NO764008L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstillling av benzazocinderivater. ■

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel

hvori

R^, , R3 og R4uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl og R^lavere alkyl, og hvor dersom<R>4og R5 er forskjellig fra hverandre og/eller R2og R3er forskjellige alkylrester, kan forbindelsene

foreligge som racemater eller som optiske antipoder, og for syreaddisjonssalter av disse forbindelsene. Denne fremgangsmåte erkarakterisert vedat man lar en forbindelse med formelen

hvor X og Y er cyan eller aminometyl og lavere alkyl

og R^og Rj. har ovennevnte'betydning,

ved en temperatur mellom ca. 100 og 250°Cj under et trykk mellom ca. 10 og 100 bar hydrogen, i nærvær av en nikkel-o,g/eller kobolt-katalysator reagere med en alkohol med formelen

hvor

R2og R^ har ovennevnte betydning,

og at man i det tilfellet at en forbindelse med formel I skal erholdes hvori R^betyr hydrogen, O-dealkylerer den erholdte forbindelse eller et syreaddisjonssalt herav i onsket rekkefolge,

og eventuelt oppspalter et erholdt racemat i de optiske antipoder og eventuelt overforer en erholdt base i et syreaddisjonssalt.

Uttrykket "lavere alkyl" alene eller i sammensetninger refererer seg til rettlinjede eller forgrenede hydrokarbongrupper med 1-6, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl> t-butyl, pentyl, heksyl eller lignende.

Forbindelsene med formel I danner syreaddisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer, som f.eks. klor- eller bromhydrogensyre, fosforsyre, sitronsyre, svovelsyre, ravsyre, maleinsyre, p-toluensulfonsyre, vinsyre, perklorsyre og lignende.

Som representative eksempler på forbindelser som kan fremstilles ifolge foreliggende oppfinnelse nevnes: rac.-6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-3,6-dimetyl-3-benzazocin, rac. 3,6-dietyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-6-metyl-3-benzazocin,

rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-6-metyl-3-propyl-3-banzazocin,

rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-isopropyl-8-metoksy-6-metyl-3-benzazocin,

rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6--heksahydro-3-butyl-8-metoksy-6-metyl-3-benzazocin,

rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-isobutyl-8-metoksy-6-métyl-3-benzazocin,

rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-6-metyl-3-(1-metylpropyl)-3-benzazocin,

rac. 6»-etyl -1, 2,3,4,5, 6-heksahydro-8-metoksy-6-metyl-3-pentyl-3-benzazocin,

rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-hydroksy-3,6-dimetyl-3-benzazocin,

(+)-6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-hydroksy-3,6-dimetyl-3-. benzazocin,

1, 2, 3, 4, 5, 6-heksahydrc—8-hydroksy-3, 6 , 6-trimetyl-3-benz.azocin,

og lignende.

Hittil kunne N-substituerte benzazociner bare fremstilles på komplisert måte og med dårlig utbytte. Således er det fra belgisk patent nr. 806 387 tidligere kjent en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I. Ved denne kjente fremgangsmåte cykliseres forst en aminosyre, nemlig l-(2-karboksymetyl-5-lavere alkoksyfenyl)-1,1-di-lavere alkyl-3-propylamin-derivat til et laktan, nemlig et 6,6-di-lavere alkyl- 8-lavere alkoksy-1,4,5,6-tetrahydro-3-benzazocin-2-(3H)-on-derivat og sistnevnte så redusert til tilsvarende N-usubstituert 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-lavere alkoksy-6,6-di-lavere alkyl-3-benzazocin, ,som så N-alkyleres til tilsvarende 1,2,3,4,5,6-heksa-hydro-8-lavere alkoksy-3,6,6-tri-lavere alkyl-3-benzazocin.

Ved denne kjente fremgangsmåte er totalutbyttet av sistnevnte produkt meget lav. I motsetning til denne kjente fremgangsmåten overfores et dinitril, et diamin eller et aminonitril med formel II på meget enkel måte og med hoyt.utbytte i et trinn til det onskede 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-lavere alkoksy-3,6,6-tri-lavere alkyl-3-benzazocin med formel I.

Utgarigsmaterialene med.formel II er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte ut fra kjente forbindelser. Således kan man eksempelvis omsette et syrehalogenid, f.eks. syrekloridet av en syre med formelen

hvori

R^, R,_ og Rg har ovenstående betydning,

med et reduksjonsmiddel f.eks. med natriumborhydrid i et los-ningsmiddel, f.eks. dietylenglykoldimetyleter til en alkohol med formelen

erstatte den i sistnevnte foreliggende hydroksymetylresten

ved hjelp av en halogen vannstoffsyre i et løsningsmiddel, f.eks. klorvannstoffsyre i benzen, ved en halogenmetylrest og overfore det erholdte, halogenidet med et alkalimetallcyanid i et losnings-middel, f.eks. natriumcyanid i dimetylsulfoksyd, i det tilsvarende dinitril med formelen II, hvori X og Y er cyan. Man kan hydrere dinitrillet med en katalysator, f.eks. Raney-nikkel, i ammoniakkalsk miljo, f.eks i ammoniakkalsk metanol til den tilsvarende forbindelsen med formel I, hvori X utgjor cyan og Y aminometyl, f.eks. til det tilsvarende diamin med formelen II, hvori X og Y

er aminometyl.

Som eksempler på utgangsmaterialer med formelen II kan nevnes 3r- (2-cyanmetyl-5-metoksyfenyl)-3-metyl-pentanonitril og 2-(2-cyanmetyl-5-metoksyfenyl)-2-metyl-butanonitril.

Som eksempler på alkoholer med formel III kan nevnes metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, 1- eller 3-metyl-propanol.

Som eksempler på dé ifolge fremgangsmåten ved oppfinnelsen anvendte nikkel- og/eller.kobolt katalysatorer kan nevnes Raney-nikkel, Raney-kobolt og nikkel-fellingskatalysatorene. De beste utbyttene oppnås med Raney-nikkel.

Mengdeforholdene mellom utgangsmaterialet med formel II , alkanolen med formel III og katalysatorene er ikke kritisk. Hensiktsmessig anvéndes dog ca. 1 - 50 fortrinnsvis 5-20 vektdeler av forbindelsen med formelen II til 100 vektdeler av reaksjonsblandingen og fra ca. 1 - 10, fortrinnsvis ca. 5 vektdeler av katalysatoren for 100 vektdeler av forbindelsen med formelen II.

Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III kan gjerinomfores kontinuerlig eller diskontinuerlig, fortrinnsvis kontinuerlig.

I en foretrukket utfprelsesform av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen behandles en forbindelse med formel II ved en temperatur mellom ca. 140 og 235°C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. 180 og 220°C, under et trykk.mellom ca. 15 og 50 bar hydrogen, fortrinnsvis under et trykk på ca. 30 bar hydrogen med Raney-nikkel. For å få optimale utbytter bor den benyttede auto-

klaven i lopet av 15 minutter, fortrinnsvis mellom 4 og 8

minutter bringes på den nodvendige reaksjonstemperatur.

Som utgangsmaterial med formel II anvendes fortrinns vis et sådant hvori X og Y er cyan, særlig 3-(2-cyanmetyl-5-metoksyfenyl)-3-metyl-pentahonitril. I en særlig foretrukket utforelsesform av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen omsettes sistnevnte dinitril med metanol ved ca. 220°C under ét hydrogentrykk på ca. 30 bar i. nærvær av Raney-nikkel.

0-dealkyleringen av en forbindelse med formel 1, hvori R^utgjor lavere alkyl eller et syreaddisjonssalt herav kan gjennomføres med et eterspa.ltende middel som eksempelvis en vandig , syre , f.eks. bromhydrogensyre, en Lewis-syre, f.eks. bortribromid eller pyridin-hydroklorid. Omsetningen gjennomfores fortrinnsvis ved. hoyere temperatur opp til reaksjonsblandingens tilbakelopstemperatur, unntatt når bortribromid anvendes, hvorved lavere temperaturer f.eks. -20°C anvendes.

En ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdt forbindelse med formel I, kan eksempelvis renses ved filtrering over noytralt aluminiumoksyd under anvendelse av toluen eller benzen"som løsningsmiddel.

Forbindelsene med formel I, hvori R4 og R,- er forskjellig fra hverandre og/eller R2og R^ er alkylrester forskjellig fra hverandre, kan foreligge som racemater eller som optiske antipoder. Hvis en optisk antipode bnskes istedet for et racemat, kan noen

av mellomproduktene, f.eks. forbindelsene med formelen II eller IV, eller produktene med formel I oppspaltes på i og for seg kjent måte, f.eks. ved dannelse av diastereomere palter. Således kan eksempelvis oppspaltningen ved behandling av den racemiske blandingen av en forbindelse med formel I eller II skje med en optisk aktiv syre. For spaltning av de optisk isomere egnede

syrer er eksempelvis vinsyre, kamfersulfonsyre, di-(p-tolyl)-vinsyre, (-)-di-0-isopropyliden-2-keto-L-gulonsyre, [(-)-DAG] og lignende. Omsetningen mellom den racemiske blanding og den optisk aktive syre gjennomfores fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel som eksempelvis metanol, etanol, piropanol, aceton, acetonitril, etylacetat og lignende. De således erholdte diastereomere salter kan spaltes fra hverandre som folge av forskjellig loselighet, krystalldannelse etc. Adskillelsen gjennomfores under anvendelse av vanlige metoder, f.eks. frak-sjonert krystallisasjon og lignende. Etter spaltning kan de erholdte diastereomere salter overfores ved behandling med base i de tilsvarende optiske aktive baser. Egnede baser hertil er f.eks. alkalimetallhydroksyder, som natriumhydroksyd, ka.lsium-hydroksyd og ammdniumhydroksyd.

Dé ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelser med formel I og syreaddisjonssaltene herav er farmakologisk virksomme. Som særlig verdifulle med hensyn til deres hoye analgetiske virksomhet har forbindelsen med formel I hvori R, er hydrogen, f ..eks. rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-hydroksy-3,6-dimetyl-3-benzåzocin og dens (+)-antipode vist seg.

Ekse mpel 1

Fremstilling av rac. 6-etyl-l, 2, 3, 4, 5, 6-heksahydro-8-metoksy-3, 6-dimetyl-,3-benzazocin.

242 g 3-(2-cyanmetyl-5-metoksyfenyl)-3-metyl-pentanonitril loses i 3500 ml metanol, blandes med 25 g metanolfuktet Raney-nikkel og oppvarmes i en raskt oppvarmbar roreautoklav (sammen-lign f.eks. Chemie-Ing. Techn, Heft 22, 1974, side 963) under et trykk på 30 bar hydrogen i ca. 8 minutter til 220°C og får stå ved denne temperaturen. Etter 2 1/2 time avkjoles reaksjonslosningen til romtemperatur og filtreres fra katalysatoren og det klare, fargelose filtratet inndampes til torrhet, hvorved man får det onskede benzazocinet i form av en olje med et utbytte på 92%...

For videre rensning opptas den erholdte olje i toluen og filtreres over aluminiumoksyd. Man får 213,5 g av ovennevnte benzazocin med 98% renhet, hvilket svarer til et totalutbytte på;84.6%.

2.5 g av dette benzazocinet (lost ved romtemperatur i 25 ml absolutt etanol) blandes med 3 ml av en etanolisk saltsyre-losning. Den dannede losning inndampes til torrhet. Resten loses i 5 ml aceton og losningen får krystallisere i fryseskap;. Krystallene filtreres, vasked med 2 ml aceton og 4 ml n-heksan

og torkes under redusert trykk ved 60°C. Det erholdte benzazocin hydrokloridet smelter ved 194-195°C.

De i ovenstående fremstilling anvendte 3^-(2-cyanmetyl-5-metoksy fenyl)-3-metyl-pentanonitril kan fremstilles som folger:

'i

En lesning av 100 g natriumhydroksyd i 900 ml vann tilsettes under roring i lopet av 1 time en blanding av 1361 g p-anisal-dehyd, 1000 g 3-metyl-2-pentanon, 3000 ml etanol og 1300 ml vann og reaksjonsblandingen rores videre natten over ved romtemperatur. Blandingen helles på 7 liter isvann 6g behandles 3 ganger med 3 liter toluen. De organiske fasene vaskes etter-hverandre med vann, mettet natriumbikarbonatlosning og mettet natriumkloridlosning til noytral reaksjon og torkes over magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet avdestilleres under redusert trykk. Den erholdte olje destilleres i hoy-vakuum og man får 1484 g 1-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-l-heksen-3-on- i form av en gulaktig olje.

En blanding av denne oljen og 8 liter etanol hydreres under roringen i nærvær av 150 g Raney-nikkel. I lopet av 2 timer opptas 175 ml hydrogen. Blandingen filtreres fra katalysatoren og blandes og hydreres på nytt med 150 g vannfuktet Raney-nikkél og 125 g vannfritt natriumkarbonat. I lopet av 24 timer opptas 175 liter hydrogen. Etter adskillelse av katalysatoren avdestilleres løsningsmiddelet under redusert trykk og den erholdte olje destilleres deretter hvorved man får 1434 g 1-(4-metoksy-fenyl)-4-metyl-3-heksanol.

Denne substansen blandes med 2870 ml 85%-ig fosforsyre og holdes 8 timer ved tilbakelopstemperatur. Etter avkjoling helles reaksjonsblandingen i 10 liter isvann og behandles 3 ganger med 4 liter etylacetat.

Den organiske fasen vaskes noytral med mettet natriumkloridlosning og torkes over magnesiumsulfat. Etter avdestillering av løsningsmiddelet destilleres den erholdte oljeaktige rest hvorved man får l-etyl-7-metoksy-l-metyl-l,2,3,4,5,6-tetrahydro-naftalin.

En blanding av 600 g av denne substansen og 3,8 liter etylacetat bringes under roring til 0°C. Deretter tildryppes . en blanding av 906 g kromsyreanhydrid, 495 ml vann og 1330 ml etylacetat i lopet av ca. 2 timer slik at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 25°C. Etter fullfort, tilsetning rores videre i 2 timer ved romtemperatur og reaksjonsblandingen helles på

5 liter isvann. Blandingen opptas 3 ganger i 5 liter metylen-klorid, den organiske fasen vaskes i rekkefolge med 7 liter 3N natriumhydroksydlosning, 5 liter mettet natriumbikarbonatlosning og mettet natriumkloridlpsning, torkes over maghesium-sulfat og løsningsmiddelet aydesti-lleres ved 40°C under redusert trykk. Den oljeaktige resten destilleres i hoyvakuum, hvorved man får 4-etyl-6-metoksy-4-metyl-3,4-dihydro-1(2H)-naftalinon. 1 2,5 liter, absolutt etanol innledes 14,0 g saltsyregass. Under roring innfqres 531 g 4-etyl-6-me'toksy-4-metyl-3, 4-dihydro-l ( 2H) - naftalinon. Under is/vannkjoling tildryppes en losning av 342 g isoamylnitrit i 530 ml absolutt etanol i lopet ca. 2 timer, slik at temperaturen ligger 2 - 5°C. Deretter rores videre i 2 timer. Det utfelte bunnfall frafiltreres og vaskes i rekkefolge med litt kald dietyleter og n-heksan og torkes ved romtemperatur under redusert trykk. Man får: 4-etyl-6-metoksy-4-mety1-3,4-dihydro-l,2-naftokinon-2-oksim. Smp. 162°C.

500 g av denne substansen loses i en losning av 280 g natrium-hydroksy i 2,5 liter vann. Den erholdte losning tildryppes i lopet av 50 - .60 minutter en losning av 587 g p-toluen-sulfoklorid i 2 liter toluen således at reaksjonstemperaturen ikke overstiger 15°C. Deretter rores i 4 timer ved romtemperatur videre. Den organiske fasen adskilles, den vandige fasen rystes igjen med 500 ml toluen, de organiske fasene slås sammen og rystes ut med 300 ml vann. De forenede vandige fasene stilles under roring langsomt med 1,2 liter 6N-saltsyre på pH 3,0. Den dannede krystallinske fellingen frafiltreres etter 1 time dg vaskes med vann til noytral reaksjon. Det erholdte produktet torkes, hvorved man får 2-[(2-cyan-1-etyl-1-metyl)-etyl]-4-metoksybenzosyre i form av hvite krystaller. Smp. 105 - 106°C.

En blanding av 500 g av denne substansen i 1,5 liter absolutt benzen tildryppes 360 g tionylklorid. Blandingen holdes 1 time ved tilbakelopstemperatur. Løsningsmiddelet og det overskytende tionylkloridet avdestilleres under redusert trykk, den oljeaktige resten blandes igjen 2 ganger med 200 ml absolutt benzen og løsningsmiddelet avdestilleres under redusert trykk hvorved man får 575 g oljeaktig syreklorid. En blanding av denne substansen i 2 liter dietylenglykoldimetyleter tildryppes under roring en suspensjon av 190 g natriumborhydrid i 2500 ml dietylenglykoldimetyleter i lopet av 1 time under isavkjoling således at temperaturen ligger på 30 - 35°C. Deretter rores igjen 2 timer ved romtemperatur videre. Etter blanding med 70 ml aceton og roring i 15 minutter helles blandingen i 7 liter isvann og blandes under roring langsomtmed en losning av 300 ml konsentrert saltsyre i 300 ml vann slik at pH ligger mellom 4 og 5. Den vandige fasen behandles 2 ganger med 4 liter etylacetat. De to etylacetatfåsene vaskes med 1 liter vann, 500 ml lN-natriumhydroksydlosning og derpå flere ganger med.1 liter vann noytralt, løsningsmiddelet torkes over magnesiumsulfat og avdestilleres forst under redusert trykk og deretter i hoyvakuum hvorved man får 402 g 3-(2-hydroksymetyl-5-metoksyfenyl)-3-metylpentanonitril i form av en gul olje .

En losning av denne substansen dryppes i 1,8 liter benzen i lopet av 15 minutter til .7,35 liter konsentrert saltsyre. Det rores videre i 15 minutter i Blandingen behandles med 2.5 liter benzen, den organiske fasen adskilles og vaskes noytralt med vann. Blandingen torkes over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet avdestilleres ved 40°C under redusert trykk. Man får 366 g 3-(2-klormetyl-5-metoksyfenyl)-3-metylpentanonitril i form av en gul olje.

I lopet av 30 minutter tildryppes en losning av denne substansen i 1000 ml dimetylsulfoksyd i en losning av 102,3 g natriumcyanid og 1800 ml dimetylsulfoksyd, slik at temperaturen ikke overstiger 35°C. Blandingen rores så videre ved romtemperatur, helles på 5 liter isvann og behandles 3 ganger med .3 liter toluen. De enkelte toluenfasene vaskes 3 ganger med 1 liter vann, forenes og torkes over 100 g magnesiumsulfat , filtreres og løsnings-middelet avdestilleres forst under redusert trykk og deretter i hoyvakuum. Man får 92 g av en lys orange olje. «For rensning renses denne ved hjelp av 3000 g aluminiumoksyd og 20 liter toluen, hvorved man får 235 g av en lysegul olje. Den erholdte olje blandes med .2 50 ml isopropyleter og rores natten over ved romtemperatur. Den erholdte krystallinske felling frafiltreres , vaskes med 50 ml n-heksan og torkes hvorved man får 230 g 3-(2-cyanmetyl-5-metoksyfenyl)-3-metylpentanonitril i form av fargelose krystaller.

Smp. 47-48°C. ,

Eksempel 2

Variant for fremstilling av rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-3,6-dimetyl-3-benzazocin.

Det loses 2,5 g 3-[2-(2-etylamino)-5-metpksyfenyl]-3- metyl-pentylamin i 250 ml metanol, blandes med 5 g metanolfuktet Råney-nikkel og får reagere i roreautoklav under et trykk på 50 bar hydrogen ved 220°C. Etter avkjoling frafiltreres katalysatoren og opparbeidingen skjer .som beskrevet i eksempel

1. Man får 2,0 g av det. ovennevnte benzazocin.

Det videre ovenfor anvendte utgangsaminet kan fremstilles som folger:

24 g 3-(2-cyanmetyl-5-metoksyfenyl)-3-metyl-pentanonitril med

5 g Raney-nikkel anbringes i en roreautoklav og den oppståtte blanding tilfores 2 liter flytende ammoniakk. Så lar man reagere 15 timer under trykk på 20 bar hydrogen, ved 50°C. Etter avsluttet reaksjon fordampes ammoniakken, resten tas opp i 500 ml dioksan og katalysatoren frafiltreres. Den til torrhet inndampede rest (22,8 g mork gul viskos olje) destilleres for videre rensning. Man får 19,2 g diamin.

E ksempel 3-

På analog måte til eksempel 1 gjennomfores folgende reaksjoner:

a) 7,26 g 3-(2-cyanmetyl-5-metoksyfenyl)-3-metyl-pentano-nitril (nedenfor kalt "dinitril") omsettes med 800 ml etanol i

nærvær av 5 g etanol-fuktet Raney-nikkel, under^.30 bar hydrogen ved 180°C. Etter 2 1/2 time får man 6,4 g rent rac. 3,6-dietyl-1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-6-metyl-3-benzazocin, hvis hydroklorid smelter ved 174-176°C

B) 7,26 g dinitril omsettes med 800 ml n-propanol, i nærvær av 5 g propanol-fuktet Raney-nikkel under 30 bar hydrogen ved 150°C. Etter 4 1/2 time får man 6,6 g rent rac. 6-etyl-l,2,3, 4,5,6-heksahydro-8-metoksy-6-metyl-3-propyl-benzazocin, hvis

hydroklorid smelter ved 183 - 185°C.

c) 7,26 g dinitril omsettes med 800 ml isopropanol i nærvær av 5,g isopropanol-fuktet Raney-nikkel under 30 bar

hydrogen ved 190°C. Etter 6 timer får man 3,7 g rent rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-isopropyl-8-metoksy-6-metyl-3-benzazocin, hvis hydroklorid smelter ved 145<->146°C.

d) 7,26 g dinitril omsettes med 800 ml n-butanol, i nærvær av 5 g' n-butanol-fuktet Raney-nikkel under 30 bar. hydrogen

ved 140°C. Etter 3 1/3 time får man 7,8 g rent rac. 6-etyl-1,2,3,4,5,6-heksahydro -3-butyl-8-metoksy-6-metyl-3-benzazocin, hvis hydroklorid smelter ved 184'- 185°C.

e) 7,26 g dinitril omsettes med 800 ml isobutanol i

nærvær av 5 gisobutanol-fuktet Raney-nikkel under 30 bår

hydrogen ved 180°C. Etter 10 timer får man 5,5 g rent rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-3-isobutyl-8-metoksy-6-metyl-3-benzazocin, hvis hydroklorid . smelter ved 156-157°C..;

f) 7,26 g dinitril omsettes med 800 ml 2-butanol i nærvær av 5 g 2-butanol-fuktet Raney-nikkel under 30 bar hydrogen

ved 180°C. Etter 6 1/2 time får man 2,6 g rent rac. 6-etyl-1,2,3,4,5, 6-heksahydro-8-metoksy-6-metyl-3- (1-metylpropyl) -3-benzazocin, hvis hydroklorid smelter ved 163 - 164°C.

g) 7,26 g dinitril omsettes med 800 ml n-pentanol i nærvær av 5 g n-pentanol-fuktet Raney-nikkel under 30 bar

hydrogen ved 180°C. Etter 14 timer får man 8,3 g rent rac.. 6-etyl-l, 2, 3, 4, 5v.6-heksahydro-8-metoksy-6-metyl-3-pentyl-3-benzazocin, hvis hydroklorid smelter ved 174 - i75°C.

Eksempel 4

På analog måte til eksempel 2 omsettes 2,5 g rac. 3-[ 2- (-2-etyl amino)-5-metoksyfenyl]-3-metyl-pentylamin med 250»ml etanol i nærvær 5 g etanol-fuktet Raney-nikkel, under 30 bar hydrogen ved 200°C. Etter 1 1/2 time får man 2,1 g rent produkt som er identisk med det i eksempel 3a) fremstilte benzazocin.

Eksempel 5

På analog måte til eksempel 1 lar man 5 g 3-(2-cyanmetyl-5-metoksymetyl)-3-metyl-pentanonitril reagere med 800 ml metanol

i nærvær 5 g metanol-fuktet Raney-nikkel, under 30 bar hydrogen ved 220°C. Etter 30 minutter utgjor utbyttet av rått rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-3,6-dimetyl-3-benza-

zocin 92%.

Anvendes i stedet for Raney-nikkel Raney-kobolt som katalysator,

er utbyttet av rått benzazocin 50% etter 3 timers reaksjon, anvendes en nikkel-fellingskatalysator oppnås et utbytte på 80% etter 1 times reaksjon.

E ksempel 6

Det ifolge eksempel 1 fremstilte rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-3,6-dimetyl-3-benzazocin-hydroklorid O-demetyleres under anvendelse av vandig bromhydrogensyre til ikke-krystalliserbart rac. 6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-hydroksy-3,6-dimetyl-3-benzazocin-hydroklorid;

. Smeltepunkt av perkloratet 174-175°C.

E ksempel 7

Det ifolge eksempel 1 fremstilte rac.-6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksa-hydro-8-metoksy-3,6-dimetyl-3-benzazocin oppspaltes under anvendelse av ( + )-di-(p-tolyl)-vinsyre som spaltningsmiddel i de optiske antipoder, som så i form av sine di-(p-tolyl)-tartratet, nemlig ( + ) -6-etyl-l, 2,3,4,5, 6-heksahydro-8-metoksy-3", 6-dimetyl-3-benzazocin-(+)-di-(p-tolyl)-tartratet [smeltepunkt 144-146°C (spaltning); [a]^3 av den fri base +23,1° (c = 4.02%)] og (-)-6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-metoksy-3,6-dimetyl-3-benzazocin-(-)-di-(p-tolyl)-tartratet [aJD av den fri base -23,2

(c = 3,86%)] isoleres.

i

Ved O-demetylering av basene som svarer til disse di-(p-tolyl)-tartratene ved hjelp av vandig bromhydrogensyre får man (+)-6-etyl-l,2,3,4,5,6-heksahydro-8-hydroksy-3,6-dimetyl-3-benzazocin, hvis hydroklorid smelter ved 171-172°C1 og har en optisk be-regning [oc]^° på +26,0° (c 1 i metanol).

Eksempel 8

På analog måte til eksempel 1 fremstilles 1, 2, 3, 4, 5, 6«-heksahydro-8-metoksy-3,6,6-trimetyl-3-benzazocin, hvis hydroklorid smelter

ved 185-186,5°C, ved omsetning av 2-(2-cyanmetyl-5-metoksyfenyl)-2-metyl-butanonitril-med metanol. Det erholdte benzazocin O-demetyleres så på analog måte til eksempel 6 til 1,2,3,4,5,6-heksahydro-8-hydroksy-3,6,6-trimetyl-3-benzazocin-perklorat med smeltepunkt 238-240°C.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel

Hvori Rl' R2' R3° g R4 uavhen<3i9 av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl og R^ lavere alkyl, og hvor, hvis R4 og R,- er forskjellig fra hverandre pg/eller og R^ er alkylréster forksjellig fra hverandre, foreligger forbindelsene som racemater eller optiske antipoder og av syreaddisjonssalter av disse forbindelsene, k a r a k- terisert vedat man lar en forbindelse med formelen

hvori X og Y er cyan eller aminometyl og R, lavere alkyl ogR^ og. R,_ har ovenstående betydning, reagere ved en temperatur mellom ca. 100 og 2 50°C under et trykk mellom ca. 10 og 100 bar hydrogen i nærvær av en nikkel- og/eller kobolt-katalysator med en alkohol med formelen

hvori R2 og R^ har ovenstående betydning, og at man i det tilfellet at en-forbindelse med formelen I skal fremstilles hvor R^ betyr hydrogen O-dealkylerer den erholdte forbindelse eller et syreaddisjonssalt derav og,, i vilkårlig rekkefolge, om onsket, oppspalter et erholdt racemat i de optiske antipoder og, om onsket, overforer en erholdt base i et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte, ifolge krav 1, karakterisert ved at den nodvendige reaksjonstemperatur blir nådd innen 15 minutter.

3. Fremgangsmåte ifolge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den nødvendige reaksjonstemperatur blir nådd innen 4-8 minutter.

4. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-3, karakterisert ved at man gjennomfører omsetningen ved en temperatur mellom ca. 140 og 235°C, fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. 180 og 220°C.

5. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-4, karakterisert ved at man gjennomfører reaksjonen under et trykk mellom ca. 15 og 50 bar hydrogen., fortrinnsvis under et trykk på ca. 30 bar hydrogen.

6. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene .1 - 5, karakterisert ved at man anvender Raney-nikkel som katalysator.

7. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-6, karakterisert ved at man anvender en forbindelse med formel II, hvori X og Y er cyan som utgangsmateriale.

8. Fremgangsmåte ifolge ett av kravene 1-7, kar.åk-terisert ved at man anvender 3-(2-cyanmetyl-5-metoksyfenyl)-3-metyl-pentanonitril som utgangsmateriale med formel II og metanol som utgangsmateriale med formel IH og gjennom-fører omsetningen av disse forbindelsene ved ca. ,220°C under et trykk på ca. 30 bar hydrogen i nærvær av Raney-nikkel.

9. Fremgangsmåte ifolge krav 1 og 8, karak- terisert ved at man O-demetylerer alet erholdte produkt.

10. Fremgangsmåte ifolge krav 9, karakterisert ved at man gjennomfører O-demetyleringen med vandig bromhydrogensyre.