NO770319L - - Google Patents

Description

Utgangsmateriale for fremstilling av 2,9-dioxatricyclo-[4.3-1.0<3>,<7>]-decaner.

Foreliggende oppfinnelse angår utgangsmaterialer for frem-■ stilling av 2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0°' ]-decaner med den gen-erelle formel :

hvor R^er hydrogen og R2er hydroxy, acyloxy eller carbamoyloxy, eller omvendt, eller og R^er sammen oxygen, samt utgangsmaterialer for fremstilling av disse forbindelser.

I de tyske offent liggjørelsesskrifter 19 6l 433, 20 27 890, 21 29 507 og 23 06 118 er beskrevet 2 , 9-dioxatricyclo-[4•3•1-0 •3 - 1]-decaner som i 8-stillingen har en alkoxy- eller aralkoxygruppe. Disse forbindelser har sentraldempende , hyp-notiske, narkotiske og kardilaterende virkninger.

Til grunn for foreliggende oppfinnelse ligger den-oppgave å fremskaffe nye forbindelser av den ovennevnte forbindelsesgruppe som har ny virkningsprofil.

Det har overraskende vist seg at de 8-desalkoxy-, hhv. 8-desaralkoxy-forbindelser er meget sterkere sentralvirksomme enn de tilsvarende alkoxy- hhv. aralkoxy-derivater. Dette ytrer seg ikke bare i de doser som skal anvendes, men også i den dessuten sterke analgétiske virkning som kommer på høyde med morfin, selv om 2,9-dioxatricyclo-[4.3•1-O^'^]-decanene ikke har struktur-

kjennetegnene for morfin eller andre konvensjonelle analgetika,

som f .eks. methadongruppen, til hvilken også referanseforbind-eisen propoxyfen hører.

Dessuten har fremgangsmåteforbindelsene en anoreksisk virkning som er overlegen over den samme for fenmetrazin (="Preludin") uten at de på noen som helst måte er beslektet med forbindelses-klassen fenylalkylamin kjemisk eller i de øvrige farmakologiske parametre, som f.eks. toksisitet og den motorstimulerende virk-somhet .

Overlegenheten av fremgangsmåtene fremgår av sammenlign-ingen av de i tabellen sammenstilte biologiske virksomheter mellom de 8-methoxy-2,9-dioxatricyclo-[4•3•1.0 ' ]-decaner og de tilsvarende 8-desalkoxy-forbindelser såvel som de tilsvarende, referanseforbindelser.

Virkningsprofilen av de nye forbindelser avviker fra den for de kjente forbindelser idet den dempende virkning er for-trengt, til gunst for en stimulerende virkning,og til dette kommer en analgetisk virkningskomponent.

Fremgangsmåten ved fremstilling av forbindelsene med formel I kjennetegnes ved at didrovaltratum- hhv. didrovaltratumholdige ekstrakter omsettes med hydrogenhalogenid i eddiksyre eller i alkohol, at den i tilfelle av omsetning i alkoholer erholdte 8-alkoxy-, hhv. 8-aralkoxy-forbindelse overføres til den tilsvarende 8-hydroxyforbindelse ved spaltning av etherbind-ingen ved hjelp av salpetersyre i eddiksyre, at det i begge tilfelle erholdte 8-hydroxy-3-halogenmethyl-4-acetoxy-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4•3•1.0 ']-decan med formel II oxyderes til lactonet med formel III, at lactonet overføres til 1-halogen-methyl-4-methyl -7-acetoxy -2-oxa -bicyclo-[3 . 2 .1 ] -oet -3-en-g-carboxylsyre med formel IV ved hydrogenolytisk reduksjon med hydrogen og palladium/kull, at syren reduseres med metallhydrider til den primære alkohol med formel V, at alkoholen ved oxydativ ringslutning ved hjelp av halogen i halogenerte hydrocarboner overføres til 10-halogen-lO-methyl-3-halogenmethy1-4-acetoxy-2,9-dioxatricyclo-[4.3-l-0°' ]-decan, at halogenene avspaltes med hydrogen og Raney-nikkel i nærvær av en sterk base, hvorved sam-tidig esteren forsåpes, slik at man får 3 , lO-dimethyl-4(3 - hydroxy-2,9-dioxatricyclo-[4.3•1.O ]-decan med formel VII, at man eventuelt overfører forbindelsen til acyloxy-, hhv. carbarnoyl-oxy-forbindelsen med carboxylsyreanhydrid eller -klorid, hhv. med alkylisocyanater eller carbaminsyreestere, eller eventuelt ved oxydasjon av 4-hydroxygruppen overfører den til decanonet med formel VIII, eventuelt reduserer dette med metallhydrider til 4a-hydroxy-decanet med formel IX, at man eventuelt med carboxylsyreanhydrid eller -klorid, hhv. med alkylisocyanater eller carbaminsyreestere overfører det til acyloxy-, hhv. carbamoyloxy-forbindelsen.

Det efterfølgende reaksjonsskjema belyser fremstillingen av f remgangsmåtef orbindelsene' i lys av de eft erf ølgende eksempler, uten dermed å innskrenke oppfinnelsen til de der angitte reak-t ant er.

Således kan f.eks. ved fremstillingen av forbindelsen med formel II fra didrovaltratum hhv. didrovaltratum-inneholdende ekstrakter hydrogenklorid- eller- hydrogenbromidsyre anvendes istedenfor hydrogenjodidsyre.

Istedenfor de i skjemaet nevnte metallhydrider ved reduksjon av syre IV 'til alkohol V, hhv. decanonet VIII til hydroxy-forbindelsen IX kan også andre metallhydrider anvendes, såfremt de lar de andre funksjonelle grupper i molekylet intakte og også reagerer sterisk på den angitte måte.

Til slutt kan syregruppene i esterne X og<J>XIII også stamme fra andre mettede og umettede carboxylsyrer, fortrinnsvis fra slike med 1 - 7 carbonatomer, enn den angitte eddiksyre; og dessuten kan nitrogenet i carbaminsyreesterne XI og XII også være substitue°rt med andre alkyl-, alkylen-, hhv. aralkylgrupper enn methylgruppen, eksempelvis kan nitrogenatomet også være en del av et ringsystem.

Eksempel 1

Fremstilling av 4-acetoxy-8-hydroxy-3-jodmet(hyl-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (II) fra et 66%-ig didrovaltrat - ekstrakt

425 g ekstrakt ble oppløst ill eddiksyre ved 60°C, derpå ble der tilsatt en blanding av 130 ml hydrogenjodidsyre (57%-ig) og 1 1 vann, og blandingen ble under,leilighetsvis omrøring hensatt i 2 timer ved 6o°C.

Oppa rbeidelse

Efter tilsetning av 100 g aktivkull ble der avsuget over theorit og eftervasket godt med 4 1 ether..Filtratet ble tilsatt 3 1 vann, rystet godt, og etherfasen ble fraskilt. Denne ble så vasket alkalisk én gang med 2 1 vann og én gang med sodaoppløs-ning (1,5 kg nat riumcarbonat i 8 1 vann). I tre vannfaser ble så hver for seg ef t erekst rahert med "3x21 ether. De forenede etherfaser ble tørret over 1 kg natriumsulfat, behandlet med 100 g aktivkull, avsuget over theorit • og derpå inndampet i en rundkolbe under tilsetning av 18 ml vann ved 30 - 40°C i vakuum, hvorved forbindelse II krystalliserte. Efter triturering med ether og avsugning over en nutsj fikk man 170 g råkrystallisat,. hvilket er 70% av det teoretiske.

Bruttof ormel: C, 0Hn ^.0-J

12 15 5

Molekylvekt: 366,14

Smp.: 152 - 156°C (Kofler, ukorrigert)

[a] D +142 (methanol)

Eksempel 2

Fremstilling av forbindelse (II) fra 4-acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxat ricyclo-[ 4• 3• 1. 0 ']- decan

76o g 4-acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9^dioxatricyclo-[4.3.1.0^'^]-decan ble oppløst i 2 1 iseddik ved 6o°C, og oppløsningen ble så ved værelsetemperatur tilsatt en blanding av 180 ml 64%-ig salpetersyre og 2 1 vann. Blandingen ble hensatt i 2 timer ved værelsetemperatur under omrøring.

Opparbeidelse

Reaksjonsblandingen ble tilsatt 8 1 ether og 6 1 vann og rystet godt. Etherfasen ble fraskilt og vasket 1 gang med 4 1 vann og derpå med sodaoppløsning (2 kg natriumcarbonat i 6 1

vann). De to vannfaser og sodaoppløsningen ble så hver for seg efterekstrahert med 3x41 ether. De forenede etherfaser ble tørret over 2 kg nat riumsulfat og behandlet med 200 g aktivkull . Derpå ble der avsuget over theorit og eftervasket godt med ether. Filtratet ble inndampet i en kolbe under vakuum ved 30 -. 40°C under tilsetning av 36 ml vann. Det herved krystalliserende residuum ble opptatt i ether, avsuget over en fritte og eftervasket godt 1 gang med ether.

Utbytte: 660 g av forbindelse II, hvilket er 90,2% av det teoretiske.

Eksempel 3

Fremstilling av 4~acetoxy-3-jodmethy1-10-methylen-8-oxo-2,9-dioxatricyclo-[4.3-l.0<3>'<7>]-decan (III) fra (II)

366 g av forbindelse II ble opptatt i 20 1 ether ved værelsetemperatur, tilsatt, 1250 ml oxydasjonsreagens dråpevis under kraftig omrøring og derpå omrørt i ytterligere 30 minutter.

■ Fremstilling av oxydasjonsreagenset

500 g.Na2Cr207.2 H20 ble opptatt i 375,2 ml 97%-ig.H2SO^

ved 0°C og derpå under omrøring oppfylt med koldt vann til ca.

2400ml og derpå ved værelsetemperatur nøyaktig oppfylt til 2500 ml.

Opparbeidelse av oxydasjonssatsen

Reaksjonsblandingen ble tilsatt 5 1 vann og rystet. Etherfasen ble fraskilt og vasket 1 gang med 1 kg natriumcarbonat i

5 1 vann. Vannfasen og sodaoppløsningen ble hver ekstrahert med

3x31 kloroform. Ether- og kloroformfåsene ble tørret over natriumsulfat, behandlet med aktivkull og derpå avsuget over-theorit, eftervasket med kloroform og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ether, hvorved forbindelse III krystalliserte.

Den ble frasuget og eftervasket 1 gang med ether.

Utbytte: 310 g av forbindelse III, hvilket er 86% av det teoretiske.

Bruttoformel: C,„H.,0rJ

12 lif 5

Molekylvekt: 365,139

Smp.: 163 - l68°C (Kofler, ukorrigert)

[a]<+p>° : +144° (methanol)

Eksempel 4

Fremstilling av 1 - jodmethyl-4~methyl-7-acetoxy-2-oxa-bicyclo-[ 3. 2. 1]- oct- 3- en- 8- carboxylsyre ( IV) fra ( III)

100 g palladium/kull (5%-ig) ble anbrakt i en 2 1 Erlen-meyerkolbe, derpå oppslemmet under nitrogen med 1 1 ethanol

(absolutt) og straks forhydrert under omrøring ved værelsetemperatur og normaltrykk i 5 minutter. (Ca. 1300 ml hydrogen ble opptatt.) Derpå ble 182,5 g av forbindelse III oppløst i 1,5 1 absolutt ethanol, og blandingen ble hydrogenert i ca. 2 timer inntil hydrogenopptagelsen stanset.

Hydrogenforbruk: 11200 ml.

Oppa rbeidelse

Katalysatoren ble frasuget over theorit, eftervasket med absolutt ethanol, og filtratet ble inndampet i vakuum ved ca. 3P°C. Residuet krystalliserte straks. Det ble triturert med ether, avsuget, eftervasket med ether og tørret. Utbytte: 180 g av forbindelse IV, hvilket er 98 >2% av det teoretiske.

Bruttoformel: r „Hn-0rJ

12 155

Molekylvekt: 366,15

Smp.: 150 - 155°C (Kofler, ukorrigert)

[a]<+>^° ■: +110° (methanol)

Eksempel 5

Fremstilling av 1-jodmethy1-4-methyl-7-acetoxy-8-hydroxy-met hy1-2- oxa- bicyclo-[ 3. 2. 1]-oet-3-en (V) fra (IV)

73,2 g av forbindelse IV ble oppløst i 200 ml tetrahydrofuran, og oppløsningen ble under omrøring under nitrogen ved -25°C langsomt tilsatt 1 1 borhydrid i tetrahydrofuran (1%-ig). Derpå ble reaksjonsblandingen hensatt ved +10°C i 2 timer.

Opparbeidelse

Under omrøring under nitrogen ble først 30 ml triethylamin langsomt tilsatt ved -25°C, og derpå ble der.meget langsomt dråpevis tilsatt 80 ml vann, og så inndampet ved 30 - 40°C Residuet ble opptatt i ether, vasket med 2 x 700 ml vann og derpå 1 gang med 90% mettet sodaoppløsning. De tre vannfaser ble hver efterekstrahert tre ganger med ether. De forenede etherfaser ble behandlet med natriumsulfat og aktivkull, avsuget over theorit og derpå inndampet ved 30 - 4o°C.

Utbytte: 1539oljeaktig råprodukt (V). Dette ble uten ytterligere rensning anvendt til fremstilling av forbindelse VI.

Bruttof ormel: C^2H17'J04

Molekylvekt: 352,17

Eksempel 6

Fremstilling av 4~acetoxy-10-brom-3-jodmethy1-10-methy1-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1 ,03'7]-de c' an ( VI) fra ( V)

1539(V) (råprodukt) ble oppløst i 1100 ml methylenklorid

i en brun rundkolbe og under, kraftig omrøring ved -75°C langsomt tilsatt en blanding av 53 ml brom og 110 ml methylenklorid som på forhånd var avkjølt til -75°C.

Opparbeidelse

Efter avsluttet bromtilsetning ble der straks langsomt nøytralisert med en blanding av 168 ml triethylamin og 110 ml methylenklorid , vasket 1 gang med vann, med mettet ^2^20^- -oppløs - ning og kaliumcarbonatoppløsning. De tre vandige faser ble enkeltvis efter ekstrahert tre ganger med methylenklorid. De forenede methylenkloridfaser ble behandlet med natriumsulfat og aktivkull, avsuget over theorit og inndampet i en brun rundkolbe ved 30°C.

Utbytte: 186 g oljeaktig råprodukt.

Bruttof ormel: C^H^BrJO^

Molekylvekt: 431,07

Eksempel 7

Fremstilling av 4P-hydroxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo-[ 4- 3- 1 • 03' 7]- decan ( VII) fra ( VI) 86 g vannfuktig Raney-nikkel ble forhydrogenert i methanol i 1 minutt ved -25°C. 51,5 g nat riumhydroxyd ble opp-løst i litt vann (200 ml) og fortynnet med 200 ml methanol ved 0°C . Denne nat ronlutopplø.sning ble tilsatt til Raney-nikkel - suspensjonen, og derefter ble der' omrørt videre under hydrogen ved -25°C. 186 g råprodukt av forbindelse VI ble så oppløst i 200 ml methanol og tilsatt til Raney-nikkelsuspensjonen ved 0°C. Derpå ble der under utelukkelse av lys ved -25°C, normaltrykk og omrøring hydrbgenert i 1 til 2 timer inntil hydrogenopptagelsen var slutt.

Opparbeidelse

Reaksjonsoppløsningen ble filtrert over theorit og eftervasket med methanol. Filtratet ble nøytralisert med 15 - 20 ml eddiksyre og derpå inndampet ved ca. 50°C. Residuet ble tatt opp i ether og eftervasket med 300 ml vann. Vannfasen ble ut rystet kraftig og efterekstrahert 9 ganger med ether. De forenede etherfaser ble behandlet med nat r ium.sulf at og aktivkull, filtrert gjennom theorit og inndampet ved 50°C.

Utbytte: 27,22 g olje, hvilket er 74% av det teoretiske, beregnet på forbindelse V. Oljen ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 30%) som

elueringsmiddel.

Bruttoformel: ClQH1^ 0^ Molekylvekt: 184,23

r -1+20° , 00

LaJ D : +49 (i methanol)

Eksempel 8

Fremstilling av 3,10-dimethy1-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.0 °' ]-decan- 4- on ( VIII) fra ( VII)

10 g av forbindelse VII ble oppløst i 268 ml aceton og ved

-25°C under kraftig omrøring tilsatt dråpevis 26,8 ral Jones-reagens (oxydasjonsreagens ifølge Fieser, jfr. Fieser & Fieser: Reagents for Organic Synthesis, bind 1 (1967), 142), og derpå omrørt i ytterligere ca. 3 minutter.

Opparbeidelse

Efter tilsetning av 4,02 ml isopropanol ble der omrørt i ytterligere 5 minutter og derpå ble reaksjonsblandingen filtrert

gjennom theorit, og filtermaterialet ble eftervasket godt med aceton. Filtratet ble nøytralisert med 3,5 ml triethylamin og inndampet ved 30°C. Residuet ble fortynnet med den dobbelte

mengde vann og ekstrahert med ether. Etherfasen ble vasket

1 gang med mettet kaliumcarbonatoppløsning. Vannfasene ble så

hver for seg efterekstrahert IO ganger med ether. De forenede etherfaser ble behandlet med nat riumsulfat og aktivkull, filtrert over theorit og inndampet i vakuum.

Utbytte: 3,63 g forbindelse VIII omkrystallisert fra ether, hvilket

er 36,6% av det teoretiske.

Bruttoformel: C,_H,,0_

10 lif 3

Molekylvekt: 182,21

Smp. 139 - l4o°C (Kofler, ukorrigert)

[a]+p° : +54° (i methanol)

Eksempel 9

Fremstilling av 4a.-hydroxy-3 , 10-dimethyl -2 , 9-dioxat ricyclo -

[ 4. 3- 1- O3' 7]- decan ( IX) fra ( VIII)

1,5 g lithiumaluminiumhydrid ble suspendert i 90 ml ether

og ved 0°C under omrøring dråpevis tilsatt en oppløsning av 7>2 g av forbindelse VIII i 36 ml ether. Derpå ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 5 minutter.

Opparbeidelse.

Reaksjonsblandingen ble først dråpevis tilsatt 180 ml fuktig ether under nitrogen og omrøring, og derpå tilsatt 6 ml vann og omrørt i ytterligere 10 minutter. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med natriumsulfat og aktivkull, avsuget over theorit og inndampet i vakuum. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 50%) som elueringsmiddel.

Utbytte: 3>25 g oljeaktig renprodukt, hvilket er 44% av det teoretiske .

Bruttof ormel : C,„Hn^0^

10 16 3

Molekylvekt: 184,23

. [a] : +29° (i methanol)

Eksempel 10

Fremstilling av 4p-acetoxy-3 ,10-dimethyl-2,9-dioxatricyclo-[ 4- 3- 1. 03,7]-decan (V) fra (VII) 10 g rå forbindelse VII ble oppløst i en blanding av 10 ral pyridin og 10 ml eddiksyreanhydrid og hénsatt over natten ved værelsetemperatur.

Opparbeidelse

Reaksjonsblandingen ble ved 0°C under omrøring langsomt tilsatt 10 ml ethanol, omrørt i ytterligere 30 minutter ved værelsetemperatur, inndampet ved 80°C og efter fornyet opptagelse med 20 ml ethanol igjen inndampet ved 80°C. Residuet ble kolonnekromatografert på silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 20%) som elueringsmiddel.

Utbytte: 4,0 g oljeaktig renprodukt.

Bruttoformel: C „Hnn0,

12 18 4

Molekylvekt: 226,26

[a]<+>^°: +56° (i methanol)

Eksempel 11

Fremst i Iling av 4(3 -met hy lea rbamoyloxy-3 ,10-dimethy 1 -2 , 9-dioxa - tricyclo-[ 4. 3. 1- 03, 7]- decan (XI) fra (VII) 5 g av forbindelse VII ble oppløst i 50 ml methylenklorid, tilsatt 6,8 ml methylisocyanat og 1,089fenylkvikksølvacetat og derpå hensatt ved værelsetemperatur i 1 - 2 timer.

Opparbeidelse

Efter tilsetning av 10 ml ethanol ble reaksjonsblandingen inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel med carbontetraklorid under økende tilsetning av kloroform (inntil 50%) .

Utbytte: 2,89 g renprodukt omkrystallisert fra ether, hvilket er 44,1% av det teoretiske.

Bruttof ormel: C, „Hn ^0, N

12 19 4

Molekylvekt: 241,27

Smp.: 104°C (Kofler, ukorrigert)

o

[al+D +75° (i methanol)

Eksempel 12

Fremstilling av 4ci--methylcarbamoyloxy-3 ,10-dimethyl-2 , 9-dioxa - tricyclo-[4.3.1.0<3>,<7>]-decan (XII) fra (IX) 5 g av forbindelse IX ble oppløst i 50 ml methylenklorid, tilsatt 4,65 ml methylisocyanat og 1,089fenylkvikksølvacetat og hensatt ved værelsetemperatur i ca. 2 timer.

Opparbeidelse

Reaksjonsblandingen ble tilsatt 10 ml ethanol og inndampet.

Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under eluering med 20 - 50% kloroform i carbontetraklorid.

Utbytte: 3,0 g krystallinsk forbindelse med formel XII, hvilket

er 45,7% av det teoretiske.

Bruttoformel: C,„H,nO,N

• 12 19 4

Molekylvekt: 241,27

Smp. 109°C (Kofler, ukorrigert)

[a]<+20>°: +26° (i methanol)

Eksempel 13

Fremstilling av 4a-acetoxy-3,10-dimethy1-2,9-dioxatricyclo-[4.3.1.03, 7]- decan ( XIII) fra ( IX)

8,0 g av forbindelse IX ble tilsatt en blanding av 8 ml pyridin og 8 ml eddiksyreanhydrid og hensatt over natten ved værelsetemperatur.

Oppa rbeidelse

Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3 ganger sitt volum av kloroform. Denne oppløsning ble først rystet med fortynnet saltsyre i is, og derefter med halvmettet kaliumcarbonatoppløs-ning. De vandige oppløsninger ble efterekstrahert hver for seg med kloroform. De forenede kloroformfaser ble tørret med natriumsulfat og behandlet med aktivkull, derpå filtrert og filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble søylekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 30%). Forbindelse XIII kunne krystalliseres fra ether. Utbytte: 7,16 g krystallisat , dvs. 73,1% utbytte.

Bruttof ormel : ' C, „H.. _0,

. 12 18 4

Molekylvekt: 226,26

Smp.: 85°C

[a]*"^ : +49° i methanol Eksempel 14 ;Fremstilling av 4(3-isopropylcarbamoyloxy^3 ,10-dimethyl-2 9-dioxatricyclo-[ 4. 3. 1. 0 ''}- decan ( XIV) fra (VII) ;1. g av forbindelse VII ble oppløst i 9 ml diklormethan, tilsatt 1,8 ml isopropylisocyanat og 180 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløp i 2 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 100%). Efter inndampning av eluatet fikk man 1,1 g oljeaktig isopropylcarbamat, hvilket er 7552% av den teoretiske mengde. ; Bruttof ormel : C, , H_„NO,;14 23 4 ;Molekylvekt: 269,44;[a]^2 : +65,5° i methanol;Eksempel 15 ;Fremstilling av 4(3-f enylca rbamoyloxy-3 ,10-dimet hyl -2 , 9-dioxa - tricyclo-[4.3.1.0<3>'<7>]-decan (XV) fra (VII) ;lg av forbindelse VII ble oppløst i 9 ml diklormethan, tilsatt 1,8 ml fenylisocyanat og 180 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så omrørt ved værelsetemperatur i 2 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 100%). Efter inndampning av eluatet fikk man 1,5 g krystallinsk fenylcarbamat fra ether, hvilket er 91% av det teoretiske. ; ; Bruttof ormel: C-^H^NO^;Molekylvekt: 303,35;Smp.: 240°C;[a]22 : -72,7° i methanol.;Eksempel l6;Fremstilling av 4(3-r>-butylcarbamoyloxy-3 ,10-dimethyl-2 , 9-dioxa - tricyclo-[ 4. 3. 1. 03, 7]- decan ( XVI) fra ( VII) ;1 g av forbindelse VII ble oppløst i 9 ml diklormethan, tilsatt 1,8 ml nrbutylisocyanat og 180 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble'så omrørt i 2 timer ved værelsetemperatur. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether (inntil 100%). Efter inndampning av eluatet fikk man 0,99oljeaktig n-butylcarbamat, hvilket er 58,44% av det teoretiske. ; Bruttof ormel:C^H^NO^;Molekylvekt: 283,36 ;22 o ;[a]D : +64,0 i methanol;Eksempel 17;Fremstilling av 4P-propionyloxy-3,10-dimethy1-2,9-dioxatricyclo - ;[ 4. 3. 1- 03, 7]- decan ( XVII) fra ( VII);9 g av forbindelse VII ble oppløst i en blanding av 9 ml. pyridin og 9 ml propionsyreanhydrid og hensatt ved værelsetemperatur i 4 timer. ;Efter fortynning med kloroform ble reaksjonsblandingen tilsatt isvann og surgjort med fortynnet saltsyre, og derpå rystet. ;Efter fraskillelse av vannfasen ble kloroformfasen vasket;1 gang med vann og 1 gang med fortynnet sodaoppløsning. ;Vannfasene ble hver for seg ef terekst.rahert 3 ganger med;i ;kloroform .;Efter inndampning av kloroformfasen ble residuet kolonne-kromatograf ert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av inntil 50% ether. Efter inndampning av eluatet fikk man 4,2 g oljeaktig forbindelse (XVII), hvilket er 36% av det téo-retiske. _ ; ; Bruttoformel: C. 0H__r>,;13 20 4 ;Molekylvekt: 240,30;[a]<2>3:+67° i kloroform;Eksempel 18;Fremstilling av 4a-isopropylearbamoyloxy-3,10-dimethy1-2,9-dioxatricyclo-[ 4. 3. 1, 03' 7]- decan ( XVIII) fra ( IX) 1 g av forbindelse IX ble oppløst i 10 ml diklormethan, tilsatt 2 ml isopropylisocyanat og 220 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så hensatt ved værelsetemperatur i 10 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether. ;Efter inndampning av eluatet fikk man 1,22 g oljeaktig isopropylcarbamat, hvilket er 83,5% av det teoretiske. ; Bruttof ormel : C-^H N0^_;Molekylvekt:. 269,44;[a]<22>+30° i methanol;Eksempel 19;Fremstilling av 4a.-f enylcarbamoyloxy-3 ,10-dimethy 1-2 , 9-dioxa - t ricyclo-[4 . 3 . 1. 03 ' 7] - decan ( XIX) fra ( IX) ;1 g av forbindelse IX ble oppløst i 10 ml diklormethan, tilsatt 2 ml fenylisocyanat og 220 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så hensatt ved værelsetemperatur i 10 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet. Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med carbontetraklorid under økende tilsetning av kloroform. Efter inndampning av eluatet fikk man 0,719oljeaktig fenylcarbamat, hvilket er 43,3% av det teoretiske. ; Bruttof ormel: C^^H^NO^ ;Molekylvekt: 303,35;[a]<22>+28° i methanol;Eksempel 20;Fremstilling av 4a-n-butylcarbamoyloxy-3,10-dimethyl-2,9-dioxa-. t ricyclo-[4. 3 .1.03 '7] -decan (XX) fra (IX) ;1 g av'forbindelse IX ble oppløst i 10 ml diklormethan, tilsatt 2 ml n-butylisocyanat og 220 mg fenylkvikksølvacetat som katalysator, og reaksjonsblandingen ble så hensatt ved værelsetemperatur i 10 timer. Efter tilsetning av 5 ml methanol ble blandingen inndampet.Residuet ble kolonnekromatografert over silicagel med n-hexan under økende tilsetning av ether. Efter inndampning av eluatet fikk man 0,979oljeaktig butylcarbamat, hvilket er 63% av det teoretiske. ; Bruttof ormel: H^NO^;Molekylvekt: 283,36;[a]<22>: +45° i methanol;Eksempel 21;Fremstilling av 4a-propionyloxy-3,10-dimethy1-2,9-dioxatricyclo-[ 4. 3. 1. 03, 7]- decån ( XXI) fra ( IX) ;13,36 g av forbindelse IX ble oppløst i en blanding av 13,36 ml pyridin og 13,36 ml propionsyreanhydrid og hensatt over natten ved værelsetemperatur. Efter fortynning med kloroform ble reaksjonsblandingen tilsatt isvann og surgjort med fortynnet saltsyre, og derpå rystet. Efter fraskillelse av vannfasen ble kloroformfasen vasket 1 gang med vann og 1 gang med fortynnet ;sodaoppløsning. Vannfasene ble hver for seg efterekstrahert 3 ganger med kloroform. ;Efter inndampning av kloroformfåsene ble residuet kolonne-kromatograf ert på silicagel med n-hexan under økende tilsetning ;av inntil'50% ether . Efter inndampning. av eluatet fikk man 11,35 g oljeaktig forbindelseXXI,_hvilket er 64,5% av det teo- ;retiske . ; ; Bruttoformel: C,oHo„0, ;13 20 4 ;Molekylvekt: 240,30 ;20 ;• [a]D : +30° i kloroform *

Claims (4)

1. Utgangsmate <r> ialer for fremstilling av 2 , 9-dioxat r lcyclo-[4. 3.1.0J' /j-^lcaffeTf39- K: a rakt erisert ved at de har formelen:

hvor Hal er halogen, og Ac er acyl.

2. Utgangsmateriale ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 4-acetoxy-8-hydroxy-3-jodmethyl-10-methylen-2,9-dioxatricyclo-[4•3•1'0 q ' 7]— decan.

3. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-acetoxy-8-hydroxy-3-jodmet hyl-10-met hylen-2,9-dioxat ricyclo-[4•3•1.0 q ' 7]-decan ifølge krav .1 eller 2, karakterisert ved at didrovaltratum eller didrovaltratumholdige ekstrakter omsettes med hydrogenhalogenidsyre i iseddik.

4.F remgangsmåte ved fremstilling av 4-acetoxy-8-hydroxy-3-jodmethyl-lO-methylen-2,9-dioxat ricyclo-[4.3.1.03'7]-decan ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at 4-acetoxy-3-jodmethyl-10-methylen-8-methoxy-2,9-dioxat ricyclo-[4•3•1•0 q 7]-decan omsettes med salpetersyre i iseddik..