° C, filtreres og filtratet fordampes til tørrhet i vakuum. Residuet løses i vann og lyofi-liseres under dannelse av det ønskede pivaloyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionamido]penicillanat-hydroklorid.

Ved å følge den samme prosedyre men anvende formyloxymethyl-6-aminopenicillanathydroklroid, acetyloxymethyl-6-aminopenicillanat-hydroklroid og propionyloxymethyl-6-amino-penicillanathydroklorid i stedet for pivaloyloxymethyl-6-aminopenicllanathydroklorid erholdes formyloxymethyl-6-[2- amino-3-( 3 , 4-methylendioxyf enyl). propionamido] penicillanat-hydroklorid, acetyloxymethyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyf enyl).propionamido] penicillanathydroklorid og propionyloxy-methyl-6-[2-amino-3-(3,4-methylendioxyfenyl)propionamido]-penicillanath-ydroklorid...

)

Claims (6)

1. i.. Fremgangsmåte for fremstilling av 6-[a-amino-æ-(3,4-methylendioxyfenyl)acylamido]penicillansyre med formelen:

   hvori Z er valgt fra gruppen bestående av en sigmabinding, methylen og ethylen/ R-^ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, formyloxymethyl og alkanoyloxymethyl hvori ålkanoyl-gfuppen inneholder fra 1 til 5 carbonatomer, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav,karakterisertved at en 6-aminopenicillansyre av formelen:

   hvori R-^ er som ovenfor definert, kondenseres i løsning med en a-amino-w-(3,4-methylendioxyfenyl)alkansyre med formelen:-

   hvori Z er som ovenfor definert og B er en blokkerende gruppe valgt fra gruppen bestående av benzyloxycarbonyl, carbomethoxy- propen-2-yl, triklorethoxycarbonyl, p-methoxycarbobenzoxy, p-nitrocarbobenzoxy og saltsyresaltet, eller med en funksjonell ekvivalent av a-amlno-to-(3, 4-methylendioxyf enyl)-alkansyre, hvilken funksjonell ekvivalent er et acylerings-mlddel for en primær•aminogruppe, idet kondenseringen av penicillansyren og alkansyren eller dens funksjonelle derivat utføres ved en temperatur, varierende fra -30° C til 100° C i et tidsrom varierende fra 15 minutter til 36 timer, hvoretter den blokkerende gruppe fjernes og det ønskede produkt gjen-vinnes.
2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser av den i krav 1 angitte formel hvori Z er en sigmabindingi
3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser av den i krav 1 angitte formel hvori R, er hydrogen.
4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av 6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)acetamido]penicillansyre.
5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av acetyloxymethyl-6- [ 2-am.ino-2- (3 , 4-methylendioxyf enyl) acetamido] - penicillanat.
6. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av pivaloyloxymethyl-6-[2-amino-2-(3,4-methylendioxyfenyl)-acetamido]penicillanat.