NO764325L

NO764325L -

Info

Publication number: NO764325L
Application number: NO764325A
Authority: NO
Inventors: K Tamaki; N Naito; F Nishimura; K Fujii; N Nakamura
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date: 1976-01-01
Filing date: 1976-12-21
Publication date: 1977-07-04
Also published as: DK567076A; US4126686A; NO810777L; FI763694A7; NL7614368A; DE2658473A1; GB1531040A; CA1068267A; ATA934976A; FR2336933B1; FR2336933A1; AT353275B

Description

Benzazocinderivater og fremgangsmåte til deres

fremstilling.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye derivater av benzazocin med analgetisk virkning samt fremgangsmåte til deres fremstilling.

Det er velkjent at visse derivater av benzazocin har analgetisk aktivitet, og spesielt gjelder dette forbindelsen 3-(3-metyl-2-butenyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-6,ll-dimetyl-8-hydroksy-2,6-metano-3-benzazocin (i det følgende betegnet pentazocin) som har formelen:

hvilken forbindelse har svært god og fordelaktig analgetisk aktivitet. Man har nå oppdaget et nytt derivat av benzazocin samt en fremgangsmåte til fremstilling derav, og videre at dette nye derivat har uventet bedre analgetisk aktivitet enn den kjente forbindelse pentazocin.

Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe et nytt derivat av benzazocin og ifølge foreliggende oppfinnelse har man således tilveiebragt forbindelsen 3-(3-metyl-3-butenyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-6,ll-dimetyl-8-hydroksy-2,6-metano-3-benzazocin med nedenstående formel, samt syresalter derav:

De fysikalsk-kjemiske egenskaper til forbindelsen er følgende:

Smeltepunkt: 145-148°C,

Rjr-verdi ved tynns j iktskromatograf i: 0,65 utviklet med isopropyleter-kloroform-metanol = 9:5:2 (i volumforhold), IR-spektrum (KBr): 3400 cm 1 (fenolisk hydroksylgruppe), 1750

cm (dobbeltbinding mellom endestilte C-C-atomer) (fig. 1), NMR-spektrum (i CDC13) 6(ppm): 0,85 (d, 3H), 1,27 (s, 3H),

1,66 (s, 3H) (fig. 2),

MS: 230 (basistopp).

De ovenfor nevnte egenskaper ble sammenlignet med egenskapene til forskjellige kjente derivater av benzazocin slik som pentazocin som har følgende egenskaper:

Smeltepunkt: 150-151°C,

R^-verdi ved tynnsjiktskromatografi: 0,48 utviklet med isopropyleter-kloroform-metanol = 9:5:2 (i volumforhold), IR-spektrum (KBr): 3450 cm"<1>, 1670 cm<-1>(fig. 3),

NMR-spektrum (i CDC13) 6(ppm): 0,84 (d, 3H), 1,20 (s, 3H),

1,68 (s, 6H) (fig. 4) .

Som et resultat har det blitt bekreftet at derivatet som tilveiebringes ifølge oppfinnelsen er en ny forbindelse som er en isomer av pentazocin og som har den generelle formel I. Pentazocin som er benyttet i den ovenfor angitte sammenligning og i nedenfor angitte sammenligningsforsøk ble fremstilt som angitt senere.

Forbindelsen med formel I kan fremstilles på to måter. En prosess kan eksemplifiseres som følger:

I de ovenfor angitte formler er R.^hydrogen eller

en alkylgruppe (fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer), og R2er en alkylgruppe (fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer).

Reaksjon I utføres ved å underkaste forbindelsen med formel IV for en ringslutningsreaksjon i et inert oppløsnings-middel i nærvær av en Lewis-syre. For at reaksjonen skal gå glatt, er det foretrukket å tilsette en base til reaksjons-systemet samtidig med eller etter tilsetning av Lewis-syren. Lewis-syrekatalysatorer kan eksemplifiseres ved aluminiumbromid, bortriklorid, bortribromid og lignende. Foretrukne baser er ammoniakk, pyridin, natriumhydroksyd og lignende. Lewis-syren anvendes i en mengde på 1-10 mol pr. mol av forbindelsen med formel IV, og basen anvendes i en mengde på 1-10 mol pr. mol Lewis-syre. De inerte oppløsningsmidler som kan anvendes i reaksjon I er f.eks. kloroform, 1,2-dikloretan, diklormetan og lignende. Reaksjonen foretas ved en temperatur på fra -7 0 til 100°C i 1-10 timer for oppnåelse av forbindelsen med formel III, som deretter kan renses og isoleres på kjent måte, f.eks. ved konsentrasjon, krystallisering, omkrystallisering, kolonnekromatografi og lignende.

Reaksjon II utføres ved å underkaste forbindelsen med formel III for 3-metyl-2-butenylering under anvendelse av en egnet alkyleringsmetode. Denne reaksjon utføres f.eks. ved å omsette forbindelsen med formel II med 3-metyl-2-butenylbromid i et inert oppløsningsmiddel, og reaksjonen kan med fordel utføres i nærvær av et basisk salt av et alkalimetall, slik som natriumbikarbonat, natriumkarbonat og lignende. 1-1,5 mol 3-metyl-2-butenylbromid anvendes pr. mol forbindelse med formel III, mens 1-10 mol av et basisk salt av et alkalimetall anvendes pr. mol 3-metyl-2-butenylbromid. Foretrukne inerte oppløsningsmidler er dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetyl-sulfoksyd, tetrahydrofuran og lignende. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur for det benyttede oppløsningsmiddel i 1-5 timer for oppnåelse av forbindelsen med formel II, som deretter kan renses og isoleres fra reaksjonsblandingen på kjent måte, f.eks. ved konsentrasjon, oppløsningsmiddelekstraksjon, krystallisering, kolonnekromatografi og lignende.

Reaksjon III utføres ved å ringslutte forbindelsen med formel II i nærvær av et ringslutningsmiddel og med en samtidig forflytning av dobbeltbindingen. Som ringslutnings-midler er det foretrukket å anvende hydrobromsyre, hydrojodsyre og lignende. Ringslutningsmidlet anvendes fortrinnsvis i en omtrentlig mengde på 1-50 mol pr. mol av forbindelsen med formel II. Når hydrobromsyre, hydrojodsyre og lignende anvendes, kan ringslutningsreaksjonen utføres uten noe annet oppløsningsmiddel fordi disse syrer også tjener som oppløsningsmiddel. For at reaksjonen skal gå glatt, er det imidlertid også mulig å anvende et annet oppløsningsmiddel i tillegg, og dette kan f.eks. være vann, eddiksyre, propionsyre og lignende. Reaksjonen foretas ved en temperatur i området 80-150°C i 1-30 timer. Etter at reaksjonen er ferdig, kan forbindelsen med formel I innvinnes fra reaksjonsblandingen på kjent måte, f.eks. ved ekstraksjon, konsentrasjon, krystallisering, omkrystallisering, kolonnekromatografi og lignende.

Det er også mulig å fremstille forbindelsen med formel I ved å utsette pentazocin eller et syreaddisjonssalt derav for en isomeriseringsreaksjon, idet nevnte syreaddisjonssalt f.eks. er et som er dannet med hydrohalogensyre, oksalsyre, fumarsyre eller sitronsyre. Isomeriseringsreaksjonen foretas fortrinnsvis ved å oppløse pentazocin eller dets syresalt i alkansyre inneholdende hydrogenhalogenid ved en temperatur i området 50-130°C i et tidsrom på fra 5 min. til 2 timer. Konsentrasjonen av. hydrogenhalogenid i alkansyre er fortrinnsvis 5-27 % (vekt/vekt) og mengden av hydrogenhalogenid-holdig alkansyre er fortrinnsvis 4-50 g/g pentazocin eller dets syresalt. Forbindelsen med formel I isoleres fra reaksjonsblandingen ved nøytralisering av overskudd syre med en vandig oppløs-ning av en base som er en vandig ammoniakk eller en vandig opp-løsning av kaustisk soda for omdannelse av forbindelsen med formel I til sin frie form, og ekstrahering av forbindelsen med et organisk oppløsningsmiddel som f.eks. kloroform, og fjerning av oppløsningsmidlet. Rensingen utføres på kjent måte, f.eks. ved omkrystallisering, kolonnekromatografi og lignende.

Forbindelsen med formel I kan omdannes til et salt ved omsetning med en syre slik som f.eks. saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, oksalsyre, fumarsyre, sitronsyre og lignende, på kjent måte.

Den akutte toksisitet og farmakologiske aktivitet

til forbindelsen med formel I fremgår fra følgende forsøk.

Forsøk I

Akutt toksisitet (bestemt som LD5Q):

LD,-Q-verdien beregnes ifølge metoden til Litchfield og Wilcoxon (J. of Pharmacol. and Exper. Therap., 96, 99 (1949)). Hanmus av dd-stammen med en vekt på 19-21 g og hanrotter av Wistar-stammen med en vekt på 80-100 g benyttes. En gruppe består av 10 mus eller 10 rotter. Forbindelsen med formel I og pentazocin administreres subcutant ellen oralt til forsøksdyrene som observeres i 1 uke. De oppnådde resultater er vist i nedenstående tabell 1.

Tallene i parentese viser konfidensgrensene med 5% signifikansnivå.

Forsøk II

Analgetisk aktivitet:

(I) Analgetisk aktivitet bestemt ved eddiksyre-vridnings-metoden: Forsøket ble utført ifølge Koster et al. (Fed. Proe. 18, 412 (1959)).

Hanmus av dd-stammen med en vekt på 19-21 g anvendes

i grupper hver bestående av 10 mus. Forsøksforbindelsene,

dvs. forbindelsen med formel I, pentazocin og morfin, administreres subkutant eller oralt til forsøksdyrene. Umiddelbart deretter administreres 0,2 ml av en 0,7 % (vol/vol) vandig oppløsning av eddiksyre intraperitonealt til forsøksdyrene med unntagelse av de som er blitt administrert oralt med morfin, idet disse administreres med 0,2 ml av en 0,7 % (vol/vol) vandig oppløsning av eddiksyre intraperitonealt 15 min. etter morfin-administrasjon. Musene i en kontrollgruppe gis ikke forsøks-forbindelsene, men administreres bare med eddiksyreoppløsningen på lignende måte som beskrevet. 10 min. etter administrasjonen av eddiksyre, telles antall vridninger hos dyrene i 10 min.

Når vridningstallet for forsøksgruppen minker til under 50 % av de tilsvarende tall for kontrollgruppen, betegnes forsøksfor-bindelsen som analgetisk aktiv. ED^Q-verdien beregnes ifølge metoden til Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol.&Exper. Therap., 96, 99 (1949)). De oppnådde resultater er angitt i tabell 2.

Tallene i parentese viser konfidensgrensene med 5 % signifikansnivå.

II Analgetisk aktivitet bestemt ved haleslag-metoden:

Forsøket utføres ifølge D'Amour-Smith-metoden

(J. Pharmacol. 72, 74, (1941)).

En lysstråle fra en infrarød lampe (100 V, 250 W) sendes gjennom et hull med en diameter på 2,5 cm og rettes på enden av halen til hver mus (hanmus av dd-stammen, vekt: 19-21

g), for å forårsake varmestimulering. Musene som gir en haleslag-reaksjon i løpet av 4-6 sekunder etter bestråling

oppsamles i grupper hver bestående av 10 mus. Forbindelsen med formel I, pentazocin eller morfin administreres subkutant til musene. 15, 30, 60, 90 og 120 min. etter administrasjonen gjentas varmestimuleringen på musene slik som beskrevet ovenfor og etter hver varmestimulering måles den tid som går med inntil haleslag-reaksjon. Når man minst en gang har observert at tiden inntil haleslag-reaksjonen forekommer er dobbelt så lang som tiden før administrasjonen av den aktuelle forbindelse, betegnes forbindelsen som analgetisk aktiv. ED^-Q-verdien beregnes ifølge den ovenfor nevnte metode til Litchfield og Wilcoxon. De oppnådde resultater er vist i nedenstående tabell 3.

Tallene i parentese viser konfidensgrensene med

5 % signifikansnivå.

(Ell) Analgetisk aktivitet bestemt ved haleklemme-metoden: Forsøket utføres ifølge H. Takagi et al. (Jap. J. Pharmacol., 16, 287 (1966)).

I dette forsøk anvendes hanmus av dd-stammen med en vekt på 19-21 g i grupper hver bestående av 10 mus. Før forsøket utvelges dyr som er følsomme overfor trykkstimulering på følgende måte: En arterieklemme (trykk: 400 g) anbringes ved haleroten til hver mus, og de mus som viser aktivitet for biting av klemmen ved å vende på hodet i løpet av 6 sek. fra anbrin-gelsen av klemmen, velges. Forbindelsen med formel I, pentazocin eller morfin administreres subkutant eller oralt til de utvalgte mus. 15, 30, 60, 90 og 120 min. etter administrasjonen anbringes en arterieklemme gjentatte ganger ved haleroten hos hver mus. I det tilfelle musen ikke viser noen aktivitet for biting av klemmen i løpet av 6 sek. fra en eller flere av fem anbringelser av klemmen, betegnes forsøksforbindelsen som analgetisk aktiv. EDj. Q-verdien beregnes ifølge metoden til Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol.&Exper. Therap., 96, 99

(1949) ) . De oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell 4.

Tallene i parentese viser konfidensgrensene med 5 % signifikansnivå. (IV) Analgetisk aktivitet bestemt ved bradykinin-metoden: Forsøket utføres ifølge Abe et al (Nihon Yakuri Gakkai Si (J. Japanese Pharmacological Academy) 67, 9 (1971)).

I dette forsøk ble det benyttet hanrotter av Wistar-stammen med en vekt på 210-260 g i grupper hver bestående av 10 rotter. En kannyle innføres i høyre halspulsåre hos rotten som er bedøvet med eter. Etter at eterbedøvelsen har fullstendig tapt sin virkning, blir 0,2 ml av en fysiologisk saltoppløsning inneholdende bradykinin i en mengde på ca. 2 yg/ml injisert med retrograd bevegelse i rotten gjennom kanylen. Umiddelbart deretter utviser rotten tre symptomer, nemlig bøying av høyre forben, høyredreining av hodet og motorisk opphisselse. Forbindelsen med formel I, pentazocin eller morfin administreres subkutant eller oralt til rotten. 15, 30, 60, 90 og 120

min. etter administrasjon av forsøksforbindelsen injiseres bradykinin gjentatte ganger til rotten som beskrevet ovenfor.

Når rotten ikke utviser to eller flere på hverandre følgende av de ovenfor nevnte to eller tre symptomer, betegnes forsøks-forbindelsen som analgetisk aktiv. ED,-Q-verdien beregnes ifølge Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. & Exper. Therap., 96, 99 (1949)). De oppnådde resultater er angitt i nedenstående tabell 5.

Tallene i parentese viser konfidensgrensene ved 5 % signifikantnivå.

Brukbarheten av forbindelsen som fremstilles ifølge

foreliggende oppfinnelse som legemiddel uttrykkes som sikker-hetsmargin (R) for forbindelsen og denne verdi beregnes ut fra forholdet<LD>50. Forbindelser med høyere R-verdi betegnes som

<ED>50

et bedre legemiddel enn de forbindelser som har lavere R-verdi. Sikkerhetsmarginen til forbindelsen med formel I og til

\

pentazocin er vist i nedenstående tabell 6.

Forbindelsen med formel I eller et syresalt derav som aktiv bestanddel, administreres enten oralt f.eks. i form av tablett eller pulver, eller ikke-oralt (f.eks. i form av et injeksjonsmiddel eller gjennom rektum i form av suppositorier. For pattedyr med en vekt på omkring 50 kg er egnede daglige doser av forbindelsen med formel I eller et syresalt derav, 0,2-16 mg pr. kg i tilfelle av oral administrasjon og 0,1-2,4 mg i tilfelle av ikke-oral administrasjon. Foretrukne doser av forbindelsen med formel I eller et syresalt derav på en gang er 0,2-2 mg pr. kg ved oral administrasjon og 0,1-0,3 mg ved ikke-oral administrasjon. I hvert tilfelle er det mulig, om så er

ønsket, å administrere gjentatte ganger ved et intervall på fra 3-6 timer.

For tablettformen er det foretrukket at en tablett inneholder 10-50 mg av forbindelsen med formel I eller et syresalt derav som aktiv bestanddel sammen med andre bestanddeler slik som eksempelvis hjelpemidler (f.eks. laktose, sukrose, stivelse og lignende),, desintegratorer (slik som stivelse, krystallisert cellulose, kalsiumcelluloseglykolat og lignende), bindemidler (slik som stivelse, polyvinylalkohol, gummi arabi-cum o.l.), smøremidler (slik som magnesiumstearat, talk og lignende) , beleggmidler (slik som metylcellulose, etylcellulose shellac og lignende), myknere (slik som glycerol og lignende) og fargestoffer (slik som "Food Red No. 106", som er mono-natriumsaltet av 9-(21-sulfonium-41-sulfofenyl)-6-dietylamino-3-(N,N-dietylimino)-3-isoxanten, "Food Yellow No. 4" som er trinatriumsaltet av 3-karboksy-5-hydroksy-l-(p-sulfofenyl)-4-(p-sulfofenylazo)-pyrazol, og lignende.)

For pulvere brukes fortrinnsvis 1-10 % (vekt/vekt)

av forbindelsen med formel I eller et syreaddisjonssalt derav som aktiv bestanddel sammen med andre bestanddeler slik som tilsetningsstoffer (f.eks. laktose, glukose, sukrose o.l.)

For injeksjonsoppløsninger er det foretrukket at 5-15 mg av forbindelsen med formel I eller et syreaddisjonssalt derav som aktiv bestanddel er oppløst i 1-3 ml destillert vann sammen med andre bestanddeler slik som f.eks. laktose som kan anvendes for å påhjelpe oppløsning av forbindelsen med formel I.

For suppositorier blir forbindelsen med formel I eller et syreaddisjonssalt derav som aktiv bestanddel, blandet med en vannoppløselig bærer slik som f.eks. "carbowax", glycerogelatin og lignende og en fettoppløselig bærer slik som f.eks. "Witepsol", kakaovoks, laurinvoks og lignende slik at hvert suppositorium inneholder 5-15 mg av forbindelsen med formel I.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

14 g 1-(p-metoksy)-fenyl-2-amino-3,4-dimetyl-6-etoksy-3-heksanol med formel IV, oppløses i 150 ml diklormetan. Oppløsningen avkjøles til -10°C og holdes ved denne temperatur

i et kort tidsrom. Til denne oppløsning tilsettes i løpet av 1 time 40 g borbribromid oppløst i 150 ml diklormetan. Oppløs-ningen holdes ved -10°C i 1 time og oppvarmes deretter langsomt til 20°C. Oppløsningen holdes ved denne temperatur i 2 timer og deretter ved 4 0°C i 1 time, fulgt av isavkjøling til ca. 0°C. Til oppløsningen tilsettes en blanding av is og vandig ammoniakk for å gi en alkalisk pH-verdi. Den kombinerte blanding hensettes for separering av fasene. Det lavere dikloretanlag fjernes og konsentreres til et oljeaktig stoff hvortil det deretter tilsettes eter for krystallisering, hvilket gir 7 g krystaller. Krystallene har følgende fysikalsk-kjemiske egenskaper .

Smeltepunkt: 153-156°C

Fra de ovenfor anførte egenskaper bestemmes krystallene til å være 2-(p-hydroksy)benzyl-3,4-dimetyl-3-hydroksy-piperidin med formel III.

18,1 g av den ovenfor oppnådde forbindelse 2-(p-hydroksy)-benzyl-3,4-dimetyl-3-hydroksypiperidin med formel III oppløses i 200 ml dimetylformamid. Til denne oppløsning tilsettes 12,3 g 3-metyl-2-butenylbromid og 10 g natriumbikarbonat og dette tilbakeløpskokes i 2 timer. Etter tilbakeløpskokingen fordampes oppløsningsmidlet og 100 ml vann og 100 ml kloroform tilsettes til resten. Kloroformlaget separeres, vaskes med vann, dehydratiseres med natriumsulfat og konsentreres. Resten krystalliseres fra en blanding av metyletylketon og eter, hvilket gir 20,3 g krystaller med følgende egenskaper.

Smeltepunkt: 175-177°C

R^-verdi ved tynnsjiktkromatografi (silisiumdioksydgel "F 254" 5 x 10 cm): 0,5 ved utvikling med kloroform-metanol-eddiksyre = 90:10:5 (i volumforhold) (fargemiddel: I2)•

Fra de ovenfor angitte egenskaper finner man at krystallene er 1-(3-metyl-2-butenyl)-2-(p-hydroksy)-benzyl-3,4-dimetyl-3-hydroksypiperidin med formel II.

Til 10 g av den således oppnådde forbindelse med formel II tilsettes 150 ml 49 % (vekt/vekt) hydrogenjodid i vandig oppløsning og blandingen-får reagere i 5 timer ved en temperatur i området 130-140°C. Til reaksjonsblandingen tilsettes vandig ammoniakk for oppnåelse av en alkalisk pH-verdi og deretter foretas ekstraksjon med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vann,dehydratiseres med natriumsulfat og konsentreres. Resten omkrystalliseres fra aceton hvilket gir 1,9 g krystaller med følgende fysikalsk-kjemiske egenskaper: Smeltepunkt: 145-148°C

R^-verdi ved tynnsjiktskromatografi: 0,65 ved utvikling med isopropyleter-kloroform-metanol = 9:5:2 (i volumforhold),

IR-spektrum (KBr): 3400 cm 1 (fenolisk hydroksylgruppe),

1750 cm (dobbeltbinding mellom C-C-endeatomene) (Fig. 1) NMR-spektrum (i CDC13) 6(ppm): 0,85 (d. 3H), 1,27

(s, 3H), 1,66 (s. 3H) (Fig. 2)

MS 230 (basistopp).

Fra de ovenfor angitte egenskaper identifiseres krystallene som 3-(3-metyl-3-butenyl)-1,2,3,4,5,6-hyxahydro-6-ll-dimetyl-8-hydroksy-2,6-metano-3-benzazocin med formel (I).

1-(p-metoksy)fenyl-2-amino-3,4-dimetyl-6-etoksy-3-heksanol med formel (IV) som benyttes som utgangsmateriale er en kjent forbindelse beskrevet i JA-OS 66624/74.

Eksempel 2.

500 mg pentazocin oppløses i 6,0 g 25% (vekt/vekt) hydrogenbromid inneholdende eddiksyre og oppvarmes under til-bakeløp i 20 minutter. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i en blanding av is og vandig ammoniak og ekstraheres med kloroform. Ekstraktet vaskes med vann og tørkes med natriumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet underkastes resten kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel 20 g, fremkallingsmiddel = isopropyleter:kloroform:metanol = 9:5:2 (i volumforhold)_7. Etter kassering av den første fraksjon som er omkring 30 ml>oppsamles følgende 50 ml fraksjon og oppløsningsmidlet fjernes. Resten tørkes deretter for oppnåelse av 360 ml pulver hvis egenskaper er identiske med dem til forbindelsen oppnådd i eksempel 1. Det oppnådde pulver er følgelig 3-(3-metyl-3-butenyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-6,ll-dimetyl-8-hydroksy-2,6-metano-3-benzazocin med formel (I).

Eksempel 3.

2,8 g av forbindelsen med formel (I) fremstilt som angitt i eksempel 1, oppløses i 20 ml aceton og deretter tilsettes 1 ml 35% (vekt/vekt) saltsyre. Deretter fjernes oppløs-ningsmidlet under redusert trykk hvilket gir 3 g krystaller. Krystallene er hydrokloridet av forbindelsen med formel (I). Eksempel 4.

Tablett:

500 g av forbindelsen med formel (I), 1,362 g krystallinsk cellulose, 19 g magnesiumstearat og 19 g talk blandes godt i en blandeinnretning i 5 minutter. Det resulter ende pulver presses direkte til tabletter i en roterende tabeltt-eringsmaskin (modell HU-37) med en 8,0 mm utstansingsanordning. Man oppnår 10.000 tabletter, hver med en diameter på 8,0 mm,

en tykkelse på 3,0 mm og vekt på 190 mg.

Eksempel 5.

Pulver:

100 g av forbindelsen med formel (I) og 900 g laktose sammenblandes i en blandeinnretning i 10 minutter til et jevnt og ensartet pulver.

Eksempel 6.

Suppositorier:

15 g av forbindelsen med formel (I) og 1,625 g "Witepsol S-55" som bærer kombineres og oppvarmes til 37°C i en beholder forsynt med rører og oppvarmingsinnretning. Blandingen smeltes og omrøres deretter ved en temperatur i området 35-37°C i omkring 10 minutter. Den smeltede blanding fordeles og pakkes,i 1,9 ml suppositorium-beholdere laget av polyvinyl-klorid og hvis.innside er belagt med polyetylen. Hvert suppositorium inneholder 15 mg av forbindelsen med formel (I) og 1,625 mg "Witepsol S-55".

Eksempel 7.

Injeksjonsoppløsning:

900 mg melkesyre oppløses i 75 ml destillert vann. Til den resulterende oppløsning tilsettes 0,5 g av forbindelsen med formel (I). Etter innstilling av pH-verdien til 4,5 ved tilsetning av IN natriumhydroksyd, tilsettes destillert vann til 100 ml. Oppløsningen filtreres ved bruk av et membran-filter og filtratet fordeles i 1 ml-ampuller. Luft i ampullene erstattes med nitrogengass og ampullene steriliseres.

Eksempel 8

Injeksjonsoppløsning:

15 g sitronsyre oppløses i 75 ml destillert vann.

Til den resulterende oppløsning tilsettes 1,5 g av forbindelsen med formel (I). Etter innstilling av pH-verdien til 4,2 med IN natriumhydroksyd tilsettes saltvannsoppløsning til 100 ml. Oppløsningen filtreres under anvendelse av et membranfilter og filtratet fordeles i 1 ml-ampuller. Luft i ampullene erstattes med nitrogengass og ampullene steriliseres.

Eksempel 9

Injeksjonsoppløsning:

6 g vinsyre oppløses i 75 ml destillert vann. Til den resulterende - oppløsning tilsettes 1,5 g av forbindelsen med formel (I). Etter innstilling av pH-verdien til 4,0 med IN natriumhydroksyd, tilsettes destillert vann til 100 ml. Oppløsningen

filtreres ved hjelp av et membranfilter og filtratet fordeles i 1 ml-ampuller. Luft erstattes med nitrogengass og ampullene steriliseres.

Under anvendelse av forbindelsene med formel (I)

er det mulig å fremstille pentazocin for eksempel ved tilsetning av 0,1-2 mol av en sulfonsyre til 1 mol av forbindelsen med formel (I) i et inert organisk oppløsningsmiddel og oppvarming av blandingen ved en temperatur i området 50-120°C i et tidsrom på 1 - 20 timer for å injitiere isomeriseringsreaksjonen. Fremstilling av pentazocin: 5 g p-toluensulfonsyre og 200 ml benzen tilsettes til 10 g av forbindelsen med formel (I). Den resulterende blanding tilbakeløpkokes i 18 timer. Deretter fjernes benzen ved fordampning og resten reguleres til en alkalisk pH-verdi med vandig ammoniakk. Den resulterende blanding ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget fjernes, vaskes med vann og tørkes. Etter fjerning av kloroform ved fordampning oppnås 9 g av et halvkrystallinsk stoff. Stoffet utsettes for kolonnekromatografi (adsorbsjonsmiddel: silisiumdioksydgel G, 70-230 mesh, fremkallingsmiddel = kloroform:metanol:eddiksyre = 90:10:5 i volumforhold). Ved krystallisering fra aceton oppnås 4,5 g krystaller. Krystallenes fysikalsk-kjemiske egenskaper er følgende.

Smeltepunkt: 150-151°C

Elementanalyse:

R^-verdi ved tynnsjikt-kromatografi: 0,48 utviklet med iso-propyl-eter-kloroform-metanol = 9:5:2 (i volumforhold) IR-spektrum (KBr) : 3450 cm"<1>, 1670 cm"<1>(fig. 3)

MNR-spektrum (i CDC13) å(ppm) : 0,84 (d, 3H),

1,20 (s, 3H), 1,68 (s, 6H) (fig. 4)

De ovenfor angitte fysikalsk-kjemiske egenskaper sammenfaller i det vesentlige med de for pentazosin. Frysepunkt-nedsettelse observeres ikke når de oppnådde krystaller og pentazocin undersøkes sammen. Ut fra dette identifiseres de oppnådde krystaller som 3-(3-metyl-2-butenyl)-1,2,3,4,5,6-heksahydro-6,ll-dimetyl-8-hydroksy-2,6-metano-3-benzazocin, d.v.s. pentazocin.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

og syreaddisjonssalter derav.

2. Analgetisk virkende middel, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en forbindelse med formelen:

eller syreaddisjonssalter derav.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av et middel med analgetisk virkning, karakterisert ved at. man blander en forbindelse med formelen:

eller et syreaddisjonssalt derav, med en egnet bærer.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:

karakterisert ved at pentazocin eller et syre-addis jonssalt derav, oppløses i alkansyre inneholdende hydrogenhalogenid, og ved at blandingen oppvarmes ved en temperatur på fra 50 til 130°C.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:

karakterisert ved at et derivat av 1-fenyl-2-amino-3-heksanol med formelen:

hvor R1 er H eller en alkylgruppe og R,, er en alkylgruppe, ringsluttes i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en Lewis-syre for dannelse av 2-(p-hydroksy)benzyl-3,4-dimety1-3-hydroksypiperidin med formel

hvilken forbindelse underkastes 3-metyl-2-butenylering for dannelse av 1-(3-metyl-2-butenyl)-2-(p-hydroksy)benzyl-3,4-dimetyl-3-hydroksypiperidin med formelen

og denne forbindelse med formel II ringsluttes under samtidig forflytning av dobbeltbindingen, i nærvær av et ringslutningsmiddel.