NO763724L - - Google Patents

Info

Publication number
NO763724L
NO763724L NO763724A NO763724A NO763724L NO 763724 L NO763724 L NO 763724L NO 763724 A NO763724 A NO 763724A NO 763724 A NO763724 A NO 763724A NO 763724 L NO763724 L NO 763724L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
benzoic acid
chloro
ethyl
methyl
Prior art date
Application number
NO763724A
Other languages
English (en)
Inventor
G Krueger
J Keck
K R Noll
H Pieper
H Ziegler
H Ballhause
J Kaehling
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19752548968 external-priority patent/DE2548968A1/de
Priority claimed from DE19762635873 external-priority patent/DE2635873A1/de
Priority claimed from DE19762639645 external-priority patent/DE2639645A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO763724L publication Critical patent/NO763724L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

"Analogifremgangsmåte for fremstilling av
farmakologisk aktive aminobenzoesyreamider"
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye aminobenzoesyreamider med den generelle formel
og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer, som er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig angstløsende og antikonvulsive virkninger ved siden av en antiemetisk og anti-sårvirkning ved en god peroral resorpsjon.
I den ovenstående formel I,
a. når aminogruppen står i 4-stilling i fenylkjerneh,
betyr R, en etylamino-, cyklopentylamino-, cykloheksylamino-, cykloheptylamino-,. N-metyl-cykloheksylamino-, benzylamino-
eller 1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metylaminogruppe,
R, et kloratom i 2-stilling i fenylkjernen og
R2 et hydrogenatom, eller
b. når aminogruppen står i vilkårlig stilling i fenylkjernen, betyr R^en alkylaminogruppe med 1-5 karbonatomer, en cykloalkyl-aminogruppe med 3-7 karbonatomer, en benzylamino- eller kinuklidinyl-aminogruppe eller en rest med formelen»•
hvor R. betyr en pyridylgruppe eller en i 1-stilling med en alkylgruppe méd 1 til 3 karbonatomer substituert pyrrolidinyl-eller piperidylgruppe, eller, når n betyr 2 eller 3, også en imidazolonyl-, pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinogruppe, og
n tallet 0, 1, 2 eller 3,
R1 et hydrogen-, klor- eller bromatom, og
R2en trifluormetyl- eller nitrogruppe eller, når R^betyr en pyrrolidinyl- eller piperidylgruppe som i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, også et fluor-, klor- eller bromatom eller en metylgruppe.
Som alkylrester som er nevnt under b. ved definisjonen av resten R^, kommer særlig i betraktning en metyl-, etyl-, isopropyl-, n-butyl-, tert.butyl-, cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl- eller cykloheptylgruppe, og som alkylgruppe i 1-stilling som angitt under definisjonen av R^, kommer særlig i betraktning en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropyl-gruppe.
Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor
a. aminogruppen står i 4-stilling i fenylkjernen, og R^betyr et kloratom i 2-stilling i fenylkjernen og R^ betyr en cykloheksylamino-, N-metyl-cykloheksylamino- eller benzylamino-gruppe, eller
b. aminogruppen står i 2- eller 4-stilling i fenylkjernen, og R^betyr en rest med formelen
hvor R^betyr en pyridylgruppe eller en i 1-stilling med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert pyrrolidinylgruppe,
R^betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, og
R2betyr en trifluormetyl- eller nitrogruppe eller, når R^ betyr en pyrrolidinylgruppe som er substituert med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer i 1-stilling, også en metylgruppe eller et fluor-, klor- eller bromatom.
De nye forbindelser kan fremstilles som følger:
a) Omsetning av en amino-benzoesyre med den generelle formel
hvor R^og R£er som ovenfor angitt, eller funksjonelle derivater derav, med et amin med den generelle formel
hvor R^er som ovenfor angitt, eller også med funksjonelle derivater derav, hvis det anvendes en karboksylsyre med den generelle formel II.
Omsetningen kan således foretas med en karboksylsyre
med den generelle formel II eller funksjonelle derivater derav med et amin med den generelle formel III eventuelt i nærvær av et syreaktiverende og/eller vanntiltrekkende middel, eller med en karboksylsyre med den generelle formel II med et funksjonelt derivat av et amin med den generelle formel III.
Som funksjonelle derivater av en karboksylsyre med den generelle formel II, kan f.eks. anvendes alkyl-, aryl- eller aralkylestrene derav, så som metyl-, etyl-, fenyl- eller benzyl-estrene, 1-imidazolyl-derivatene derav, syrehalogenidene derav så som syreklorider, syrebromider eller syrejodider, anhydridene derav, blandede arihydrider derav med alifatiske eller aromatiske karboksylsyrer så .som eddiksyre eller propionsyre eller med karbonsyreestere så som etylesteren, acyloksytrifenylfosfonium-salter derav, N-acyloksy-imider derav, eller, hvis aminogruppen står i 2-stilling i fenylkjernen, også isatosyreanhydridene derav med den generelle formel
hvor °g.R2 er som°venfor angitt, og som funksjonelle derivater av et amin med den generelle formel III kan f.eks. anvendes fosfazo-derivatene derav med den generelle formel hvor R^er en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer, en cykloalkyl-gruppe med 3-7 karbonatomer, en benzylgruppe eller en rest med formelen
hvor R^og n er som ovenfor angitt.
Videre kan som vanntiltrekkende og/eller syreaktiverende midler f.eks. anvendes en klormaursyreester så som klormaursyre-etylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-karbonyldiimidazol, N,N<1->tionyl-diimidazol eller bortrifluorid-eterat.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddél så som kloroform, karbontetraklorid, eter, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, dimetylformamid, metanol eller i et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III, eventuelt i nærvær av en uorganisk base så som natriumkarbonat eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, som samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddél, eventuelt i nærvær av et syreaktiverende middel ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0°C og koketemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddél. Herunder er det ikke nødvendig å isolere et eventuelt in situ dannet funksjonelt derivat av en forbindelse med den generelle formel II eller III, og videre kan omsetningen også utføres uten oppløsningsmiddél og/eller i nærvær av en reaksjonsakselerator så som ammoniumklorid. Videre kan det vann som dannes under omsetningen, fraskilles ved azeotropisk destillasjon, f.eks. ved oppvarmning med toluen i en vannutskiller, eventuelt i nærvær av et tørremiddel så som magnesiumsulfat.
b) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R.^ og/eller R2betyr klor- eller bromatomer som
står i orto- og/eller parastilling til aminogruppen: Halogenering av et amino-benzoesyrederivat med den generelle formel
hvor R, er som ovenfor angitt, og
R2<1>betyr et hydrogenatom eller har en betydning som angitt ovenfor for R2, eller et syreaddisjonssalt derav.
Omsetningen utføres med et halogeneringsmiddel, f.eks. klor, brom, sulfurylklorid eller tribromfenolbrom, fortrinnsvis 1 et oppløsningsmiddél, f.eks. 50-100%ig eddiksyre, i kloroform eller i metylenklorid, eller med fenyljoddiklorid i tetrahydrofuran og i nærvær av en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, og hensiktsmessig ved temperaturer mellom -20 og 50°C. Pr. mol av den anvendte forbindelse med den generelle formel IV, som kan anvendes i form av base eller som salt, f.eks. som mono- eller dihydroklorid, anvendes hensiktsmessig 1 mol resp. 2 mol halogeneringsmiddel eller også et overskudd på f.eks. opptil
10 mol.
c) For fremstilling av et amino-benzoesyreamid med den generelle formel I hvor R2ikke betyr en nitrogruppe: Reduksjon av et nitro-benzoesyreamid med den generelle formel
hvor R-^, R2og R^er som ovenfor angitt.
Reduksjonen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddél så som vann, metanol, etanol, vann/metanol eller etylacetat, fortrinnsvis med nascerende hydrogen, f.eks. med sink/iseddik eller jern/saltsyre, med hydrogen i nærvær av en hydrogenerings-katalysator så som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, med hydrazinhydrat/Raney-nikkel, med natriumditionitt eller med tinn(II)klorid/saltsyre, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 80°C. Hvis R2i en forbindelse med den generelle formel V betyr en trifluormetylgruppe, utføres reduksjonen særlig fordelaktig med nascerende hydrogen eller hydrazinhydrat/Raney-nikkel.
d) For fremstilling av et amino-benzoesyreamid med den generelle formel I hvor R2ikke betyr en nitrogruppe, og R^betyr
en piperidylgruppe som i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer:
Alkylering av et pyridinderivat med den generelle formel
hvor R^, R2og n er som ovenfor angitt, og påfølgende reduksjon av det erholdte pyridiniumsalt med katalytisk aktivert hydrogen.
Alkyleringen utføres hensiktsmessig med et alkyl-halogenid så som metyljodid eller etylbromid, eller et dialkyl-sulfat så som dimetylsulfat, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddél så som aceton, etanol, nitrometan, acetonitril, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 110°C. Den påfølgende katalytiske hydrogenering av det erholdte pyridiniumsalt utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddél så som metanol, etanol, etanol/vann eller vann med hydrogen i nærvær av en hydrogenerings-katalysator så som Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
e) Avspaltning av én eller to beskyttelsesrester fra en forbindelse med den generelle formel
hvor R^, R2 og R^er som ovenfor angitt,
Rg er et hydrogenatom eller en beskyttelsesrest for en aminogruppe, og
R^er en beskyttelsesrest for en aminogruppe eller sammen med R^en ftaloylrest.
Som betydning for restene R^ og/eller R^ foretrekkes særlig lett avspaltbare grupper så som.en acetyl-, propionyl-, ftaloyl- eller trimetylsilylgruppe.
Avspaltningen av én eller to beskyttelsesrester foretas fortrinnsvis i nærvær av en syre så som saltsyre eller svovelsyre, i et oppløsningsmiddél så som vann, dioksan/vann, isopropanol eller butanol, ved temperaturer mellom 80 og 120°C, fortrinnsvis ved koketemperaturen for det anvendte oppløsningsmiddél. Særlig fordelaktig er det å utføre omsetningen når den anvendte syre,
så som 6N saltsyre, samtidig kan anvendes som oppløsningsmiddél.
De erholdte forbindelser, med den generelle formel I kan eventuelt overføres med uorganiske eller organiske syrer til sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med 1 eller 2 ekvi-valenter av vedkommende syre. Egnede syrer er særlig saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II-VII får man ved i og for seg kjente fremgangsmåter. F.eks. kan man fremstille en passende forbindelse med formel IV, V og VII ved omsetning av en tilsvarende karboksylsyre med et syreaktiverende middel, og påfølgende omsetning med et tilsvarende amin.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel VI får man ved en av de ifølge foreliggende opp-
finnelse beskrevne fremgangsmåter.
Som nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en antiemetisk og en anti-sårvirkning ved en god peroral resorpsjon, særlig angstløsende og antikonvulsive virkninger.
Som eksempler ble de følgende forbindelser undersøkt med hensyn til siné biologiske virkninger: A = N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-klor-5-metyl- benzoesyre-amid,
B = N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-klor-5-nitro-benzoesyre-amid,
C = N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3-klor-5-fluor-benzoesyre-amid,
D = N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3,5-diklor-benzoesyre-amid-hydroklorid,
E = N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-brom-3-klor-benzoesyre-amid-hydroklorid,
F = 4-amino-2-klor-N-cykloheksyl-benzoesyre-amid-hydroklorid,
G = 4-amino-N-benzyl-2-klor-benzoesyre-amid-hydroklorid,
H = 4-amino-2-klor-N-cykloheksyl-N-metyl-benzoesyre-amid,
I = N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid-hydroklorid,
J = N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3-klor-5-trifluormetyl- benzoe sy re- amid- hy drok lor id
og
K = 2-amino-5-klor-N-[pyridyl-(3)-metyl]-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid.
1. Antikonvulsiv virkning hos mus
M etode:
Forsøksdyr var hannmus med kroppsvekt mellom 20 og 2 6 g, som hadde hatt tilgang til næring ("Altromin") og vann i inntil 1 time før administrering av prøveforbindelsene. Forsøkene ble utført på grunnlag av arbeidet av Swinyard, Brown og Goodman
(J. Pharmacol. exp. Ther. 106, 319, 1952)
Elektrosjokk-apparaturen ble fremstilt ifølge angivelsene av Woodbury og Davenport (Arch. int. Pharmacodyn. 9_9, 97, 19 52) . Den elektriske irritasjon ble frembragt over stålkuleelektroder som var overtrukket med lær, og som var fuktet med 0,9%ig NaCl-oppløsning, anbragt på musenes hode overøynene. Irritasjon ble frembragt med vekselstrøm på 50 Hz og 50 mA i en varighet av 0,2 sekunder. Opptreden av tonisk strekkrampe i bakekstremitetene ble ansett som positiv. Forbindelsene forelå enten som base eller som hydroklorid. Basene ble suspendert i l%ig tylose,
og hydrokloridene ble oppløst i destillert vann.
Forbindelsene ble administrert peroralt til 10 dyr/dose
i et volum på 0,1 ml pr. 10 g mus. Kontrollgruppene mottok suspensjons- resp. oppløsningsmidlet peroralt.
30, 150 og 300 minutter efter tilførsel av prøveforbindelsen ble alle dyrene irritert elektrisk, og man fastslo det antall dyr som var beskyttet mot tonisk strekkrampe i bakekstremitetene. ED,-0-verdiene ble beregnet grafisk:
2. U ndersøkelse av anxiolytisk virkning:
Vogel, Beer og Clody (Psychopharmacologia 21., 1-7, 1971)"viste at den angsthemmende virkning av psykofarmaka på utrenede rotter kan undersøkes. Herunder tjener drikkehyppigheten hos tørste dyr som mål for anxiolyse.
Metode:
Forsøksdyr var hunnrotter med kroppsvekt mellom 150 og 170 g, som hadde "Altromin" til disposisjon som næring, mens drikkevannet ble tatt fra dem 48 timer før forsøket. Apparaturen var en ugjennomsiktig plastboks på 24 x 24 x •22 cm med plexiglassdeksel og stålstavrist (stavdiameter 2 mm, stavavstand 1 cm) som gulv. På den ene vegg raget det ut i en høyde på 6,5 cm et med hard plast overtrukket metalldrikkerør fra en 250 ml flaske 2 cm inn i kammeret. Underst og forrest på drikkerørkanten lå metallet fritt 0,2 cm. Når rottene med raske tungeslag inntok vann, ble hvert enkelt tungeslag tellet elektronisk ved at strømkretsen ble sluttet. Ved hvert 20. tungeslag fikk dyret over gulvristen og drikkerørkanten elektrosjokk på 40 V, 10 mA vekselstrøm og 20 sekunders varighet. Efter at dyrene var anbragt og drikkingen begynte, koblet et tidsur for-søket på 3 minutter efter de første 20 tungeslag. I løpet av denne tid ble,drikkehyppigheten hos hvert enkelt dyr registrert automatisk på et telleverk som antall elektrosjokk som ble mottatt efter hvert 20. tungeslag.
Forbindelsene ble administrert ved hjelp av svelgsonde til 10 rotter pr. forbindelse i en prøvedose på 10 mg/kg i vandig oppløsning eller i en suspensjon av l%ig tylose med et volum på 0,5 ml/100 g dyr en time før forsøket. Kontrollgruppene fikk oppløsnings- eller suspensjonsmidlet i samme volummengde.
Forsøkene ble vurdert med den parameterfrie Mann-Whitney-U-test (Siegel: Nonparametric Statistics, McGraw-Hill, 1956)
med hensyn til signifikante forskjeller i antall mottatte elektrosjokk mellom kontroll- og prøvegrupper.
3. Akutt toksisitet hos mus efter intravenøs administrering Metode: Som forsøksdyr tjente 5 hunn- og 5 hann-mus pr. dose, med kroppsvekt mellom 20 og 2 6 g. Dyrene hadde stadig for ("Altromin") og vann til disposisjon.
Forbindelsene D, E, I og J ble oppløst i destillert vann, forbindelsene A, B og C i 0,2%ig vinsyre og G i 15%ig propylen-glykol.
Injeksjonsvolumet utgjorde ved den midlere dosering
på 50 mg/kg i.v. 0,1 ml/10 g dyr. Ved en doseringsforhøyelse eller doseringsreduksjon på 10 mg/kg i.v. ble volummengdene henholdsvis forhøyet eller redusert med 0,04 ml.
Kontrollgrupper på hver gang 10 dyr fikk bare oppløsnings-midlet.
a
Derefter ble dyrene efterobservert i 14 dager efter at de var adskilt i henhold til kjønn og dose i grupper på fem i makrolon-bur.
LD^Q-verdiene ble bestemt ved den grafisk-statistiske metode ifølge Litchfield ogWilcoxon (J.Pharmacol. exp. Therap. 96, 99, 1949):
Forbindelsene med den generelle formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan anvendes for farmasøytiske formål i vanlige farmasøytiske tilberedelsesformer så som tabletter, dragéer, kapsler, stikkpiller, ampuller og oppløsninger,
eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer. Enkeltdosen utgjør hensiktsmessig 10 til 50 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere: Eksempel 1
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m etyl- benzoesyre- amid
En oppløsning av 46,2 ml trietylamin og 38,5 g l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin i 200 ml kloroform tilsettes under omrøring og avkjøling (vann) i løpet av 0,5 time en oppløsning av 70,0 g 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-berizoesyre-klorid i 600 ml kloroform (oppvarmning til 30°C). 15 minutter efter avsluttet tilsetning vasker man reaksjonsoppløsningen to ganger med 300 ml 2N ammoniakk hver gang og en gang med 500 ml vann. Man tørrer den organiske fase med magnesiumsulfat og avdestillerer oppløsnings-midlet i vakuum. Det krystallinske., gulaktige inndampningsresiduum renses ved kromatografi over silikagel (oppløsningsmiddél: kloroform : metanol =8:2). De fraksjoner som inneholder den ønskede forbindelse, samles og inndampes i vakuum. Det erholdte residuum oppløser man i eter. Ved tilsetning av eterisk saltsyre utfelles N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3- trifluormetyl-benzoesyre-amid-hydroklorid, som avsuges og derefter omkrystalliseres med isopropanol.
Smeltepunkt: 192-194°C (spaltning).
Eksempel 2
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m ety 1- benzoesyre- amid
Til en oppløsning av 40,0 g l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin i 250 ml kloroform setter man dråpevis under omrøring en oppløsning av 35,0 g 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre-klorid i 300 ml kloroform slik at temperaturen i blandingen ikke overstiger 30°C (vannavkjøling). Efter ytterligere 30 minutter er reaksjonen avsluttet, og man vasker kloroform-oppløsningen to ganger med 200 ml 2N ammoniakk hver gang og med vann. Man tørrer, inndamper i vakuum og renser det erholdte residuum ved kolonnekromatografi (silikågel; kloroform : metanol = 8:2).
Inndampningsresiduet fra de samlede, ønskede fraksjoner opptas i eter og tilsettes eterisk saltsyre. Det utkrystalliserte N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid-hydroklorid avsuges og omkrystalliseres med isopropanol.
Smeltepunkt: 192-194°C (spaltning).
Eksempel 3
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m e ty 1- benzoesyre- amid
Til 30,0 ml l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin setter man under avkjøling med isvann og under omrøring porsjdnsvis 7,0 g 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre-klorid, idet man unngår at temperaturen stiger over 20°C. Efter avsluttet tilsetning opphører man med kjølingen og omrører reaksjonsblandingen i ytterligere 0,5 time. Ved destillasjon i vakuum fjernes overskudd av amin så godt som mulig, og det erholdte residuum fordeles mellom eddiksyreetylester og 2N ammoniakk. Den organiske fase vaskes videre med 2N ammoniakk, derefter med vann, tørres (magnesiumsulfat) og inndampes igjen i vakuum. Efter kolonne-kromatograf isk rensning (silikågel; kloroform : metanol =8:2) oppløses inndampningsresiduet av de ønskede fraksjoner i eter og tilsettes eterisk saltsyre. Det utkrystalliserte N-[1-etyl-pyrrolidinyl- (2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid-hydroklorid avsuges og omkrystalliseres med aceton.
Smeltepunkt: 192-194°C (spaltning).
E ksempel 4
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m e ty 1- benzoesyre- amid
Til en oppløsning av 6,0 g 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre i 100 ml tetrahydrofuran setter man 4,05 g N,N'-karbonyldiimidazol, omrører i 1 time ved ca. 20°C og tilsetter derefter 3,2 g l-etyl-2-aminomety1-pyrrolidin. Efter ytterligere 1 time avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum. Man oppløser residuet i etylacetat, vasker med mettet natrium-hydrogenkarbonat og vann, tørrer den organiske fase med magnesiumsulfat og inndamper påny i vakuum. Den erholdte olje renser man ved kolonnekromatografi (silikagel; kloroform : metanol =8:2). De ønskede fraksjoner samles, oppløsningsmidlene avdestilleres
i vakuum, og den gjenværende olje opptas i eter. Ved til-
setning av eterisk saltsyre utkrystalliserer N-[1-etyl-pyrrolidinyl- (2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid-hydroklorid, som avsuges og omkrystalliseres med 20 ml isopropanol.
Smeltepunkt: 192-194°C (spaltning).
E ksempel 5
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m ety1- benzoesyre- amid
6,8 g imidazol og 14 ml trietylamin oppløses i 100 ml tetrahydrofuran. Under isavkjøling og omrøring tilsetter man
i løpet av 2 minutter ved 0-10°C 3,61 ml tionylklorid og holder blandingen i 15 minutter ved denne temperatur, hvorved trietylamin-hydroklorid utfelles. Derefter tilsetter man på en gang 9,59 g 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre og fjerner kjølingen. Efter 30 minutters omrøring ved romtemperatur tilsetter man 6,40 g l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin (lett oppvarmning av reaksjonsblandingen). Man omrører videre i 45 minutter og inndamper derefter i vakuum. Man fordeler residuet mellom eddiksyre-
etylester og vann, adskiller skiktene og vasker derefter flere ganger med vann. Den tørrede organiske fase tilsettes 10 ml 4,9N etanolisk saltsyre og inndampes derefter i vakuum. Det oljeaktige inndampningsresiduum krystalliserer ved kimpodning og omkrystalliseres derefter to ganger med isopropanol. Smeltepunktet for det erholdte N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid-hydroklorid er 192-194°C (spaltning).
Eksempel 6
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m e ty 1- benzoesyre- amid
18,8 g N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid (smeltepunkt 83-85°C) og 9,7 ml pyridin oppløses i 190 ml tetrahydrofuran. Under isavkjøling og omrøring tilsetter man porsjonsvis 16,5 g fenyljodiddiklorid, slik at temperaturen ikke stiger over 10°C. Man lar det hele stå i 6 timer under avkjøling og i 18 timer ved ca. 20°C, av-
suger utfelt pyridin-hydroklorid og avdestillerer alle flyktige bestanddeler i vakuum. Residuet fordeles mellom eter og 2N natronlut, og den organiske fase vaskes med vann. Man tørrer (magnesiumsulfat) og inndamper påny i vakuum. Den gjenværende
olje behandles for annen gang som tidligere beskrevet med fenyljoddiklorid og pyridin. Det herved erholdte residuum renser man ved kolonnekromatografi (silikagel, kloroform : metanol =8 : 2). De ønskede fraksjoner samles og konsentreres i vakuum. Man opp-løser den gjenværende olje i eter og setter eterisk saltsyre til den erholdte oppløsning, hvorved N-[1-etyl-pyrrolidinyl)-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid-hydroklorid utkrystalliserer. Efter omkrystallisering fra aceton er smeltepunktet 192-194°C (spaltning).
E ksempel 7
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-klor-5-nitro-b enzoesyre- amid
7,5 g N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-nitro-benzoesyre-amid oppløses i 200 ml 95%ig eddiksyre og tilsettes
en oppløsning av 1,8 g klor i 30 ml 95%ig eddiksyre ved 7°C.
Ett minutt senere, helles reaksjonsblandingen i 500 ml isvann.
Man gjør blandingen alkalisk med ammoniakk, ekstraherer den med kloroform og inndamper kloroformekstrakten til tørrhet. Ved krystallisasjon av residuet fra etanol får man N-[1-etyl-pyrrolidinyl- (2)-metyl]-2-amino-3-klor-5-nitro-benzoesyre-amid. Smeltepunkt: 157-160°C.
Eksempel 8
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-brom-3-trifluor-m etyl- benzoesyre- amid
Til én oppløsning av 5,0 g N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid i 75 ml 67%ig eddiksyre setter mari dråpevis i løpet av 15 minutter og ved ca. 20°C en oppløsning av 0,82 ml brom i 20 ml iseddik. Man omrører i ytterligere 1 time ved samme temperatur og avdestillerer derefter oppløsningsmidlet i vakuum. Residuet fordeler man mellom eddiksyreetyléster og én 10%ig natriumkarbonat-oppløsning. Den organiske fase vaskes med vann, tørres med magnesiumsulfat og inndampes påny i vakuum. Det erholdte produkt renser man ved kolonnekromatografi (silikagel, metanol). De ønskede fraksjoner samles og konsentreres i vakuum. Den gjenværende olje oppløser man i eter. Ved tilsetning av eterisk saltsyre utkrystalliserer N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-brom-3-trifluormety1-benzoesyre-amid-hydroklorid, som isoleres og omkrystalliseres med isopropanol.
Smeltepunkt: 210-213°C.
E ksempel 9
N-[ 1- etyl- pyrrolidinyl-( 2)- metyl]- 2- amino- 5- mety1- benzoesyre- amid 69 g N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-5-metyl-2-nitro-benzoesyre-amid oppløses i 900 ml metanol og hydrogeneres i nærvær av 15 g Raney-nikkel ved romtemperatur og 50 ato. Efter at hydrogenopptagelsen opphører, tilsettes noe aktivt kull, og blandingen filtreres. Filtratet inndampes. Ved avkjøling utkrystalliserer N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-metyl-benzoesyre-amid; smeltepunkt: 81-85°C. Dihydrokloridet får man fra oppløsningen av basen i etanol ved tilsetning av isopropanolisk saltsyre; smeltepunkt: 170-175°C.
Eksempel 10
N-[1-etyl-piperidyl-(3)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-b enzoesyre- amid
3,6 g 2-amino-5-klor-N-[pyridyl-(3)-metyl]-3-trifluor-mety1-benzoesyre-amid i 100 ml dimetylformamid tilsettes 1,6 ml etyljodid og oppvarmes i 9 timer på dampbad. Derefter inndamper man i vakuum og renser det dannede, oljeaktige l-etyl-3-[N-(2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoyl)-amino-metyl]-pyridinium-jodid ved kolonnekromatografi (silikagel, kloroform : metanol =8 : 2). Residuet (4,9 g) som oppnås efter inndampning av de ønskede fraksjoner i vakuum, oppløses i 50 ml absolutt metanol og behandles med hydrogen (20°C, 1 atm.) i nærvær av
1,5 g platinadioksyd i et Parr-apparat. Efter avsluttet opp-tagelse av hydrogen frafiltreres katalysatoren, og filtratet inndampes i vakuum. Inndampningsresiduet oppløses i kloroform, og oppløsningen vaskes med en 10%ig natriumhydrogensulfittoppløsning og med 2N ammoniakk. Den organiske fase tørres (magnesiumsulfat) og inndampes i vakuum. Man utgnir med vann og avsuger det erholdte N-[1-etyl-piperidyl-(3)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid.
Smeltepunkt: 114-117°C.
Eksempel 11
4- amino- 2- klor- N- cykloheksy1- N- mety1- benzoesyre- amid
15 g N-(4-amino-2-klor-benzoyl)-imidazol (smeltepunkt: 122-127°C) og.150 ml N-metyl-cykloheksylamin omrøres i 4 timer ved 130°C. Derefter setter man kloroform til reaksjonsproduktet og ekstraherer to ganger med 300 ml vann hver gang. Den organiske fase tørres med natriumsulfat og inndampes. Det oljeaktige residuum kromatograferes med kloroform/metanol =6:1 over en silikagelkolonne, og deønskede fraksjoner inndampes. Fra isopropanol utkrystalliserer 4-amino-2-klor-N-cykloheksyl-N-metyl-benzoesyre-amid.
Smeltepunkt: 166-170°C.
E ksempel 12
N-[ 1- etyl- pyrrolidinyl-( 2)- metyl]- 2- amino- 3- klor- benzoesyre- amid
a) 468 g N-etoksykarbonyl-3-klor-antranilsyre (smeltepunkt: 111-114°C) oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 1500 ml dioksan sammen med 420 ml tionylklorid under omrøring i 3 timer. Man inndamper reaksjonsoppløsningen i vakuum til begynnende krystallisasjon, avkjøler, avsuger og vasker med eter. Det erholdte 8-klor-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion smelter ved 225-230°C. b) 59,3 g 8-klor-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion suspenderes i 400 ml tetrahydrofuran, og under omrøring og av-kjøling (isvann) tilsettes dråpevis en oppløsning av 38,6 g 1- etyl-2-aminometyl-pyrrolidin i 150 ml tetrahydrofuran. Man lar det hele stå i 30 minutter under kjøling med isvann og bringer derefter oppløsningen til tørrhet i vakuum. Residuet opptar man i 300 ml diklormetan og ekstraherer filtratet med 2N saltsyre. Den sure ekstrakt gjøres alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstraheres derefter med eter. Eterfasen vaskes med vann, tørres (magnesiumsulfat) og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuum av N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-klor-benzoesyre-amid krystalliseres med 500 ml n-heksan/eter (10:1), avsuges og omkrystalliseres med eter og n-heksan. Smeltepunkt: 78-80°C.
Eksempel 13
N- [1-etyl-piperidyl-(3)]-2-amino-5-brom-3-trifluormetyl-benzoe-s yre- amid
Smeltepunkt: 145-147°C.
Fremstilt fra 2-amino-5-brom-3-trifluormetyl-benzoesyre-klorid
og l-etyl-3-amino-piperidin analogt med eksempel 1.
E ksempel 14
4- amino- 3- klor- N-( 2- morfolino- ety1)- 5- trifluormetyl- benzoesyre- amid Smeltepunkt: 138-141°C (spaltning).
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyreklorid og 2- morfolino-etylamin analogt med eksempél 1.
Ek sempel 15
N-[1-etyl-piperidyl-(3)]-4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoe-s yre- amid
Smeltepunkt'for hydrokloridet: 221-223°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyreklorid og l-etyl-3-amino-piperidin analogt med eksempel 1.
Eksempel 16
4- amino- 3- klor- N-( 2- piperidino- etyl)- 5- trifluormety1- benzoesyre- amid Smeltepunkt: 105-107°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyreklorid
og 2-piperidino-etylamin analogt med eksempel 1.
Eksempel 17
4- amino- 3- klor- N-( 2- pyrrolidino- etyl)- 5- trifluormety1- benzoesyre- amid Smeltepunkt: 134,5-136,5°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyreklorid
og 2-pyrrolidino-etylamin analogt med eksempel 1.
Eksempel 18
4- amino- 3- klor- N-( 3- morfolino- propyl)- 5- trifluormety1- benzoesyre- amid Smeltepunkt for hydrokloridet: 173-178°C (spaltning)
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyreklorid
og 3-morfolino-propylamin analogt med eksempel 1.
Eksempel 19
N-[1-etyl-piperidyl-(3)]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-b enzoesyre- amid
Smeltepunkt: 138-141°C.
Fremstilt fra 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyreklorid
og l-etyl-3-amino-piperidin analogt med eksempel 1.
Eksempel 20
2-amino-5-klor-N-(2-pyrrolidino-etyl)-3-trifluormety1-benzoesyre- amid
Smeltepunkt: 116-118°C.
Fremstilt fra 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyreklorid
og 2-pyrrolidino-etylamin analogt med eksempel 1.
E ksempel 21
4-amino-3-klor-N-[2-(2-okso-imidazolidino)-etyl]-5-trifluormetyl-benzoesyre- amid
Smeltepunkt: 172-174°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyreklorid
og 2- (2-okso-imidazolidino)-etylamin analogt med eksempel 1.
E ksempel 22
4-amino-3-klor-N-[pyridyl-(4)-metyl]-5-trifluormety1-benzoe-sy re- amid
Smeltepunkt: 158-160°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyreklorid
og 4-aminometyl-pyridin analogt med eksempel 1.
Eksempel 2 3
2-amino-5-klor-N-(2-piperidino-etyl)-3-trifluormety1-benzoesyre-amid
Smeltepunkt: 109-111°C.
Fremstilt fra 2-amino-5-klor-3-trifluormety1-benzoesyreklorid
og 2-piperidino-etylamin analogt med eksempel 1.
Eksempel 24
2-amino-5-klor-N-[pyridyl-(2)-metyl]-3-trifluormetyl-benzoesyre-a mid
Smeltepunkt: 127-129°C.
Fremstilt fra 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyreklorid
og 2-aminometyl-pyridin analogt med eksempel 1.
Eksempel 2 5
2-amino-5-klor-N-(2-morfolino-etyl)-3-trifluormety1-benzoesyre-amid
Smeltepunkt: 133-135°C.
Fremstilt fra 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyreklorid
og 2-morfolino-etylamin analogt med eksempel 1.
E ksempel 2 6
2- amino-5-klor-N-(3-morfolino-propyl)- 3-trifluormetyl-benzoesyre-a mid
Smeltepunkt: 107-110°C.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 237-241°C (spaltning).
Fremstilt fra 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyreklorid og 3- morfolino-propylamin analogt med eksempel 1.
E ksempel 2 7
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3,5-dibrom-benzoesyre-amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 227-231°C.
Fremstilt fra 2-amino-3,5-dibrom-benzoesyre-klorid og 1-etyl-2-aminomety1-pyrrolidin analogt med eksempel 1.
Eksempel 2 8
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3,5-diklor-benzoesyre-amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 190-192°C.
Fremstilt fra 2-amino-3,5-diklor-benzoesyre-klorid og l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 1.
Eksempel 29
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3-brom-5-fluor-b enzoesyre- amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 164-166°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-fluor-benzoesyre-klorid og 1-ety1-2-aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 1.
Eksempel 30
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3-klor-5-fluor-benzoesyre- amid
Smeltepunkt: 102-104°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-fluor-benzoesyre-klorid og l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 1.
E ksempel 31
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3-klor-5-trifluor-m etyl- ben zoe syre- amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 170-173°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyre-klorid og l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 2.
Eksempel 32
2-amino-5-brom-N-[pyridyl-(2)-metyl]-3-trifluormetyl-benzoesyre-a mid
Smeltepunkt: 126-128°C.
Fremstilt fra 2-amino-5-brom-3-trifluormetyl-benzoesyre-klorid
og 2-aminometyl-pyridin analogt med eksempel 2.
E ksempel 33
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3-brom-5-trifluormetyl^benzoesyre- amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 184-186<C>>C.
Fremstilt fra 4-amino-3-brom-5-trifluormetyl-benzoesyre-klorid
og l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 2.
Eksempel 34
4- amino- 3- klor- N-[ pyridyl-( 3)]- 5- trifluormetyl- benzoesyre- amid Smeltepunkt for hydrokloridet: 244-249°C (spaltning).
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyre-klorid
og 3-amino-pyridin analogt med eksempel 2.
E ksempel 35
4- amino- N-[ kinuklidiny1-( 3) ]- 3- klor- 5- trifluormetyl- benzoesyre- amid Smeltepunkt: 233-236°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyre-klorid
og 3-amino-kinuklidin analogt med eksempel 2.
E ksempel 3 6
4- amino- 3- klor- N-[ pyridyl-( 4)]- 5- trifluormetyl- benzoesyre- amid Smeltepunkt: 191-193°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyre-klorid
og 4-amino-pyridin analogt med eksempel 2.
Eksempel 37
2-amino-5-klor-N-[pyridyl-(3)-metyl]-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid
Smeltepunkt: 128-129°C (spaltn.).
Fremstilt fra 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre-klorid
og 3-aminometyl-pyridin analogt med eksempel 2.
E ksempel 38
4- amino- N-( tert.- butyl)- 3- klor- 5- trifluormetyl- benzoesyre- amid Smeltepunkt: 144-145°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyre-klorid og tert.-butylamin analogt med eksempel 2.
Eksempel 39
4- amino- 3- klor- N- cyklopropyl- 5- trifluormetyl- benzoesyre- amid Smeltepunkt: 126-127°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyre-klorid og cyklopropylamin analogt med eksempel 2.
Eksempel 40
4- amino- N-( n- butyl)- 3- kIor- 5- trifluormety1- benzoesyre- amid Smeltepunkt: 94-96°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyre-klorid og n-butylamin analogt med eksempel 2.
E ksempel 41
4- amino- ISl- benzyl- 3- klor- 5- tri f luormetyl- benzoesyre- amid Smeltepunkt: 134-135°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyre-klorid og benzylamin analogt med eksempel 2.
E ksempel 42
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3,5-diklor-benzoesyre-amid
Smeltepunkt: 98-100°C.
Fremstilt fra 4-amino-3,5-diklor-benzoesyre-klorid og l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 2.
E ksempel 43
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3,5-dibrom-benzoesyre-a mid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 177-178°C.
Fremstilt fra 4-amino-3,5-dibrom-benzoesyre-klorid og l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 2.
E ksempel 44
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-brom-5-klor-benzoe-s yre- amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 216-217°C.
Fremstilt fra 2-amino-3-brom-5-klor-benzoesyre-klorid og 1-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 2.
E ksempel 45
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-3-amino-2,5-diklor-benzoesyre-amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 204-205,5°C.
Fremstilt fra 3-amino-2,5-diklor-benzoesyre-klorid og 1-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 2..
Eksempel 4 6
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-brom-5-fluor-b enzoesyre- amid
Smeltepunkt: 100-101°C.
Fremstilt fra 2-amino-3-brom-5-fluor-benzoesyre-klorid og 1- etyl-2-amin'ometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 2.
Eksempel 47
2- amino- N-[ pyridyl-( 3)- metyl]- 3- trifluormetyl- benzoesyre- amid Smeltepunkt: 113-114°C.
Fremstilt fra 2-amino-3-trifluormetyl-benzoesyre og 3-aminometyl-pyridin analogt med eksempel 4.
Eksempel 4 8
N-[ 1- etyl- pyrrolidinyl-( 2)- metyl]- 4- amino- 2- klor- benzoesyre- amid Smeltepunkt for hydrokloridet: 199-203°C.
Fremstilt fra 4-amino-2-klor-benzoesyré og l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 4.
Eksempel 49
N- [1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-brom-3-klor-benzoesyreamid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 210-212°C.
Fremstilt fra 2-amino-5-brom-3-klor-benzoesyre og l-etyl-2-
aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 4.
Eksempel 50
4- amino- 2- klor- N- cykloheksy1- benzoesyre- amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 225-229°C.
Fremstilt fra 4-amino-2-klor-benzoesyre og cykloheksylamin
analogt med eksempel 4.
Eksempel 51
4- amino- N- benzy1- 2- klor- benzoesyre- amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 224,5-225,5°C.
Fremstilt fra 4-amino-2-klor-benzoesyre og benzylamin analogt
med eksempel 4.
Eksempel 52
N- etyl- 4- amino- 2- klor- benzoesyre- amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 216-220°C.
Fremstilt fra 4-amino-2-klor-benzoesyre og etylamin analogt med eksempel 4.
Eksempel 53
4- amino- 2- klor- N- cykIopenty1- benzoesyre- amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 215-217°C.
Fremstilt fra 4-amino-2-klor-benzoesyre og cyklopentylamin
analogt med eksempel 4.
Eksempel 54
4- amino- 2- klor- N- cyklohepty1- benzoesyre- amid
Smeltepunkt: 133,5-135°C.
Fremstilt fra 4-amino-2-klor-benzoesyre og cykloheptylamin
analogt med eksempel 4.
Eksempel 5 5
2- amino- 5- brom- N-[ pyridyl-( 3)- metyl]- 3- trifluormetyl- benzoesyre- amid Smeltepunkt: 135-137°C.
Fremstilt fra 2-amino-5-brom-3-trifluormetyl-benzoesyre og 3- aminometyl-pyridin analogt med eksempel 5.
Eksempel 56
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-klor-5-metyl-b enzoesyre- amid
Smeltepunkt: 87-91°C.
Fremstilt fra N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-metyl-benzoesyre-amid og fenyljodiddiklorid analogt med eksempel 6.
E ksempel 57
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3-klor-5-nitro-b enzoes yre- amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: fra 120°C spaltning..
Fremstilt fra N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-5-nitro-benzoesyre-amid og klor analogt med eksempel 7.
E ksempel 58
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-brom-5-nitro-benzoesyre- amid
Smeltepunkt: 173-177°C.
Fremstilt fra N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-nitro-benzoesyre-amid og brom analogt med eksempel .8.
Eksempel 59
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-brom-5-metyl-benzoesyre- amid
Smeltepunkt: 102-104°C.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 143-149°C.
Fremstilt fra N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-metyl-benzoesyre-amid og brom analogt med eksempel 8.
Eksempel 60
N-[1-etyl-piperidyl-(2)-metyl]-4-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoe syre- amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 212-215°C (spaltning).
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-N-[pyridyl-(2)-metyl]-5-trifluormetyl-benzoesyre-amid (smeltepunkt: 185-187°C) og etyljodid med påfølgende katalytisk hydrogenering analogt med eksempel 10.
Eksempel 61
4-amino-3-klor-N- [1-mety.l-piperidyl- (4) ]-5-trifluormetyl-benzoesyre- amid
Smeltepunkt: 193-194°C.
Fremstilt fra 4-amino-3-klor-N-[pyridyl-(4)]-5-trifluormetyl-benzoesyre-amid og metyljodid med påfølgende katalytisk reduksjon analogt med eksempel 10.
E ksempel 62
2-amino-5-klor-N-[1-metyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-3-trifluor-mety1- benzoesyre- amid
Smeltepunkt: 94-96°C.
Fremstilt fra 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre og
■ 2-aminometyl-l-metyl-pyrrolidin analogt med eksempel 4.
Eksempel 6 3
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-b enzoesyre- amid- hydroklorid
6,8 g 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre oppløses i 100 ml tetrahydrofuran i en 250 ml tre-halset kolbe under om-røring og utelukkelse av.fuktighet. Til reaksjonsblandingen setter man 3,3 g 4,2 ml trietylamin og avkjøler i en kulde-blanding til -10°C. Ved denne temperatur tilsetter man under ytterligere omrøring og avkjøling dråpevis 3,3 g klormaursyre-etylester, lar temperaturen stige i løpet av 20 minutter til 10°C og tilsetter derefter langsomt under videre omrøring 3,84 g . l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin, omrører i ytterligere 2 timer ved 20°C og lar blandingen stå natten over ved denne temperatur. Derefter inndampes til tørrhet i vakuum, residuet opptas i kloroform, kloroformfasen vaskes med natriumhydrogenkarbonatoppløsning og derefter med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet opptas i isopropanol, surgjøres med eterisk saltsyre og får stå til krystallisasjon.
Smeltepunkt: 192-194°C (spaltning).
Eksempel 64
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl- benzoesyre- amid- hydroklorid
6,8 g 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre oppløses
i 15 ml tørt pyridin i en 100 ml tre-halset kolbe under omrøring og utelukkelse av fuktighet. Oppløsningen avkjøles med is til + 5°C. Ved denne temperatur tilsetter man 3,5 g tionylklorid og omrører under isavkjøling i ytterligere 20 minutter. Derefter tilsettes 3,8 g l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin, og temperaturen stiger til 100°C. Efter 30 minutters omrøring ved 100°C lar man blandingen stå natten over, tilsetter derefter isvann og gjør den alkalisk med IN natriumhydroksydoppløsning. Den vandige fase ekstraheres tre ganger med 100 ml kloroform hver gang. De samlede kloroformekstrakter vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferes over 150 g silikagel med kloroform'og kloroform : etanol = 10 : 1. Eluatene, som inneholder denønskede forbindelse, samles og inndampes til tørrhet. Residuet krystalliseres fra isopropanol under tilsetning av eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: 192-194°C (spaltning).
E ksempel 65
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m ety1- benzoesyre- amid- hydroklorid
En blanding av 6,8 g 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre og 7,7 g l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin oppvarmes til 100°C i en 100 ml tre-halset kolbe under omrøring og utelukkelse av fuktighet i oljebad. Ved denne temperatur og under videre omrøring tilsetter man 6,5 g fosforpentoksyd, oppvarmer langsomt i løpet av 15 minutter til 150°C og omrører i ytterligere 20 minutter ved denne temperatur. Derefter lar man blandingen avkjøles til ca. 100°C, tilsetter 70 ml vann, oppvarmer kort til kokning og frafiltrerer uoppløselige bestanddeler. Det varme filtrat tilsettes konsentrert ammoniakkoppløsning til pH 9. Efter avkjøling i is ekstraheres det dannede bunnfall tre ganger med 100 ml kloroform hver gang. De samlede ekstrakter vaskes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes i vakuum til tørrhet. Det faste residuum omkrystalliseres fra litt isopropanol. Ved gjentatt oppløsning i isopropanol og surgjøring med eterisk saltsyre og krystallisering, utvinnes hydrokloridet.
Smeltepunkt: 192-194°C (spaltning).
E ksempel 66
. N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m e ty 1- benzoe syre- amid- hy dr ok lor id
En oppløsning av 2,40 g 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre, 2,56 g l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin, 2,0 g trietylamin, 2,84 g bortrifluorid-eterat i 100 ml toluen oppvarmes i 22 timer under tilbakeløpskjøling. Det dannede vann fjernes med vannfritt magnesiumsulfat i en Soxhlet-oppsats. Derefter inndampes reaksjonsoppløsningen til halvt volum i vakuum og vaskes med 10%ig natronlut, derefter med 10%ig saltsyre og med vann. Efter tørring inndampes den organiske fase i vakuum, og det erholdte, oljeaktige inndampningsresiduum krystalliseres fra isopropanol under tilsetning av eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: 192-194°C (spaltning).
Eksempel 67
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-b enzoesyre- amid- hydroklorid
5,07 g 2-amino-5-klor-3-trifluormety1-benzoesyre-metylester, 12,8 g l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin og 0,3 g ammoniumklorid oppvarmes i 12 timer til 110°C. Man fordeler reaksjonsproduktet mellom etylacetat og vann, adskiller fasene og tørrer den organiske fase med magnesiumsulfat. Det inndampningsresiduum som er tilbake efter vakuumdestillasjon, renses ved kolonnekromatografi (silikagel; kloroform : metanol =8 : 2).
De ønskede fraksjoner samles og befries for oppløsningsmiddél i vakuum. Residuet oppløses i eter. Ved tilsetning av isopropanolisk saltsyre utkrystalliserer hydrokloridet av denønskede forbindelse. Efter to gangers omkrystallisering med isopropanol er smeltepunktet 192-194°C (spaltning).
Eksempel 68
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m etyl- benzoesyre- amid- hydroklorid
En oppløsning av 1,3 g trifenylfosfin i 25 ml karbontetraklorid oppvarmes i 1,5 time ved tilbakeløpstemperatur. Til oppløsningen som er avkjølt til +5°C, settes derefter 0,6 g 2-amino-3-trifluormetyl-5-klor-benzoesyre, oppløst i 25 ml karbontetraklorid, og det hele får stå i 1,5 time ved rom temperatur. Til denne oppløsning settes derefter 1,9 g 1-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin, og blandingen oppvarmes i 6 timer under tilbakeløpskjøling. Man dekanterer oppløsningen fra bunnfallet og inndamper til tørrhet i vakuum. Inndampningsresiduet renses kromatografisk over silikagel med kloroform-metanol (8 : 2). Inndampningsresiduet av.deønskede fraksjoner gir efter omkrystallisering fra isopropanol i nærvær av eterisk saltsyre det ønskede produkt med smeltepunkt 192-194°C (spaltning).
Eksempel 69
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-mety1- benzoesyre- amid- hydroklorid
4,1 g N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid oppløses i 100 ml kloroform og tilsettes 1,2 ml sulfurylklorid. Man lar blandingen stå i 20 timer ved ca. 20°C, ekstraherer med natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørrer den organiske fase og fjerner opp-løsningsmidlet i vakuum. Residuet oppløses i isopropanol. Ved tilsetning av saltsyre i isopropanol utkrystalliserer hydrokloridet av den ovennevnte forbindelse. Man avsuger og om-krystalliserer fra isopropanol. Efter tørring i luft er smeltepunktet 192-194°C (spaltning).
E ksempel 70
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m e ty 1- benzoesyre- amid- hy droklor id 2 g (0,0053 mol) N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-5-klor-2-nitro-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid oppløses i 25 ml iseddik, og under omrøring tilsettes porsjonsvis 2,4 g (0,037 mol) sinkstøv. Derefter omrøres videre i 3 timer, uorganisk materiale frafiltreres, filtratet inndampes, opptas i kloroform, utristes med fortynnet ammoniakk, den organiske fase fraskilles, tørres og inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes over en silikagelkolonne (30 g) med kloroform/metanol/kons. ammoniakk = 9:1: 0,01, de ønskede fraksjoner samles og inndampes til tørrhet. Residuet oppløses i isopropanol, og hydrokloridet felles ved tilsetning av eterisk saltsyre. Krystallisatet avsuges og vaskes med isopropanol og eter. Efter tørring i luft har forbindelsene et smeltepunkt på 192-194°C (spaltning).
E ksempel 71
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormetyl- benzoesyre- amid- hydroklorid
2 g (0,0053 mol) N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-5-klor-2-nitro-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid oppløses i 20 ml metanol, en spatelspiss med Raney-nikkel i etanol tilsettes, og under omrøring og vannavkjøling tilsettes derefter 0,75 g
(0,012 mol) 80%ig hydrazinhydrat, oppløst i 5 ml metanol. Efter avsluttet dråpevis tilsetning omrøres videre i ytterligere 0,5 time ved romtemperatur, hvorefter katalysatoren frafiltreres, og filtratet inndampes til tørrhet. Residuet kromatograferes over en silikagelkolonne (60 g) med kloroform/metanbl/kons. ammoniakk = 9 : 1 : 0,01. Deønskede fraksjoner samles og inndampes, og den gjenværende olje oppløses i isopropanol. Hydrokloridet bringes til å krystallisere ved tilsetning av eterisk saltsyre. Krystallisatet avsuges, vaskes med isopropanol og eter og tørres i luft.
Smeltepunkt: 192-194°C (spaltning).
E ksempel 72
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-me ty 1- benzoe sy re- amid- hy droklor id
5,4 g (0,042 mol) l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin oppløses
i 100 ml pyridin, avkjøles i is/metanol-bad til -20°C og tilsettes derefter dråpevis under omrøring en blanding av 1,4 g (0,0102 mol) fosfortriklorid i 14 ml pyridin. Ved romtemperatur omrøres i 1 time. Derefter tilsettes 4,8 g (0,02 mol) 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre,'og blandingen oppvarmes i 4 timer til 80°C. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, og residuet fordeles mellom vann og kloroform. Den organiske fase vaskes enda en gang med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferes over 180 g silikagel med kloroform/metanol =9 : 1, deønskede fraksjoner inndampes, det oljeaktige residuum opptas i litt isopropanol, og med eterisk saltsyre under tilsetning av eter utfelles hydrokloridet. Det krystallinske produkt avsuges, vaskes med isopropanol og eter og tørres i luft. Forbindelsen har et smeltepunkt på 192-194°C.
(spaltning).
Eksempel 7 3
N- [1-etyl-pyrrolidinyl- (2) -metyl] - 2-amino-5-klor-3-trifluormety1- benzoesyre- amid- hydroklorid
0,64 g 1-ety1-2-aminometyl-pyrrolidin og 1,04 g trifenylfosfin oppløses i 6 ml dimetylformamid. Denne oppløsning setter man under omrøring ved 20°C til en oppløsning av 1,07 g 2-amino-5-klor-3-trifluormetyl-benzoesyre og 1,2 g di-(2-pyridyl)-disulfid i 4 ml dimetylformamid. Efter omrøring i 8 timer ved 20°C og henstand natten over inndampes reaksjonsblandingen til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferes over 30 g silikagel med kloroform og kloroform : etanol =10 : 1. Eluatene som inneholder denønskede forbindelse, samles og inndampes til tørr-het. Residuet krystalliseres fra isopropanol under tilsetning av eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: 192-194°C (spaltning).
E ksempel 74
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-klor-5-trifluor-m etyl- benzoesyre- amid
Smeltepunkt for hydrokloridet: 191-193°C.
Fremstilt fra 2-amino-3-klor-5-trifluormetyl-benzoesyre (smeltepunkt: 188-190°C) og l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin analogt med eksempel 63.
Eksempel 75
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m e ty 1- benzoe sy re- amid- hy droklor id
1,28 g l-etyl-2-aminometyl-pyrrolidin og 2,39 g 2-amino-5-kior-3-trifluormetyl-benzoesyre oppvarmes i 1 time til 150°C. Reaksjonsblandingen kromatograferes over en silikagelkolonne (elueringsmiddel: kloroform/etanol = 8/2), og detønskede eluat inndampes. Residuet oppløses i eter, og N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormety1-benzoesyre-amid-hydroklorid utfelles ved tilsetning av etanolisk saltsyre. Smeltepunkt: 192-194°C (spaltning) (fra etanol).
Eksempel 7 6
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluor-m etyl- benzoesyre- amid- hydroklorid
En oppløsning av 1,30 g N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-5-klor-2-ftalimido-3-trifluormety1-benzoesyre-amid-hydroklorid i 45 ml 6N saltsyre oppvarmes i 1 time til 105°C. Reaksjonsoppløsningen inndampes i vakuum til halvt volum, og
det utfelte bunnfall (ftalsyre) avsuges. Filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra isopropanol under tilsetning av eterisk saltsyre. Man får N-[1-etyl-pyrrolidinyl- (2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormety1-benzoesyre-amid-hydroklorid med smeltepunkt 192-194°C (spaltning).
Analogt med de ovenstående eksempler ble følgende forbindelser fremstilt: N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-klor-5-metyl-benzoesyre-amid.
Smeltepunkt: 87-91°C.
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3-klor-5-nitrobenzoesyre-amid.
Smeltepunkt: 157-160°C.
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3-klor-5-fluor-benzoesyre-amid
Smeltepunkt: 102-104°C,
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-3,5-diklor-benzoesyre-amid-hydroklorid
Smeltepunkt: 190-192°C.
N-[i-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-brom-3-klorbenzoesyre-amid-hydroklorid
Smeltepunkt: 210-212°C.
4-amino-2-klor-N-cykloheksyl-benzoesyre-amid-hydroklorid. Smeltepunkt: 225-229°C.
4-amino-N-benzyl-2-klor-benzoesyre-amid-hydroklorid Smeltepunkt: 224,5-225,5°C.
4-amino-2-klor-N-cykloheksyl-N-metyl-benzoesyre-amid Smeltepunkt: 166-170°C.
N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3-klor-5-trifluor-me ty 1-benzoe sy re- amid-hy drok lor id
Smeltepunkt: 170-173°C.
2-amino-5-klor-N-[pyridyl-(3)-metyl]-3-trifluormetyl-benzoesyre-amid
Smeltepunkt: 128-129°C (spaltning).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive amino-benzoesyre-amider med den generelle formel
hvor a. når aminogruppen står i 4-stilling i fenylkjernen, betyr R^ en etylamino-, cyklopentylamino-, cykloheksylamino-, cyklo-, heptylamino-, N-metyl-cykloheksylamino-, benzylamino- eller 1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metylaminogruppe, betyr et kloratom i 2-stilling i fenylkjernen, og R2 betyr et hydrogenatom, . b. når aminogruppen står i vilkårlig stilling i fenylkjernen, betyr R» en alkylaminogruppe med 1-5 karbonatomer, en cykloalkylamino-gruppe med 3-7 karbonatomer, en benzylamino- eller kinuklidinyl-aminogruppe eller en rest med formelen
hvor : R4 betyr en pyridylgruppe eller en i 1-stilling med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert pyrrolidinyl- eller piperidyl- gruppe, eller, når n betyr 2 eller 3, også en imidazolonyl-, pyrrolidino-, piperidino- eller morfolinogruppe, og n betyr 0,1, 2 eller 3, R^ betyr ét hydrogen-, klor- eller, bromatom, og R2 betyr en trifluormetyl- eller nitrogruppe eller* når R^ betyr en i 1-stilling med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert pyrrolidinyl- eller piperidylgruppe, også et fluor-, klor- eller bromatom eller en metylgruppe, og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved ata) en aminobenzoesyre med den generelle formel
...... ■ . ■ r" ' • hvorR^ og R2 er som innledningsvis angitt, eller eventuelt in situ dannede funksjonelle derivater derav, omsettes med et amin med den generelle formel
hvor. R|j. er som innledningsvis angitt, eller også med eventuelt in situ dannede funksjonelle derivater derav, hvis det anvendes en karboksylsyre med den generelle formel II, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ og/eller R2 betyr klor- eller bromatomer som står i orto- og/eller para-stilling til aminogruppen, halogeneres et aminobenzoesyrederivat med den generelle formel
hvor er som ovenfor angitt, og R2<1> betyr et hydrogenatom eller har de ovenfor for R2 angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt derav, eller c) for fremstilling av et amino-benzoesyreamid med den generelle formel I hvor R2 ikke betyr en nitrogruppe, reduseres et nitrobenzoesyreamld med den generelle formel
hvor R^r R2 og Rj. er som ovenfor angitt, eller .d) for fremstilling av et aminobenzoesyreamid med den generelle formel I hvor R2 ikke betyr en nitrogruppe og R^ betyr en piperidylgruppe som i 1-stilling er substituert med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, alkylerés et pyridinderivat med den generelle formel
hvor R^ , R2 og n er som ovenfor angitt, og derefter reduseres det dannede pyridiniumsalt med katalytisk aktivert hydrogen, eller e) en eller to beskyttelsesrester i en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ , R, og Rg er som ovenfor angitt, Rg betyr et hydrogenatom eller én beskyttelsesrest for en aminogruppe, og Ry betyr en beskyttelsesrest for en aminogruppe eller sammen med Rg en ftaioy.lrest, avspaltes hydrolytisk, og eventuelt overføres en fremstilt forbindelse med.formel I til et fysiologisk forlikelig syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, a, b, c eller e for fremstilling av N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-2-amino-5-klor-3-trifluormety1-benzoesyreamid, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materiåler hvor R^ er 5-klor resp. klorering foretas i alternativ b), R2 er 3-CF3 , amiho- resp. nitrogruppen står i 2-stilling og R3 er 1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metylamino.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, a, b, c eller e for fremstilling av N-[1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metyl]-4-amino-3- . klor-5-trifluormety1-benzoesyreamid, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^ er 3-klor resp. klorering foretas i alternativ b), R2 ,er 5-CF3 , amino- resp. nitrogruppen står i 4-stilling og Rj er 1-etyl-pyrrolidinyl-(2)-metylamino
NO763724A 1975-11-03 1976-11-02 NO763724L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752548968 DE2548968A1 (de) 1975-11-03 1975-11-03 Neue amino-benzoesaeureamide
DE19762635873 DE2635873A1 (de) 1976-08-10 1976-08-10 Neue verfahren zur herstellung von amino-benzoesaeure-amiden
DE19762639645 DE2639645A1 (de) 1976-09-03 1976-09-03 Neues verfahren zur herstellung von amino-benzoesaeure-amiden

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO763724L true NO763724L (no) 1977-05-04

Family

ID=27186601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO763724A NO763724L (no) 1975-11-03 1976-11-02

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4093734A (no)
JP (1) JPS5259128A (no)
AU (1) AU1921576A (no)
DD (1) DD127172A5 (no)
DK (1) DK495576A (no)
ES (1) ES452921A1 (no)
FI (1) FI763021A7 (no)
FR (1) FR2329266A1 (no)
GB (1) GB1524578A (no)
GR (1) GR61715B (no)
HU (1) HU172734B (no)
IL (1) IL50815A0 (no)
LU (1) LU76105A1 (no)
NL (1) NL7611713A (no)
NO (1) NO763724L (no)
NZ (1) NZ182493A (no)
PT (1) PT65783B (no)
SE (1) SE7612202L (no)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2719020C2 (de) * 1977-04-28 1986-02-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Anthranilamiden
DE3103563A1 (de) * 1981-02-03 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen "verfahren zur herstellung von anthranilsaeureamiden"
FR2514006A1 (fr) * 1981-10-05 1983-04-08 Nativelle Sa Ets Acylamino-4 aza-1 adamantanes, procede pour leur preparation, et application en therapeutique
US4500714A (en) * 1981-10-15 1985-02-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3-Substituted-ureido-N-pyridyl benzamides
FI74707C (fi) * 1982-06-29 1988-03-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkylenoeverbryggade piperidylestrar eller -amider av bicykliska karboxylsyror.
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
DE3429830A1 (de) * 1983-08-26 1985-03-07 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Automatische carbonsaeure- und sulfonsaeureester oder -amide
FR2557110B1 (fr) * 1983-12-23 1989-11-24 Sandoz Sa Nouveaux derives d'amines cycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US4510139A (en) * 1984-01-06 1985-04-09 Sterling Drug Inc. Substituted aminobenzamides and their use as agents which inhibit lipoxygenase activity
US4593034A (en) 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4870181A (en) * 1985-02-04 1989-09-26 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
ES2051753T3 (es) * 1986-12-16 1994-07-01 Robins Co Inc A H N-(1-azabiciclo(2.2.2)octo-3-il) benzamidas y tiobenzamidas ansioliticas.
GB8720805D0 (en) * 1987-09-04 1987-10-14 Naylor R J 2-alkoxy-n-(1-azabicyclo(2 2 2)oct-3-yl)benzamides & thiobenzamides
EP0311724A1 (en) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides
US4863919A (en) * 1988-02-01 1989-09-05 A. H. Robins Company, Incorporated Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido(and arylthiomido)-azabicycloalkanes
US5136085A (en) * 1990-11-28 1992-08-04 Glaxo Inc. Synthesis of 2-aminobenzophenones
IT1264124B1 (it) * 1993-04-16 1996-09-10 Alfa Wassermann Spa Composti a struttura benzammidica attivi nelle patologie gastro-intestinali.
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
JP2000510146A (ja) * 1996-05-14 2000-08-08 ブリストル―マイヤーズ スクイブ カンパニー ピリジニルベンズアミド誘導体抗痙攣薬
US5859033A (en) * 1996-05-14 1999-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Anticonvulsant pyridinyl benzamide derivatives
US6486172B2 (en) 2000-08-18 2002-11-26 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
EP1419162A1 (en) * 2001-08-24 2004-05-19 Pharmacia &amp; Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
US6852716B2 (en) 2002-02-15 2005-02-08 Pfizer Inc Substituted-aryl compounds for treatment of disease
CA2475773A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity
WO2016027757A1 (ja) * 2014-08-18 2016-02-25 国立大学法人大阪大学 新規２－アミノベンゾイル誘導体
CN107949279A (zh) * 2015-07-06 2018-04-20 得克萨斯系统大学评议会 可用作用于治疗人类癌症的抗癌剂的苯甲酰胺或苯扎明化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3455940A (en) * 1965-12-07 1969-07-15 Herbert C Stecker Certain halo and dihalo n-substituted salicylamides
US3821248A (en) * 1967-02-13 1974-06-28 Sandoz Ag Bis-(p-chlorphenoxy)acetic acid esters
US3891671A (en) * 1968-08-01 1975-06-24 Ile De France N-(2-pyrrolidyl or piperidyl alkyl)-4-hydroxy benzamides
US3923829A (en) * 1972-06-13 1975-12-02 Fratmann Ag Preparation of N-(1-ethyl-{60 -pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-5-sulfonamidobenzamide
FR2244760B1 (no) * 1973-09-25 1980-06-27 Ile De France
US3900481A (en) * 1974-04-01 1975-08-19 Riker Laboratories Inc Derivatives of pyrrolidine and piperidine

Also Published As

Publication number Publication date
NL7611713A (nl) 1977-05-05
GR61715B (en) 1978-12-28
PT65783A (de) 1976-12-01
IL50815A0 (en) 1977-01-31
HU172734B (hu) 1978-11-28
LU76105A1 (no) 1977-12-01
AU1921576A (en) 1978-05-11
DD127172A5 (no) 1977-09-07
FR2329266A1 (fr) 1977-05-27
DK495576A (da) 1977-05-04
FI763021A7 (no) 1977-05-04
GB1524578A (en) 1978-09-13
JPS5259128A (en) 1977-05-16
NZ182493A (en) 1979-01-11
ES452921A1 (es) 1977-11-01
US4093734A (en) 1978-06-06
PT65783B (de) 1978-10-10
FR2329266B1 (no) 1979-07-13
SE7612202L (sv) 1977-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO763724L (no)
AU638096B2 (en) Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present
JPH02117664A (ja) ４‐ピリドン‐３‐カルボン酸およびその誘導体
DK158346B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamid-derivater samt 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoesyrer til anvendelse som mellemprodukter ved fremgangsmaaden
US3349088A (en) Therapeutically valuable 1, 2-dihyro-1, 2, 4-benzotriazine derivatives and process for preparation thereof
US4219649A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives
EP0136274B1 (en) 1-piperazine carboxamide derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
IE913175A1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2, 4-diazepine and 2,¹4-diazocine antiarrhythmic agents
US3532685A (en) N,n&#39; - alkylene-n,n&#39;-bis((alkoxy benzoyloxy)alkyl)alkylene diimines
PT1529041E (pt) Novos pró-fármacos de ( n-2-piridil-n-2-hidroxicarboniletil )-amida do ácido 1-metil-2-( 4-amidinofenilaminometil )-benzimidazol-5-il-carboxílico, sua preparação e sua utilização como medicamentos
US4767769A (en) Antiulcer benzimidazole derivatives
HU201057B (en) Process for producing 6-phenyl-3-(piperazinyl-alkyl)-1h,3h-pyrimidin-2,4-dion derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
HU180240B (en) Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines
US3631103A (en) 5-(3&#39;-alkoxy or halo-propylidene)-dibenzo (a d)cyclohepta(1 4 6)triene - 10-carboxylic acid amides
US4252954A (en) Salts of dihalo-3,4-dihydro-3-oxo-2-quinoxaline carboxylic acids and hindered amines
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
DE2548968A1 (de) Neue amino-benzoesaeureamide
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US3775479A (en) Amine compounds
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
NO149314B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner
US4139621A (en) N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines
US4220776A (en) N-(Pyridothienopyrazol)amides
US4143143A (en) Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines