NO764025L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO764025L NO764025L NO764025A NO764025A NO764025L NO 764025 L NO764025 L NO 764025L NO 764025 A NO764025 A NO 764025A NO 764025 A NO764025 A NO 764025A NO 764025 L NO764025 L NO 764025L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridine
- amino
- compound
- mono
- imidazo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye organiske forbindelser som kan betegnes som imidazo-[.l ,2-a ]-pyridiner som er substituert på forskjellig måte på pyridoringen og i 2- eller 3~stillingen med en substituert aminogruppe. Slike forbindelser er aktive anthelmintiske midler.
Det er således et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremstille
nye substituerte imidazo-[<l ,2-a ] -pyridiner som har anthelmint isk akt iv it et .
De nye substituerte imidazo-[ 1,2-a ]-py r idiner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har følgende struktur:
hvor X er oxygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl;
R-L er halogen, t r if luormet hyl., lavere alkyl, lavere alkoxy,
lavere alkoxycarbonyl , lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, .
lavere alkylsulfonyl, lavere alkanoyl, hydroxy, sulfonamido, mono-eller di-lavere alkylsulfonamido, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, carboxy, carboxamido, mono- eller di-lavere alkylcarboxamido, lavere alkanoyloxy, lavere alkoxycarbonylamino,
lavere alkanoylamino, cyano eller nit ro;
n er 0, 1 eller 2 slik at når n er 2, behøver ikke de to I^-grupper å være identiske;
R2er lavere alkyl eller lavere alkoxy; med det forbehold at når
X er oxygen, er n 1 eller 2; og
R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkyl substituert med lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, carboxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, amino og mono- eller di-lavere alkylaraino, f enyl , .halogenf enyl eller lavere alkoxyfenyl.
I.foreliggende beskrivelse er det følgende nummererings-system anvendt for imidazo-[l,2-a]-pyridinringsystemet:
Uttrykket "lavere alkyl" er ment å innbefatte de alkylgrupper som inneholder fra 1 til 6 carbonatomer av rettkjedet eller forgrenet konfigurasjon som methyl, ethyl, propyl , butyl,. amyl, hexyl , isopropyl , t-butyl o«g lignende.
Uttrykket "lavere alkenyl" er ment å innbefatte de alkenyl-grupper som inneholder fra 2 til 6 carbonatomer og én eller to umethinger som vinyl, propenyl, butenyl, butadienyl og lignende.
Uttrykket "lavere alkoxy" er ment å innbefatte de alkoxy-grupper som inneholder fra 1 til 6 carbonatomer i enten en rettkjedet eller forgrenet konfigurasjon som methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy , amyloxy , hexyloxy, isopropoxy,•t-butoxy og lignende.
Uttrykket "lavere alkanoyl" er ment å innbefatte de alkanoyl-grupper som har fra 2 til 6 carbonatomer som acetyl, propionyl, butyryl og lignende.
Uttrykket "halogen" er ment å innbefatte halogenatomene
fluor, klor, brom og jod.
Et aspekt ved de foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse fremstår når aminogruppen er i 2-stillingen, og den fenylholdige substituent er i 6-stillingen av im ida zo - [ 1 , 2-a ] - pyridinmolekylet.
Et annet foretrukket aspekt ved oppfinnelsen fremstår når
R2er en lavere alkoxygruppe, særlig methoxy eller ethoxy, og R
er hydrogen eller lavere alkyl, særlig methyl eller ethyl.
Nok et foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse fremstår når n er O eller 1. Det foretrekkes i ovenstående struktur-formel (I) at X er thio, sulfinyl eller sulfonyl, og særlig sul-finylgruppen.
Når n er 1, foretrekkes det at R^er amino, lavere.aikanoyl-amino, lavere alkoxy, lavere alkylsulfinyl, mono- eller di-lavere alkylamino, eller lavere alkyl, og at slike grupper er i 3- eller 4-stillingen på fenylringen.
Foretrukket av de foregående grupper er amino-, lavere alkanoylamino- og lavere alkoxygruppene i 4-stillingen på fenylringen.
Særlig foretrukne er de forbindelser hvor X er sulfinyl;
n er 0 eller 1; R2 er methoxy; R^er hydrogen:, den substituerte aminogruppe er i 2-stillingen; og R er amino, acetamido eller methoxy i 4-stillingen på fenylgruppen som er i 6-stillingen på imidazo-[l,2-a]-pyridingruppen.
Den mest foretrukne forbindelse er 2-(methoxycarbonylamino)-6-fenylsulfinyl-imidazo-[l,2-a]-pyridin.
Eksempler på andre foretrukne fremgangsmåteforbindelser er: 2-(methoxycarbonylamino)-6-(fenylthio)-imidazo-[1,2-]-pyridin 2-(ethoxycarbonylamino)-6-(fenylsulfonylimidazo)-[l,2-]-pyridin 2-(methoxycarbonylamino)-6 -(3-acetamidofenylthio)-imidazo-[l,2-a]-
pyridin 2-(methoxycarbonylamino)-6-(3-acetamidofenylsulfinyl)-imidazo-
[1,2-a]-pyridin 2-(methoxycarbonylamino)-6-(3-acetamidofenylsulfonyl)-imidazo-[1,2-a J-pyridin
2-(methoxycarbonylamino) -6-(3-aminof enylthio) -imidazo-Tl ,2-a 1 -
pyridin 2-(methoxycarbonylamino)-6-(3-aminofenylsulfinyl)-imidazo-ri 2-a 1-pyridin 2-(methoxycarbonylamino)-6-(3-aminofenylsulfonyl)-imidazo-Tl 2-al-py ridin L. 2-(methoxycarbonylamino)-6-(3-methoxyfenylthio)-imidazo-Tl 2-al-pyridin . ' L '' J. " 2"(pyridin°3rb°"y1^1n°}"6~(3~mSth°Xyf1SUlf1n^
2"(pyridirarb0nylamin0)"6"(3~meth0XyfenylSUlf0n^^^
2-(methoxycarbonylamino)-6-(4-methylsulfinylfenylthio)-imidazo-.[ 1 ,2-a J-pyridin
2-(methoxycarbonylamino)-6-(3-methylsulfinylfenylsulfinyl)-imidazo-[1,2-a]-pyridin 2-(methoxycarbonylamino)-6 -(p-sulfofenylthiq)-imidazo-[1,2-a]-pyridin 2-(methoxycarbonylamino)-6-[p-N,N-dimethylsulfonamido -(f enylthio)]-imidazo-[l,2-a]-pyridin 2-(methoxyca rbonylamino)-6-(p-sulfonami dof enylthio)-imida zo-[1 ,2-a ]-pyridin ' 2-(met hoxycarbonylamino) -6 - (m -t r if lu orm et hy lf eny 1) - im ida zo -
\ 1,2-a J-pyridin
2 -(met hoxycarbonylamino-6-p-carboxyf enylthio)-imidazo-[1,2-a]-pyridin
2-(methoxycarbony1amino)-6 -(p-acetoxyf enylthio)-imidazo-[1,2-a]-pyridin
2 -(met hoxyca rbonylamino)-6-(p-hydroxyf enylthio)-imidazo-[1,2-a]-pyridin 2 - (met hoxyca rbony1amino)-6-(p-cyanof enylthio)-imidazo-[1 ,2-a]-pyridin 2 - (met hoxyca rbony lam ino)-6 - (4-aminof enylsulf inyl) -imidazo-[ 1 ,2-a ]-pyridin 2 - (methoxycarbonylamino)-6-[4 -(N,N-dimethyl)-fenylsulfinyl]-imidazo-[l,2-a]-pyridin 2 - (met hoxycarbonylamino)-6 - ( 4 -met hy lf enylsulf inyl) -imidazo-[ 1 ,2-a ] - pyridin 2 - [ ethyl -N- (met hoxyca rbony 1) -amino ] -6- (f enylthio ) -imidazo-[ 1 , 2 -a ] - pyridin
2-[ethy1-N-(acetoxycarbony1)-amino]-6 -(f eny1sulf iny1)-imidazo-[l,2-a]-pyridin
2-[methyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6 -(fenylthio)-imidazo -
[1,2-a]-pyridin
2 - [m et hy l-. N -(met hoxyca rbony 1) -amino-6- (f enylsulf inyl) -im ida zo-[1 ,2-a]-pyridin
2-(methoxycarbonylamino)-6 -(4-aminofenylthio)-imidazo-[1,2-a]-pyridin
2- (met hoxyca rbony lami no) -6- (4-aminof eny lsulf onyl) -imidazo-[l ,2-a ] -.
pyridin
3- (methoxycarbonylamino)-6-(fenylsulfiny1)-imidazo-[1,2-a]-pyridin 3-(met hoxyca rbony lami no)r6- (f enylsulf onyl) -imidazo-[ 1 , 2-a ] -pyridin
Fremgangsmåteforbindelsene hvor amidogruppen er i 2-stillingen av imidazo-[1,2-a]-pyridinmolekylet, fremstilles ved å omsette et., passende substituert 2-aminopyridin i henhold til følgende reaksjons-skjerna:
hvor X, R , R , R og n er som ovenfor angitt, og Y er et halogen
J- <^3
valgt fra klor, brom og jod. Reaktantene forenes i et oppløsnings - middel som for optimale resultater bør være et polart aprotisk oppløsningsmiddel. Passende oppløsningsmidler er: acetonitril, dimethy(lf ormamid , hexaméthylf osf oramid , dimet hylacetamid , dimethoxyethan og lignende. Reaksjonen kan utføres ved fra 50° til 150°C i fra 1 til 50 timer, men det foretrekkes å oppvarme reaksjonsblandingen ved fra 75° til 100°C i fra 1 til 24 timer. Reaksjonsproduktet isoleres ved kjente metoder.
Alternative fremgangsmåteforbindelser kan fremstilles ved å behandle metallsaltet av en beskyttet 2-aminopyridinforbindelse med et halogenacetamid og behandle produktet med et ringslutningsmiddel som trifluoreddiksyreanhydrid, eddiksyreanhydrid eller propionsyreanhydrid.
hvor X, R1, R2og n er som ovenfor angitt, Ar er en arylbeskytt-ende gruppe, og R^er lavere alkyl eller trifluormethy1.
2-aminofunksjonen av forbindelse (II) beskyttes med en aryl-sulfonylgruppe som vist i det første trinn av denne reaksjon. Det foretrekkes å anvende p-tolylsulfonylgruppen som fremstilles ved å behandle forbindelse (II) med p-tolylsulfonylklorid. Alternativt kunne et passende substituert 2-klorpyridin behandles med et metallsalt av p-tolylsulfonamid . Reaksjonen med p-tolylsulfonyl-. klorid utføres i alminnelighet i et basisk oppløsningsmiddel som pyridin ved fra værelsetemperatur til 100°C i fra l/2 til
12 timer. p-tolylsulfonamidreaksjonen utføres i alminnelighet i
et polart oppløsningsmiddel som dimethylformamid ved fra 50° til 150°C i fra 1 til 12 timer.
Den beskyttede forbindelse (III).behandles så med et halogenacetamid efter fremstillingen av det tilsvarende metallsalt. Metallsaltet, fortrinnsvis alkalimeta Usalt et, fremstilles ved å behandle den beskyttede pyridinforbindelse (III) med et metall-hydrid i ét oppløsningsmiddel som dimethylformamid i fra 1/2 til 6 timer ved fra værelsetemperatur til lOO°c. ■ Metallsaltet behandles så med et halogenacetamid, fortrinnsvis kloracetamid. Reaksjonen utføres ved fra værelsetemperatur til 100°C i fra 1/2 til 6 timer, og produktet (IV) isoleres ved i og for seg kjente metoder.
Det beskyttede 1-acetamido-2-aminopyridin (IV) ringsluttes ved behandling med et passende ringslutningsmiddel. Det foretrekkes å anvende trifluoreddiksyreanhydrid, men lavere alkanoyl-anhydrider er også egnet. Anhydridet anvendes i alminnelighet i stort overskudd slik at det også tjener som et oppløsningsmiddel. Intet separat oppløsningsmiddel behøver således å anvendes, og
reaksjonen utføres ved fra værelsetemperatur til 100°C i ifra .0,5 "til 6 timer. Reaksjonen er imidlertid i alminnelighet fullstendig i fra 1 til 3 timer ved fra 40° til 75°C.
Acetamidogruppen av forbindelse (V) hydrolyseres til aminogruppen ved behandling med vandig base. Omrøring ved fra værelsetemperatur til 50°C i en vandig oppløsning eller suspensjon av et alkalimetallhydroxyd, -carbonat eller -bicarbonat er i alminnelighet tilstrekkelig til å fremstille 2-aminoforbindelsen (VI).
2-aminoforbindelsen overføres lett til 2-amidoproduktene (I-A) ifølge foreliggende oppfinnelse ved acyleringsmetoder. Acyleringsgrupper inneholdende funksjonen:
som acylhalogenider, -anhydrider, alkyl-halogenformiater og lignende, er egnet. Reaksjonen er i alminnelighet fullstendig i fra 5 minutter til 2 timer ved fra værelsetemperatur til 50°C. I
visse tilfeller er der til å begynne med en temperaturstigning, hvilket nødvendiggjør anvendelse av utvendig avkjøling. Dessuten, når reaksjonsprosessen frigjør en hydrogenhalogenidsyre som når et syrehalogenid eller et halogenformiat anvendes, er det tilrådelig å innbefatte i reaksjonsblandingen en enkelt molarekvivalent av en base. Uorganiske og organiske baser kan anvendes som alkali-metallcarbonater eller -bicarbonater og tertiære aminer som pyridin og triethylamin. Produktene (I-A), isoleres under anvendelse av i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene hvor R^er hydrogen (I-A), overføres lett til forbindelsene hvor R3er forskjellig fra hydrogen ved alkylerings-met oder.
I alminnelighet overføres forbindelser i-a til et metallsalt, fortrinnsvis et alkalimetallsalt som et lithium-, natrium- eller kaliumsalt, ved behandling med en base. Foretrukne baser er
alkalimetallhydrider eller -hydroxyder, eller butyllithiumdiiso-
"i
propylamid. Reaksjonen utføres i alminnelighet i et inert oppløs-ningsmiddel som dimethylformamid, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxyd og lignende, ved fra værelsetemperatur til tilbakeløps-temperaturen av reaksjonsblandingen. I alminnelighet er imidlertid en maksimal temperatur på ca. 100°C tilstrekkelig. Reaksjonen er i alminnelighet fullstendig i løpet av fra 5 minutter til 2 timer.
Metallsaltet av forbindelse I-A behandles så med et halo-genid av en R^.-gruppe for å danne de R^-substitu.erte forbindelser. Reaksjonen utføres i alminnelighet i det samme reaksjonskar som anvendt for fremstillingen av metallsaltet. Det er i alminnelighet ikke nødvendig å isolere metallsaltet, slik at det da blir ønskelig å tilsette R^-halogenidet direkte til metallsalt-reaksjonsblandingen. Reaksjonen er i alminnelighet fullstendig i fra 1 til 48 timer ved fra 0° til 100°C, men det foretrekkes å utføre reaksjonen ved værelsetemperatur. Produktene isoleres under anvendelse av i og for seg kjente metoder.
Dessuten kan enkelte av de ovenfor fremstilte aminopyridiner (II) overføres til andre forbindelser enten før eller efter ringslutningen. Enten en viss gruppe omsettes for å danne en annen gruppe før eller efter ringslutningen, er avhengig av slike faktorer som bekvemmelighet, reaktivitet av utgangsmaterialene, bireaksjoner, tilgjengelighet og nødvendighet for beskyttende grupper og lignende. Meget ofte kan en spesiell reaksjon for å danne en spesiell R^- eller R^-gruppe like godt utføres før eller efter ringslutning.. Eksempelvis kan sulfidforbindelsene selektivt oxyderes til sulfinylforbindelsene eller til sulfonene under anvendelse av oxydasjonsmetoder. Oxydasjonsreagensene anvendt for å danne sulfoxydene bør være milde reagenser som m-klorperbenzoesyre og pereddiksyre. Sterkere oxydasjonsreagenser kan anvendes for å danne sulfonene. Eksempler er trifluorpereddiksyre, hydrogenperoxyd og lignende.
Dessuten kan enkelte av R-gruppene overføres til andre R-grupper. Slike prosesser kan utføres tidlig i syntesen for å fremstille de forskjellige utgangsmaterialer (forbindelse II), eller slike overføringer kan utføres på sluttproduktet. Bestemmelsen om når en slik reaksjon bør utføres, avhenger, som før nevnt, av mange faktorer som bekvemmelighet, reaktivitet av utgangsmaterialer, bireaksjoner, tilgjengelighet og nødvendighet for beskyttende grupper og lignende.
Eksempelvis kan en nitrogruppe på fenylringen reduseres under anvendelse av katalytisk eller kjemisk reduksjon til aminogruppen. Katalysatorer som aktive metaller, spesielt palladium, på et inert substrat som carbon, i en hydrogenatmosfære er en effektiv metode for å fremstille aminogruppen. Reaksjonen utføres i alminnelighet ved værelsetemperatur og er fullstendig når reaksjonsblandingen ikke lenger absorberer hydrogengass.
En usubstituert fenoxy- eller fenylthiogruppe av forbindelse I eller II kan klorsulfoneres med klorsulfonsyre. Reaksjonen utføres i alminnelighet ved nedsatt temperatur fortrinnsvis fra -20° til 10°C, eventuelt med et oppløsningsmiddel, men det foretrekkes i alminnelighet ikke å anvende et oppløsningsmiddel. Reaksjonen er fullstendig i fra ca. 2 til 48 timer, og klorsulfonsyren isoleres under anvendelse av i og for seg kjente metoder.
Klorsulfonsyren kan så behandles med vann og en base som et alkalimetallbicarbonat for å fremstille sulfonsyre-(sulfo)-gruppen. Reaksjonen utføres ved fra værelsetemperatur til 100°C og er fullstendig i fra 1 til 24.timer.
Dessuten kan klorsulfonsyreforbindelsen behandles med ammoniakk eller et mono- eller di-lavere alkylamin for å fremstille sulfonamidet eller det N-lavere alkyl- eller N,N-di-lavere alkyl-derivat derav. Reaksjonen utføres i alminnelighet ved fra 0° til 100°C i et valgfritt oppløsningsmiddel • s-om et lavere alkanon eller vann. Aminet anvendes i overskudd for å nøytralisere det mol saltsyre som frigjøres i løpet av reaksjonen. Eventuelt anvendes et basisk oppløsningsmiddel som pyridin eller triethylamin til slike formål. Reaksjonen er fullstendig i fra 1 til 24 timer, og produktet isoleres på i og for seg kjent vis.
Lavere alkoxycarbonylgruppen overføres lett til carboxy-gruppen ved hydrolyse. Syrekatalyse foretrekkes under anvendelse av fortynnet hydrogenhalogenidsyre, fortrinnsvis saltsyre, eller andre mineralsyrer, ved" en temperatur fra 50° til 100°C. Reaksjonen er fullstendig i løpet av 1 - 24 timer, og produktet isoleres ved i og for seg kjente metoder.
Aminofenylgruppen overføres lett til en lavere alkanoyloxygruppe over et diazoniumsalt og et fluorboratsalt. Diazoniumsaltet fremstilles i surt medium som en miner a lsyr e , °f o rt rinnsvis saltsyre, under anvendelse av et alkalimet a 1lnitrit, fortrinnsvis natriumnitrit. Diazoniumsaltét fremstilles ved fra -20° til 10°C. Diazoniumsaltet overføres til fluorboratsaltet med hydrogenfluor-borsyre ved fra -20° til 10°C. Fluorboratsaltet isoleres og behandles med en lavere alkansyre ved fra 50°C til tilbakeløps-temperaturen for reaks jonsblandi.ngen' i 0,5 - 6 timer. Produktet isoleres ved standardmetoder.
Dessuten kan det ovennevnte fluorboratsalt behandles med et ålkalimeta11- eller jordalkalimetallcyanid for å danne cyanofor-bindelsen. Reaksjonen utføres i et passende oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimethylsulfoxyd, og er fullstendig i løpet av fra 10 minutter til 4 timer ved fra 0°C til værelsetemperatur. En temperaturstigning kan iakttaes når utgangsmaterialene forenes til å begynne med, men dette kan lett modereres ved utvendig avkjøling.
Derpå kan den lavere alkanoyloxygruppe hydrolyseres til hydroxygruppen under anvendelse av metoder som alkalikatalysert hydrolyse. Baser som alkalimetallhydroxyder, -carbonater eller -bicarbonater er egnet, men alkalimetallhydroxyder som natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd, foretrekkes.
Fremgangsmåteforbindelsene hvor amidogruppen er i 3-stillingen på imidazo-[1,2-a]-pyridinmolekylene, fremstilles ved å acylere en. passende substituert 3-aminoforbindelse i henhold til følgende reaksjons skjema:
hvor X, R1, R2og n er som ovenfor angitt. Den foregående acyler-ing utføres med acylerihgsmidler som acylhalogenid, -anhydrider, alkylhalogenformiater og lignende. De anvendte metoder er de samme som dem beskrevet for fremstillingen av forbindelse I-A fra VI, og produktene (I-B) isoleres under anvendelse av i og for seg kjente metoder. De R^substituerte forbindelser kan fremstilles fra produkter I-B over metallsalt-mellomproduktene under anvendelse av den ovenfor beskrevne metode.
Utgangsmaterialene for den foregående prosess (VIII) fremstilles fra et halogenert 2-aminopyridin i henhold til følgende reaks jonssk jerna:
hvor R^ , X^ , Z og n er som ovenfor angitt.
I det første trinn av denne prosess omsettes et 2-amino-
jod- eller -brom-pyridin (X) med et halogenacetaldehyd, fortrinnsvis kloracetaldehyd eller bromacetaldehyd. I alminnelighet er halogenacetaldehydene bare tilgjengelige som acetalene derav, i hvilket tilfelle de, før omsetninger med 2-amino-pyridinforbindelsen, behandles med syre for å hydrolysere acetalene, og få det frie. halogenacetaldehyd. En puffer kan tilsettes om nødvendig for å regulere pH. Hydrolysen utføres i alminnelighet ved fra 50°C til tilbakeløpstemperaturen, og er fullstendig i løpet av mindre enn 1 time. Det frie halogenacetaldehyd anvendes så snart som mulig i reaksjonen med 2-amino-halogenpyridinet. Reaksjonen utføres ved fra 50°C til tilbakeløpstemperaturen, i alminnelighet i en bland-
ing av et organisk oppløsningsmiddel og vann som en lavere alkanol og vann. Reaksjonen er i alminnelighet fullstendig i fra 5 minutter til 2 timer, og produktet, brom- eller jod-imidazo-[1,2-a]-pyridin (XI), isoleres ved i<p>g for seg kjente metoder.
Forbindelse (XI) nitreres så under anvendelse av standard nitreringsmetoder for å fremstille forbindelsen (XII), 3-nitro- imidazo-[1,2-a]-pyridinet. Fortrinnsvis anvendes en blanding av konsentrert salpetersyre og svovelsyre, og reaksjonen utføres ved fra 0° til 50°C i fra 10 minutter til 2 timer. Det er i alminnelighet tilrådelig å holde temperaturen ved fra 0° til 20°C under begynnelsesperioden av reaksjonen, og når tilsetningen er avsluttet, å heve temperaturen til fra 20° til 50°C. Produktet (XII) isoleres under anvendelse av standardmetoder.
Nitratforbindelsen omsettes så med et passende substituert metallsalt av fenol eller thiofenol fulgt av de samme fremgangs-måter som anvendt for å overføre forbindelser (VII) og (VIII) til forbindelse (II).
Forbindelse (VIII) reduseres så, fortrinnsvis ved katalytisk reduksjon under hydrogen, til aminoforbindelsen (IX). Reduksjonen utføres fortrinnsvis ved ca. værelsetemperatur, inntil hydrogen-opptagelsen er avsluttet, og produktet isoleres ved i og for seg kjente metoder.
De beste måter for utførelse av foreliggende oppfinnelse er angitt i de følgende eksempler som imidlertid bare er gitt fer å belyse oppfinnelsen og ikke begrense den.
Ek sempel 1
2- amino- 5- fenylthio- pyridin
A- 119(0,05 mol) 2-amino-5-jod-pyridin, 7 ,,2 ml (0,07 mol) thiofenol, 3,8 g (0,07 mol) natriummethoxyd, 1,0 g kobberpulver og 100 ml methanol oppvarmes ved 150°C i 12 timer i en glassforet bombe. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, ekstraheres med kloroform, og kloroformekstrakt ene inndampes til tørrhet i vakuum, hvilket gir 15 g av et råprodukt som kromatograferes på
600 g silicagel, under eluering med methylenklorid og ethylacetat-methylenklorid 50% blanding, hvilket gir 6,5 g 2-amino-5-fenylthio-pyridin med smp; 127 - 129°C.
B. En suspensjon av 12 g (0,081 mol) kalium-fenylthiolat og
10 g (0,058 mol) 2-amino-5-brompyridin i. 5o ml 1-methy 1-2-pyrroli-dinon oppvarmes under tilbakeløp i 4,5 timer under en nitrogenatmosfære. Den avkjølte reaksjonsblanding helles så i 500 ml is-vannblanding. Det dannede bunnfall oppsamles ved filtrering og vaskes med vann. Efter tørring omkryst alliseres bunnfallet fra kloroform-hexan, hvorved man får 5,8 g 2-amino-5-fenylthiopyridin.
Eksempel 2
2-methoxyca rbonylamino-6-fenylthio-imida zo-[l,2-a]-pyridin A. 6- f enylthio- 2- p- toluensulfonamidopyridin
En suspensjon av 92,49(0,457 mol) 2-amino-5-fenylthio-pyridin og 79,39(0,41° mol) p-toluensulfonylklorid i 600 ml pyridin oppvarmes på dampbad il time. Efter at den avkjølte reaksjonsblanding er fortynnet med 3000 ml isvann, oppsamles det dannede faste stoff, og produktet (smp. 120 - 127°C) vaskes med vann og tørres ved 6o°C i vakuum. Omkrystallisasjon fra ethanol gir rent 6-fenylthio-2-p-toluen-sulfonamido-pyridin med smp. 128 - 130°C.
B'l- carbamoylmethyl- 6- fenylthio- 2- p- toluensulfonamido- pyridin
En oppløsning av 6,45 g (0,018 mol) 6-fenylthio-2-p-toluen-sulf onamidopyridin i 30 ml dimethylformamid behandles porsjonsvis med 0,812 g (0,02 mol) 57%-ig natriumhydriddispersjon. Efter at tilsetningen er avsluttet, oppvarmes reaksjonsblandingen til 100 C i 5 minutter. Suspensjonen avkjøles, og 1,87 g (0,020 mol) kloracetamid tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer ved 100°C. Efter avkjøling helles reaksjonsblandingen i 300 ml isvann. Produktet oppsamles ved filtrering, vaskes godt med vann og tørres i vakuum. Omkrystallisasjon fra ethanol gir 4,7 g rent 1-carbamoyImet hyl-6-fenylthio-2-p-toluensulfonamidopyridin med smp. 164 - 165°C.
c- 6- fenylthio- 2- trifluoracetamido- imidazo- f 1, 2- a]- pyridin
0,500 g l-carbamoylmethyl-6-fenylthio-2-p-toluensulfonamidopyridin suspenderes i 10 ml trifluoreddiksyreanhydrid og oppvarmes under tilbakeløp i 90 minutter. Efter inndampning behandles residuet med vandig nat riumbicarbonat, og suspensjonen ekstraheres med 3 porsjoner met hylenklorid. Fordampning av oppløsningsmidlet i
vakuum gir 6-fenylthio-2-trifluoracetamido-imidazo-[1,2-a]-pyridin.
D- 2- acetamido- 6- fenylthio- imidazo- r1, 2- a]- pyridin
30 g l-carbamoylmethyl-6-fenylthio-2-p-toluensulfonimido-pyridin oppvarmes under tilbakeløp med 10 ml .eddiksyreanhydrid. Efter fordampning av overskudd av éddiksyreanhydrid oppløses residuet i 10 ml ethanol og fortynnes med 2,5 N natriumhydroxyd. Det dannede bunnfall oppsamles ved filtrering og vaskes med vann. Om-
krystallisasjon fra ethanol gir rent 2-acetamido-6-fenylthio-• imidazo-[l,2-a]-pyridin med smp. 257 - 259°C.
E. 2- amino- 6- fenylthio- imidazo-[ l, 2- a]- pyridin
En suspensjon av 0,200 g 6-fenylthio-2-trifluoracetamido-imidazo-[l,2-a]-pyridin i 1 ml 2,5 N vandig nat riumhydroxyd om-røres i 90 minutter ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med methylenklorid, og ekstraktene vaskes med vann og tørres over magnesiumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet gir 2-amino-6-fenylthio-imidazo-[ 1 ,2-a]-pyridin med smp. 110. - 112°C.
Hydrolyse av 2-acetamidoderivatet erholdt i del D av dette eksempel utføres ved å oppvarme 300 mg av 2-acetamidoderivatet med 12 ml 30%-ig vandig nat riumhydroxyd ved 130°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen gir, efter opparbeidelse som ovenfor, det ønskede amin.
F . 2- met hoxyca rbony lam i no- 6- f eny lthio- im ida zo-[ 1, 2- a]- pyridin
0,200 g 2-amino-6-f enylthio-imidazo-[l ,2-a]-pyridin suspenderes i 2,2 ml vann og behandles dråpevis med 0,0140 g methylklorformiat. Efter omrøring av reaksjonsblandingen i 30 minutter ved værelsetemperatur tilsettes 0,111 g fast natriumbicarbonat i små porsjoner. De faste stoffer oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørres. Efter omkrystallisasjon fra ethanol fåes det
rensede 2-methoxycarbonylamino-6-(fenylthio)-imidazo-[1,2-a]-pyridin med smp. 247 - 249°C.
Eksempel 3
2- methoxyca rbonylamino- 6- fenylt hio- imidazo-[ 1, 2- a]- pyr idin A. Methylkloracetylcarbamat
En suspensjon av 122,6 g 2-kloracetamid i 300 ml diklorethan avkjøles til 0°C. En porsjon på 200 g oxalylklorid tilsettes. Reaksjonsblandingen får lov til å anta værelsetemperatur og kokes under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til 5 - 10°C, og 68 ml methanol tilsettes dråpevis. Reaksjonen er eksoterm, og utvendig avkjøling kreves for å holde temperaturen under 15 c. Tilsetningen tar 45 minutter. Når tilsetningen er avsluttet, omrøres reaksjonsblandingen i lo minutter og filtreres. Det faste stoff vaskes en gang med diklorethan og 3 ganger med ether og tørres, hvorved man får 129,2 g methylkloracetylcarbamat med smp. 132 - 134°C. Omkrystallisasjon fra methylenklorid gir rent produkt med smp. 142 - l44°c.
B. 2- methoxycarbonylamino- 6- fenylthio- imida 20-[ 1, 2- a]- pyridin
2,0 g 2-amino-6-fenylthiopyridin, som fremstilt i eksempel 2, bg 2,59 9 methylkloracetylcarbamat i 10 ml hexamethylfosforamid oppvarmes ved 100°C i 5 timer. Efter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med vann. De faste stoffer oppsamles ved filtrering, vaskes med vann, ethanol og til slutt methylenklorid, hvorved man får 1,392-methoxycarbonylamino-6-fenylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin med smp. 244 - 246°C.
Alternativt kan man behandle 116,5 g (0,577 mol) 2-amino-5~fenylthio-pyridin, 92,99(0,6l5 mol) methylkloracetylcarbamat og 1572 ml dimethoxyethan under tilbakeløp i 92 timer. Reaksjons - blandingen avkjøles, fortynnes med et like stort volum ether , og det faste materiale fraskilles ved filtrering. Det faste materiale vaskes to ganger med ether, suspenderes i 800 ml mettet natriumbicarbonat, og omrøres i en halv time. Suspensjonen filtreres, og det faste materiale vaskes to ganger med vann og tørres. Den tørre kake vaskes med 1 liter methylenklorid og tørres ved 50°C i vakuum, hvilket gir 43,5 g 2-methoxycarbonylamino-6-f enylt hio-imidazo-[ 1 ,2-a ]-py ridin med smp. 246 - 248°C.
Eksempel 4
5- p- acet amidof enylt hio- 2- amino- pyridin
5,5 g (0,25 mol) 2-amino-5-jod-pyridin, 5,02 g (0,030 mol) 4-acetamidothiofenol, 1,6 g nat riummethoxyd og 800 mg kobber behandles under betingelsene som i- eksempel 1 (A), hvorved man får 5,895-p-acetamidofenylthio-2-amino-pyridin med smp. 178 - 179°C.
Ytterligere 2-amino-pyridinfofbindelser fremstilles ved ovenstående metoder. Den følgende tabell angir R-gruppen, vekten av reaktantene og produktets smeltepunkt i henhold til følgende reaksjon:
Eksempel 5
2-amino-pyridinforbindelsene fra eksempel 4 ringsluttes under.anvendelse av methylkloracetylcarbamat i hexamethylfosforamid, ved fremgangsmåten ifølge eksempel 3B. Den følgende tabell angir vekten av reaktantene og produktets smeltepunkt i henhold
til følgende reaksjon:
Eksempel 6
2- methoxyca rbonylamino- 6- p- aminof enylthio- imidazo-[ l, 2- a]- pyridin
En suspensjon av 0,130 g 2-methoxycarbonylamino-6-p-nitro-f eny lthio-imidazo-[ 1 ,2-a ]-pyr idin i 30-m-l iseddik reduseres ved 2,8 kg/cm hydrogen med 0,130 g 5%-ig palladium-på-carbon. Når opptagelsen av hydrogen er avsluttet, fjernes katalysatoren ved filtrering, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet omrøres med mettet vandig nat riumbicarbonat, og det dannede faste stoff oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørres i vakuum. Produktet smelter ved 120 - 175°C. Massespektraldata bekrefter molekylion av produktet.
Eksempel 7
Andre 2-amino-pyridiner fremstilles ved de samme metoder under anvendelse av følgende reagenser:
A. 2-amino-5- p-carbomethoxyfenylthio-pyridin
- B. —5; -a■ cetylf■ enyl■ thio-2-amino-pyrjidin C. 5- p- acet amidof enylthio- 2- amino- pyridin D. 2- amino- 5-( dimethylea rboxamidof enylthio)- pyridin E. 2-amino-5-(4-methoxyca rbony1aminof enylthio)-pyridin
Eksempel 8....
Ringslutning til imidazo-[ 1, 2- a]- pyridin
A. Omsetningen av 10,49av produktet fra eksempel 7A med
6,08 g methylkloracetylcarbamat i hexamethylfosforamid som i eksempel 3B, gir 2-methoxycarbonylamino-6-p-carbomethoxyfenylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin.
B. Omsetningen av 9,77 g av produktet fra eksempel 7B med
6,08 g methylkloracetylcarbamat i hexamethylfosforamid som i eksempel 4b gir 2-methoxycarbonylamino-6-acetylfenylthio-imidazo-[l,2-a]-pyridin.
C. Omsetningen av 8,52 g av produktet fra eksempel 7c med
6,08 g methylkloracetylcarbamat i hexamethylfosforamat som i eksempel 4b gir 2-methoxycarbonylamino-5-p-carboxamidofenylthio-imidazo-[l,2-a]-pyridin.
0
D. Omsetning av 10,9 9 av produktet fra eksempel 7D med
6,089methylkloracetylcarbamat i hexamethylfosforamid som i eksempel 4B, gir 2-methoxycarbonylamino-6-p-dimethylcarboxamidofenyl-thio -im idazo-[ 1 , 2-a ] -pyridin .
E. Omsetning av 6,459av produktet fra eksempel 7E med
6,089methylkloracetylcarbamat i hexamethylfosforamid som i eksempel 4B, gir 2-methoxycarbonylamino-6-p-methoxycarbonylamino-f eny lthio-imi da zo-[ 1 ,2-a ] -pyridin.
Eksempel 9
2- methoxycarbonylamino- 6- fenylsulfinyl- imidazo-[ 1, 2- a]- pyridin 20 g av produktet fra eksempel 2 suspenderes i 400 ml eddiksyre og behandles med 80 ml 30%-ig hydrogenperoxyd og omrøres ved værelsetemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet forenes med 1200 ml vann og omrøres ved værelsetemperatur i 15 minutter. Blandingen filtreres, og det faste materiale vaskes 4 ganger med vann og tørres. Det faste materiale oppløses i 350 ml dimethylformamid ved 80°C, filtreres, og filtratet fortynnes med 350 ml tethanol. Ved avkjøling oppsamles det faste stoff ved filtrering og vaskes 3 ganger med ether, hvilket gir 5,7 g 2-methoxycarbonylamino-6-fenylsulfinyl-imidazo-[l,2-a]-pyridin med smp. 249 - 25l°C.
Alternativt forenes 0,59 g (0,002 mol) av produktet fra eksempel 2 med 0,406 g (0,002 mol) 85%-ig meta4clorperbenzoesyre i 300 ml methylenklorid og omrøres ved værelsetemperatur over natten. Oppløsningen vaskes med mettet vandig nat riumbicarbonat og inndampes til tørrhet, hvilket gir 0,75 Q råprodukt som om-krystalliseres fra methylenklorid, hvorved man får 2-methoxycarbonylamino-6-fenylsulfinyl-imidazo-[1,2-a]-pyridin med smp. 247 - 248°C.
Ved en ytterligere modifikasjon kan foregående fremgangsmåte utføres på 1,01 g (0,005 mol) 5-fenylthio-2-amino-pyridin med 1,015 g (0,005 mol) meta-klorperbenzoesyre og 25. ral methylenklorid. Produktet, 5-fenylsulfinyl-2-amino-pyridin, har et smp. på 173 - 175°C Produktet ringsluttes under anvendelse av fremgangsmåten i eksempel 4, hvorved man får 2-methoxycarbonylamino-6-fenyl-sulf inyl-imidazo-[ 1 ,2-a ] -pyridin med smp. 243 - 246°C.
Eksempel 10
2- methoxycarbonylamino- 6- fenylsulfonyl- imidazo-[ 1, 2- a]- pyridin
Porsjonsvis under avkjøling tilsettes 0,500 g (0,0015 mol) 2-methoxycarbonylamino-6-fenylsulfinyl-imidazo-[l,2-a]-pyridin til 5 ml av en methylenkloridoppløsning av trifluorpereddiksyre fremstilt fra 4151^1 trifluoreddiksyreanhydrid og 65 |!l 90%-ig hydrogenperoxyd. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 20 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding vaskes med 10 ml av en mettet vandig nat riumbica^bonatoppløsning, det organiske skikt fraskilles og kromatograferes på silicagel. Eluering med 50% ethylacetat-methylenklorid gir 2-methoxycarbonylamino-6-fenylsulfonyl-imidazo-[1,2-a]-pyridin med smp. 300°C.
Ved en annen modifikasjon kan 5~f enylthio-2-amino-pyridin oxyderes under anvendelse av 1,01 g (0,005 mol) utgangsmateriale,. 2,02 g (0,010 mol) meta-klorperbenzoesyre og 40 ml methylenklorid. Produktet, 5-fenylsulfonyl-2-amino-pyridin isoleres med et smeltepunkt på 201 - 203°C. Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 4 ringsluttes sulfonet til 2-methoxycarbonylamino-6-fenylsulfonyl-imidazo-[1,2-a]-pyridin som har de samme infrarøde spekt ralegen-skaper som produktet fremstilt ved den foregående metode.
Eksempel 11
2- met hoxyca rbony lam ino- 7- f eny lthio- im ida zo-[ 1 , 2- a ] - pyridin A.. 4- fenylthio- picolinsyre- hydrazid
75,39ethyl-4-klorpicolinat og 57,2 g natriumfenylthiolat oppvarmes under tilbakeløp i 1100 ml methanol i 5 timer. Reaksjons blandingen avkjøles, og 150 ml 97%-ig hydrazin tilsettes. Oppløsningen oppvarmes i ytterligere 90 minutter. Den dannede suspensjon avkjøles, filtreres, og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Residuet ekstraheres med methylenklorid, og ekstraktene vaskes i 2,5 N saltsyre. Efter tørring av methylenkloridet g"ir ekstraktene 27 g rått 4-fenylthiopicolinsyre-hydrazid.
B. 2- amino- 4- f enylt hiopyridin
En oppløsning.av 2,3 g (0,050 mol) 4-fenylthiopicolinsyre - hydrazid i 4,3 ml konsentrert saltsyre og 25 ml vann avkjøles til 75 C, og en oppløsning av 3,55 g natriumnitrit i 6 ml vann tilsettes. Oppløsningen omrøres ved 0 - 5°C i 20 minutter efter at tilsetningen er avsluttet. Den dannede suspensjon ekstraheres med methylenklorid, og de forenede ekstrakter tørres over. natrium-sulfat og inndampes i vakuum, hvorved man får 12,7 g rått Ly- fenylthiopicolinsyre-azid. Azidet oppvarmes i 60 ml 50%-ig vandig eddiksyre på dampbad i 40 minutter. Suspensjonen filtreres, og filtratet gjøres alkalisk med 50%-ig natriumhydroxyd. De faste stoffer oppsamles ved filtrering, vaskes med vann, tørres og kromatograferes på silicagel. Eluering med ethylacetat gir 4-fenylthio-2-aminopyridin, hvis struktur bekreftes analytisk.
C. 2 -met hoxyca rbony lam ino-7-f enyl t hio - imidazo - |~ 1 , 2- a ] - py ridin
En blanding av 1,0 g (0,00494 mol) 2-amino-4~fenylthio-pyridin og 0,82 g methylkloracetylcarbamat oppvarmes i hexamethylfosforamid ved fremgangsmåtene i eksempel 4, hvorved man får 2-methoxyca rbonylamino-7-f enylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin med smp. 221 - 223°C.
Eksempel 12
2 - amino- 8- f enylthio- imidazo-[ 1, 2- a]- pyridin
A. 2- amino- 3- f enylthio- pyridin
En blanding av 59,19(0,316 mol).3-fenylthio-pyridin,
14,7 g (0,318 mol) natriumamid og 849dimethylanilin oppvarmes ved 150 - l60°C i 6 timer. Efter fortynning med 100 ml vann ekstraheres reaksjonsblandingen med kloroform. De forenede ekstrakter vaskes med vann og tørres.. Fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum gir et oljeaktig residuum. Residuet tritureres med 3 x 100 ml petrolether, hvilket gir 17 g urent uoppløselig produkt.
Protonmagnetisk resonansspektroskopi indikerer at materialet er
en 50/50 blanding av 2- og 6-aminoderivatene. Isomerene skilles på silicagel eluert med 10% ethylacetat/90% methylenklorid, hvilket gir rent 2-amino-3-fenylthio-pyridin med smp. 108 - 109°C.
B. Omsetning av 1,0 g'(0,0049 mol) 2-amino-3-fenylthio-pyridin, 0,82 g methylkloracetylcarbamat som i eksempel 4, gir 2-methoxycarbonylamino-8-fenylthio-imidazo-[l,2-a]-pyridin med smp. 169 - 171 °C.
Ek sempel 13
2-et hoxycarbonylamin o- 6- f eny lthio- imidazo- 1~ 1, 2- a ] - pyridin
Omsetning av 2-amino-6-fenylthio-pyridin, som fremstilt i eksempel 3D, med ethylklorformiat ved metodene i eksempel 3E, gir 2-ethoxycarbonylamino-6-fenylthio-imidazo-pyridin, hvis st ruktur ble bestemt analytisk.
Eksempel 1/+
2-amin o- 5 -( p- nitrofenoxy)- pyridin
A. Nat riu msalt av 2- methyl- 5- hydroxy- pyridin
En blanding av 19,259(0,175 mol) 2-methyl-2-hydroxy - pyridin og 9,49(0,175 mol) nat riummethoxyd i 500 ral pyridin oppvarmes, og overskudd av methanol avdestilleres azeotropisk ved forsiktig avdestillering av ca. 175 ml pyridin.
B. 2-raeth yl- 5-( p- nitrofenoxy)- pyridin
Til oppløsningen av nat riumfenolat et fremstilt i del A, tilsettes 35,35 g p-nitrobrombenzen. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 110°C i l6 timer, avkjøles og filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet ekstraheres med ether, og ether-ekstraktene vaskes i 100 ml 3 N saltsyre. Det vandige skikt fraskilles og gjøres alkalisk med en oppløsning av natriumhydroxyd. Efter ekstraksjon med ether gir det vaskede og tørrede ekstrakt 3,1 g 2-methyl-5-p-nitrofenoxy-pyridin med smp. 65 - 67°C.
C. 5-p-nitrofenoxy-picolinsyre
3,0 g 2-methyl-5-p-nitrofenoxy-pyridin suspenderes i 110 ml vann, og 3,8 g kaliumpermanganat tilsettes. Blandingen oppvarmes ved 95°C, og ytterligere 3,89porsjoner av kaliumpermanganat tilsettes med 2 timers mellomrom inntil tilsammeh 19 g permanganat ér tilsatt (total oppvarmningstid er 18 timer). Den avkjølte reaksjonsblanding filtreres, og filtratet inndampes i vakuum til 50 ml volum. Efter ekstraksjon av oppløsningen med ether, innstilles det vandige skikts pH på 6, og oppløsningen ekstraheres med ethylacetat. Inndampning av de forenede ekstrakter gir 5-p-nitrofenoxy-picolinsyre med smp. 184°C (spaltn.).
D. 2- araind- 5- p- nit rofenoxy-pyridin
4,0 g 5-p-nitrofenoxy-picolinsyre kokes under tilbakeløp i 50 ml thionylklorid i 1 time. Oppløsningsmidlene fjernes under
vakuum, og residuet taes opp i benzen, og oppløsningsmidlet fjernes enda en gang under vakuum. Denne prosess gjentaes 3 ganger inntil alle spor av thionylklorid er fjernet. Det urene syre-klorid oppløses i 30 ml aceton og avkjøles i et isbad. 1,32 g natriumazid i 3 ml vann tilsettes dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0 - 5°C i 15 minutter og hensettes ved værelsetemperatur i 15 minutter.. Efter fortynning med 120 ml-vann, fjernes det urene acylazid ved filtrering og vaskes med vann. Acylazidet suspenderes straks i 60 ml 50%-ig vandig' eddiksyre og oppvarmes ved 100 C i 1 time. Den avkjølte reaksjonsblanding filtreres, gjøres alkalisk til pH 8 med 3 N nat riumhydroxyd og ekstraheres med ether og ethylacetat. Fordampning av oppløsningsmidlet i vakuum gir 2-amino-5 - p-nitrofenoxy-pyridin med smp. 132 - 135°C.
Eksempel 15
2- amino- 5- f enoxy- pyridin
3,39kaliumfenolat, 5,47 g 2-amino-5-jod-pyridin og 1,789cuprooxyd i 150 ml dimethylacetamid oppvarmes under tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 24 timer.'Oppløsningsmidlet.fjernes under vakuum, og residuet ekstraheres med kloroform. Kroma.tografi av den methylenkloridoppløselige del med silicagel og eluering med ethylacetat gir 2-amino-5-fenoxy-pyridin med smp. 67 - 69°C.
Eksempel 16
2-metho xycarbonylamino- 6- p- nitrofenoxy- imidazo- f 1, 2- a]- pyridin
Omsetning av 2-amino-5-p-nitrofenoxy-pyridin med methylkloracetylcarbamat som i eksempel 3, gir 2-methoxycarbonylamino-6-p-nitrofenoxy-imidazo-[l,2-a]-pyridin med smp. 242 243°C (spaltn.). Eksempel 17
2- methoxycarbonylamino- 6- fenoxy- imidazo- fl, 2- a]- pyridin
Omsetning av 0,372 g 2-amino-5-fenoxy-pyridin og 0,045 g methylkloracetylcarbamat. som i eksempel 3, gir. 2-met hoxyca rbonyl - amino-6-fenoxy-imidazo-[l,2-a]-pyridin med smp. 235 - 237°C (spaltn.).
Eksempel 18
3 -m e t hoxyca rbony lami no- 6- f eny lthio- im ida zo.-[ 1 , 2 - a ] - pyridin
A. 6- brom- imidazo-|" 1, 2- a]- pyridin
En blanding av 75 ml vann, 5 ml konsentrert saltsyre og 30 ml kloracetaldehyd-dimethylacetal oppvarmes ved 90°C i 10 minutter. Efter tilsetning av 20 g natriumacetat helles den varme oppløsning i en oppløsning av 25 g 2-amino-5-brom-pyridin i l6o ml 6o%-ig ethanol-vann inneholdende 10 g natriumacetat. Reaksjonsblandingén kokes under tilbakeløp i 20 minutter. Ethanolen fjernes under vakuum, og den vandige suspensjon ekstraheres med ethylacetat.
De forenede ekstrakter vaskes med mettet vandig natriumklorid.
Det organiske skikt fraskilles og ekstraheres én gang med 200 ml
1 N saltsyre. Det vandige skikt fraskilles, gjøres alkalisk med 2,5 N natriumhydroxyd og ekstraheres med ethylether. Inndampning av de tørrede etherekstrakt er.til lite volum gir 11,6 g 6-brom-imidazo-[1,2-a]-pyridin. Ytterligere omkryst allisa sjon fra ethylether gir renset produkt med smp. 75 - 78,5°C.
B. 3 ~ nit ro- 6- brom- imida zo-[ 1, 2- a]- pyr idin
En oppløsning av 249(0,122 mol) 6-brom-imidazo-[1,2-a]-pyridin i 80 ml konséntrert svovelsyre behandles dråpevis med 24 ml konsentrert salpetersyre mens temperaturen holdes på 15°C ved utvendig avkjøling. Når tilsetningen er avsluttet, omrøres reaksjonsblandingen ved værelsetemperatur i en halv time og helles på 450 g is. Blandingens pH innstilles på 4 med vandig kaliumhydroxyd, og de dannede faste stoffer oppsamles ved filtrering. Filterkaken vaskes med vann og tørres. Omkryst allisa sjon fra methylenkl<p>rid-hexan gir rent 3-nitro-6-brom-imidazo-[1 ,2-a]-pyridin med smp. l6o - l6l°c.
C. 3- nit ro- 6- fenyIthio- imidazo-[ 1, 2- a]- pyridin
En oppløsning av 1,6l g (0,012 mol) nat riumthiofenoxyd og 2,42 g (0,01 mol) 6-brom-3-nitro-imidazo-[1,2-a]-pyridin i 10 ml N-methylpyrrolidinon oppvarmes ved 150°C i 40 minutter under en nitrogenatmosfære. Den avkjølte oppløsning helles i 100 ml isvann, og den erholdte suspensjon ekstraheres med ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskes med mettet vandig natriumklorid og tørres over magnesiumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet til litewolum og fortynning med n-hexan gir krystallinsk materi ale. De faste stoffer renses ved kromatografi på silicagel. Eluering med methylenklorid gir rent 3-nitro-6-fenylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin med smp. 108 - 109°C.
D. 3- amino- 6- f eny lthio - im ida zo-[ 1 , 2- a]- py ridin
En oppløsning av 0,542 g (0,002 mol) 3-nit ro-6-f enylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin i 20 ml dioxan reduseres ved 2,8 kg/cm<2>hydrogen med 0,500 g 5%-ig palladium-på-carbon som katalysator. Når opptagelsen av hydrogen er fullstendig, fjernes katalysatoren ved filtrering. Filtratet inndampes i vakuum, hvorved man får 3-amino-6-fenylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin.
E. 3- methoxycarbonylamino- 6- fenylthio- imidazo-[ 1, 2- a]- pyridin
En oppløsning av 1,0 g 3-amino-6-fenylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin i 25 ml kloroform inneholdende 0,401 g triethylamin behandles dråpevis med 0,3789methylklorformiat. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved værelsetemperatur. Kloroformen fjernes under vakuum, og residuet tritureres med vann. De faste stoffer oppsamles ved filtrering, vaskes godt med vann og tørres.' Om-krystallisas jon fra dimethylformamid-ethan gir rent 3-methoxycarbonylamino-6-f enylthio-imidazo-[l ,2-a ] -pyridin med smp. 211 - 215°C.
Eksempel 19
2-[ ethyl-N- (met hoxyca rbonyl) -am iho ] -6 -feny lt hio-imida zo.-[ 1 ,2-a ]-pyridin
A. Methyl- N- ethyl- carbamat
39 g (0,6l mol) 70%-ig vandig.ethylamin behandles dråpevis med 23,6 g methylklorformiat. Reaksjonen holdes ved 25°C eller lavere ved utvendig avkjøling. Når tilsetningen er avsluttet ,. om-røres reaksjonsblandingen ved værelsetemperatur i 2- timer og ekstraheres med 3 x 500 ml ether. De forenede ekstrakter vaskes med' mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørres over magnesiumsulfat. Oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum, og residuet renses ved fraksjonert destillasjon. Den fraksjonerte destillasjon ved 73 c/25 mm Hg gir rent methyl-N-ethyl-carbamat.
B- Methyl- N- ethyl- klbracetyl- carbamat
En blanding av 10,39(0,01 mol) methyl-N-ethyl-carbamat og 11,3 g (0,01 mol) kloracetylklorid oppvarmes ved 130°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen underkastes fraksjonert destillasjon, og frak- sjonen som destillerer ved 92 - 94°C/4 mm Hg, gir rent methyl-N-ethyl-kloracetyl-carbamat.
C. 2-[et hyl-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-fenylthio-imidazo-[ 1 , 2- a ]- pyridin
En oppløsning av 1,0 g (0,005 mol) 2-amino-5-f enylt hio - pyridin, 0,5059(0,005 mol) methyl-N-ethyl-kloracetyl-carbamat i 15 ml dimethoxyethan oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer.. Oppløs-ningsmidlet fjernes så under vakuum, og residuet tritureres med kloroform. Det uoppløselige materiale fjernes ved filtrering,„og filtratet elueres på en kolonne av silicagel. Kolonnen elueres med ethylacetat, hvilket gir 2-[ et hy 1-N-(methoxycarbony 1)-amino ]-6 - fenylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin med smp. 130 - 131°C.
Eksempel 20
2-[met hyl-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-p-f enylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin
En suspensjon av 80 g (0,026 mol) 2-methoxycarbonyl-amino-6-fenylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin i 135 ml dimethylformamid behandles porsjonsvis med 1,24957%-ig natriumhydrid. Reaksjonsblandingen oppvarmes på dampbad i 30 minutter, avkjøles og behandles dråpevis med 4,179(0,0294 mol) methyljodid. Reaksjonsblandingen omrøres over natten ved værelsetemperatur og fortynnes med 1250 ml vann. Det dannede faste materiale oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørres. Omkrystallisasjon fra benzen gir rent 2-[methyl-N- (met hoxyca rbony 1) -amino] -6-f eny lthio-imi da zo-[1,2-a]-pyridin med smp. 147 - 149°C.
Eksempel 21
Ved å følge fremgangsmåten i eksempel 19 eller 20, under anvendelse av de passende utgangsmatérialer, fåes de følgende produkter: 2-[allyl-N-(methoxycarbony.l^amino]-6-f eny lthio-imida zo-[ 1 , 2-a ] -
pyridin, smp. 129 - 130°C 2-[met hylthiomethy1-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-fenylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin, smp. 138 - 140°C 2-[propy1-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-fenylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin, smp. 115 - 117°c 2 -[methoxymethy1-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-fenylthio-imidazo-[l,2-a]-pyridin
2-[ally1-N-(methoxyca rbony1)-amino]-6-fenylsulfinyl-imidazo-[1 ,2-a]-pyridin, smp. 133 - 135°C
2-[methyl-N-(methoxyca rbony1)-amino]-6-f enylsulf inyl-imidazo-[1,2-a]-pyridin, smp. 157 158,5°C
2-[carboxymet hy1-N-(methoxyca rbony1)-amino]-6-f enylsulf inyl-iraidazo-[1,2-a]-pyridin, smp. 205 - 208°C
2-[m<e>thox<y>carbon<y>Imeth<y>1-N-(methox<y>ca rbony1)-amino]-6-fenylsulfinyl-imidazo-[1,2-a]-pyridin, smp. 147°C
2 -[methoxyethyl-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-fenylsulf inyl-imidazo-[1,2-a]-pyridin, smp. 102 - 105°C
2-[benzyl-N-(methoxyca rbony1)-amino]-6-f enylsulf inyl-imida zo-[1,2-a]-pyridin, smp. 179 - 180°C
2-[p-klorbenzyl-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-fenylsulf inyl-imidazo-[1,2-a]-pyridin, smp. 138 - 139°C
2-[methylthioethyl-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-fenylsulfinyl-imidazo-[1,2-a]-pyridin, smp. 111.- 113°C
2-[isopropyl-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-f enylsulf inyl-imidazo-[1,2-a]-pyridin, (amorft)
2-[p-methoxybenzyl-N-(methoxyca rbony1)-amino]-6-fenylsulfinyl-imidazo-[l ,2-a]-pyridin, smp. 146 - 148°C
2-[dimethylaminoethyl-N -(methoxycarbony1) amino]-6-fenylsulfinyi -
imidazo-[l,2-a]-pyridin, smp. 112 - ll4°C
2-[dimethylaminopropy1-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-fenylsulfinyl-imidazo-[l,2-a]-pyridin, smp. 98 - 104°C 2-[ethyl-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-fenylsulfonyl-imidazo-[l,2-a]-pyridin, (amorft)
Eksempel 22
2 -[met hylsulfinyImethy1-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-fenylthio-imidazo-[ l, 2- a]- pyridin
En oppløsning av 100 mg (O,00028 mol) 2-[methylthiomethyl-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-fenylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin i
2 ml methylenklorid behandles dråpevis med en oppløsning av 56 mg (0,00028 mol) 85%-ig met a-klorperbenzoesyre i 7 ml methylenklorid. Efter 5 minutter helles reaksjonsoppløsningen i mettet vandig natriumbicarbonatoppløsning. Det organiske skikt fraskilles, vaskes med vann, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferes på silicagel, under,, eluering med ethylacetat, hvilket gir rent 2-[methylsulfinyl-methyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-fenylthio-imida2o-[l,2-a]-
pyridin med smp. 163 - l65°C.
På lignende måte som den foregående, under anvendelse av de passende utgangsmaterialer, fåes: 2-[et hy1-N-(methoxycarbony1)-amino]-6-fenylsulfinyl-imidazo-[1,2-a]-pyridin, smp. 125 - 127°C.
Eksempel 23
2-[met hy1-N-(methoxyca rbony1)-amino]-6-f enylt hio-imidazo-[1,2-a]-pyridin
En suspensjon av 1,0 g (0,0033 mol) 2-(methoxycarbonylamino)-6-fenylthio-imidazo-[1,2-a]-pyridin i 35 ml tetrahydrofuran under en argonatmosfære behandles dråpevis med 1,35 ml av en 2,45 molar oppløsning av butyllithium i hexan ved -20°C. Den dannede oppløs-ning omrøres i 5 minutter, og 0,469 g (0,0033 mol) methyljodid tilsettes. Reaksjonsblandingen får lov til å oppvarmes til værelsetemperatur og omrøres i 30 minutter. Oppløsningen fortynnes med isvann, og de faste stoffer oppsamles ved filtrering, vaskes med vann og tørres. De faste materialer kromatograferes på silicagel og elueres med 1:99 methanol i methylenklorid, hvilket gir 2-[methyl -N- (met hoxyca rbony 1) -amino ] -6-f eny lthio-imidazo -
[1,2-a]-pyridin med smp. 147 - l49°c.
Når imidazo-[1,2-a]-pyridinene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, anvendes for behandling og bekjempelse av helminthiasis, er den spesifikke metode som anvendes for administrering av imidazo-[l ,2-a ]-pyridinene til dyret, ikke kritisk, og en hvilken som helst av de metoder som nu anvendes eller er tilgjengelig for behandling av dyr infisert med eller utsatt for infeksjon av helminter er tilfredsstillende. Når det ønskes å administrere imidazo-pyridinet i tørr, fast enhetsdoseform, anvendes vanligvis kapsler, boluser eller tabletter inneholdende den ønskede mengde imidazo-pyridin. Disse doseformer fremstilles ved intimt og jevnt å blande den aktive bestanddel med passende findelte fortynnings-midler, fyllstoffer, desintegreringsmidler og/eller bindemidler som stivelse, lactose, talkum, rnagnesiumstearat, vegetabilske gummier og lignende. slike enhetsdosepreparater kan varieres sterkt med hensyn til deres totalvekt og innhold av anthelmintisk middel avhengig av faktorer som typen av vertsdyr som behandles, alvorligheten og typen av infeksjon og vekten av vertsdyret.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor X er oxygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl;
R er halogen, trifluormethyl, lavere alkyl, lavere alkoxy,
lavere alkoxycarbonyl, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl,
lavere alkylsulfonyl, lavere alkanoyl, hydroxy, sulfonamido, mono-
eller di-lavere alkylsulfonamido, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, carboxy, carboxamido, mono- eller di-laVere alkylcarbox
amido, lavere alkanoyloxy, lavere alkoxycarbonylamino, lavere alkanoylamino, cyano eller nit ro;
n er 0, 1 eller 2, slik at når n er 2, behøver ikke de to R^ -grupper å være identiske; ogR^ er lavere alkyl eller lavere alkoxy; og.n er 0, 1 eller 2 slik at når n er 2, behøver ikke de to R^-grupper å være identiske, og med det forbehold at når X er oxygen, er n 1 eller 2', R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkyl substituert med lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, carboxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, amino eller mono- eller di-lavere alkylamino, fenyl, halogenfenyl eller lavere alkoxyfenyl, karakterisert ved aten forbindelse med formelen:
hvor X, R^^ og n er som ovenfor angitt, behandles med en forbindelse med formelen:
hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, og Y er klor, brom eller jod.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av eri forbindelse med formelen:
hvor X er oxygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl;
R^ er halogen, trifluormethyl, lavere alkyl, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkanoyl, hydroxy, sulfonamido, mono- .
eller di-lavere alkylsulfonamido, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, carboxy, carboxamido, mono- eller di-lavere alkylcarboxamido, lavere alkanoyloxy, lavere alkoxycarbonylamino, lavere alkanoylamino, cyano. eller nitro;
n er 0, 1 eller 2, idet når n er 2, behøver ikke de to R^ -grupper å være identiske;
R^ er lavere alkyl eller lavere alkoxy; og.med det forbehold at når X er oxygen, er n 1 eller 2; og R^ er hydrogen, lavere alkyl,
lavere alkenyl eller lavere alkyl substituert med lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, carboxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, amino eller mono- eller di-lavere alkylamino, fenyl, halogenfenyl eller lavere alkoxyfenyl, karakterisert ved trinnene at:A. Et arylsulfonyl-beskyttet 2-amino-pyridin med formelen:
hvor x, R1 og n er som ovenfo.r angitt, og Ar er aryl , behandles
med et halogenacetamid for å danne en acetamidoforbindelse med formelen:
hvor X, R^ , n og Ar er som ovenfor angitt, B. Acetamidoforbindelsen behandles med trifluoreddiksyreanhydrid eller et lavere alkansyreanhydrid under dannelse av en forbindelse med formelen:
hvor X, R-^ og n er som ovenfor angitt, og R^ er trifluormethyl eller lavere alkyl;C. Den dannede forbindelse hydrolyseres med vandig base under dannelse av en 2-amino-forbindelse med' formelen:
hvor X, R^ og n er som ovenfor angitt;
D. Den dannede aminoforbindelse acyleres for å danne produktet hvor R^ er hydrogen; og
E. Den acylerte forbindelse alkyleres eventuelt^ i nærvær av en base fulgt av behandling med en R^-halogenidforbindelse for å danne den R -J -substituerte forbindelse.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor X er oxygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl;
R1 er halogen, t rif luormethyl , lavere alkyl., lavere alkoxy,
lavere alkoxycarbonyl, lavere alkylthio, lavere alkylsulfi ny1, lavere alkylsulfonyl, lavere alkanoyl, hydroxy, sulfonamido, mono-
eller di-lavere alkylsulfonamido, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, carboxy, carboxamido, mono- eller di-lavere alkylcarboxamido, lavere alkanoyloxy, lavere alkoxycarbonylamino, lavere alkanoylamino, cyano eller nitro;
n er O, 1 eller 2, idet når n er 2 , behøver ikke de to R1 -grupper å være identiske; og
J?2 er lavere alkyl eller lavere alkoxy; med det forbehold at når X er oxygen, er n 1 eller 2, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
hvor X, R^ og n er som ovenfor angitt, behandles med et acyler-ingsmiddel.
4- Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor X er oxygen, svovel, sulfinyl eller sulfonyl;
R^ er halogen, t rif luormethyl, lavere a_lkyl, lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkanoyl, hydroxy, sulfonamido, mono-eller di-lavere alkylsulfonamido, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, carboxy, carboxamido, mono- eller di-lavere alkylcarboxamido, lavere alkanoyloxy, lavere alkoxycarbonylamino, lavere alkanoylamino, cyano eller nitro;
n er 0, 1 eller 2 idet når n er 2, behøver ikke de to R1 -grupper å være identiske;
R2 er lavere alkyl eller lavere alkoxy; med det forbehold at når X er oxygen, er n 1 eller. 2; og
R^ er lavere alkyl, lavere alkenyl eller lavere alkyl substituert med lavere alkoxy, lavere alkoxycarbonyl, carboxy, lavere alkylthio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, amino, mono- eller di-lavere alkylamino,-fenyl, halogenfenyl eller lavere alkoxyfenyl, karakterisert ved at en forbindelse, med formelen:
hvor R^ , R^ , X og n er som ovenfor angitt, behandles med en base fulgt av behandling med et R^ -halogenid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63903475A | 1975-12-09 | 1975-12-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO764025L true NO764025L (no) | 1977-06-10 |
Family
ID=24562456
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO764025A NO764025L (no) | 1975-12-09 | 1976-11-25 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4096264A (no) |
| JP (1) | JPS5273896A (no) |
| AR (1) | AR222960A1 (no) |
| AT (1) | AT361475B (no) |
| AU (1) | AU505045B2 (no) |
| BE (1) | BE849123A (no) |
| CA (1) | CA1084930A (no) |
| CH (1) | CH626362A5 (no) |
| DE (1) | DE2655681A1 (no) |
| DK (1) | DK529276A (no) |
| ES (1) | ES453947A1 (no) |
| FI (1) | FI763343A7 (no) |
| FR (1) | FR2334357A1 (no) |
| GB (1) | GB1524589A (no) |
| GR (1) | GR62009B (no) |
| IL (1) | IL51024A (no) |
| NL (1) | NL7613160A (no) |
| NO (1) | NO764025L (no) |
| NZ (1) | NZ182756A (no) |
| OA (1) | OA05506A (no) |
| PH (1) | PH12259A (no) |
| PL (1) | PL103751B1 (no) |
| PT (1) | PT65915B (no) |
| SE (1) | SE430504B (no) |
| ZA (1) | ZA767331B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105767A (en) * | 1977-03-28 | 1978-08-08 | Merck & Co., Inc. | Imidazo [1,2-a] pyridines substituted with a thienyl, thiazolyl, or thiadiazolyl group |
| US4154835A (en) * | 1977-10-12 | 1979-05-15 | Merck & Co., Inc. | Anthelmintic imidazo [1,2-a] pyridines |
| US4250174A (en) * | 1979-05-02 | 1981-02-10 | Merck & Co., Inc. | 3-Substituted imidazo [1,2-A] pyridines |
| US4221796A (en) * | 1979-09-19 | 1980-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted imidazolo-pyridines and method |
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4507481A (en) * | 1983-07-29 | 1985-03-26 | Pennwalt Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazoles and imidazo[1,2-a]pyridines |
| IT1173196B (it) * | 1984-02-02 | 1987-06-18 | Bellon Roger Schoum Rbs Pharma | Composti imidazopiridinici farmacologicamente attivi |
| US5214138A (en) * | 1989-12-20 | 1993-05-25 | Case Western Reserve University | Imidazopyridinium compound and processes for isolating, identifying, and chemically synthesizing same |
| ATE119774T1 (de) * | 1990-07-30 | 1995-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazopyridinderivate und ihre verwendung. |
| US6358971B1 (en) | 1998-05-20 | 2002-03-19 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| CZ289425B6 (cs) * | 1998-05-20 | 2002-01-16 | Eli Lilly And Company | Imidazo[1,2-a] pyridinové sloučeniny, jejich pouľití a farmaceutický přípravek s jejich obsahem |
| DE10117184A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-17 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Imidazol[1,2-a]-pyridin-3-yl-amid- und -aminverbindungen |
| EP1737459B1 (en) * | 2004-03-19 | 2009-08-05 | Warner-Lambert Company LLC | Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives as antibacterial agents |
| WO2006020830A2 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Bisaryl-sulfonamides |
| CL2008001626A1 (es) * | 2007-06-05 | 2009-06-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer. |
| US8431608B2 (en) | 2007-08-17 | 2013-04-30 | Icagen Inc. | Heterocycles as potassium channel modulators |
| AU2008289101A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Icagen, Inc. | Heterocycles as potassium channel modulators |
| EP2181987B9 (en) * | 2007-08-23 | 2014-09-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 2-Carbonylaminobenzothiazoles and their use for the prophylaxis and treatment of cancer |
| US8344135B2 (en) * | 2007-08-29 | 2013-01-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
| EP2277881A4 (en) | 2008-04-18 | 2011-09-07 | Shionogi & Co | HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON P13K |
| US8445509B2 (en) * | 2008-05-08 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
| US8697874B2 (en) * | 2008-12-01 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound and use thereof |
| JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
| KR101906146B1 (ko) * | 2009-08-17 | 2018-10-10 | 메모리얼 슬로안-케터링 캔서 센터 | 열 충격 단백질 결합 화합물, 조성물, 및 이의 제조 방법 및 사용 방법 |
| KR102461419B1 (ko) | 2014-05-13 | 2022-11-02 | 메모리얼 슬로안 케터링 캔서 센터 | Hsp70 조정물질 및 이의 제조 및 이용 방법 |
| PL449412A1 (pl) * | 2024-07-30 | 2026-02-02 | Politechnika Wrocławska | Krystaliczna forma kompleksu poli-[bis(6-bromo-imidazo[1,2-a]pirydyna)mangan(II)-(μ2-chinolina-2-karboksylato-κ2N,O:κO')-bis(chinolina-2-karboksylato-κ2N,O)mangan(II)], sposób jej otrzymywania oraz jej zastosowanie |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3701780A (en) * | 1970-09-18 | 1972-10-31 | Merck & Co Inc | Imidazo(1,2-a)pyridines |
| JPS5124517B1 (no) * | 1971-03-15 | 1976-07-24 |
-
1976
- 1976-08-26 US US05/718,652 patent/US4096264A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-11-22 FI FI763343A patent/FI763343A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-11-24 SE SE7613128A patent/SE430504B/xx unknown
- 1976-11-24 DK DK529276A patent/DK529276A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-25 NL NL7613160A patent/NL7613160A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-11-25 NO NO764025A patent/NO764025L/no unknown
- 1976-11-29 NZ NZ182756A patent/NZ182756A/xx unknown
- 1976-11-29 IL IL51024A patent/IL51024A/xx unknown
- 1976-11-30 AU AU20102/76A patent/AU505045B2/en not_active Expired
- 1976-12-01 AR AR265695A patent/AR222960A1/es active
- 1976-12-01 CH CH1513176A patent/CH626362A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-02 PT PT65915A patent/PT65915B/pt unknown
- 1976-12-03 ES ES453947A patent/ES453947A1/es not_active Expired
- 1976-12-06 AT AT901876A patent/AT361475B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-07 CA CA267,311A patent/CA1084930A/en not_active Expired
- 1976-12-07 FR FR7636779A patent/FR2334357A1/fr active Granted
- 1976-12-07 GR GR52346A patent/GR62009B/el unknown
- 1976-12-07 GB GB51010/76A patent/GB1524589A/en not_active Expired
- 1976-12-07 PH PH19211A patent/PH12259A/en unknown
- 1976-12-07 BE BE173014A patent/BE849123A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-08 PL PL1976194238A patent/PL103751B1/pl unknown
- 1976-12-08 DE DE19762655681 patent/DE2655681A1/de not_active Ceased
- 1976-12-08 ZA ZA00767331A patent/ZA767331B/xx unknown
- 1976-12-09 JP JP51147227A patent/JPS5273896A/ja active Granted
- 1976-12-09 OA OA56008A patent/OA05506A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU505045B2 (en) | 1979-11-08 |
| PL103751B1 (pl) | 1979-07-31 |
| FR2334357A1 (fr) | 1977-07-08 |
| ZA767331B (en) | 1978-07-26 |
| FR2334357B1 (no) | 1982-10-15 |
| PT65915B (en) | 1978-11-07 |
| DE2655681A1 (de) | 1977-06-16 |
| PT65915A (en) | 1977-01-01 |
| BE849123A (fr) | 1977-06-07 |
| ES453947A1 (es) | 1978-03-01 |
| GB1524589A (en) | 1978-09-13 |
| ATA901876A (de) | 1980-08-15 |
| NZ182756A (en) | 1979-11-01 |
| US4096264A (en) | 1978-06-20 |
| JPS5273896A (en) | 1977-06-21 |
| FI763343A7 (no) | 1977-06-10 |
| JPS6126545B2 (no) | 1986-06-20 |
| OA05506A (fr) | 1981-04-30 |
| AU2010276A (en) | 1978-06-08 |
| SE7613128L (sv) | 1977-06-10 |
| NL7613160A (nl) | 1977-06-13 |
| PH12259A (en) | 1978-12-12 |
| IL51024A0 (en) | 1977-01-31 |
| SE430504B (sv) | 1983-11-21 |
| GR62009B (en) | 1979-02-15 |
| AR222960A1 (es) | 1981-07-15 |
| AT361475B (de) | 1981-03-10 |
| DK529276A (da) | 1977-06-10 |
| CA1084930A (en) | 1980-09-02 |
| CH626362A5 (no) | 1981-11-13 |
| IL51024A (en) | 1981-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO764025L (no) | ||
| NO170727B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyran-derivater | |
| CA1269983A (en) | Thienyl condensed-pyrazole derivatives | |
| KR930011303B1 (ko) | 아실 조효소 a : 콜레스테롤 아실 전이효소(acat)의 억제제로서 신규한 n-아릴 및 n-헤테로아릴아미드 및 우레아 유도체 | |
| US5891895A (en) | Hydroxypyridine derivatives their production and use | |
| EP1858852B1 (en) | Heteroarylsulfonyl stilbenes as 5-ht2a antagonists | |
| HK1054236A1 (zh) | 用於制备喜树硷衍生物(cpt-11)以及相关化合物的中间体和方法 | |
| Heber et al. | The vilsmeier reaction in the synthesis of 3‐substituted [1] benzopyrano [4, 3‐b] pyridin‐5‐ones. An unusual pyridine ring closure | |
| US6015905A (en) | Process for the preparation of 2-(6-substituted pyrid-2-yloxymethyl) phenylacetate | |
| Haas et al. | The synthesis of pyridine derivatives from 3‐formylchromone | |
| Ramu et al. | Metal free one pot synthesis of β-carbolines via a domino Pictet-Spengler reaction and aromatization | |
| NO132932B (no) | ||
| Shinkwin et al. | Synthesis of thiophenecarboxamides, thieno [3, 4-c] pyridin-4 (5H)-ones and thieno [3, 4-d] pyrimidin-4 (3H)-ones and preliminary evaluation as inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) | |
| US4177274A (en) | Substituted imidazo [1,2-a] pyridines | |
| Tominaga et al. | A new synthesis of imidazo [1, 2‐a] pyridine and imidazo [2, 1‐a] isoquinoline derivatives | |
| US4622326A (en) | 6H-isoxazolo(5,4-d)pyrazolo(3,4-b)pyridines, and their use as antihypertensive and analgesic agents | |
| Bhuiyan et al. | Fused pyrimidines. Part III: Synthesis and antimicrobial activity of some furopyrimidines and imidazopyrazolopyrimidine | |
| Tominaga et al. | Synthesis of 2‐methylthioindolizine‐3‐carbonitriles using nitro ketene dithioacetal | |
| Shiao et al. | Syntheses of 2-azafluorenones from 3-substituted 4-arylpyridines | |
| Vasilevsky et al. | Unmasking of aminoanthroquinone moiety through a ring opening in the presence of copper salts and a subsequent cross-coupling/recyclization cascade | |
| US4237300A (en) | Certain 6-substituted-2-pyridinamines | |
| Proudfoot et al. | A novel Smiles rearrangement gives access to the A-ring pyridine isomers of the nevirapine ring system | |
| US4882338A (en) | Substituted isoquinoline derivatives and anti-ulcer agents | |
| US5739340A (en) | Indolizine derivatives with pharmaceutical activity | |
| Nishiwaki et al. | Synthesis of 2, 6-disubstituted pyrido [2, 3-b][1, 4] oxazines |