CH626362A5

CH626362A5 -

Info

Publication number: CH626362A5
Application number: CH1513176A
Authority: CH
Inventors: Richard John Bochis; Peter Kulsa
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1975-12-09
Filing date: 1976-12-01
Publication date: 1981-11-13
Also published as: AU505045B2; PL103751B1; FR2334357A1; ZA767331B; FR2334357B1; PT65915B; DE2655681A1; PT65915A; BE849123A; ES453947A1; GB1524589A; ATA901876A; NZ182756A; US4096264A; JPS5273896A; FI763343A7; JPS6126545B2; OA05506A; AU2010276A; SE7613128L

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Imidazo[l,2-a]pyridinen. Die erfindungs-gemäss herstellbaren Verbindungen sind aus der Klasse der Imidazo[l,2-a]pyridine, welche am Pyridinring unterschiedlich und in 2- oder 3-Stellung durch eine substituierte Aminogruppe substituiert sind. Diese Verbindungen stellen im allgemeinen wirksame Anthelmintika (Wurmmittel) dar.

Es ist somit die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Imidazo[l,2-a]pyridinen mit beispielsweise anthelmintischer Wirkung zur Verfügung zu stellen. Die nachstehende Erfindungsbeschreibung erlaubt im allgemeinen eine Präzisierung dieser Aufgabe.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Imidazo[l,2-a]pyridinen der allgemeinen Formel (I)

so in der

X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet,

Ri ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Nieder-alkyl-, Nieder-alkoxy-, Nieder-alkoxycarbonyl-, Nieder-alkylthio-, Nieder-alkylsulfinyl-, Nieder-alkylsulfonyl- oder Nieder-alkanoylrest, eine Hydroxyl- oder Sulfonamidogruppe, einen Mono- oder Di-nieder-alkylsulfonamidorest, eine Aminogruppe, einen Mono- oder Di-nieder-alkylamino-rest, eine Carboxyl- oder Carboxamidogruppe, einen Mono-oder Di-nieder-alkylcarboxamido-, Nieder-alkanoyloxy-, Nieder-alkoxycarbonylamino- oder Nieder-alkanoylaminorest oder eine Cyan- oder Nitrogruppe darstellt,

n 0,1 oder 2 ist, wobei, wenn n den Wert 2 hat, nicht beide Reste Ri identisch zu sein brauchen, sowie mit der Massgabe, dass, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt, n 1 oder 2 ist, R2 einen Nieder-alkyl- oder Nieder-alkoxyrest bedeutet und R3 ein Wasserstoffatom, einen Nieder-alkyl- oder Nieder-alkenylrest oder einen Nieder-alkylrest bedeutet, der durch einen Nieder-alkoxy- oder Nieder-alkoxycarbonylrest, eine Carboxylgruppe, einen Nieder-alkylthio-, Nieder-alkylsulfinyl-oder Nieder-alkylsulfonylrest, eine Aminogruppe, einen Mono-oder Di-nieder-alkylaminorest, eine Phenylgruppe oder einen Halogenphenyl- oder Nieder-alkoxyphenylrest substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

O O

65

Y-CH2-C-N-C-R2

RS

626 362

wobei X, Ri, R2, R3 und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und

Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, zur Umsetzung bringt.

In der vorliegenden Anmeldung wird vorzugsweise für das Imidazo[l,2-a]pyridin-Ringsystem folgende Atomnumerierung verwendet:

Unter «Nieder-alkylresten» sind im allgemeinen die linearen oder verzweigten Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexy]-, Iso-propyl- oder tert.-Butylgruppe, zu verstehen.

Der Ausdruck «Nieder-alkenylreste» umfasst zweckmässig die Alkenylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei ungesättigten Bindungen, wie die Vinyl-, Propenyl-, Butenyl- oder Butadienylgruppe.

Mit «Nieder-alkoxyresten» sind in der Regel die linearen oder verzweigten Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Amyloxy-, Hexyloxy-, Isopropoxy- oder tert.-Butoxygruppe, gemeint.

Unter «Nieder-alkanoylresten» sind normalerweise die Alkanoylreste mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Acetyl-, Propionyl-, oder Butyrylgruppe, zu verstehen.

Unter den Begriff «Halogenatome» fallen im allgemeinen das Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.

Nachstehend werden die erfindungsgemäss herstellbaren bevorzugten Verbindungen der Erfindung beschrieben.

V.on.den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden einerseits jene bevorzugt, bei denen die Aminogruppe 2-Stellung und die einen Substituenten aufweisende Phenylgruppe in 6-Stellung des Imidazo[l,2-a]pyridinmoleküls befindlich sind.

Anderseits werden jene erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bevorzugt, bei denen R2 einen Nieder-alkoxyrest, insbesondere eine Methoxy- oder Äthoxygruppe, und R3 ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest, insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe, darstellen.

Ferner werden jene erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen bevorzugt, bei denen n 0 oder 1 ist. X in der allgemeinen Formel (I) ist vorzugsweise eine Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, insbesondere eine Sulfinylgruppe.

Wenn n 1 ist, stellt Ri vorzugszweise eine Aminogruppe oder einen Nieder-alkanoylamino-, Nieder-alkoxy-, Nieder-alkylsulfinyl-, Mono- oder Di-nieder-alkylamino- oder Nieder-alkylrest dar, wobei sich diese Substituenten in 3- oder 4-Stellung des Phenylrings befinden.

Unter den vorgenannten Substituenten bevorzugt werden die Aminogruppe und Nieder-alkanoylamino- und Nieder-alkoxyreste, welche sich in 4-Stellung des Phenylrings befinden.

Besonders bevorzugt werden jene erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, bei denen X eine Sulfinylgruppe, n 0 oder 1, R2 eine Methoxygruppe und R3 ein Wasserstoffatom sind, die substituierte Aminogruppe sich in 2-Stellung befindet und Ri eine Amino-, Acetamido- oder Methoxygruppe darstellt, die sich in 4-Stellung der Phenylgruppe befindet, welche ihrerseits die 6-Stellung der Imidazo[l,2-a]pyridingruppe einnimmt.

Die am meisten bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindung ist 2-(Methoxycarbonyl-amino)-6-(phenylsulfi-nyl)-imidazo[l,2-a]pyridin.

Weitere spezielle Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäss s herstellbare Verbindungen sind:

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(phenylthio)-imidazo-[l,2-a]pyridin,

2-(Äthoxycarbonylamino)-6-(phenylsulfonyl)-imidazo-[l,2-a]-pyridin, 10 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(3-acetamidophenylthio)-imidazo-[l,2-a]pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(3-acetamidophenyl-sulfinyl)-imidazo[ 1,2-a]pyridin, 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(3-acetamidophenyI-ls sulfonyl)-imidazo[l,2-a]pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(3-aminophenylthio)-imidazo-[l,2-a]pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(3-aminophenylsulfinyl)-imidazo- [1,2-a]pyridin, 20 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(3-aminophenylsulfonyl)-imidazo-[l,2-a]pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(3-methoxyphenylthio)-imidazo[l ,2-a]pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(3-methoxyphenylsulfinyl)-25 imidazo-[l,2-a]pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(3-methoxyphenylsulfonyl)-imidazo-[l,2-a]pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(4-methylsulfinyl-phenylthio)-imidazo[l,2-a]pyridin, 3« 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(3-methylsulfinyl-phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, 2-(Methoxycarbonylamino)-6-[p-N,N-dimethylsul-fonamido-(phenylthio)]-imidazo[l,2-a]pyridin, 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(p-sulfonamido-35 phenylthio)-imidazo[l,2-a]pyridin,

2-Methoxycarbonylamino)-6-(m-trifluormethyl-phenyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(p-carboxyphenylthio)-imidazo [ 1,2-a] pyridin, 40 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(p-acetoxyphenylthio)-imidazo-[l,2-a]pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(p-hydrophenylthio)-imidazo[ 1,2-a] pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(p-cyanphenylthio)-45 imidazo[l,2-a]pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(4-aminophenylsulfinyl)-imidazo- [1,2-a]pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(4-methylphenylsulfinyl)-imidazo-[l,2-a]pyridin, 50 2-[Äthyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylthio)-imidazo[l ,2-a]pyridin,

2-[Äthyl-N-(acetoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin, 2-[Methyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-55 6-(phenylthio)-imidazo[l,2-a]pyridin,

2- [Methyl-N - (methoxycarbonyl) -amino] -6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin,

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(4-aminophenylthio)-imidazo-[l,2-a]pyridin,

60 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(4-aminophenylsulfonyl)-imidazo[l ,2-a]pyridin,

3-(Methoxycarbonylamino)-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin und 3-(Methoxycarbonylamino)-6-(phenylsuIfonyl)-

65 imidazo[l,2-a]pyridin.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, bei denen sich die Amidogruppe in 2-Stellung des Imidazo[l,2-a]-pyridinomoleküls befindet, werden durch Umsetzung eines

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4

passend substituierten 2-Aminopyridins gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt:

O O

. II II

+ Y-CH2-C-N-C-R2 R3

wobei X, Ri, R2, R3 und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom, d.h. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, darstellt. Man vermengt die Reaktionskomponenten normalerweise in einem Lösungsmittel, das zur Erzielung optimaler Resultate ein polares, aprotisches Lösungsmittel sein soll. Spezielle Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Acetonitril, Dimethylformamid, Hexame-thylphosphoramid, Dimethylacetamid und Dimethoxyäthan. Die Umsetzung kann während eines Zeitraums von 1 bis 50 Std. bei Temperaturen von 50 bis 150°C durchgeführt werden;

20 vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch jedoch 1 bis 24 Std. auf 75 bis 100°C erhitzt. Das Umsetzungsprodukt wird vorzugsweise nach herkömmlichen Methoden isoliert.

Wahlweise können die Verbindungen hergestellt werden, indem man das Metallsalz eines chemisch geschützten 2-Ami-25 nopyridinderivats mit einem Halogenacetamid umsetzt und das erhaltene Produkt mit einem Ringschlussreagens, wie Trifluor-essigsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid oder Propionsäurean-hydrid, zur Reaktion bringt. Dieser Methode liegt beispielsweise das folgende Reaktionsschema zugrunde:

(VI)

wobei X, Ri, R2 und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, Ar eine Aryl-Schutzgruppe darstellt und R4 ein Nieder-alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe ist.

Die 2-Aminofunktion der Verbindung (II) kann, wie die erste Stufe der Umsetzung zeigt, mit einem Arylsulfonylrest geschützt werden. Man verwendet zu diesem Zweck vorzugsweise die p-Tolylsulfonylgruppe, welche durch Umsetzung der Verbindung (II) mit p-Tolylsulfonylchlorid eingeführt wird. Wahlweise kann man auch ein geeignet substituiertes 2-Chlor-pyridin mit einem Metallsalz von p-Tolylsulfonamid umsetzen. Die Reaktion mit p-Tolylsulfonylchlorid erfolgt im allgemeinen während 30 Min. bis 12 Std. bei Raumtemperatur bis 100°C in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin. Die

(I-A)

Umsetzung mit p-Tolylsulfonamid wird gewöhnlich während 1 bis 12 Std. bei Temperaturen von 50 bis 150°C in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, vorgenommen.

Die chemisch geschützte Verbindung (III) kann nach 60 Umwandlung in das entsprechende Metallsalz mit einem Halogenacetamid zur Umsetzung gebracht werden. Die Herstellung des Metallsalzes, vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes, erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung des chemisch geschützten Pyridinderivats (III) mit einem Metallhydrid während 30 Min. 6s bis 6 Std. bei Raumtemperatur bis 100°C in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Das Metallsalz wird hierauf üblicherweise mit einem Halogenacetamid, vorzugsweise Chloracetamid, umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in der Regel

5

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während 30 Min. bis 6 Std. bei Raumtemperatur bis 100°C. Das Umsetzungsprodukt (IV) wird zweckmässig nach herkömmlichen Methoden isoliert.

Das chemisch geschützte l-Acetamido-2-aminopyridin (IV) kann durch Umsetzung mit einem geeigneten Ringschlussreagens cyclisiert werden. Man verwendet zu diesem Zweck vorzugsweise Trifluoressigsäureanhydrid, obwohl auch Nieder-alkancarbonsäureanhydride geeignet sind. Das Anhydrid wird im allgemeinen in hohem Überschuss eingesetzt, so dass es auch als Lösungsmittel dient. Es ist somit üblicherweise kein gesondertes Lösungsmittel erforderlich; die Umsetzung wird während 30 Min. bis 6 Std. bei Raumtemperatur bis 100 °C durchgeführt. Im allgemeinen ist die Reaktion innerhalb von 1 bis 3 Std. bei 40 bis 75 °C abgeschlossen.

Die Acetamidogruppe der Verbindung (V) kann mit Hilfe einer wässrigen Base zur Aminogruppe hydrolysiert werden. Zur Herstellung des 2-Aminoderivats (VI) genügt es im allgemeinen, die Verbindung (V) bei Raumtemperatur bis 50° C in einer wässrigen Lösung oder Suspension eines Alkalihydroxids, -carbonats, oder -bicarbonats zu rühren.

Das 2-Aminoderivat lässt sich im allgemeinen durch Acylie-rung leicht in die erfindungsgemäss herstellbaren 2-Amidode-rivate (I-A) überführen. Zu diesem Zweck eignen sich beispielsweise Acylierungsmittel, welche die funktionelle Gruppe

O

II

-C-Rz enthalten, beispielsweise Acylhalogenide, Anhydride oder Halogenameisensäurealkylester. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach 5 Min. bis 2 Std. bei Raumtemperatur bis 50°C abgeschlossen. In bestimmten Fällen verläuft die Reaktion anfangs exotherm, was eine äussere Kühlung erforderlich macht. Wenn bei der Umsetzung eine Halogenwasserstoffsäure freigesetzt wird (beispielsweise bei Verwendung eines Säure-halogenids oder Halogenameisensäureesters), ist es ferner zweckmässig, dem Reaktionsgemisch pro Mol dieser Säure ein Mol einer Base einzuverleiben. Für diesen Zweck geeignet sind anorganische Basen, wie Alkalicarbonate oder -bicarbonate, und organische Basen, wie tertiäre Amine, z.B. Pyridin oder Triäthylamin. Die Produkte (I-A) werden zweckmässig nach herkömmlichen Methoden isoliert.

Die Verbindungen, bei denen R3 ein Wasserstoffatom darstellt (I-A), lassen sich im allgemeinen durch Alkylierung leicht in die Verbindungen überführen, bei denen R3 einen (von Wasserstoff verschiedenen) Substituenten darstellt.

Im allgemeinen werden die Verbindungen (I-A) durch Umsetzung mit einer Base in ein Metallsalz, vorzugsweise ein Alkalisalz, wie ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, übergeführt. Als Basen bevorzugt werden die Alkalihydride und -hydroxide sowie Butyllithiumdiisopropylamid. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dime-thylsulfoxid, durchgeführt. Im allgemeinen ist jedoch eine Maximaltemperatur von etwa 100°C ausreichend. Die Umsetzung ist gewöhnlich nach 5 Min. bis 2 Std. abgeschlossen.

Das Metallsalz der Verbindung (I-A) kann hierauf zur Herstellung der R3-substituierten Verbindungen mit einem einen Rest R3 aufweisenden Halogenid umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen im selben Reaktionsgefäss, welches für die Synthese des Metallsalzes verwendet wurde. Man braucht das Metallsalz im allgemeinen nicht zu isolieren; es ist dann zweckmässig, dass R3-Halogenid direkt dem Metallsalz-Reaktionsgemisch einzuverleiben. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach 1 bis 48 S t d. bei 0 bis 100°C abgeschlossen;

vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Produktisolierung erfolgt zweckmässig nach herkömmlichen Methoden.

Bestimmte in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellte Aminopyridine (II) können ferner - entweder vor oder nach dem Ringschluss - in andere Verbindungen übergeführt werden. Ob die Umwandlung einer bestimmten Gruppe zu einer anderen Gruppe vor oder nach dem Ringschluss erfolgt, wird beispielsweise durch Faktoren, wie die Zweckmässigkeit, die Reaktionsfähigkeit der Ausgangsverbindungen, Nebenreaktionen sowie die Verfügbarkeit und Notwendigkeit von Schutzgruppen bestimmt. Sehr häufig kann eine bestimmte, zur Bildung eines speziellen Restes Ri oder R3 führende Reaktion ebenso gut vor oder nach dem Ringschluss vorgenommen werden. Die Sulfidderivate können beispielsweise selektiv zu den Sulfinylderivaten oder zu den Sulfonen oxidiert werden. Die zur Herstellung der Sulfoxide eingesetzten Oxidationsmit-tel sollen vorzugsweise milde Reagentien, wie m-Chlorperben-zoesäure oder Peressigsäure, darstellen. Stärkere Oxidations-mittel können zur Herstellung der Sulfone eingesetzt werden; spezielle Beispiele dafür sind Trifluorperessigsäure und Wasserstoffperoxid.

Bestimmte Reste R können ferner in andere Reste R umgewandelt werden. Man kann diese Umwandlungenin einer frühen Stufe der Synthese, um die verschiedenen Ausgangsverbindungen (Verbindungen II) zu erzeugen, oder am Endprodukt vornehmen. Die Beantwortung der Frage, wann eine solche Reaktion bzw. Umwandlung erfolgen soll, hängt - wie erwähnt - normalerweise von zahlreichen Faktoren, wie der Zweckmässigkeit, der Reaktionsfähigkeit der Ausgangsverbindungen, Nebenreaktionen oder der Verfügbarkeit und Notwendigkeit von Schutzgruppen, ab.

Eine Nitrogruppe am Phenylring kann beispielsweise auf katalytischem oder chemischem Wege zur Aminogruppe reduziert werden. Eine wirksame Methode zur Bildung der Aminogruppe beruht beispielsweise auf dem Einsatz von Katalysatoren, wie aktiven Metallen (insbesondere Palladium) auf einem inerten Substrat (wie Kohle), in einer Wasserstoffatmosphäre. Die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur durchgeführt und ist dann abgeschlossen, wenn das Reaktionsgemisch keinen Wasserstoff mehr absorbiert.

Die unsubstituierten Phenoxy- oder Phenylthiogruppen der Verbindungen (I) oder (II) können mit Chlorsulfonsäure chlorsulfoniert werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei verminderten Temperaturen (vorzugsweise im Bereich von —20 bis 10°C) durchgeführt. Gegebenenfalls verwendet man ein Lösungsmittel; vorzugsweise wird jedoch ohne Lösungsmittel gearbeitet. Die Umsetzung ist normalerweise nach etwa 2 bis 48 Std. abgeschlossen. Die erhaltene Chlorsulfonsäure wird zweckmässig nach herkömmlichen Methoden isoliert.

Anschliessend kann durch Umsetzung der Chlorsulfonsäure mit Wasser und einer Base (wie einem Alkalibicarbonat) die Sulfonsäure- bzw. Sulfogruppe erzeugt werden. Die Reaktion wird normalerweise bei Raumtemperatur bis 100°C vorgenommen und ist nach 1 bis 24 Std. abgeschlossen.

Man kann die Chlorsulfonsäureverbindung auch zur Herstellung des Sulfonamids oder seines N-Nieder-alkyl- oder N,N-Di-nieder-alkyl-derivats mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di-nieder-alkylamin umsetzen. Die Reaktion wird im allgemeinen bei 0 bis 100°C (gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie einem Nieder-alkanon oder Wasser) durchgeführt. Um das bei der Umsetzung freigesetzte Mol HCl zu neutralisieren, setzt man üblicherweise das Amin im Überschuss ein. Gegebenenfalls wird für diesen Zweck beispielsweise ein basisches Lösungsmittel, wie Pyridin oder Triäthylamin, verwendet. Die Reaktion ist in der Regel nach 1 bis 24 Std. abgeschlossen; die Produktisolierung erfolgt zweckmässig nach herkömmlichen Methoden.

s

10

35

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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6

Der Nieder-alkoxycarbonylrest lässt sich beispielsweise leicht zur Carboxylgruppe verseifen. Bevorzugt wird dabei die Säurekatalyse unter Verwendung von verdünnten Halogenwasserstoffsäuren (vorzugsweise Salzsäure) oder anderen Mineralsäuren bei Temperaturen von 50 bis 100°C. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 1 bis 24 Std. abgeschlossen; das Produkt wird nach herkömmlichen Methoden isoliert.

Die Aminophenylgruppe lässt sich beispielsweise über ein Diazoniumsalz und ein Fluoboratsalz leicht in einen Nieder-alkanoyloxyrest überführen. Das Diazoniumsalz wird normalerweise in sauren Medien (wie einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure) mit Hilfe eines Alkalinitrits (vorzugsweise Natriumnitrit) bei —20 bis 10°C hergestellt. Das Diazoniumsalz wird dann üblicherweise mit Fluoborsäure bei — 20 bis 10 °C in das Fluoboratsalz übergeführt. Das Salz wird im allgemeinen isoliert und bei Temperaturen von 50°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches während 30 Min. bis 6 Std. mit einer Nieder-alkancarbonsäure umgesetzt. Das Produkt wird zweckmässig nach herkömmlichen Methoden isoliert.

Das vorgenannte Fluoboratsalz kann ferner mit einem Alkali- oder Erdalkalicyanid zum Cyanderivat umgesetzt werden. Die Reaktion erfolgt normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel (vorzugsweise Dimethylsulfoxid) und läuft s innerhalb von 10 Min. bis 4 Std. bei Temperaturen von 0°C bis Raumtemperatur vollständig ab. Bei der anfänglichen Vermengung der Ausgangsverbindungen kann eine Exothermie festgestellt werden, die sich jedoch durch äussere Kühlung leicht in Grenzen halten lässt.

io Der Nieder-alkanoyloxyrest kann anschliessend leicht zur Hydroxylgruppe verseift (hydrolysiert) werden, beispielsweise mit Hilfe von Basen als Katalysatoren. Als Basen eignen sich z.B. generell Alkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate, bevorzugt werden jedoch Alkalihydroxide, wie Natrium- oder is Kaliumhydroxid.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, bei denen sich die Amidogruppe in 3-Stellung der Imidazo[l,2-ajpyridinmoleküle befindet, können auch durch Acylierung eines passend substituierten 3-Aminoderivats gemäss folgen-20 dem Reaktionsschema hergestellt werden:

ö-x~Cl

(R, ) 1 n

NH

(VIII) 2

(I-B) 0=C-R„

wobei X, Ri, R2 und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die vorgenannte Acylierung wird beispielsweise mit Hilfe von Acylierungsmitteln, wie Säure- bzw. Acyl-halogeniden, Anhydriden oder Halogenameisensäurealkyl-estern (Alkylhaloformiaten), durchgeführt. Es werden zweckmässig die gleichen Methoden angewendet, wie sie für die Herstellung der Verbindungen (I-A) aus den Verbindungen (VI) beschrieben wurden. Die Isolierung der Produkte (I-B)

erfolgt normalerweise nach herkömmlichen Methoden. Die R3-substituierten Verbindungen können nach der vorstehend 35 beschriebenen Methode aus den Verbindungen (I-B) über die Metallsalz-Zwischenprodukte erzeugt werden.

Die im vorgenannten Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen (VIII) können aus einem Halogen-2-aminopyridin 40 gemäss folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

(XII)

(R1

(XI)

NH,

NO,

(XIII)

wobei Ri, Xi, Z und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

In der ersten Stufe dieses Verfahrens kann ein 2-Aminojod-oder -brompyridin (X) mit einem Halogenacetaldehyd, vor

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zugsweise Chloracetaldehyd oder Bromacetaldehyd, umgesetzt werden. Die Halogenacetaldehyde sind im allgemeinen lediglich in Form ihrer Acetale verfügbar, welche vor den Umsetzungen mit dem 2-Aminopyridinderivat mit einer Säure hydro-lysiert werden (wobei der jeweilige Halogenacetaldehyd freigesetzt wird). Nach Bedarf kann zur pH-Regelung ein Puffer zugesetzt werden. Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei Temperaturen von 50°C bis zur Rückflusstemperatur durchgeführt und ist in der Regel nach weniger als 1 Std. abgeschlossen. Der freie Halogenacetaldehyd wird zweckmässig sobald wie möglich mit dem 2-Aminohalogenpyridin umgesetzt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von 50°C bis zur Rückflusstemperatur, und zwar in der Regel in einem Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser, wie einem Nieder-alkanol und Wasser. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach 5 Min. bis 2 Std. abgeschlossen; das erhaltene Bromoder Jodimidazo[l,2-a]pyridin (XI) wird nach herkömmlichen Methoden isoliert.

Die Verbindung (XI) wird dann normalerweise nach herkömmlichen Methoden zur Verbindung (XII), d.h. dem 3-Nitroimidazo[l,2-a]pyridin, nitriert. Für die Nitrierung verwendet man vorzugsweise ein Gemisch aus jeweils konzentrierter Salpetersäure und Schwefelsäure. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise während 10 Min. bis 2 Std. bei 0 bis 50°C. In der Regel ist es zweckmässig, die Temperatur während der Anfangsperiode der Umsetzung bei 0 bis 20°C zu halten und nach beendeter Zugabe auf 20 bis 50°C zu erhöhen. Die Isolierung des Produkts (XII) erfolgt normalerweise nach herkömmlichen Methoden.

Die Nitroverbindung kann anschliessend mit einem passend substituierten Metallsalz von Phenol oder Thiophenol nach denselben Methoden, wie sie zur Umwandlung der Verbindungen (VII) und (VIII) zur Verbindung (II) angewendet werden, zur Umsetzung gebracht werden.

Die Verbindung (VIII) kann sodann - vorzugsweise kataly-tisch mit Wasserstoff - zum Aminoderivat (IX) reduziert werden. Die Reduktion wird - vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur - normalerweise so lange vorgenommen, bis die Wasserstoff aufnähme beendet ist. Das Produkt wird im allgemeinen nach herkömmlichen Methoden isoliert.

Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen den optimalen Weg zur Realisierung der Erfindung; sie dienen jedoch ausschliesslich der Erläuterung und sind keinesfalls im einschränkenden Sinne aufzufassen.

Beispiel 1

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(phenylthio)-imidazo[ 1,2-a]pyridin A) Methylchloracetylcarbamat Eine Suspension von 122,6 g 2-Chloracetamid in 300 ml

Dichloräthan wird auf 0°C abgekühlt und auf einmal mit 200 g Oxalylchlorid versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und sodann 4 Std. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend kühlt man das Reaktionsge-5 misch auf 5 bis 10°C ab und tropft 68 ml Methanol zu. Die Reaktion ist exotherm und erfordert eine äussere Kühlung, damit die Temperatur unterhalb 15°C gehalten wird. Die Methanolzugabe nimmt 45 Min. in Anspruch. Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Reaktionsgemisch 10 Min. io gerührt und danach filtriert. Der feste Filterrückstand wird einmal mit Dichloräthan und dreimal mit Äther ausgewaschen und getrocknet. Dabei erhält man 129,2 g Methylchloracetylcarbamat vom Fp. 132 bis 134°C. Durch Umkristallisation aus Methylendichlorid erhält man die reine Verbindung vom Fp. is 142 bis 144°C.

B) 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(phenylthio)-20 imidazo[l,2-a]pyridin

2 g 2-Amino-6-phenylthiopyridin und 2,59 g Methylchloracetylcarbamat in 10 ml Hexamethylphosphoramid werden 5 Std. auf 100°C erhitzt. Nach der Abkühlung verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert die Feststoffe ab 25 und wäscht sie mit Wasser, Äthanol und zuletzt mit Methylendichlorid aus. Man erhält 1,3 g 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(phenylthio)-imidazo[l,2-a]pyridin vomFp. 244 bis 246 °C.

Wahlweise kann man 116,5 g (0,577 Mol) 2-Amino-5-phenylthiopyridin, 92,9 g (0,615 Mol) Methylchloracetylcarba-30 mat und 1572 ml Dimethoxyäthan 92 Std. unter Rückfluss kochen. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt und mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt. Man filtriert das feste Material ab, wäscht es zweimal mit Äther aus, suspendiert es in 800 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und rührt die 35 Suspension 30 Minuten. Dann wird die Suspension filtriert und der feste Filterrückstand zweimal mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Der trockene Filterkuchen wird mit 1 Ltr. Methylendichlorid gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet. Dabei erhält man 43,5 g 2-(Methoxycarbonyla-40 amino)-6-(phenylthio)-imidazo[l,2-a]pyridin vom Fp. 246 bis 248°C.

45 Beispiel 2

Die 2-Aminopyridinderivate werden gemäss Beispiel 1 (B) mit Hilfe von Methylchloracetylcarbamat in Hexamethylphosphoramid cyclisiert. In der nachstehenden Tabelle sind das Gewicht der Reaktionskomponenten und der Schmelzpunkt so des nach der folgenden Reaktion erhaltenen Produkts angeführt:

OHO

+ CICH2-C-N-C-OCH3

R-S

NH.

H O

N ~N 1 II

I 1 N-C-OCH-

(D)

(E)

(F)

626 362

8

N(CH3)2

Gewicht Gewicht Fp. von F von D von E

0,245 g 0,197 g 246 bis 248 °C

2,3 g 1,8 g 228 bis 230 °C

1,18 g 1,8 g 232 bis 234°C

15

20

Gewicht Gewicht Fp.vonF von D von E

2,16 g 1,8 g 232 bis 234 °C s S-CH

1,0 g 0,727 g 222°C(Zers.)

H O

! il

N-C-CH

35 S

2,7 g 1,8 g 240 °C (Zers.)

Cl 40

3 1,30 g 0,98 g 247 bis 248 °C

4,49 g 3,38 g 245 °C (Zers.)

1,0 g 0,575 g 255 °C (Zers.)

CH30

NO,

'CH-

2,3 g 1,8 g 212 bis 213°C

2,47 g 1,8 g 275 bis 277°C

45 o=s=o

2,16 g 1,8 g 230 bis 232°C

so

55

1,0 g 0,54 g 268 °C (Zers.)

Beispiel 3 Ringschluss zu Imidazo[l,2-a]pyridin 60 A) Durch Umsetzung von 10,4 g (2-Amino-5-(p-carbo-methoxyphenylthio)-pyridin mit 6,08 g Methylchloracetylcarbamat in Hexamethylphosphoramid gemäss Beispiel 1(B) wird 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(p-carbomethoxy-phenylthio)--imidazol[l,2-a]pyridin hergestellt.

65 B) Durch Umsetzung von 9,77 g 5-(Acetylphenylthio)-2-aminopyridin mit 6,08 g Methylchloracetylcarbamat in Hexamethylphosphoramid wird 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(acetylphenylthio)-imidazo[l,2-a]pyridin hergestellt.

C) Durch Umsetzung von 8,52 g 5-(p-Acetamido-phenyl-thio)-2-aminopyridin mit 6,08 g Methylchloracetylcarbamat in Hexamethylphosphoramid wird 2-(Methoxycarbonylamino)-5-(p-carboxamidophenylthio)-imidazo[l,2-a] pyridin hergestellt.

D) Durch Umsetzung von 10,9 g 2-Amino-5-(di-methylcar-boxamidophenylthio)-pyridin mit 6,08 g Methylchloracetylcarbamat in Hexamethylphosphoramid wird 2-(Methoxycarbonyl-amino)-6-(p-dimethylcarboxamidophenylthio)-imidazo[l,2-a]-pyridin hergestellt.

E) Durch Umsetzung von 6,45 g 2-Amino-5-(4-methoxycar-bonylaminophenylthio)-pyridin mit 6,08 g Methylchloracetylcarbamat in Hexamethylphosphoramid wird 2-(Methoxycarbo-nylamino)-6-(p-methoxycarbonylaminophenylthio)-imidazo-[l,2-a]pyridin hergestellt.

Beispiel 4

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin Man suspendiert 20 g 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(phe-nylthio)-imidazo[l,2-a]pyridin in 400 ml Essigsäure, fügt 80 ml 30%iges Wasserstoffperoxid hinzu und rührt den Ansatz 4 Std. bei Raumtemperatur. Anschliessend filtriert man das Reaktionsgemisch, versetzt das Filtrat mit 1200 ml Wasser und rührt die Mischung 15 Min. bei Raumtemperatur und filtriert. Der feste Filterrückstand wird viermal mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 80°C in 350 ml Dimethylformamid gelöst. Man filtriert die Lösung und verdünnt das Filtrat mit 350 ml Äthanol. Die beim Abkühlen ausfallenden Feststoffe werden abfiltriert und dreimal mit Äther gewaschen. Man erhält 5,7 g 2- (Me thoxycarbonyl-amino) -6- (phenylsulf inyl) -imidazo-[l,2-a]pyridin vom Fp. 249 bis 2510 C.

Wahlweise vermischt man 0,59 g (0,002 Mol) der gleichen Ausgangsverbindung mit 0,406 g (0,002 Mol) 85 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 300 ml Methylendichlorid und rührt den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur. Anschliessend wird die Lösung mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-lösung gewaschen und zur Trockene eingedampft. Dabei erhält man 0,75 g Rohprodukt, das bei der Umkristallisation aus Methylendichlorid 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(phenylsulfi-nyl)-imidazo[l,2-a]pyridin vom Fp. 247 bis 248°C liefert.

Nach einer weiteren Variante des vorgenannten Verfahrens wird 1,01 g (0,005 Mol) 5-Phenylthio-2-aminopyridin in Gegenwart von 25 ml Methylendichlorid mit 1,015 g (0,005 Mol) m-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Das Reaktionsprodukt, d.h. 5-Phenylsulfinyl-2-aminopyridin, schmilzt bei 173 bis 175°C. Diese Verbindung wird cyclisiert, wobei man 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]-pyridin vom Fp. 243 bis 246 °C erhält.

Beispiel 5

2-(Methoxycarbonylamino)-7-(phenylthio)-imidazo[l,2-a]pyridin A) 4-(Phenylthio)-picolinsäure-hydrazid 75,3 g Äthyl-4-chlorpicolinat und 57,2 g Natriumphenyl-thiolat werden in 1100 ml Methanol 5 Std. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch ab, fügt 150 ml 97 %iges Hydrazin hinzu und erhitzt die erhaltene Lösung weitere 90 Minuten. Die sich ergebende Suspension wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man extrahiert den Rückstand mit Methylendichlorid und wäscht die Extrakte mit 2,5 n Salzsäure. Nach der Trocknung liefern die Methylendichloridex-trakte 27 g 4-Phenylthiopicolinsäure-hydrazid.

B) 2-Amino-4-phenylthiopyridin Eine Lösung von 2,3 g (0,050 Mol) 4-Phenylthiopicolin-säure-hydrazid in 4,3 ml konzentrierter Salzsäure und 25 ml Wasser wird auf 75 °C abgekühlt und mit einer Lösung von 3,55 g Natriumnitrit in 6 ml Wasser versetzt. Wenn die Zugabe

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abgeschlossen ist, rührt man die erhaltene Lösung 20 Min. bei 0 bis 5°C. Anschliessend extrahiert man die erhaltene Suspension mit Methylendichlorid, trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 12,7 g rohes 4-Phenylthiopicooinsäureazid. Das Azid wird . 40 Min. in 60 ml 50%iger wässriger Essigsäure am Dampfbad erhitzt. Danach filtriert man die Suspension und macht das Filtrat mit 50%iger Natronlauge alkalisch. Hierauf werden die Feststoffe abfiltriert, mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Durch Elution mit Äthylacetat erhält man 4-Phenylthio-2-aminopyridin, dessen Struktur analytisch aufgeklärt wird.

C) 2-(Methoxycarbonylamino)-7-(phenylthio)-imidazo[l ,2- a]pyridin.

Ein Gemisch von 1 g (0,00494 Mol) 2-Amino-4-phenylthio-pyridin und 0,82 g Methylchloracetylcarbamat in Hexamethylphosphoramid wird erhitzt; dabei erhält man 2-(Methoxycar-bonylamino)-7-(phenylthio)-imidazo-[l,2-a]pyridin vom Fp. 221 bis 223°C.

Beispiel 6

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(p-nitrophenoxy)-imidazo[l,2-a]pyridin

Durch Umsetzung von 2-Amino-5-(p-nitrophenoxy)-pyridin mit Methylchloracetylcarbamat gemäss Beispiel 1 wird 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(p-nitrophenoxy)-imidazo[l,2-a]-pyridin vom Fp. 242 bis 243°C (Zers.) hergestellt.

Beispiel 7

2-(Methoxycarbonylamino)-6-(phenoxy)-imidazo[ 1,2-a]pyridin

Durch Umsetzung von 0,372 g 2-Amino-5-phenoxpyridin mit 0,045 g Methylchloracetylcarbamat gemäss Beispiel 1 wird 2-(Methoxycarbonylamino)-6-(phenoxy)-imidazo[l,2-a]pyri-din vom Fp. 235 bis 237°C (Zers.) hergestellt.

Beispiel 8

2-[Äthyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylthio)-imidazofl ,2-a]pyridin

A) Methyl-N-äthylcarbamat

39 g (0,61 Mol) 70%iges wässriges Äthylamin werden tropfenweise mit 23,6 g Chlorameisensäuremethylester versetzt. Man hält das Reaktionsgemisch durch Aussenkühlung bei 25°C oder darunter. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man das Reaktionsgemisch 2 Std. bei Raumtemperatur und extrahiert es anschliessend dreimal mit jeweils 500 ml Äther. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man dampft die Lösung im Vakuum zur Trockene ein und reinigt den Rückstand durch fraktionierende Destillation. Die bei 73°C/25 mm Hg übergehende Fraktion ergibt reines Methyl-N-äthylcarbamat.

B) Methyl-N-äthylchloracetylcarbamat

Ein Gemisch von 10,3 g (0,01 Mol) Methyl-N-äthylcarba-mat und 11,3 g (0,01 Mol) Chloracetylchlorid wird 2V2 Std. auf 130°C erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch fraktionierend destilliert. Die bei 92 bis 94°C/4 mm Hg übergehende Fraktion liefert reines Methyl-N-äthylchloracetylcar-bamat.

C) 2-[Äthyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylthio)imidazo[l,2-a]pyridin

Eine Lösung von 1 g (0,005 Mol 2-Amino-5-phenylthiopy-ridin und 0,505 g (0,005 Mol) Methyl-N-äthylchloracetylcar-bamat in 15 ml Dimethoxyäthan wird 4 Std. unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und reibt den Rückstand mit Chloroform an. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat auf eine Kieselgelsäule aufgegeben. Man eluiert die Säule mit Äthyl-

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acetat, wobei 2-[Äthyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phe-nylthio)-imidazo[l,2-a]pyridin vom Fp. 130 bis 131°C erhalten wird.

Beispiel 9

Analog Beispiel 8 werden aus den passenden Ausgangsverbindungen die nachstehenden Verbindungen hergestellt: 2-[AlIyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylthio)-imidazo-[l,2-a]pyridin vom Fp. 129 bis 130°C;

2-[Methylthiomethyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylthio)-imidazo[ 1,2-a]pyridin vom Fp. 138 bis 140°C;

2-[Propyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylthio)-imidazo-[l,2-a]pyridin vom Fp. 115 bis 117°C;

2-[Methoxymethyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylthio)-imidazo[l,2-a]pyridin; 2-[Allyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin vom Fp. 133 bis 135°C;

2-[Methyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin vom Fp. 157 bis 158,5°C;

2-[Carboxymethyl-N-(methoxycarbonyl)]-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin vom Fp. 205 bis 208°C;

2-[Methoxycarbonylmethyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin vom Fp. 147°C;

2-[Methoxyäthyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-phenyl-sulfinyl-imidazo[l ,2-a]pyridin vom Fp. 102 bis 105°C;

2-[p-Chlorbenzyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin vom Fp. 138 bis 139°C;

2- [Methylthioäthyl-N - (methoxycarbonyl) -amino] -6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin vom Fp. 111 bis 113°C;

10

2-(Isopropyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (amorph); 2-[p-Methoxybenzyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenyl-sulfinyl)-imidazo[l ,2-a]pyridin vom s Fp. 146 bis 148°C;

2-[Dimethylaminoäthyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin vom Fp. 112 bis 114°C;

2-[Dimethylaminopropyl-N-(methoxycarbonyl)-io amino]-6-(phenylsulfinyl)-imidazo[l,2-a]pyridin vom Fp. 98 bis 104°C und

2-[Äthyl-N-(methoxycarbonyl)-amino]-6-(phenylsulfonyl)-imidazo[l,2-a]pyridin (amorph).

is Bei der Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Imidazo[l,2-a]pyridine für die Therapie und Prophylaxe von Helminthiasis ist es im allgemeinen nicht ausschlaggebend,

nach welcher speziellen Methode diese Verbindungen dem betreffenden Warmblüter verabreicht werden. Es sind viel-20 mehr normalerweise sämtliche Verabfolgungsmethoden geeignet, welche derzeit für die Behandlung von an einem Wurmbefall bzw. einer Wurminfektion leidenden oder dafür anfälligen Warmblütern angewendet werden bzw. verfügbar sind. Wenn beispielsweise das betreffende Imidazopyridin in Form 25 eines trockenen, festen Einzeldosierungspräparats verabreicht werden soll, verwendetman in der Regel Kapseln, Pillen (Bolus) oder Tabletten, welche die gewünschte Menge des Imidazopyridins enthalten. Diese Verabreichungsformen werden normalerweise durch inniges und gleichmässiges Vermischen des 30 Wirkstoffs mit geeigneten, fein zerteilten Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Sprengmitteln und/oder Bindemitteln, wie Stärke, Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat oder Pflanzengummen, zubereitet. Bei solchen Einzeldosierungspräparaten existiert in der Regel ein breiter Bemessungsspielraum hinsichtlich des 35 Gesamtgewichts und Gehalts an anthelmintischem Wirkstoff, wobei die konkrete Wahl von Faktoren, wie der Art des zu behandelnden Warmblüters bzw. Wirts, seinem Gewicht sowie der Schwere und Art des Befalls bzw. der Infektion abhängt.

B

Claims

626 362 2 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Imi-dazo[l,2-a]pyridinen der allgemeinen Formel 10 15 in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe bedeutet, Ri ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Nie-der-alkyl-, Nieder-alkoxy-, Nieder-alkoxycarbonyl-, Nieder-alkylthio-, Nieder-alkylsulfinyl-, Nieder-alkylsulfonyl- oder Nieder-alkanoylrest, eine Hydroxyl- oder Sulfonamidogruppe, 20 einen Mono- oder Di-nieder-alkylsulfonamidorest, eine Ami-nogruppe, einen Mono- oder Di-nieder-alkylaminorest, eine Carboxyl- oder Carboxamidogruppe, einen Mono- oder Di-nieder-alkylcarboxamido-, Nieder-alkanoyloxy-, Nieder-alkoxycarbonylamino- oder Nieder-alkanoylaminorest oder 25 eine Cyan- oder Nitrogruppe bedeutet, n 0,1 oder 2 ist, wobei, wenn n den Wert 2 hat, die beiden Reste Ri nicht identisch zu sein brauchen, sowie mit der Massgabe, dass, wenn X ein Sauerstoffatom darstellt, n 1 oder 2 ist, R2 einen Nieder-alkyl- oder Nieder-alkoxyrest bedeutet und 30 R3 ein Wasserstoffatom, ein Nieder-alkyl- oder Nieder-alke-nylrest oder ein Nieder-alkylrest ist, der durch einen Nieder-alkoxyrest, einen Nieder-alkoxycarbonylrest, eine Carboxyl-gruppe, einen Nieder-alkylthio-, Nieder-alkylsulfinyl- oder Nieder-alkylsulfonylrest, eine Aminogruppe, einen Mono- oder 35 Di-nieder-alkylaminorest, eine Phenylgruppe oder einen Halogenphenyl- oder Nieder-alkoxyphenylrest substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel a •NHo (II)

1'n mit einer Verbindung der allgemeinen Formel O O

II II

Y-CH2-C-N-C-R2 Rs wobei X, Ri, R2, R3 und n jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben und

Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I, worin X Schwefel bedeutet, zu Verbindungen der Formel I, worin X eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, oxidiert.