MC1120A1 - Procede pour la preparation de derives benzazocine - Google Patents

Description

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35

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de composés de formule générale

N-CH

R~ R„

dans laquelle : "5

R^, R^ et R^/ indépendamment l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et R^ est un groupe alcoyle inférieur, les composés pouvant se trouver sous forme de racémates ou d'antipodes optiques, dans le cas où R^ et_Rj- 1 sont différents l'un de l'autre et/ou R2 et R^ sont des groupes alcoyle différents l'un de l'autre , -

e^- sels d'addition d'acides de ces composés.

Ce Procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un compo-

y sê de formule

II

dans laquelle. :

X et Y sont un groupe cyano ou aminométhyle ;

Rg est un groupe alcoyle inférieur ; et R^ et R^ ont la signification ci-dessus,

à une température entre environ 100 et 250°C, sous une pression d hydrogéné comprise entre environ 10 et 100 bars, en présence d'ur catalyseur au nickel et/ou au cobalt, avec un alcool de formule

R

■^>CH0H

III

dans laquelle :

R2 et R^ ont la signification ci-dessus,

et que, pour le cas où on doit obtenir un composé de formule I dans laquelle R^ représente de l'hydrogène, on désalcoyle à l'ox^ gène le composé obtenu ou un de ses sels d'addition et, dans un ordre quelconque, si on le désire, on résoud: un racémate obtenu en les antipodes optiques et, si on le désire, on transforme une base obtenue en un sel d'addition d'acide. .

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- L'expression "alcoyle inférieur", seule ou en combinaison,

se rapporte à des groupes.hydrocarbonés à chaîne droite ou rami-\ fiée ayant 1 à 6, de préférence 1 à 4 atomes de carbone, comme pai

■ exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle,

i . . '

] 5 t-butyle, pentyle, hexyle ou analogues.

Les composés de formule I forment des sels d'addition avec les acides organiques ou inorganiques, comme par exemple les aci-

* ;des chlor- ou bromhydrique, phosphorique, citrique, sulfurique, succinique, maléique, p-toluënesulfonique, tartrique, perchloriqu< 10 et analogues. ;Comme types représentatifs des composés qu'on peut obtenir selon l'invention on peut citer les suivants : ;la 6-éthyl-l,2,3/4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6-diméthyl-3-benzazocine racémique ; 15 la 3,6-diéthyl-l-,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy--6-méthyl-3- ;benzazocine racémique ; ;la 6-éthyl-l,2,3/4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6-mëthyl-3-pro-pyl-3-benzazocine racémique ; ;la 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-3-isopropyl-8-méthoxy-6-20 méthyl-3-benzazocine racémique ; ;la 6-éthyl-l/2,3,4,5,6-hexahydro-3-butyl-8-méthoxy-6-méthyl 3-benzazocine racémique ; ;la 6-éthyl-l/2,3,4,5,6-hexahydro-3-isobutyl-8-méthoxy-6-méthyl-3-benzazocine racémique ; 25 la 6-éthyl-l,2,3/4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6-méthyl-3- ;(1-méthylpropyl)-3-benzazocine racémique ; ;la 6-éthyl-l/2/3/4/5/6-hexahydro-8-mëthoxy-6-méthyl-3-penty 3-benzazocine racémique ; ;la 6-éthyl-l/ 2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3, 6-diméthyl-3-30 benzazocine racémique ; ;la (+)-6-éthyl-l,2,3/4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-diméthy2 3-benzazocine ? ;la 1,2/3/4 f 5/6-hexahydro-8-hydroxy-3,6,6-triméthyl-3-benzazocine ; ;35 et analogues. ;Jusqu'à ce jour on ne pouvait préparer des benzazocines sut tituées à l'azote que de façon compliquée et avec de mauvais rendements, Par exemple on connaît déjà par le brevet belge 806.387 ;10 ;15 ;20 ;25 ;un procédé pour préparer les composés de formule X. Dans ce procédé connu, on cyclise d'abord un amino-acide, à savoir un dérivé de la 1- (2-carboxyméthyl-5-alcoxy(inférieur)phényl)-1,1-dialcoyl (inférieur)-3-propylamine en un lactame, à savoir un dérivé de la 6,6-dialcoyl (inf érieur ) -8-alcoxy (inf érieur ) -1,4,5,6-tétrahydro-3-benzazocin-2(3H)-one et on réduit alors cette dernière en la 1,2, 3,4,5,6-hexahydro-8-alcoxy (inférieur) -6,6-di-aïcoyl(inférieur) -3-benzazocine non substituée à l'azote, qui est alors alcoylée en la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-alcoxy(inférieur)-3,6,6-trialcoyl (infé rieur)-3-benzazocine correspondante. Dans ce procédé connu, le rendement total en le dernier produit est très faible. Contraire- ;\ ;ment à ce procédé connu, avec le procédé selon l'invention on ;transforme un dinitrile, une diamine ou un aminonitrile de formul II de façon très simple et avec un bon rendement en une seule opë ration en la 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-alcoxy(inférieur)-3,6,6-trialcoyl (inférieur)-3-benzazocine de formule I désirée. ;Les composés de départ de formule II sont connus ou peuvent être préparés de façon en soi connue à partir de composés connus. C'est ainsi par exemple qu'on peut faire réagir un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide, d'un acide de formule ;COOH ;IV ;dans laquelle ;R ;'4 ' ;Rj. et Rg ont la signification ci-dessus, ;avec un agent réducteur, par exemple avec le borohydrure de sodii. dans un solvant, par exemple l'éther diéthylèneglycol diméthyliqu 30 pour donner un alcool de formule ;35 ;CH2- OH ;remplacer le groupe hydroxyméthyle obtenu dans ce dernier, au moyen d'un acide halohydrique dans un solvant, par exemple l'acide chlorhydrique dans le benzène, par un groupe halométhyle et trans former l'halogénure obtenu, avec un cyanure de métal alcalin dans 5 un solvant, par exemple le cyanure de sodium dans le diméthylsul-foxyde, en le dinitrile correspondant de formule II, dans lequell X et Y sont un groupe cyano. On peut hydrogëner le dinitrile avec un catalyseur, par exemple le nickel Raney, en milieu ammoniacal, par exemple dans le méthanol ammoniacal, en le composé correspon-10 dant de formule II, dans laquelle X est un groupe cyano et Y le groupe aminométhyle, ou en la diamine correspondante de formule I ;dans laquelle X et Y représentent le groupe aminométhyle. - - ;Comme exemples de composés de départ de formule II on peut citer î ;15 le 3-(2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl)-3-méthyl-pentanonitriJ ;et ;• le 2-(2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl)-2-méthyl-butanonitrile Comme exemples d'alcools de formule III on peut citer le méthanol, l'éthanol, le propanol, 1'isopropanol, le n-butanol, 1« 20 1- ou 3-mêthylpropanol". ;Comme exemples de catalyseurs au nickel et/ou au cobalt ut; lisables dans le procédé selon l'invention on peut citer le nick< Raney, le cobalt Raney et les catalyseurs de précipitation au nie ' kel. Les meilleurs rendements sont obtenus avec le nickel Raney. 25 Les rapports des quantités de produit de départ de formule ;II, de l'alcanol de formule III et du catalyseur ne sont pas critiques. Il convient cependant d'utiliser d'environ 1 à 50, de prt férence d'environ 5 à 20, parties en poids du composé de formule II pour 100 parties en poids du mélange réactionnel et d'environ 30 1 à 10, de préférence environ 5, parties en poids de catalyseur pour 100 parties en poids du composé de formule II. ;La réaction d'un composé de. formule II avec un composé de formule III peut être effectuée en continu ou en discontinu, de préférence en continu. ;35 Dans un mode de réalisation préférentiel du procédé selon ;1'invention, on traite un composé de formule II avec le nickel R ney à une température comprise entre environ 140 et 235°C, de pr férence à une température comprise entre environ 180 et 220°C, ;5 ;15 ;20 ;sous une pression d'hydrogène comprise entre environ 15 et 50 bars, de préférence sous une pression d'environ 30 bars. Afin d'obtenir des rendements optima, il faut que l'autoclave utilisé soit porté à la température de réaction désirée dans l'espace de 15 minutes, ;5 .avantageusement en 4-8. minutes. ;Comme produit de départ de formule II on emploie de préférence un composé dans lequel X et Y représentent le groupe cyano, en particulier le 3- (2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl)-3-méthyl-penta-nonitrile. Dans un mode de réalisation particulièrement préféren-i0 tiel du procédé selon l'invention, on fait réagir ce dernier dinitrile avec le méthanol à. 220°C environ, sous une pression d'hydrogène d'environ 30 bars en présence de nickel Raney. ;La désalcoylation à l'oxygène d'un composé de formule I dans laquelle R^ est un groupe alcoyle inférieur, ou d'un de ses sels^ d'addition d'acide peut être réalisée avec un agent de scission" " d'éther, comme par exemple un acide aqueux, par exemple l'acide bromhydrique, un acide de Lewis, par exemple le tribromure de bore, ou le chlorhydrate de pyridine. La réaction est conduite convenablement à température élevée jusqu'à la température de reflux du mélange réactionnel, sauf lorsqu'on emploie le tri-bromure de bore où on emploie de plus basses températures, par exemple -20°C. ;Un composé de formule I obtenu par le procédé selon l'invention peut être purifié par exemple par filtration sur l'oxyde d'aluminium neutre en employant du toluène ou du benzène comme solvant. ;Les composés de formule I, dans laquelle R^ et R^ sont différents l'un de l'autre et/ou ^ et R^ sont des groupes alcoyle différents l'un de l'autre, peuvent se trouver sous forme de racé-mates ou d'antipodes optiques. Si on désire un antipode optique au lieu d'un racémate, certains des produits intermédiaires, par exemple les composés de formule II ou IV, ou les produits de formule I peuvent être résolus de façon en soi connue, par exemple par formation de sels diastéréomères. C'est ainsi par exemple que 2g la résolution peut être réalisée par traitement du mélange racémique d'un composé de formule I ou II avec un acide optiquement actif. Des acides convenant à la résolution des isomères optiques sont par exemple les acides tartrique, camphrosulfonique, di-(p-tolyl)-tartrique, (-)-di-0-isopropylidène-2-céto-L-gulonique 40 ((-)-DAG) et analogues. La réaction entre le mélange racémique et l'acide optiquement actif est conduite de préférence en présence d'un solvant, comme par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol ;25 ;t> ;l'acétone, 11acétonitrile, l'acétate d'éthyle et analogues. Les sels diastéréomères ainsi obtenus peuvent être séparés les uns des autres par suite de solubilité, cristallisation, etc. différentes. La séparation est effectuée en employant des méthodes usuelles, 5 par exemple cristallisation fractionnée et analogues. Après séparation, les sels diastéréomères obtenus peuvent être transformés, par traitement avec des bases, en les bases optiquement actives correspondantes. Des bases qui conviennent sont par exemple des hy-droxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxy 10 de de calcium et l'hydroxyde d'ammonium. ;Les composés de formule I qu'on peut obtenir selon l'inventio et leurs sels d'addition d'acides ont une activité pharmacologique. Des composés particulièrement précieux en raison de leur action analgésique élevée sont les composés de formule I dans laquelle 15 est de l'hydrogène, par exemple la 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-di-méthyl-3-benzazocine racémique et son antipode (+). ;' EXEMPLE 1 ;Préparation de la 6-éthyl-l,2,3,4/5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6-diméthyl-3-benzazocine racémique. ;20 242 g de 3-(2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl)-3-méthyl-pentano- ;nitrile sont dissous dans 3500 ml de méthanol, additionnés de 25 g de nickel Raney imprégné de méthanol et chauffés pendant environ 8 minutes à 220°C en autoclave agité rapidement chauffable (voir par exemple Chemie-Ing. Techn. vol. 22, 1974, p.963), sous une pression 25 de 30 bars d'hydrogène puis maintenus à cette température. Après 2 1/2 heures, la solution réactionnelle est refroidie à la température ambiante et séparée du catalyseur et le filtrat limpide incolore est évaporé à sec, la benzazocine désirée étant obtenue sous forme d'une huile avec un rendement de 92%. ;30 Pour la purifier on reprend l'huile obtenue dans le toluène et on filtre la solution sur de l'oxyde d'aluminium. On obtient 213,5 g de la benzazocine ci-dessus d'une pureté de 98%, ce qui correspond à un rendement global de 84,6%. ;On additionne 2,5 g de cette benzazocine (dissoute à la tempé 35 rature ambiante dans 25 ml d'éthanol absolu) à 3 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. La solution obtenue est évaporée à sec, le résidu est dissous dans 5 ml d'acétone et la solution est mise à cristalliser dans un réfrigérateur. Les cristaux sont filtrés, lavés avec 2 ml d'acétone et 4 ml de n-hexane ;7 ;et séchée sous pression réduite à 60°C. Le chlorhydrate de benzazocine obtenu fond à 194-195°C. ;Le 3- (2-cyanomëthyl-5-méthoxyphényl) -3-méthyl-pentanonitril employé dans le procédé ci-dessus peut être préparé comme suit : ;d'eau est ajoutée sous agitation en une heure à un mélange de 1361 g de p-anisaldéhyde, 1000 g de 3-méthyl-2-pentanone, 3000 ml d'éthanol et 1300 ml d'eau et on agite le mélange réactionnel pen dant la nuit à la température ambiante. Le mélange est versé sur 10 7 litres d'eau glacée et traité trois fois avec chaque fois 3 litres de toluène. Les phases organiques sont lavées successivement avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité et séchées sur sulfate de magnésium. Le solvant est chassé par disti 15 lation sous pression réduite. L'huile obtenue est distillée sous vide élevé et on obtient 1484 g de 1-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-l-hexèn-3-one sous forme d'une huile jaunâtre. ;Un mélange de cette huile et 8 litres d'éthanol est hydrogé né sous agitation en présence de 150 g de nickel Raney. En 2 heu-20 res .on a absorbé 175 litres d'hydrogène. Le mélange est séparé du catalyseur par filtration et de nouveau additionné de 150 g de nickel Raney .humide et de 125 g de bicarbonate de sodium anhydre et hydrogéné. En 24 heures on a absorbé 175 litres d'hydrogène. Après séparation du catalyseur le solvant est chassé par distilla 25 ' tion sous pression réduite et l'huile obtenue est ensuite distillée, ce qui donne 1434 g de 1-(4-méthoxyphényl)-4-méthyl-3-hexano ;Cette substance est additionnée de 2870 ml d'acide phospho-rique à 85. % et le tout est maintenu pendant 8 heures à la température du reflux. Après refroidissement le mélange réactionnel 30 est versé sur 10 litres d'eau glacée et traité trois fois avec ch. que fois-4 litres d'acétate d'éthyle. ;La phase organique est lavée à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Après distillation du solvant le résidu huileux obtenu est distil 35 lé, ce qui donne le l-éthyl-7-méthoxy-l-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro naphtalène. ;Un mélange de 600 g de cette substance et 3,8 litres d'acétate d'éthyle est amené sous agitation à 0°C. On ajoute ensuite u ;5 ;Une solution de 100 g d'hydroxyde de sodium dans 900 ml ;8 ;mélange de 906 g d'anhydride chromique, 495 ml d'eau et 1330 ml d'acétate d'éthyle en deux heures, à une vitesse telle que la température ne dépasse pas 25°C. Quand l'addition est terminée on ■ continue à agiter à la température ambiante pendant encore 2 heu-5 res et on verse le mélange réactionnel sur 5 litres d'eau glacée. ;.Le mélange est repris trois fois avec chaque fois 5 litres de chic rure de méthylène, la phase organique est lavée successivement avec 7 litres d'une solution d'hydroxyde de sodium 3N, 5 litres d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution 10 saturée de chlorure de sodium jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est chassé par distillation à j 40°C sous pression réduite. Le résidu huileux est distillé"" sous vide élevé, ce qui donne la 4-éthyl-6-méthoxy-4-méthyl-3,4-dihydr< 1 (2H)-naphtalinone. ;15 Dans 2,5 litres d'éthanol absolu on fait passer 14,0 g d'ac. ;de chlorhydrique. En agitant on ajoute 531 g de 4-éthyl-6-méthoxy-4-méthyl-3,4-dihydro-l (2H)-naphtalinone. En refroidissant à l'eau glacée on ajoute goutte à goutte, en 2.heures environ, une solution de 342 g de nitrite d'amyle dans 530 ml d'éthanol absolu, de 20 façon que la température soit de 2 à 5°C. On continue ensuite à agiter pendant encore 2 heures. Le précipité formé est séparé au vide et lavé successivement avec une petite quantité de diéthyl éther froid et du n-hexane et séché à la température ambiante sou pression réduite. On obtient la 4-éthyl-6-méthoxy-4-méthyl-3,4-25 dihydro-l,2-naphtoquinone-2-oxime. P.F. 162°C. ;500 g de cette substance sont dissous dans une solution de 280 g d'hydroxyde de sodium dans 2,5 litres d'eau. A la solution obtenue on ajoute goutte S goutte en 50 à 60 minutes une solution de 587 g de p-toluènesulfochlorure dans 2 litres de toluène de fa 30 çon que la température ne dépasse pas 15 °C. On continue ensuite à • agiter pendant encore 4 heures à la température ambiante. La phas organique est séparée, la phase aqueuse est encore agitée avec 500 ml de.toluène, les phases organiques sont réunies et agitées 'avec 300 ml d'eau. Les phases aqueuses réunies sont ajustées len-35 tement sous agitation à une valeur de pH de 3,0 avec 1,2 litre d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité cristallin qui s'est formé est filtré au vide après une heure et lavé à l'eau jusqu'à réaction neutre. Le produit obtenu est séché, ce qui donne l'acide ;9 ;«r ;2-((2-cyano-l-ëthyl-l-méthyl)-éthyl)-4-méthoxy-benzoïque sous forme de cristaux blancs. P.F. 105-106°C. ;A un mélange de 500 g de cette substance dans 1,5 litre de benzène absolu, on ajoute goutte à goutte 360 g de chlorure de 5 thionyle. Le mélange est maintenu pendant une heure à la température du reflux. Le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sont chassés par distillation sous pression réduite, le résidu huileux est additionné encore deux fois de 200 ml de benzène absolu chaque » « ;fois et le solvant est chassé par distillation sous pression ré-10 duite, ce qui donne 575 g de chlorure d'acide huileux. A un mélange de cette substance dans 2 litres d'éther diméthylique du diéthy lène glycol on ajoute goutte à goutte en une heure environ, sous agitation, une suspension de 190 g de borohydrure de sodium dans 2500 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol en refroidissant 15 au bain de glace, de façon que la température soit de 30 à 35°C. ;On agite ensuite à la température ambiante pendant encore 2 heures Après addition de 70 ml d'acétone et agitation pendant 15 minutes, le mélange est versé sur 7 litres d'eau glacée et additionnée lentement d'une solution de 300 ml d'acide chlorhydrique concentré 20 dans 300 ml d'eau, de façon que la valeur de pH soit entre 4 et 5. La phase aqueuse est traitée deux fois avec chaque fois 4 litres d'acétate d'éthyle. Les deux phases de solution dans l'acétate d'éthyle sont "lavées avec un litre d'eau, 500 ml de solution d'hydroxyde de sodium N, puis plusieurs fois avec chaque fois un litre 25 d'eau jusqu'à neutralité, le solvant est séché sur sulfate de magnésium et chassé par distillation d'abord sous pression réduite puis sous vide élevé, ce qui donne 402 g de 3-(2-hydroxyméthyl-5-méthoxyphényl)-3-méthylpentanonitrile sous forme d'une huile jaune Une solution de cette substance dans 1,8 litre de benzène 30 . est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à 7,35 litres d'acide chlorhydrique concentré. On agite pendant encore 15 minutes. Le m< • lange est. traité avec 2,5 litres de benzène, la phase organique est séparée et lavée à l'eau à neutralité. Le mélange est séché s sulfate de magnésium et le solvant est chassé par distillation so 35 pression réduite à 40°C. On obtient 366 g de 3-(2-chlorométhyl-5-méthoxyphênyi)-3-méthylpentanonitrile sous forme d'une huile jaun En trente minutes une solution de cette substance dans 100C ml de dimëthylsuifoxyde est ajoutée goutte à goutte à un mélange ;10 ;de 102/3 g de cyanure de sodium et 1800 ml de diméthylsulfoxyde, de façon que la température ne dépasse pas 35°C. Le mélange est alors encore agité à la température ambiante, versé sur 5 litres d'eau glacée et traité trois fois avec chaque fois 3 litres de to-5 luène. Chacune des trois phases toluéniques est lavée avec un litre d'eau, elles sont toutes réunies et séchées sur 100 g de sulfate de magnésium et filtrées et le solvant est chassé par distillation d'abord sous pression réduite, puis sous vide élevé. On obtient 92 g d'une'huile légèrement orange. Pour la purifier cette 10 huile est purifiée au moyen de 3000 g d'oxyde d'aluminium et 20 litres de toluène, ce qui donne 235 g d'une huile jaune clair. L'huile obtenue est additionnée de 250 ml d'éther isopropylique et agitée pendant une nuit à la température ambiante. Le précipité cristallin obtenu est séparé par filtration au vide, lavé avec 50 15 ml de n-hexane et séché, ce qui donne 230 g de 3-(2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl)-3-méthylpentanonitrile sous forme de cristaux incolores. P.F. 47-48°C. ;EXEMPLE 2 ;Variante pour la préparation de la 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-20 8-mé.thoxy-3,6-diméthyl-3-benzazocine racémique. ;2,5 g de 3-(2-(2-éthylamino)-5-méthoxyphényl)-3-méthylpenty-lamine sont dissous dans 250 ml de méthanol, additionnés de 5 g de nickel Raney imbibé de méthanol et chauffée en autoclave agité à 220°C sous une pression de 50 bars d'hydrogène. Après refroidis-25 sement le catalyseur est séparé par filtration et on traite comme dans l'exemple 1. On obtient 2,0 g de la benzazocine ci-dessus. ;L'aminé de départ utilisée ci-dessus peut être obtenue comme suit : ;24 g de 3- (2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl)-3-méthyl-pentano-30 nitrile sont placés dans un autoclave agité avec 5 g de nickel Raney et au mélange obtenu on ajoute 2 litres d'ammoniac liquide. On laisse réagir pendant 15 heures à 50°C sous une pression de 20 bars d'hydrogène. Quand la réaction est terminée on évapore l'ammoniac, reprend le résidu dans 500 ml de dioxanne et sépare le ca-35 talyseur par filtration. Le résidu évaporé à sec (22,8 g d'une huile visqueuse jaune foncé) est distillé pour le purifier. On obtient 19,2 g de diamine. ;S ;11 ;EXEMPLE 3 ;En opérant comme dans l'exemple 1 on effectue les réactions suivantes : ;a) On fait réagir 7,26 g de 3-(2-cyanométhyl-5-méthoxyphényi)-3-5' méthyl-pentanonitrile (appelé dans ce gui suit "dinitrile") ;avec 800 ml d'éthanol, en présence de 5 g de nickel Raney imbibé d'éthanol, sous 30 bars d'hydrogène, à 180°C. Après 2 1/2 heures on obtient 6,4 g de 3,6-diéthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6-méthyl-3-benzazocine racémique pure dont le chlorhy- ;10 drate fond à 174-176°C. ;b) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml de n-propanol, en présence de 5 g de nickel-Raney imbibé de propanol, sous 30 bars d'hydrogène, à 150°C. Après 4 1/2' heures on obtient 6,6 g de 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6-méthyl-3-propyl- ;15 benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 183- ;185°C. ;c) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml d'isopropanol, en présence de 5 g de nickel Raney imbibé d'isopropanol, sous 30 bars d'hydrogène, à 190°C. Après 6 heures on obtient 3,7 g ;20 de 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-3-isopropyl-8-méthoxy-6-méthy] ;3-benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 145-146°C. ;d) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml de n-butanol, ex présence de 5 g de nickel Raney imbibé de n-butanol, sous 30 ;25 bars d'hydrogène, à 140°C. Après 3 1/3 heures on obtient 7,8 g de 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-3-butyl-8-méthoxy-6-méthyl-3-benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 184-185°C. ;e) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml d'isobutanol, ei ;30 présence de 5 g de nickel Raney imbibé d1isobutanol, sous 30 ;bars d'hydrogène, à 180°C. Après 10 heures on obtient 5,5 g de 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-3-isobutyl-8-méthoxy-6-méthyl-3-benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 156-157°C. ;35 f) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml de 2-butanol, ei présence de 5 g de nickel Raney imbibé de 2-butanol, sous 30 bars d'hydrogène, à 180°C. Après 6 1/2 heures on obtient 2,6 g de 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6-méthyl-3- (l-méthy^ ;12 ;propyl)-3-benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 163-164°C. ;g) On fait réagir 7,26 g de dinitrile avec 800 ml de n-pentanol, en présence de 5 g de nickel Raney imbibé de n-pentanol, sous 5 50 bars d'hydrogène," à 180°C. Après 14 heures on obtient 8,3 g de 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-6-méthyl-3-pentyl-3-benzazocine racémique pure, dont le chlorhydrate fond à 174-175°C. ;EXEMPLE 4 ;10 De façon analogue,à l'exemple 2 on fait réagir 2,5 g de 3- ;(2- (2-éthylamino)-5-méthoxyphényl)-3-méthyl-pentylamine racémique avec 250 ml d'éthanol, en présence de 5 g de nickel Raney imbibé d'éthanol sous 50 bars d'hydrogène, à 200°C. Après 1 1/2 heure on obtient 2,1 g de produit pur, qui est identique à la benzazocine 15 préparée dans l'exemple 3a). ;"EXEMPLE 5 ;De façon analogue à l'exemple 1 on fait réagir 5 g de 3-(2-cyanométhyl-5-méthoxyméthyl)-3-méthyl-pentanonitrile en présence de 5 g de nickel Raney imbibé de méthanol, sous 30 bars d'hydrogè-20 ne, à 220°C, avec 800 ml de méthanol. Après 30 minutes le rendemen en 6-éthyl-l,2, 3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3, 6-diméthyl-3-benzazocine racémique pure est de 92 %. ;Si au lieu de nickel Raney on emploie le cobalt Raney comme catalyseur, le rendement en benzazocine brute est de 50 % après 3 25 heures de réaction. Si on emploie un catalyseur de précipitation au nickel, on atteint un rendement de 80 % après une heure de réaction . ;EXEMPLE 6 ;Le chlorhydrate de 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-30 3,6-diméthyl-3-benzazocine racémique obtenu selon l'exemple 1 est déméthylé à l'oxygène en employant l'acide bromhydrique aqueux, en le chlorhydrate de 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6-diméthyl-3-benzazocine racémique non cristallisable ; P.F. du per-chlorate 174-175°C. ;35 EXEMPLE 7 ;La 6-éthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6-diméthyl-3-benzazocine racémique obtenue selon l'exemple 1 est scindée en employant comme agent de séparation l'acide (+)-di-(p-tolyl)-tartri- ;13 ;que en ses antipodes optiques qui sont alors isolés sous forme de leurs di-(p-tolyl)-tartrates, à savoir le (+)-di-(p-tolyl)-tartra- ;te de 6-ëthyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6-diméthyl-3-benza ;23 ;zocine (point de fusion 144-146° (déc. ) ; (<*)D de la base libre +

.5 23,1° (c = 4,02 %) et le (-)-di-(p-tolyl)-tartrate de (-)-6-éthyl-

23

1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-méthoxy-3,6-diméthyl-3-benzazocine, (a)D

de la base libre -23,2° (c = 3,86 %).

Par démëthylation des bases correspondant à ces di-(p-tolyl)

tartrates au moyen d'acide bromhydrique aqueux, on obtient la (+)-

10 6-éthyl-l, 2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3, 6-diméthyl-3-benzazocine dont le chlorhydrate fond à 171-172°C et a une rotation optique 20

(a)D de +26,0° (c = 1 dans le méthanol).

EXEMPLE 8

De façon analogue à l'exemple 1, on prépare la 1,2,3,4,5,6-15 hexahydro-8-méthoxy-3,6 ,.6-triméthyl-3-benzazocine dont le chlorhydrate fond à 185-186,5°C, par réaction du 2-(2-cyanométhyl-5-mé-■thoxyphënyl)-2-méthyl-butanonitrile avec le méthanol. La benzazocine obtenue est alors déméthylée à l'oxygène de façon analogue à celle qui est décrite dans l'exemple 6 pour donner le perchlorate 20 de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-8-hydroxy-3,6,6-triméthyl-3-benzazocine fondant à 238-240°C.

14

10

15

20

25

30

35

Claims (7)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de composés de formule générale I

3?-C<

*3;dans laquelle :;R^, R2/ R3 et R^, indépendamment l'un de l'autre, représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et est un groupe alcoyle inférieur, les composés pouvant se trouver sous forme de racémates ou d'antipodes optiques, dans le cas où R^ et R^ sont différents l'un de l'autre et/ou R2 et R^ sont des groupes alcoyle différents l'un de l'autre et des sels d'addition d'acides de ces composés,;caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule;■X;II;dans laquelle . "5 ";X et Y sont un groupe cyano ou aminométhyle ;;Rg est un groupe alcoyle inférieur ; et R^ et Rj. ont la signification ci-dessus,;à une température entre environ 100 et 250°C, sous une pression d.'hydrogène comprise entre environ 10 et 100 bars, en présence d'un catalyseur au nickel et/_ou au cobalt, avec un alcool.de formule;R„;CHOH;III;dans laquelle :;R2 et R3 ont la signification ci-dessus,;et que, pour le cas où on doit obtenir un composé de formule I dans laquelle R.^ représente de l'hydrogène, on désalcoyle à l'oxygène le composé obtenu ou un de ses sels d'addition et, dans un ordre quelconque, si on le désire, on sépare un racémate obtenu en les antipodes optiques et, si on le désire, on transforme une base obtenue en un sel d'addition d'acide.;15;

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température requise est atteinte en 15 minutes.;

3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en'ce.que la température requise est atteinte en;5 4-8 minutes.;

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température entre environ 140 et 235°C, de préférence à une température entre environ 180 et 22o°C.;

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4,r caracté-10 risé en ce quron effectue la réaction sous une pression entre environ 15 et 50 bars d'hydrogène, de préférence sous une pression d'environ 30 bars d'hydrogène. ^;

6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on emploie le nickel Raney comme catalyseur.;15

7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé;c en ce qu'on emploie comme composé de départ un composé de formule XI, dans laquelle X et Y représentent un groupe cyano.;8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on emploie comme composé de départ de formule II le 3-;20 (2-cyanométhyl-5-méthoxyphényl)-3-méthyl-pentanonitrile, et le méthanol comme composé de départ de formule III, et qu'on effectue la réaction de ces composés à 220°C environ, sous une pression de 30 bars d'hydrogène environ, en présence de nickel Raney.;9. Procédé selon l'une des revendications 1 et 8, caractéri-25 sg en ce qu'on déméthyle a l'oxygène le composé obtenu.;Procédé selon la revendication 9 , caractérisé en ce que la déméthylation à l'oxygène est réalisée avec l'acide bromhydri-;gue aqueux. oR|Q|NAl en jJ& pag«s contenant;Skt mot ajouté .ùZ..mûï wà;José CURA'U;Conseil en Propriété Industrie 26 0... Boul. Pr"*e"e ^

MONTE-CARtO

Par procuration 6e f Soeiére