NO770655L - Fremgangsm}te til fremstilling av e iminoforbindelser. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye iminoforbindelser. -

Oppfinnelsen vedrorer fremgangsmåter til fremstilling av nye iminoforbindelser og deres syreaddisjonssalter med verdifulle farmakologiske egenskaper.

De nye iminoforbindelser ifolge oppfinnelsen har den generelle formel I

hvori

R-^betyr en alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonrest, en eventuelt substituert fenyl eller en eventuelt ringsubstituert mono- eller difenyllaverealkyl, R2betyr eventuelt substituert fenyl, eventuelt substituert monocyklisk heteroaryl eller laverealkyl,

R^betyr hydrogen, laverealkyl, en med R£til en femring forbundet karbonylgruppe eller gruppen Rg-CO, hvori Rg betyr laverealkyl eller eventuelt substituert fenyl,

R^betyr, hvis den er tilstede, hydrogen eller lavere alkyl som kan være forbundet med R-^også til en fem-til syvring som som ringledd også kan inneholde to aromatiske ringkarbonatomer av en eventuelt substituert fenyl- eller fenyllaverealkylrest R-^og som seks- eller syvring også epoksy eller laverealkylimino, som er atskilt med to resp. minst to karbonatomer fra det i formel I angitte nitrogenatom,

Rpjbetyr, hvis det er tilstede, hydrogen eller laverealkyl,

A betyr en eventuelt forgrenet laverealkylen med 2

til (^- nij- n^) kjedeledd,

Z betyr epoksy, epi-tio, imino eller laveralkylimino og m^og m 2 betyr null eller 1 eller sammen alltid 1,

n^ betyr 1 eller, hvis Z er imino eller laverealkylimino og n2er 1, kan også bety null, og

n2betyr null eller 1,

og to ekstrabindinger forligger, enten tilsvarende de stiplede eller tilsvarende de punkterte linjer og i forstnevnte tilfelle er m-^ null og i sistnevnte tilfelle er m 2 null.

Med lavere rester forstås ovenfor og i det folgende slike med maksimalt 7 og fortrinnsvis maksimalt 4 karbonatomer.

Likeledes horer det til oppfinnelsens gjenstand syre-addisjonssaltene, spesielt de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med den generelle formel I, samt fremstillingen av disse syreaddisjonssalter.

I forbindelsene med den generelle formel I inneholder R-j^som alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonrest fortrinnsvis maksimalt 12 karbonatomer og fortrinnsvis ikke mer enn en flereganger-binding, idet sistnevnte fortrinnsvis ikke går ut fra det med nitrogenatomet forbundne karbonatom.

Som alifatis.ke hydrokarbonrester R-^kommer det eksempelvis på tale alkyl-, alkenyl- og alkinylrester som metyl, etyl, propyl,isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl,* 1-metylbutyl,. l-etylpropyl7 neopentyl, tert.-pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, isoheptyl, 1-metylheksyl, oktyl, 1-metylheptyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, allyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 2-heksenyl, l,l-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 2-heptenyl, 1-

metyl-3-heksenyl-2-oktenyl, 7-oktenyl, l-metyl-3-heptenyl, 1,5-dimetyl-2-heksenyl, 2-nonenyl-, 8-nonenyl, 2-decenyl, 9-decenyl, 10-undecenyl, 11-dodecenyl, 2-propinyl, 1-metyl-2-propinyl, 2-butinyl, 3~butinyl, 2-pentinyl, 5-heksinyl, 1,1-dimetyl-2-butinyl eller 6-heptinyl. Fortrinnsvis inneholder alifatiske hydrokarbonrester inntil 8 karbonatomer.

Med cykloalifatiske hydrokarbonrester forstås gene-relt rester hvori aller eller en del av karbonatomene tilhorer en eller flere cykloalifatiske ringer og som ikke inneholder aromatiske ringer. I bi- og polycykliske rester kan nabo-plasserte cykloalifatiske ringer enten ha ingen eller en, to eller flere felles karbonatomer,dvs. disse rester kan avlede seg fra forbindelser med to eller flere uavhengige, direkte eller over alkylenrester forbundne cykloalkylringer resp.

rester av cykloalifatiske spiroforbindelser, av cykloalifatiske kondenserte (anellerte) forbindelser eller være av cykloalifatiske broforbindelser eller inneholde slike , idet i polycykliske rester kan det også foreligge forskjellige typer av ringforbindelser. Cykloalifatiske hydrokarbonrester er eksempelvis eventuelt laverealkylsubstituerte cykloalkyl-, cykloal-kylalkyl-, bicykloalkyllaverealkyl-, cykloaiLkyl-cykToaTky^', spir.o cykloalkyl-, bicykloalkyl- og bicykloalkyllaverealkyl-rester samt også polycykloalkylrester og tilsvarende enkelt umettede rester som eksempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyk-lopropylmetyl, 1-metylcyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl, 1-metyl, 2-metyl-, 3-metyl- eller 4-metyl-cykloheksyl, 2,5-dimetylcyklopentyl, cyklooktyl, 2,4-dimetyl-, 2,6-dimetyl-, 3,5-dimetyl- eller 4,4-dimetylcykloheksyl, 4-etylcykloheksyl, 4-isopropylcykloheksyl, 4-tert.butyl-cykloheksyl, cis- sg trans-2-cykloheksylcyklopentyl, cis- og trans-2-cykloheksylcykloheksyl, spiro/^-.^i/non-l-yl,<g>piro^5..57d.ec-l-yl, -6-yl og -8-yl, spirof.57undec-l-yl og -3-yl, heksahydro-lndan-1-yl og -2-yl, decahydronaftalin-l-yl, 1-norvornanyl, 2-norbornanyl, bicyklo^2,2,27okt-2-yl, 2-norbornanylmetyl, 2-bornanyl, 1-adamantyl, cyklododecyl, 2-cykloheksenyl, 3-cykloheksenyl, 3-cyklopentyl, 1-metyl-2-2cykloheksenyl, 2-metyl-2-cykloheksenyl, 2-horbornen-l-yl, 2-norbornen-^-yl og 5-norbornen-2-ylmetyl. Cykloalifatiske hydrokarbonrester R-^har fortrinns-

vis inntil 12 karbonatomer.

En fenylrest kan eksempelvis være substituert med halogen inntil atomnummer 35., fremfor alt klor, med eventuelt halogenert lavere alkyl som etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.butyl og spesielt metyl eller trifluormetyl, eller med lavere alkoksy eller laverealkyltio som f.eks. etoksy, pro-poksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio og spesielt metoksy resp. metyltio, idet flere, fortrinnsvis imidlertid maksimalt tre like eller deres forskjellige substituenter kan være tilstede. Videre kan det som substituenter f.eks. også foreligge en nitrogrup-pe, en dilaverealkylaminogruppe som dimetylaminogruppen, eller en laverealkanamidogruppe som formamido-, propionamido-, butyramide- og fremfor alt acetamidogruppen. Som mono- eller • difenyllaverealkyl er eksempelvis benzyl, fenetyl, cc-metyl-benzyl, a-metylfenetyl, a-etylbenzyl, 3-fenylpropyl, 4-fenyl-butyl, difenylmetyl eller a-benzylbenzyl, hvis fenylrester eksempelvis kan være substituert med de ytterligere ovenfor som substituenter av fenylresteneR-^nevnte rester.

En fenylrest Rg kan ha de videre ovenfor for R-^nevnte substituenter. Som monocykliske heteroarylrest er R2eksempelvis en over et av dets ringkarbonatomer bundet fem-til seksleddet heteroarylrest med et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom og eventuelt et ekstra nitrogenatom som ringledd, som furyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrimidi-nyl eller pyrazinyl og fremfor alt tienyl. Disse rester kan være substituert med en eller flere av ovennevnte som substituenter for fenylresten R-^nevnte rester, spesielt med en eller flere av de ovennevnte laverealkyl-, laverealkoksy- og alkyltiorester, videre fluor eller klor. Som lavere alkyl er R2eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.butyl.

Hvis R^ betyr en gruppe Rg-CO, er deri Rg som lavere alkyl f.eks. etyl, propyl, isopropyl, butyl eller tert.butyl og fremfor aLt metyl. En fenylrest Rg kan eksempelvis ha de for fenylrestene R-^ angitte substituenter.

En R2til en femring forbundet karbonylgruppe R^danner med R2sammen f.eks. o-benzoylresten.

R- er eksempelvis en av de under R-^angitte lavere alkylrester. Sammen med det tilliggende nitrogenatom danner en lavere alkyl R^på den ovenfor definerte måte med en alifatisk rest R-^, spesielt lavere alkyl, forbundet eksempelvis med en polymetyleniminorest som 1-pyrrolidinyl, piperidino-eller heksahydro-lH-azepin-l-yl-rest, morfolino-, 4-metyl-l-piperazinyl- eller 4-metyl-heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl-rest, med en cykloalifatisk rest R-^ forbundet eksempelvis 3-azabicyklo^B • 2.27non-3-yl, 3-azabicyklo/3.3 ..l7non-3-yl- eller l,8,8-trimetyl-3-azabicyklo^3.2.l7okt-3-yl-rest, og med en fenyl- eller heteroarylrest R-^ forbundet eksempelvis 1-isoin-dolinyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-l-yl-, 3,4-dihydro-2H-l,4-benzoazin-4-yl- eller 4-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinoksalin-1-yl-resten.

En lavere alkylen A er eksempelvis propylen, 1,2-dimetyletylen, 2-metyltrimetylen, 1,1-dimetyltrimetylen, 2,2-dimetyltrimetylen, spesielt imidlertid tetrametylen eller trimetylen og fremfor alt etylen.

Z er som laverealkylimino eksempelvis etylimino, pro-pylimino, isopropylimino, butylimino, isobutylimino og fremfor alt metylimino.

De nye iminoforbindelser med den generelle formel I og deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer har verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt hypogly-kemisk virkning slik det lar seg påvise på stoffskifte-normale rotter etter oral administrering av doser fra 10 mg/kg samt også på rotter som ved injeksjon av streptozotocin ble satt i en di ab ete, s lignende stoff skiftestilling (sammenlign A. Junod et al., Proe.Soc.Exp.Biol.Med. 126, 201-205 (1967)). Senk-ningen av blodsukkerspeiÉbet er ikke fulgt av en hyperlakta-temi. De farmakologiske funn karakteriserer de nye iminoforbindelser med den generelle formel I og deres farmasoytisk godtagbare syreaddisjonssalter som antidiabetika som kan anvendes til oral behandling av hyperglykemi hos pattedyr, spesielt av diabetes mellitus.

Oppfinnelsen vedrorer spesielt forbindelser med

den generelle formel I, hvori R^^ betyr en alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonrest med maksimalt 12 karbonatomer,

Rp betyr en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen inntil atomnummer 35 og/eller trifluormetyl substituert fenyl-eller tienylrest, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R^betyr, hvis den er tilstede, laverealkyl eller sammen med R1 en toverdig alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonrest med minst ■ 4 og maksimalt 7 karborBtomer mellom de to bindesteder og tilsammen 4-12 karbonatomer eller etylenoksyetylen-resten, R^ betyr, hvis den er tilstede, hydrogen eller laverealkyl og A, Z, m^, n^, n^og n2har den under formel I angitte betydning, samt deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter. Av spesiell betydning er forbindelser med den generelle formel I hvori R-p R2, R^, R^og R^ har den umiddelbart ovenfor angitte betydning og m-^og m2har den under formel I angitté betydning, n-^betyr 1 og n2 betyr null og samtidig A etylen, trimetylen eller tetrametylen, eller n-^betyr null, n2betyr 1,

Z betyr imino eller laverealkylåmino og samtidig betyr A etylen samt deres -farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter. Fremfor alt vedrbrer oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel I, hvori R-^betyr en alifatisk hydrokarbonrest med maksimalt 82eller en cykloalifatisk hydrokarbonrest med maksimalt 12 karbonatomer, R2betyr en eventuelt som ovenfor angitt substituert fenylrest eller en eventuelt med laverealkyl og/eller halogen inntil atomnummer 35 substituert tienylrest og R-^ betyr hydrogen, R^og §^har, hvis de er tilstede, den ovenfor angitte betydning, og m-^og mg har den under formel I angitte betydning, n-^betyr 1, A betyr etylen-, trimetylen eller tetrametylen og n 2 betyr null og således bortfaller Z,

-samt deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter. I forste rekke vedrorer oppfinnelsen forbindelser med den generelle formel I, hvori R-^betyr en fortrinnsvis over et sekundært eller tertiært karbonatom bundet og fortrinnsvis mettet alifatisk hydrokarbonrest med maksimalt 8 karbonatomer eller en fortrinnsvis mettet eller fortrinnsvis maksimalt to ring-holdig cykloalifatisk hydrokarbonrest med maksimalt 12 karbonatomer, spesielt en mettet cykloalifatisk hydrokarbonrest med 5-12 karbonatomer, R2betyr en eventuelt med metyl, metoksy eller halogen inntil atomnummer 35 substituert fenylrest eller en tienylrest, R^betyr hydrogen, R^betyr, hvis den er

tilstede, lavere alkyl eller sammen med R-^ tetra- til heksametylen, R^ betyr, hvis den er tilstede, hydrogen eller laverealkyl og .A betyr trimetylen, tetrametylen og fremfor alt etylen, ,111^ og nig har den under formel I angitte betydning, n-^ betyr 1 og m2 betyr null og således bortfaller Z, som f.eks. 2-/2-(cykloheksyl-imino)-2-fényl-etylideri7-pyrrolidin og 2-/2-(cis-2-cykloheksylcyklopentylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin og de farmasbytisk godtagbare . syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter fremstilles ifblge oppfinnelsen idet

a) en forbindelse med den generelle formel II

hvori

X-^ betyr lavere alkoksy eller sammen med Y-^oksoresten, Y-^ betyr lavere alkoksy, sammen' med Yg en ekstra binding eller sammen med X oksoresten, og

Y2betyr hydrogen eller sammen med Y-^eller Y^en ekstra

binding,

Y^betyr sammen med Yg eller Y^en ekstra binding, og Y^betyr hydrogen, laverealkyl eller sammen med Y^en

ekstrabinding, og

R^, R^,A, Z, n^ og n2har den under formel I angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III

hvori

har den under formel I for R^angitte betydning,

imidlertid alltid betyr hydrogen hvis i forbindelsen med den generelle formel II betyr lavere

alkyl, og

R-^har den under formel I angitte betydning, eller

b) en forbindelse méd den generelle formel IV

hvori

Xg betyr en avspaltbar gruppe, spesielt lavere alkoksy,

lavere alkyltio eller halogen, fremfor alt klor, og A, Z, n-^og ng har den under formel I angitte betydning eller et syreaddisjonssalt herav omsettes med en.forbindelse med den generelle formel V

hvori R^, R2og R^har den under formel I angitte betydning,

celler med et syreaddisjonssalt herav, og/eller

c) i en dannet forbindelse med den generelle formel I, hvori som R^eller R^ foreligger et hydrogenatom, eller i en til en

slik tilsvarende forbindelse, som istedenfor resten R-^inneholder et hydrogenatom erstattes det resp. de to nevnte hydrogenatomer med lavere alkyl,

og hvis bnsket overfores en dannet forbindelse med den generelle formel I i et syreaddisjonssalt, resp. fra et dannet syreaddisjonssalt frigjbres forbindelsen med den generelle formel I.

Tilsvarende definisjonen av Y-, i utgangsstoffene

med den generelle formel II foreligger alltid minst én dobbelt-binding enten i semicyklisk eller i cyklisk stilling. I sistnevnte tilfelle kan Y-^ og Yg sammen danne en ekstra binding. Utgangsstoffet med den generelle formel II som bare inneholder en eneste dobbeltbindung og som Y^in^en lavere alkylgrup-pe behbver med hensyn til stillingen av dobbeltbindingen ikke å være enhetlig, men det kan dannes en ekstra binding av Y^såvel med Yg som med Y^. Omsetningen av forbindelsene med den generelle formel II med forbindelser med den generelle formel IH gjennomfbres fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Som kondensasjonsmidier for omsetningén ifblge punkt a) egner det seg spesielt sterke syrer, fremfor alt minsralsyrer eller organiske sulfonsyrer som Lewis-syrer. Som eksempler på mine-ralsyrer skal det nevnes tetrafluorborhydrogen, klorhpirogen- og perklorsyre, som eksempler på organiske sulfonsyrer metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre, og som eksempler på Lewis-syrer sinkklorid, borirLfluorid, spesielt som etérat, samt fosforoksy-klorid. Mineralsyrene og de organiske sulfonsyrer innfores eventuelt- i form av tilsvarende addisjonssalter av ehav de to utgangsstoffer i reaksjonen, idet man eksempelvis anvender de ved en videre nedenfor omtalt fremstillingsmåte av forbindelser med den generelle formel II med lavere alkoksy, spesielt etoksy, som X1dannede salter av tsterafluorborhydrbgensyre til omsetningen eller utgangsstoffet med den generelle formel III anvendes i form av deres hydroklorider og eventuelt også i form av deres perklorater. Som reaksjonsmedium kan det eksempelvis tjene et overskudd av forbindelsen som skal omsettes med den

generelle formel III eller også et inert organisk opplosningsmiddel, spesielt et flytende aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen, resp. en xylenblanding. Ved anvendelse av slike hydrokarboner kan eventuelt det dannede vann resp. den frigjorte alkohol avdestilleres azeotropt således at anvendel-sen av et kondensasjonsmiddel overflbdiggjbres eller mengden av dette kan nedsettes. Reaksjonstemperaturen ligger eksempelvis mellom 50 og 160°C, fortrinnsvis 60 120°C, og innen dette område spesielt ved reaksjonsblandingens koketemperatur, hvis nbdvendig gjennomfores omsetningen med lavtkokende utgangsstoff er i lukket kar.

I utgangsstoffene med den generelle.formel IV for fremgangsmåte b) er X2spesielt lavere alkoksy og som sådant f.eks. metoksy, butoksy eller fremfor alt etoksy. Som lavere alkyltio er Xg spesielt etyltio og fremfor alt metyltio og som halogen f.eks. brom og fremfor alt klor. Omsetningene ifblge b) gjennomfores i det vesentlige under samme reaksjonsbeting-elser og likeledes fortrinnsvis i nærvær av de der nevnte kon-densas jonsmidler, fremfor alt metansulfonsyre, hvis man ikke anvender et av de to utgangsstoffer i form av et addisjonssalt med en sterk syre, fremfor alt en mineralsyre eller en or&ansbsX sulfonsyre. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis mellom 70 og 150°C, spesielt rundt ca. 100°C. Et opplbsnings- eller fortynningsmiddel er ikke ubetinget nodvendig, i mange til-feller utelates de& med fordel. Hvis bnsket,kan det istedenfor de videre ovenfor nevnte opplbsningsmidler også anvendes polare opplSsningsmidler som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller N,N,N',N',N",N"-heksametylfosforsyretriamid.

Innfbrirfgen av ett eller to lavere alkyl istedenfor

et hydrogenatom R^eller R^ og eventuelt istedenfor R-^foreliggende hydrogenatom ifblge c) kan gjennomfores på i og for seg kjent måte, eksempelvis med omsetning av et under den generelle formel I fallende reaksjonsprodukt -fra fremgangsmåte a) eller b) eller en tilsvarende forbindelse som istedénfor R-j_ har et hydrogenatom med en reaksjonsdyktig ester av en lavere alkanol, spesielt en tilsvarende halogenhydrogensyre-, laverealkansulfon-syre-, eller arensulfonsyre-ester, fremfor alt en laverealkyl-jodid eller^bromid, som f.eks. metyl- eller etyljodid, propyl-

eller butylbromid, i nærvær eller fravær av et organisk opplbsningsmiddel f.eks. en lavere alkanol som metanol, etanol eller isopropanol, en lavere alkanon som aceton eller 2-butanon, en lavere alkansyreester eller -amid som etylacetat resp. dimetylformamid, eller et lavtkokende hydrokarbon eller polyhalogen-hydrokarbon som benzen, toluen resp. metylenklorid, og eventuelt et syrebindende middel, f.eks. en tertiær orgtanisk base eller en svak uorganisk base som trietylamin,etyldiisopropyl-amin resp. kalium- eller natriumkarbonat eller -bikarbonat, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0°C og 120°C og hvis nbdvendig lukket kar, spesielt imidlertid ved værelsetemperatur til reaksjonsblandingens koketemperatur.

Som ytterligere i og for seg kjent fremgangsmåte til innfbring av en eller to lavere alkylrester, spesielt metyl-rester, kommer det i betraktning omsetning av en forbindelse med den generelle formel I, hvori R^eller R^ er et hydrogenatom, eller en tilsvarende forbindelse som også istedenfor R^har et hydrogenatom, med en lavere oksoalkan, spesielt med formaldehyd,. i et reduserende medium, spesielt maursyre, ved svakt forhbyede temperaturer, fortrinnsvis ved ca. 80 - 100°C.

Utgangsstoffene med den generelle formel II, hvori X-. sammen med Y^ danner oksoresten og Y^med Yg eller Y^betyr en ekstra binding, mens de bvrige symboler har de under formel I resp. formel II angitte betydninger, får man eksempelvis ved omsetning av forbindelser med den generelle formel VI

hvori A, Z, n-^og n2har den under formel I angitte betydning med halogenketbner med den generelle formel VII

hvori

Hal betyr et halogenatom, spesielt klor og fremfor alt brom, og Rg og R^ har den under formel I angitte betydning,

til forbindelser med den generelle formel VIII

hvori Rg, R^, A, Z, n-j^ og ng har den under formel I angitte betydning, etterfulgt av svovelavspaltning, eksempelvis ved oppvarming med triétylfosfitt i nærvær eller fravær av et fortynningsmiddel som f.eks. toluen, ved svakt forhbyede temperaturer på eksempelvis 60 - 90°C, og eventuelt etterfølgende innfbring av en laverealkylrestR^, fsgeks. ved .omsetning med en reaksjonsdyktig ester av en lavere alkanol, spesielt med en lavere al-kylhalogenid.

Ifblge en ytterligere fremgangsmåte får man de forbindelser som faller under den generelle formel II, hvori X sammen med Y-^ betyr oksoresten, R^har den under formel III angitte betydning med unntak av lavere alkyl, og de bvrige symboler har den under formlene. I resp. II angitte betydning idet man konsenderer av den generelle formel IV omfattede laktimeter med den generelle formel IX

hvori

Ry'betyr lavere alkyl, spesielt metyl eller etyl'og Y, n^ og ng har den under formel I angitte betydning, med forbindelser med den generelle formel X

hvori

R^ betyr en.rest tilsvarende den under formel I angitte definisjon av R^med unntak av hydrogen og lavere

alkyl og at

Rg har den under formel I angitte betydning,

og hvis bnsket avspaltes en i den dannede under den generelle formel II fallende forbindelse foreliggende gruppe Rg-CO ved behandling med natriumlaverealkoksyd, fortrinnsvis i den tilsvarende laverealkanol, i benzen eller toluen og/eller en lavere alkylrest R^innfores som angitt ovenfor.

Forbindelser med den generelle formel II, hvori X-^ sammen med Y-^betyr oksoresten, Yg betyr hydrogen, Y^betyr med Y^en ekstrabinding, n1betyr null, ng betyr 1 og Z betyr imino eller laverealkylimino og Rg, R^og A den under formel I angitte betydning, kan eksempelvis også fåes på kjent måte ved omsetning av imidoestere-hydrohalogenider med den generelle formel XI

hvori

Rg betyr lavere alkyl, spesielt metyl eller etyl og Hal betyr klor eller brom og

R2og R^har den under formel I angitte betydning, med bi-funksjonelle forbindelser med den generelle formel XII

hvori

Aa betyr en eventuelt forgrenet lavere alkylen med 2 -

4 kjedeledd og

Rg betyr hydrogen eller lavere alkyl, spesielt med 1,2-etandiamin /sammenlign her eksempelvis J.Klosa, Arch. Pharm.

286, 397-401 (195327-

De etter andre i og for seg kjente metoder oppnådde, under den generelle formel II fallende ketoner,overfores hvis onsket på i og for seg kjent måte i deres laverealkyl-enoletere resp. deres dilavereajlikylketaler, dvs. forbindelser med den generelle formel II med lavere alkoksy som X^HDg^en ekstra binding som Y-^+Yg, resp. lavere alkoksy som Y-j^ og hydrogen som Yg. Eksempelvis får man ved omsetning av de ovennevnte ketoner med trietyloksonium-tetrafluorborat. i et inert organisk opplosningsmiddel som metylenklorid kaldt utgangsstoffer med den generelle formel II, hvori X-^betyr etoksy og Y^ og Yg sammen betyr en ekstrabinding. De ved denne omsetning i fbrste rekke dannede tetrafluoroborater kan, som allerede nevnt, omsettes direkte med utgangsstoffer med den generelle formel III.

Av utgangsstoffene med den generelle formel IV for fremgangsmåte b) er det kjent noen representanter og fremstill-bare videre analogt til de kjente. Også utgangsstoffene med den generelle formel V er enkelte kjent og videre fremstill-bare analogt, f.eks. ved omsetning av tilsvarende ketetoner med til definisjonen for R-^svarende aminer, spesielt i nær-

vær av en sur katalysator som f.eks. en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre, fortrinnsvis i med vann azeotropt destiller-ende opplbsningsmiddel som toluen ved dets koketemperatur under stadig fjerning av frigjort vann.

Utgangsstoffer for fremgangsmåte c), som faller under den generelle formel I, kan eksempelvis fremstilles etter frem-gangsmåtene a) eller b). Tilsvarende utgangsstoff er med et hydrogenatom istedenfor R-^ får man eksempelvis analogt fremgangsmåte a) når man istedenfor en forbindelse med den generelle formel III anvender vannfritt ammoniakk idet man eksempelvis omsetter tetrafluoroboratet av en forbindelse med den generelle formel II, hvori X-^ betyr lavere alkoksy, spesielt etoksy, og Y-, og Y2samt Y^og<Y>^sammen hver betyr en ekstrabinding og Rg, R^, A, Z, n-j_ og ng har den under formel I angitte betydning med torr ammoniakk i vannfri metanol ved værelsetemperatur eller svakt forhbyet temperatur og dejjrotonerer det dannede tetrafluoroborat av iminoforbindelsen f.eks. med kalium- tert. butoksyd i tert.butanol ved svakt forhbyet temperatur, f.eks. ca. 60°C, sammenlign Heiv.Chim.Acta 54, 710-734, spesielt 722-723 (1971).

Oppfinnelsen vedrbrer også slike modifikasjoner av ovennevnte fremgangsmåter og deres fortrinn hvor man avbryter en fremgangsmåte på et eller annet trinn eller hvor man går ut fra et eller annet trinn som mellomprodukt forekommende forbindelse og gjennomfbrer de manglende trinn eller danner et utgangsstoff under reaksjonsbetingelsene og eventuelt det i form av et salt. Hvis de nbdvendige utgangsstoffer er optisk ak-tive, kan det anvendes såvel racematene som også de isolerte antipoder, eller ved nærvær av diastereomeri enten racemat- "blandinger eller bestemte racemater eller likeledes isolerte antipoder. Også slike utgangsstoffer kan eventuelt anvendes i form av salter.

Fortrinnsvis anvender man slike<:>utgangsstoffer med de generelle formler II og III resp. IV og V, som forer til de videre ovenfor spesielt fremhevede forbindelser med den generelle formel I.

Hvis sluttstoffene fåes som racemater eller racemat-blandinger, kan disse innen rammen av foreliggende oppfinnel-se, hvis onsket, oppdeles og deres antipoder oppspaltes.

De ved fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med den generelle formel I overfores, hvis onsket, på vanlig måfceii tieres addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer. Eksempelvis blander man en opplbsning av en forbindelse med den generelle formel I i et organisk opplbsningsmiddel med den som saltkomponent bnskede syre. Fortrinnsvis velger man for omsetningen organiske opplbsningsmidler hvori det dannede salt er tungt opplbselig for at det kan skilles ved filtrering. Hvis nbdvendig bevirker eller fullstendiggjor man krystalliseringen av saltet ved tilsetning av et annet opplbsningsmiddel. Slike opplbsningsmidler resp. blandinger er f.eks. etylacetat, metanol, etanol, isopropanol, eter, aceton, metyletylketon, aceton-eter, aceton-etanol, metanol-eter eller etanol-eter.

For anvendelse som legemidler kan istedenfor frie baser anvendes farmasbytisk godtagbare syreaddisjonssalter, dvs. salter med slike syrer hvis anioner ikke er toksiske ved de angjeldende doseringer. Videre er det fordelaktig når de som legemidler anvendbare salter er godt krystalliserbare og ikke eller er lite hygroskopiske. For saltdannelse med forbindelser med den generelle formel I kan det for eksempel anvendes klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosfor-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfon-syre, eddiksyr.e, melkfesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyl-eddiksyre, mandelsyre og embonsyre.

De nye iminoforbindelser med den generelle formel I samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter admini- streres fortrinnsvis peroralt. De daglige doser beveger seg mellom 0,5 og 30 mg/kg for pattedyr og ligger for slike på ca. 70 kg vekt alt etter den individuelle tilstand og alder fortrinnsvis mellom 50 og 1000 mg, spesielt mellom 150 og 500 mg. Tilsvarende orale doseenhetsformer, f.eks. drageer eller tabletter eller kapsler,inneholder fortrinnsvis 50 til 500 mg, spesielt 50 til 250 mg av et virksomt stoff ifblge oppfinnelsen, dvs. en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasbytisk godtagbart syreaddisjonssalt av en slik sammen med farmasbytiske bærestoffer. Til fremstilling av sMke dosisenhetsformer kombinerer man det virksomme stoff med pul-verformede bærestoffer som laktose, sakkarose, sorbit, mannit, stivelser som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, videre laminariapulvere eller sitruspulppulver, cellulosederi-vater eller gelatin, eventuelt under tilsetning av glidemidier som magnesium- eller kalsiumstearat eller polyetylenglykoler, til tabletter eller til dragékjerner. Sistnevnte overtrekker man eksempelvis med konsentrerte sukkeropplbsninger som f.eks. dessuten kan inneholde arabisk gummi, talkum og/eller titan-dioksyd eller.med en i lettflyktige organiske opplbsningsmidler eller opplbsningsmiddelblandinger opplost lakk. Disse over-trekk kan tilsettes fargestoffer f.eks. for å-karakterisere forskjellige virksomme stoffdoser. Som videre orale.doseen-hetsf ormer egner seg kapsler av gelatin samt myke lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel som glyserol. Stikkap-sler inneholder det virksomme stoff fortrinnsvis som granulat i blanding med glidemidler som talkum eller magnesmrarnstearat og eventuelt stabilisatorerer som natriummetabisulfitt eller askorbinsyre.- Videre kommer det også i betraktning ikke-enkel-doserteorale applikasjonsformer som siruper eller shakes som eventuelt kan fremstilles ved kombinasjon med farmasbytiske bærestoffer på vanlig måte.

Fblgende forskrift skal nærmere forklare femstilling-en av tabletter: 500,0 g 2-/2-(bykloheksylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin-(l:l)-fumarat blandes med 500 g laktose og 340 g potetstivelse, blandingen "fuktes med en alkoholisk opplbsning av 10 g gelatin og granuleres gjennom en.sikt. Etter tbrkning blander man 60 g potetstivelse, 60 g talkum, 10 g magnesium-stearat og 20 g hbydisperst silisiumdioksyd og presser blandingen til 10.000 tabletter på hver 150 mg vekt og 50 mg virksomt stoffinnhold som, hvis onsket, kan ha en bruddanvisning til finere tilpasning av doseringen.

Istedenfor ovennevnte virksomme stoffe, kan man f.ekss også anvende 500,0 g 2-/2-(cis-2-cykloheksylcyklopentylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin-metansulfonat-(1:1).

De folgende eksempler forklarer fremstillingen av

de nye forbindelser med den generelle formel I samt av hittil

ikke kjente utgangsstoffer nærmere. Temperaturen er. angitt i.

i Celsiusgrader.

Eksempel 1 i

9,1 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat opplbses i 30 ml cykloheksylamin og den klare opplbsning oppvarmes 6 timer ved 105°C Deretter avdestilleres i rotasjonsfordamper overskytende cykloheksylamin såvidt mulig, residuet opplbses i metylenklorid og oppløsning-en ekstraheres under tilsetning av is til frigjbring av basen og fjerning av bortetrahydrogensyren flere ganger med l-n natronlut. Den organiske fase tbrkes over natriumsulfat, inndampes og residuet inndampes for fjerning av resterende cykloheksylamin ennu to ganger med toluen i vakuum. Den gjenblivende olje opptas i isopropanol og blandes med en varm opplbsning av 3 g fumarsyre i 30 ml isopropanol. Det dannede salt frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol idet det fåes 2-/2- (cykloheksylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin-(1:1)-fumarat med smeltepunkt 202 - 203°C.

Det som utgangsstoff anvendte 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat fremstilles som folger: a) 101,2 g (1,0 mol) 2-pyrrolidintion opplbses i 300 ml kloroform. Under isavkjbling tildryppes en opplbsning av 210 g

(1,05 mol) 2-bromacetofenon i 400 ml kloroform langsomt. Det danner seg hurtig en tykk krystallgrbt som omrbres natten over ved værelsestemperatur. Man avkjoler på nytt i isbad, frafil-trerer det utkrystalisserte hydrobromid av reaksjonsproduktet og vasker filtergodset med en kloroform/heksanblanding 1:3. For frigjbring av 2-/Tl-pyrrolin-2-yl)-tio7-acetofenon opplbses

hydrobromidet i ca. 1000 ml isvann, oppløsningen utrbres med 100 ml metylenklorid og tilsettes så lenge mettet natriumbikarbonatopplbsning til den vandige fase viser blivende alkalisk reaksjon. Den organiske fase atskilles, den vandige fase ekstraheres ennu to ganger med metylenklorid og hvér organisk fase vaskes hver én gang med mettet natriumkloridopplbsning.B Deretter forenes de organiske faser, tbrkes over natriumsulfat og inndampes i rotasjonsfordamper ved ca. 40°C, idet det rå 2-/"[l-pyrrolin-2-yl)-tio7-acetofenon blir tilbake som gul olje. Dette tbrkes deretter ennu ca. 30 minutter i hbyvakuum ved værelsetemperatur.

b) Det ifblge a).dannede råprodukt opplbses i en blanding av 1000 ml toluen og 190 ml trietylfosfitt og blandingen

oppvarmes under nitrogen 16 timer ved 60°C. Den morke opplbsning inndampes i rotasjonsfordamper såvidt som mulig og residuet utrbres deretter ved værelsetemperatur med 350 ml eter. Suspensjonen filtreres, residuet vaskes med eter og omkrystalliseres deretter fra aceton idet man får 2-(2-pyrr<p>lidinyliden)-acetofenon med smeltepunkt 115 - 116°C. c) 62,7 g (0,33 mol) trietyloksonium-tetrafluorborat opplbses i 120 ml metylenklorid og opplbsningen avkjbles i isbad. I lbpet av ca. 30 minutter tildryppes en annen opplbsning av 56,2 g (0,3 mol) 2-(2-pyrrolidinyliden)-acetofenon i 150 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrbres 3 timer ved 0°C. Deretter avdestilleres i rotasjonsfordamper omtrent halv-parten aw opplbsningsmidlet. Ved tilsetning av 400 ml etylacetat til de* avkjblte konsentrat utfelles det rå 2-(etoksy-2-fenyl-étenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat med smeltepunkt lgg 123°C. Produktet blir etter tbrkning i vakuum ved 60°C videre anvendt uten ekstra rensing.

Eksempel 2

62,7 g (0,33 mol) trietyloksoniumtetrafluorborat opplbses i 120 ml metylenklorid og opplbsningen avkjbles i isbad. I lbpet av 30 minutter tildryppes en opplbsning av 66,5 g (0,3 mol) p-klor-2-(2-pyrrolidinyliden)-acetofenon i 300 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrbres 3 timer ved 0°C, deretter avdampes metylenkloridet i rotasjonsfordamper ved 30°C og det oljeaktige residuum tbrkes i hbyvakuum ved værelsetemperatur.

Det således dannede rå 2-/2-(p-klorfenyl)-2-etoksy-etenyl7-l-pyrrolidin-tetrafluorborat opplSses direkte i 200 ml cykloheksylamin. Man oppvarmer cen brune opplbsning 2,5 timer ved 100°C og avdamper deretter overskytende cykloheksylamin i rotasjonsfordamper. Den gjenblevne saltblanding opptas i metylenklorid og opplbsningen ekstraheres under tilsetning av is flere ganger med l-n natronlut. Den organiske fase tbrkes over natriumsulfat, inndampes og residuet inndampes for fjerning av resterende cykloheksylamin flere ganger med litt toluen i vakuum. Den gjenblevne olje tbrkes i hbyvakuum og. opplbses deretter i etanol og blandes med en varm opplbsning av ca. 25 g furmarsyre i etanol. Deili derved dannede salt frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropanol idet man får 2-/5- (4-klorf enyl.) -2- (cykloheksylimino )-etyliden.7-pyrrolidin-fumarat med smeltepunkt 209 210°C under spaltning.

Analogt vil man under anvendelse av 76,8 g (0,3 mol) 3,4-diklor-2-(2-pyrrolidinyliden)-acetofenon få 2-£2-(3,4-di-klorfenyl)-2-(cykloheksylimino)-etyliden7-pyrrolidin-(1:1)-fumarat av smeltepunkt 208 - 209°C (fra isopropanol-eter).

Det som utgangsstoff anvendte p-klor-2-(2-pyrrolidi-nyliden)-acetofenon fremstilles som folger: a) Til en opplbsning av 30,4 g (0,3 mol) 2-pyrrolidintion in 100 ml kloroform tildryppes langsomt under isavkjbling en opplbsning av 73,5 .g (0,315 mol) 2-brom-p-kloracetofenon i 350 ml kloroform. Det daner seg en tykk krystallgrbt som omrbres ytterligere 4 timer ved værelsetemperatur. Man avkjoler reaksjonsblandingen igjen i isbad, frafilterer hydrobromidet av reaksjonsproduktet og basker filtergodset med en kloroformheksanblanding 1:3. For frigjbring av p-klor-2-/Xl-pyrrolin-2-yl)-tio7-acetofenon suspenderes det krystallinske residuum i ca. 500 ml isvann, utrbres med 300 ml metylenklorid og blandes så lenge med mettet natriumbikarbonatopplbsning inntil den

■\andige fase viser blivende alkalisk reaksjon. Den vandige fase atskilles og ekstraheres ennu to ganger med metylenklorid. De organiske faser forenes, vaskes én gang med mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og inndampes i rotasjonsfordamper ved ca. 40°C, idet det blir tilbake det rå etterhvert krystalliserende p-klor-2-/Xl-pyrrolin-2-yl)-tio7-

acetofenon. Det tbrkes til slutt i hbyvakuum ved værelsetemperatur..

b) Det ifblge punkt a) dannede reaksjonsprodukt opplbses i 120 ml trietylfosfitt og opplbsningen oppvarmes 40 minutter

ved 60°C, idet reaksjonsproduktet allerede begynner å falle ut etter 10 minutter. Etter avslutning av reaksjonen kjoles reaksjonsblandingen i isbad, filteres og residuet vaskes med eter. Ved omkrystallisering av residuet fra isopropanol får man p-klor-2-(2-pyrrolidinyliden)-acetofenon med smeltepunkt 146 - 147°C

Analog a) og b) får man 3,4-diklor-2-(2-pyrrolidiny-liden) -acetofenon med smeltepunkt 148 - 149°C

Eksempel 3

Ved kokning av opplbsningen av 9,1 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat i 30 ml-isopropylamin i 1 time under tilbakelbp og opparbeidelse analogt eksempel 1 får man det rå 2-/2-(isopropylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin. Den rå base opplbses i isopropanol og tilsettes 2,8 g metansulfonsyre hvorpå utkrystalliserer 2-/2-(isopropylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin-(l:l)-metansulfonat av smeltepunkt 175 - 176°C under spaltning.

Eksempel 4

Ved oppvarming av opplbsningen av 9,1 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat i 50 ml tert.butylamin i lukket ror i 18 timer ved 105°C og opparbeidelse analogt eksempel 1 får man det rå 2-/2-fenyl-2-(tert.butylimino)-etyliden7-pyrrolidin. Den rå base opplbses i eter og ved tilsetning av 2,8 g metansulfonsyre får man 2-/2-fenyl-2-(tert.butylimino)-etyliden7-pyrrolidin-(1:1)-metansulfonat ved krystallisasjon. Etter omkrystallisering fra etylacetat smelter det ved 208 - 209°C under spaltning.

Eksempel 5

Ved oppvarming av opplbsningen av 9,1 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etényl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat i 25 ml anilin i lbpet av 1 time ved 80°C og opparbeidelse analogt eksempel 1 får man det rå 2-/2-fenyl-2-(fenylimino)-etyliden7-pyrrolidin. Ved tilsetning av" "2,8 g metansulfonsyre til en opplbsning av den rå base i etylacetat og frafiltrering av kry stallene fåes 2-/?enyl-2-(fenylimino)-etyliden7-pyrrolidin-(1:1)-metansulfonat med smeltepunkt 193 - 194°C under spaltning.

Eksempel 6

Ved kokning av opplbsningen av 9,1 g (0,03 mol) 2-/2-etoksy-2-fenyl-retenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat i 25 ml dietylamin i 12 timer under tilbakelbp og opparbeidelse analogt eksempel 1 får man det rå 2-/2-(dietylamino)-2-fenyletenyl7-l-pyrrolin* Ved tilsetning av 2,8 g metansulfonsyre til opplbsningen av den rå base i isopropanol, frafiltrering av krystallene og omkrystallisering fra isopropanol fåes 2-/2-(dietyl-amino)-2-fenyl-etenyl7-l-pyrrolin-(1:1)-metansulfonat med smeltepunkt 143 - 145°C under spaltning.

Eksempel 7

9,1 g (0,03 mol) 2-/2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat opplbses i 11,2 g (0,06 mol) 1,1-difenyl-metylamin og oppvarmes 30 minutter ved 110°C idet det direkte faller ut tetrafluorboratet av reaksjonsproduktet.

Reaksjonsblandingen avkjbles, fortynnes med etylacetat og filtreres. Det krystalliserte filtergods oppslemmes i metylenklorid og ekstraheres for frigjbring av basen og fjerning av tetrafluorborhydrogensyre flere ganger med l-n natronlut. Etter avdampning av metylenkloridet gjenblivende

rå 2-/2-/Xdifenylmetyl)-imino7-2-fenyletyliden7-pyrrolidin loses i etylacetat og blandes med 2,8 g metansulfonsyre. Det krystallinsk utfelte salt renses ved omkrystallisering fra isopropanol idet man får 2-/^-/Xdifenylmetyl)-imino7-2-fenyl-etyliden.7-pyrrolidin-(1:l)-metansulfonat med smeltepunkt 212 - 213°C under spaltning.

Eksempel 8

9,9 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-tetrafluorborat opplbses i 50 ml isopropylamin og opplbsningen kokes 18 timer under tilbakelbp. Deretter avdestilleres overskytende isopropylamin, residuet opplbses i

metylenklorid og opplbsningen ekstraheres under tilsetning av is to ganger med l-n natjbonlut og vaskes én gang med vann. Den organiske fase tbrkes over natriumsulfat og inndampes. Det. som olje gjenblivende rå 2-/2-(isopropylimino)-2-fenyletyliden7-heksahydro-lH-azepin opplbses i etylacetat. Det etter tilset-

ning av 2,8 g metansulfonsyre utskilte sålt renses ved omkry-stalli sering fra aceton, idet man får 2-/2-(isopropylimino)-2-fenyletyliden7-heksahydro-lH-azepin-(1:1)-metansulfonat med smeltepunkt 155 - 157°C under spaltning.

Det som utgangsstoff anvendte 2-/2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-tetrafluorborat fremstilles som folger: a) Til en opplbsning av 10,1 g (0,1 mol) heksahydro-2H-azepin-2-tion i 100 ml metylenklorid tildryppes langsomt ved værelsetemperatur en opplbsning av 21 g (0,105 mol) 2-bromacetofenon i 50 ml metylenklorid. Opplbsningen omrbres 18 timer ved værelsetemperatur, blandes deretter med is, vaskes to ganger med mettet natriumbikarbonatopplbsning og en gang med mettet natriumkloridopplbsning, tbrkes over natriumsulfat og filtreres. Filtratet lar man stå 4 timer ved værelsetemperatur, idet far-gen går over fra gul til rod og avspaltihg av svovel fra det forst dannede 2-/"(heksahydro-2H-azepin-2-yl)-tio7-acetofenon fullstendiggjor seg. Opplbsningsmidlet avdampes deretter i vakuum, residuet opptas i eter, opplbsningen filtreres to ganger etter hverandre med aktivkull, filtreres og filtratet inndampes til omtrent 100 ml. Ved avkjbling av denne opplbsning i is-natriumklorid-bad utkrystalliserer 2-(heksahydro-2H-azepin-2-yliden)-acetofenon. Etter omkrystallisering fra eter-heksan smelter det ved 73 - 74°C.

b) 60 g (0,315 mol) trietyloksonium-tetrafluorborat og 64,8 g (0,30 mol) 2-(hekshydro-2H-azepin-2-yliden)-acetofenon

opplbses i 500 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen lar man stå 48 timer ved værelsetemperatur, inndamper deretter til lite volum og blander den gjenblivende olje med etylacetat. Derved utkrystalliserer det r[å1 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-tetrafluorborat med smeltepunkt 136 - 138°C under spaltning. Etter tbrking i vakuum ved 50°C kan dette pro-dukt anvendes direkte videre.

Eksempel 9

8,8 g (0,03 mol) 2-/2-etoksy-2-(2-tienyl)-etenyl7-l-pyrrolin-tetrafluorborat opplbses i 30 ml isopropylamin. Opplbsningen kokes 18 timer under tilbakelbp og derpå avdampes overskytende isopropylamin i rotasjonsfordamper. Det brune re-

siduum opplbses I metylenklorid, is tilsettes,opplbsningen ekstraheres to ganger med l-n natronlut, tbrkes over natriumsulfat og inndampes. Det som etterhvert krys talli safende olje dannede rå 2-/2-(isopropylimino)-2-(2-tienyl)-etyliden7-pyrrolidin

opplbses i etylacetat og opplbsningen blandes med 2,8 g metansulfonsyre. Det utskilte salt frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropanol/eter. Man får 2-/2-(isopropylimino)-2-(2-tienyl)-etyliden7-pyrrolidin-(1:1)-metansulfonat med smeltepunkt 144 - 146°C under spaltning. Det som utgangsstoff anvendte 2-<:>/2-,etoksy-2-(2-tienyl-etenyl7-l-pyrrolin fremstilles som folger:

a) Til en opplbsning av 30,3 g (0,3 mol) 2-pyrrolidintion i 200 ml metylenklorid tildryppes under isavkjbling i lbpet av 30 minutter en opplbsning av 74 g (0,76 mol) nyfremstilt 2-(brom-acetyl)-tiofen /J.Amer.Chem.Soc. 71, 10 (1949), sammenlign ogsåi Houben-Weyl 4. opplag, bind 5/4, side 1827 i 100 ml karbonte.traklorid, idet det med en gang danner seg en lysebrun utfelling. Reaksjonsblandingen omrbres ennå ytterligere 20 minutter ved værelsetemperatur og deretter frafiltreres ut-fellingen og vaskes med metylenklorid. Til frigjbring av basen suspenderes det rå hydrobromidet i metylenklorid, blandes med is og omrbres med så meget etterhvert tilsatt mettet natriumbikarbonatopplbsning av vannfasen viser en blivende alkalisk reaksjon. Den organiske,fase atskilles deretter, tbrkes over natriumsulfat og inndampes i rotasjonsfordamper ved ca. 40°C, idet det blir tilbake 2-//2-(l-pyrrolin-2-yl)-tio7-acetyl7-tiofen som brun olje.

b) Det ifblge punkt a) dannede råprodukt opplbses i en blanding av 250 ml toluen og 50 ml trietylfosfitt og oppvarmes

2,5 timer ved 80°C. Ved avkjbling av reaksjonsblandingen i isbad bringes reaksjonsproduktet til krystallisering, frafiltreres "deretter og vaskes med eter. Omkrystallisering fra etylacetat-heksan gir 2-/2-(2-pyrrolidinyliden)-acetyl7-tiofen med smeltepunkt 149 - 150°C.

c) 5,5 g (0,03 mol) 2-/2-(2pyrrolidinyliden)-acetyl7-tiofen og 6,26 g (0,033 mol) trietyloksonium-tetraborfluorat

opplbses sammen i 30 ml metylenklorid og opplbsningen omrbres 2,5 timer ved værelsetemperatur. Deretter utfelles reaksjonsproduktet ved tilsetning av ca. 100 ml etylacetat, frafiltreres

og vaskes med etylacetat. Omkrystallisering fra aceton-heksan gir 2-./2<-e>toks<y->2-(2-tien<y>l)-eten<y>l7-l-pyrrolin-tetrafluorborat mec smeltepunkt 148 - 151°C under spaltning, som anvendes direkte videre etter torking i vakuum ved 50°C.

Eksempel 10

Ved koking av opplbsningen av 9,1 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat i 25 ml piperi-din i 12 timer under tilbakelbp og opparbeidelse analogt eksempel 1 fremstiller man det rå 2-(2-(l-piperidyl)-2-fenyl-etenyl7-1- pyrrolin. Ved tilsetning av 2,8 g metansulfonsyre til opplbsningen av den rå base i isopropanol, inndampning av denne opplbsning i rotasjonsfordamper og omkrystallisering av residuet fra aceton-heksan fåes 2-/2-(l-piperidyl)-2-fenyletenyl7-l-pyrrolin-(l:l)-metansulfonat med smeltepunkt 123 - 124°C.

Eksempel 11

Ved oppvarming av opplbsningen-av 9,1 g (0,03 mol) 2- (2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat i 20

ml N-metyl-cykloheksylamin i 2 timer ved 100°C og opparbeidelse analogt eksempel 1, fremstiller man det rå 2-/2-(N-metyl-cykloheksylamino)-fenyletenyl7-l-pyrrolin. Ved tilsetning av 2,8 g metansulfonsyre til opplbsningen av den rå base i isopropanol, inndampning av denne opplbsning i rotasjonsfordamper og omkrystallisering av residuet fra etylacetat fåes 2-/2-(N-metyl-cyklpheksylamino)-fenyletenyl7-l-pyrrolin-(1:1)-metan-sulf onat med smeltepunkt 163 - 164°C.

Eksempel 12

62,7 g (0,33 mol) trietyloksoniumtetrafluorborat opplbses i 120 ml metylenklorid og opplbsningen avkjbles i isbad.

I lbpet av 30 minutter tildryppes en opplbsning av 65,1 g (0,3 mol) p-metoksy-2-(2-pyrrolidinyliden)-acetofenon med smeltepunkt 134 - 135°C, fremstilt helt analogt eksempel 2 a) og 2b),

i 450 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrbres 3 timer ved 0°C, deretter avdampes metylenkloridet i rotasjonsfordamper ved 30°C og den brune, oljeaktige resten tbrkes i hbyvakuum ved værelsetemperatur.

Det således dannede rå 2-/2-(p-metoksyfenyl-2-etoksy-etenyl7-l-pyrrolin-tetrafluorborat opplbses direkte i 180 ml cykloheksylamin og den brune opplbsning oppvarmes 2,5 timer ved 100°C. Opparbeidelsen foregår analogt eksempel 2, idet det rå, oljeaktige 2-/2-(p-metoksyfenyl)-2-(cykloheksylimino)-etyliden7-pyrrolidin opplost i 300 ml isopropanol blandes med en opplbsning av 18,6 g furmarsyre i isopropanol og bringes ved tilsetning av aceton til krystallisering. Etter omkrystal-lisasjon fra aceton-vannblanding (6:1) smelter 2-/2-(2-(p-métoksyfenyl)-2-(cykloheksylimino)-etyliden7-pyrrolidin-(1:1)-fumarat ved 192 - 193°C under spaltning.

Analogt vil man av 65,1 g (0,3 mol) m-metoksy-2-(2-pyrrolidinyliden)-acetofenon med smeltepunkt 93 - 94°C få det rå 2-/2-(cykloheksylimino)-2-(m-metoksyfenyl)-etyliden7-pyrro-lidin og herav dets (1:1)-metansulfonat med smeltepunkt 137 - 138°C (fra isoprop.anol-åceton).

Likeledes analogt vil man idet det gås ut fra 65,1 g (0,3 mol) o-metoksy-2-(2-pyrrolidinyliden)-acetofenon med smeltepunkt 100°C få 2-/2-(o-metoksyfenyl)-2-(cykloheksylimino)-etyliden7-pyrrolidin som'etter omkrystallisering fra ligroin smelter ved 91 - 92°C.

Eksempel 13

9,5 g (0,03 mol) 2-/2-(p-metylfenyl)-2-etoksy-etenyI")-1- pyrrolin-tetrafluorborat opplbses i 20 ml cykloheksylamin og oppløsningen oppvarmes 2,5 timer ved 100°C. Opparbeidelsen foregår analogt eksempel 2, idet det rå, krystalliserende 2- /2-(p-metylfenyl)-2-(cykloheksylimino)-etyliden7-pyrrolidin opplbses i etanol og blandes med en varm etanolisk opplbsning av 3 g fumarsyi;e. Det dannede salt frafiltreres pg omkrystalliseres fra isppropanol, idet det fåes 2-/2-(p-metylfenyl)-2-(cykloheksylimino)-etyliden7-pyrrolidin-(1:1)-fumarat med smeltepunkt 201 - 202°C under spaltning.

Utgangsstoffet fremstilles som folger:

a) 62,7 g (0,33 mol) trietyloksoniumtetrafluorborat opplbses i 120 ml metylenklorid og opplbsningen avkjbles til

0°C. I lbpet av 30 minutter tildrypper man en opplbsning av 60,3 g (0,3 mol) p-metyl-2-(2-pyrrolidinyliden)-acetofenon med smeltepunkt 143 - 144°C, fremstilt analogt eksempel 2a) og 2b), i 370 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrbres 3 timer ved 0°C, deretter avdampes metylenkloridet i rotasjonsfordamper ved ca. 30°C og det gule, oljeaktige, residuum krystalliseres

fra etylacetat. Produktet frafiltreres, vaskes med etylacetat, tbrkes i vakuum ved 50°C og anvendes videre uten ekstra rensing. Eksempel 14

9,1 g (0,03 mol) 2-(etoksy-2-fenyl-etenyl)-2-imidazo-lin-tetrafluorborat opplbses i 30 ml cyklopentylamin og opp-løsningen oppvarmes under nitrogen i 18 timer ved 100°C. Deretter avdestilleres. i rotasjonsfordamper det overskytende cyklopentylamin såvidt som mulig, residuet opplbses i metylenklorid og opplbsningen ekstraheres under tilsetning av is til frigjbring av basen og fjerning av bortetrafluorhydrogensyre flere ganger med l-n natronlut. Den organiske fase tbrkes over natriumsulfat, inndampes og residuet dampes inn ennå to ganger med toluen i vakuum for fjerning av resterende cyklopentylamin. Den gjenblivende olje opptas i isopropanol og blandes med 3 g metansulfonsyre. Ved tilsetning av etylacetat utfelles saltet og omkrystalliseres deretter fra ren isopropanol. Derved fåes 2-/2-fenyl-2-(cyklopentylamino)-etenyl7-2-imidazolin-(1:1)-metansulfonat med smeltepunkt 184 - 86°C.

Det som utgangsstoff anvendte 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-2-imidazolin-tetrafluorborat fremstilles"som folger:

20 g (0,105 mol) trietyloksoniumtetrafluorborat opplbses i

200 ml metylenklorid. Hertil har man under isavkjbling 18,8 g (0,1 mol) krystallinsk 2-(2-imidazolidinyliden)-acetofenon (smp. 211 - 12°C, krf. J. Klosa, Arch. Pharmaz. 286, 397 (1953)). Etter avslutningav den lett eksoterme reaksjon omrbres reaksjonsblandingen, en klar gul opplbsning, i 16 timer ved værelsetemperatur, inndampes deretter i roiksjonsfordamper til tbrrhet.og det krystallinske residuum oppslemmes med 300 ml etylacetat. Suspensjonen avkjbles til 5°C og krystallene fra-suges idet man får 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-2-imidazolin-tetrafluorborat med smeltepunkt 151 - 152°C. Produktet anvendes videre etter tbrking i vakuum ved 60°C uten ekstra rensing.

Eksempel 15

20 g (0,105 mol) trietyloksonium-tetrafluorborat opplbses i 100 ml metylenklorid og opplbsningen avkjbles i isbad. I lbpet av 30 minutter tildryppes en opplbsning av 22,9 g (0,1 mol) l-Ienyl-2-(2-pyrrolidinyliden)-l,3-butandion i 70 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrbres deretter i 4 timer ved værelsestemperatur, metylenkloridet avdampes i rotasjonsfordamper ved 30°C og det oljeaktige residuum tbrkes i hbyvakuum ved værelsetemperatur. Det således.dannede rå 3-etoksy-l-fenyl-2-(1-pyrrolin-2-yl)-2-buten-l-on-tetrafluorborat opplbses direkte i 80 ml cykloheksylamin, idet reaksjonsblandingen oppvarmer seg. Man lar den stå ca. 15 timer ved værelsetemperatur og avdestillerer deretter overskytende cykloheksylamin i rotasjonsfordamper. Den gjenblivende saltblanding opptas i metylenklorid, og opplbsningen ekstraheres under tilsetning av is flere ganger med l-n håtronlut. Den organiske fase tbrkes over natriumsulfat, inndampes og residuet inndampes for fjerning av resterende cykloheksylamin flere ganger med litt toluen i vakuum. Den gjenblivende olje tbrkes i hbyvakuum og kromatograferes deretter på en kiselgelsbyle med etylacetat som elueringsmiddel. Hovedfraksjonene forenes, opplbses i isopropanol og blandes med en varm opplbsning av ca. 6 g fumarsyre i etanol. Det derved dannede salt frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropanol. Derved får man 3- (cykloheksylamino)-l-fenyl-2- (1-pyrrolin-2-ylj) j 2-buten-l-on-(l:l)-fumarat med smeltepunkt 170 - 172°C.

Utgangsstoffet fremstilles som folger:

a) 9,9 g (0,1 mol) 2-metoksy-l-pyrrolin og 24,4 g

(0,15 mol) 1-fenyl-l,-3-butandion blandes og oppvarmes sammen

under nitrogenatmosfære og omrbring i 18 timer i oljebad ved 100°C. Den morke reaksjonsblanding avkjbles til 60°C og blandes med 500 ml heksan. Ved videre avkjbling til værelsetemperatur utkrystalliserer reaksjonsEpoduktet. Ved omkrystallisering fra etylacetat-heksan får man 1-fenyl-2-(2-pyrroli-dinyliden)-l,3-butandion med smeltepunkt 106 - 108°C.

Eksempel 16

9,1 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat oppvarmes i 12,5 g(0,l mol) 3-azabicyklo/3.2.27nonan i 30 minutter ved 110°C, idet tetrafluorboratet av reaksjonsproduktet faller direkte ut.

Reaksjonsblandingen avkjbles, fortynnes med isopropanol og filtreres. Det krystallierte filtergods oppslemmes i

■metylenklorid og ekstraheres for frigjbring av basen og fjern-

ing av tetrafluorborhyd.rogensyre flere ganger-.,med l-n natronlut. Etter avdampning av metylenkloridet blir det igjen det rå 2-/2-(3-azabicyklo/3.2.27non-3-yl)-2-fenyletenyl7-l-pyrrolin som opplbses i aceton og blandes med 2,8 g metansulfonsyre. Det ved tilsetning av heksan utfelte salt renses ved omkrystallisering fra aceton-heksan, idet man får 2/S-(3-aza-bi cyklo/3.2.27non-3-yl)-2-fenyl-etenyl7-l-pyrrolin-(1:1)-metansulfonat med smeltepunkt 172 - 173°C under spaltning.

Eksempel 17

En blanding av 11,3 g (0,04 mol) 2-/2-(cykloheksylimino )-2-fenyl)-etyliden7-pyrrolidin (frigjort fra det ifblge eksempel 1 dannede fumarat) og 30 ml metyljodid omrbres 15 timer ved værelsetemperatur. De derved dannede gule krystaller frafiltreres og ettervaskes med eter. Derpå suspenderes filtergodset i 200 ml metylenklorid og ekstraheres for frigjbring av basen og fjerning av jodhydrogenet tre ganger med hver 100 ml l-n natronlut. Derpå inndampes den organiske fase, idet den rå base blir tilbake som gul olje. Denne olje opplbses i metanol, blandes med en metanolisk opplbsning av 2,2 g fumarsyre og inndampes under vakuum i rotasjonsfordamper. Residuet omkrystalliseres fra isopropanol idet man får l-metyl-2-/2-(cykloheksylimino)-2-fenyl-etyli den7-pyrroli din-fumarat-(1:1) med smeltepunkt 182 - 183°C

Eksempel 18

9,1 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat og 5,0 g (0,03 mol) cis-2-cyklo-heksylcyklopentylamin /Fremstilt ifblge J. Martin Grisar et al., J.Med.Chem. 16, 683, (l97327oppvarmes sammen i 2 timer ved 100°C. Smeiten avkjbles deretter, opptas i metylenklorid og denne opplbsning ekstraheres hver en gang med l-n natronlut, med 2-n kaliumkarbonatopplbsning og med vann. Den organiske fase tbrkes over natriumsulfat og inndampes og det krystalliserende, rbdaktige residuum tbrkes kkort i hbyvakuum. Den rå base omkrystalliseres en gang fra isopropanol, opplbses deretter varmt i etylacetat og blandes med 1,5 g metansulfonsyre. Etter avkjbling frafiltreres det utskilte salt og omkrystalliseres fra metylenklorid/etylacetat. Det dannede 2-/2-(cis-2-cykloheksylcyklop entylimino)-2-fenyl-etyli åenj-pyrroli din-

metansulfonat-(1:1) smelter ved 179 - 180°C.

Analogt vil man idet det gås ut fra 9,1 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolidin-tetrafluorborat og 4,25 g 2-cykloheksyl-l-metyletylamin få 2-(/2-(2-cykloheksyl-1- metyletyl)-imino7-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin og herav dets (1:1)-metansulfonat med smeltepunkt 191 - 192°C.

Eksempel 19

Analogt fremgangsmåten omtalt i eksempel 18 blir

det av 14,5 g (0,0478 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat og 7,3 g (0,044 mol) trans-2-cyklo-heksylcyklopentylamin fremstilt det rå /2-£-(trans-2-cyklohek-sylcyklopentylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin7. Den rå base kromatograferes fra en kort kiselgelsbyle med metanol som elueringsmiddel. Hovedfraksjonene forenes, opplbses i metanol og blandes med en opplbsning av den ekvimolare mengde fumarsyre i metanol. Den metanoliske opplbsning inndampés og deib gjenblivende residuum utdrives med eter. Derved får man 2- (/2-(trans-2-cykloheksylcyklopentylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin-fumarat-(l:l) med smeltepunkt 157 - 158°C under spaltning.

Eksempel 20

Etter den i eksempel 18 omtalte fremgangsmåte blir det av 4,0 g (0,013 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat og 2,25 g (0,013 mol) 1-cykloheksyl-2-amino-pentan fremstilt 2-/2-/I-(cykloheksylmetyl)-butylimino7-2-f enyl-etyliden.7-pyrrolidin-fumarat-(1:1). I små smeltepunkt-rbr begynner de svakt gulaktige, hygroskopiske krystaller å skumme ved ca. 85°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 1-cykloheksyl-2-amino-pentan kan fremstilles ved hydrering av 3,7 g l-fenyl-2-amino-pentan-hydroklorid, opplost i 100 ml vann. Som katalysator anvendes 1,4 g 5% Rhodium-kull. Ved 70°C og 4 bar hydrogentrykk kommer hydreringen til stillstand etter ca.

4,5 timer, l-cykloheksyl-2-amino-pentan-hydrokloridet smelter ved 130 - 131°C

Eksempel 21

Etter den i eksempel 18 omtalte fremgangsmåte blir det av 10,4 g (0,034 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrro lin-tetrafluorborat og 6,2 g (0,034 mol) trans-4-cykloheksyl-cykloheksylamin (fremstilling sammenlign. D.V. Nightingale et al., J.Org.Chem. 17, 1017 (1952) fremstille 2-/2-(trans-4-cykloheksylcykloheksyl-imino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin. Den rå base kromatograferes på en kort kiselsoyle med en kihoroform-metanol-blanding (volumforhold 9:1) som elueringsmiddel. Hovedfraksjonene forenes, opplbses i etanolisk saltsyre, opplbsningen inndampes og det gjenblivende residuum utgnis med etylacetat» Derved får man 2-/2-(trans-4-cyklo-heksylcykloheksyl-imino)-2-fenyl-etyliden.7-pyrrolidin-hydroklorid-(l:l) med smeltepunkt 243 - 244°C.

Eksempel 22

Analogt eksempel 1 vil man, idet det gås ut fra 9,5 g 2-(2-etoksy-2-fenyl-etpnyl)-3,4,5,6-tetrahydropyridin-tetrafluorborat og 30 ml cykloheksylamin få 2-/T2-fenyl-2-(cyklo-heksylamino)-etenyl7-3,4,5,6-tetrahydropyr.idin og herav dets (1:1)-metansulfonat med smeltepunkt 172 - r73°C, og idet det gås ut fra 9,5 g 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-3,4,5,6-tetra-hydropyridin-tetrafluorborat og 30 ml dietylamin få 2-/2-fenyl-2-(dietylamino)-etenyl7-3,4,5,6-tetrahydropyridin og herav dets (l:l)-fumarat med smeltepunkt 169 - 170°C (fra isopropanol) .

Det som utgangsstoff nbdvendige 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyridin-tetrafluorborat fremstilles som folger: a) 12,7 g (0,1 mol) 2-etoksy-3,4,5,6-tetrahydropyridin og 24,4 g (0,15 mol) 1-fenyl-l,3-butandion blandes og oppvarmes sammen under nitrogenatmosfære og omrbring 32 timer i oljebad ved 100°C. Reaksjonsblandingen avkjbles og kromatograferes deretter på kiselgel med etylacetat-heksan-blanding (1:1) som elueringsmiddel. Hovedfraksjonene forenes og krystalliseres fra eter idet det fåes l-fenyl-2-(2-piperidinyliden)-l,3-butan-dion som gulte krystaller med smeltepunkt 80 - 81°C. b) 12,15 g (0,05 mol) l-fenyl-2-(2-piperidinyliden5-l,3-butandion innfores i en tilberedt opplbsning av 3,5 g natrium-i 120 ml etanol. Reaksjonsblandingen kokes deretter 40 minutter under tilbakelbp. Etter avkjbling nbytraliseres det med iseddik og frafiltreres fra natriumacetat. Filtratet inndampes i rotasjonsfordamper og residuet opplbses i metylenklorid. Man ekstraherer opplbsningen IBlere ganger med vann, tbrker den organiske fase over natriumsulfat og avdamper opplbsningsmidlet i rotasjonsfordamper. Det oljeaktige residuum krystalliseres fra eter/heksen idet man får 2-(2-piperidinylidéh)-acetofenon med smeltepunkt 59 - 60°C. c) 4,1 g (0,022 mol) trietyloksonium-tetrafluorBorat opplbses i 50 ml metylenklorid og opplbsningen avkjbles i isbad.

I lbpet av 15 minutter tildryppes en opplbsning av 4,2 g (0,02 mol) 2-(2-piperidinyliden)-acetofenon i 20 ml metylenklorid. Deretter omrbres reaksjonsblandingen 15 timer ved værelsetemperatur. Den gule reaksjonsopplbsning inndampes i rotasjonsfordamper til et lite volum og bringes ved tilsetning av etylacetat til krystallisering. Det utfelte rå 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyridin-tetrafluorborat med smeltepunkt 143 - 144°C anvendes videre uten ekstra rensing etter tbrking i vakuum ved 60°C.

Eksempel 25

Analogt eksempel 1 vil man idet det gås ut fra 7,2 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-l-propenyl)-l-pyrrolidin-tetrafluorborat (sammenlign Heiv. Chim. Acta 54, 722 - 3 (1971)) og 30 ml tert.-, butylamin få 2-/2-(tert.butylimino)-propyliden7-pyrrolidin og herav dets (l:l)-metansulfonat med smeltepunkt 154 - 155°C (fra etylacetat/acetonitril), og idet det gås ut fra 7,2 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-l-propenyl-l-pyrrolin-tetrafluorborat og 20 ml N-metyl-cykloheksylamin få 2-/2-(N-metyl-cykloheksyl-amino)-l-propeiryl7-l-pyrrolin og herav dets (l:l)-fumarat med smeltepunkt 152 - 153°C (fra isopropanol).

Eksempel 24

Analogt eksempel 8 vil man når det gås~ut fra 9,9 g (6,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-tetrafluorborat og 20 ml cykloheksylamin få 2-/2-(cykloheksylimino) -2-fenyl-etyliden7-heksahydro-lH-azepin og herav dets (lM)-fumarat med smeltepunkt 169 - 170°G (fra isopropanol), og gående ut fra 9,9 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin-tetrafluorborat og 40 ml dietylamin få 2-/2-(dietyl-amino)-2-fenyl-etenyl7-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin og herav dets (1:1)-metansulfonat med

smeltepunkt 122 - 124°C (fra isopropanol).

Eksempel 25

Analogt eksempel 14 vil man når det gås ut fra 9,1 g (0,03 mol) 2-(2-etoksy-2-fenyl-etenyl)~2-imidazdlin-tetrafluorborat og 45 g 2,6-dikloranilin få det rå 2-/2-fenyl-2-(2,6-dikloranilino)-etenyl7-2-imidazolin og herav dets (1:1)-fumarat med smeltepunkt 207 - 208°C (fra etanol/eter).

Eksempel 26<*>

Analogt eksempel 15 vil man når det gås ut fra 34,5 g (0,1 mol) rått 3-etoksy-l-fenyl-2-(1-pyrrolin-2-yl)-2-buten-l-on-tetrafluorborat og 80 ml dietylamin få 3-(dietylamino)-l-fenyl-(2-(l-pyrrolin-2-yl)-2-buten-l-on og herav dets (1:1)-fumarat.

Eksempel 27

Ifblge den i eksempel 18 omtalte fremgangsmåte blir det av 5,'4 g (0,0167 mol) 2-(l-metyl-2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-1- pyrrolin-tetrafluorborat og 5 ml cykloheksylamin fremstilt 2- /I-metyå-2-(cykloheksylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin. Den rå base kromatograferes på en kort kiselgelsbyle. Man eluerer forst med kloroform, deretter med kloroform-metanol-blanding (volumforhold 9:1). Hovedfraksjonene forenes, opplbses i etanolisk saltsyre, opplbsningen inndampes og det gjen-blivenede residuum utgnis med etylacetat. Det dannede rå hydroklorid omkrystalliseres fra en etylacetat-isopropanol-blanding. Derved får man 2-/I-metyl-2-(cykloheksylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin-hydroklorid med smeltepunkt 264 - 265°C under svak spaltning.

Utgangsstoffet fremstilles som folger:

a) 17,0 g oc-(2-pyrrolidinyliden-acetofenon og 11,3 g kalium-tert.butoksyd opplbses i en blanding av 8 ml dimetylformamid og 170 ml benzen. I lbpet av 30 minutter tildryppes en opplbsning av 25 g metyljodid i 25 ml benzen. rReaksjbns-blandingen oppvarmer seg derved inntil 38°C. Man omrbrer den 2 timer ved værelsetemperatur, blander det deretter med ytterligere 2,5 g kalium-tert.butoksyd og omrbrer ytterligere 15 timer ved værelsetemperatur. Den uklare reaksjonsblanding klarfiltreres ved hjelp av diatomenjord, inndampes og inndamp-ningsresten kromatograferes på en kiselgelsbyle med en etyl-

Claims (11)

1. acetat-heksanblanding (volumforhold 1:1). Derved får man 2-metyl-2-(2-pyrrolidinyliden)-acetofenon med smeltepunkt 91 - 92°C (fra cykloheksan). b) Etter den i eksempel 1 omtalte fremgangsmåte vil man fra 32,5 g 2-metyl-2-(2-pyrrolidinyliden)-acetofenon og 3,33 g trietyloksonium-tetrafluorborat få det rå 2r (1-metyl-2-etoksy-2-fenyl-etenyl)-l-pyrrolin-tetrafluorborat. Dette er en tykt-flytende olje som kan omsettes uten videre rensing med cykloheksylamin. Eksempel 28 5 g (0,025 mol) N-(a-metylbenzyliden)-cykloheksyl- . amin, 5,6 g (0,05 mol) 2-etoksy-pyrrolin og 2,4 g (0,025 mol) metansulfonsyre oppvarmes sammen i 2 timer under omrbring ved 100°C. Deretter avkjbles reaksjonsblandingen, fortynnes med etylacetat og etter begynnende krystallisering avkjbles med is. Det dannede salt frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropanol/ eter , idet det fåes 2-/2-(cykloheksylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin-metansulfonat-(1:1) med smeltepunkt 186 - 187°C Det som utgangsstoff anvendte N-(a-metylbenzyliden)-cykloheksylamin fremstilles som folger: 12 g (0,1 mol) acetofenon og 12 g (0,12 mol) cykloheksylamin opplbses i 200 ml toluen. Man tilsetter 0,1 g p-toluensulfonsyre og koker opplbsningen i 15 timer under tilbakelbp idet reaksjonsvannet atskilles ved hjelp av en vannut-skille.r. Deretter avdampes toluenet i rotas jonsf ordamper og residuet destilleres i hbyvakuum idet N-(a-metylbenzyliden)-cykloheksylamin går over ved 99 - 101°C / 0,001 Torr. 1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye iminoforbindelser med den generelle formel I

   hvori R-j_ "betyr en alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonrest, en eventuelt substituert fenyl eller en eventuelt ringsubstituert mon- eller difenyllaverealkyl, R2 betyr eventuelt substituert fenyl, eventuelt substi tuert monocyklisk heteroaryl eller laverealkyl, R-^ betyr hydrogen, laverealkyl, en med Rg til en femring forbundet karbonylgruppe eller gruppen Rg-CO-hvori Rg betyr laverealkyl eller eventuelt substituert fenyl, R^ betyr, hvis det er tilstede, hydrogen eller laverealkyl som med R-^ også kan være forbundet til en fem-til syv-ring som som ringledd også kan inneholde to aromatiske ringkarbonatomer av en eventuelt substituert fenyl- eller f enyllaver ealkylr est R-^ og som seks- eller syv-ring også epoksy eller laveralkylimino, som er atskilt med to resp. minst to karbonatomer fra det i formel I angitte nitrogenatom, R^ betyr, hvis det er tilstede, hydrogen eller lavere alkyl, A betyr en eventuelt forgrenet laverealkylen med 2 til (5-n^ -ng) kjedeledd, Z betyr epoksy, epitio, imino eller laverealkylimino og m-L og mg betyr null eller 1, eller sammen alltid 1, n^ betyr 1 eller hvis Z betyr imino eller laverealkyl imino og ng er 1, også kan bety null, og ng betyr null eller 1, og to ekstrabindinger, enten tilsvarende den stiplede eller tilsvarende den punkterte linje foreligger og i fbrstnevnte tilfelle betyr m^ null og i sistnevnte tilfelle betyr mg null, samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel II

   hvori X^ betyr laverealkoksy eller sammen med Y-^ oksoresten, Y-^ betyr laverealkoksy, sammen med Yg en ekstrabinding eller sammen med X oksoresten, og Yg betyr hydrogen eller sammen med Y^ eller en ekstrabinding, Y^ betyr sammen med Yg eller Y^ en ekstrabinding, og Y^ betyr hydrogen, laverealkyl eller sammen med Y^ en ekstrabinding og Rg, R^ , A, Z, n^ .og ng har den under formel I angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel III

   hvori R, a har den under formel I for R^ angitte betydning, imidlertid betyr alltid hydrogen hvis i forbindelsen med den generelle formel II betyr laverealkyl, og R-j_ har den under formel I angitte betydning ellerb) en forbindelse med den generelle formel IV

   hvori Xg betyr en avspaltbar gruppe, spesielt laverealkoksy, laverealkyltio eller halogen, fremfor alt klor, og A, Z, n^ og ng har den under formel I angitte betydning, eller et syreaddisjonssalt herav omsettes med en forbindelse med den generelle formel V

   hvori R-p Rg og R^ har den undsr formel I angitte betydning eller med et syreaddisjonssalt herav, og/eller c) i en.dannet forbindelse med den generelle formel I, hvori som R^ eller R^ foreligger et hydrogenatom eller i en forbindelse svarende til en slik forbindelse, som istedenfor resten R^ inneholder et hydrogenatom erstatte de respektivt to nevnte hydrogenatomer med laverealkyl, og hvis onsket overfores en dannet forbindelse med den generelle formel I i et syreaddisjonssalt respektivt fra et dannet syreaddisjonssalt frigjbres forbindelsen med den generelle formel I.
2. 2. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles iminoforbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R-^ betyr en alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonrest med maksimalt 12 karbonatomer, Rg betyr en eventuelt med loverealkyl, laverealkoksy, halogen inntil atomnummer 35 og/eller trifluormetyl substituert fenyl- eller tienylrest, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R^ betyr, hvis den er tilstede, laverealkyl eller sammen med R-^ en toverdig alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonrest med minst 4 og maksimalt 7 karbonatomer mellom de to bindesteder og tilsammen 4 til 10 karbonatomer, eller etylenoksyetylen-resten, R^ betyr, hvis den er tilstede, hydrogen eller laverealkyl og A, Z, m^ , mg, n^ og ng har den i krav 1 angitte betydning, samt deres farmasbytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
3. 3. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles iminoforbindelser med.den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R-^ betyr en alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonrest med maksimalt 12 karbonatomer, R2 betyr en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen inntil atomnummer 35 og/eller trifluormetyl substituert fenyl- eller tienylrest, R^ betyr hydrogen eller laverealkyl, R^ betyr, hvis den er tilstede, laverealkyl eller sammen med R-^ en toverdig alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonrest med minst 4 og maksimalt 7,karbonatomer. mellom de to bindesteder og tilsammen 4 til 10 karbonatomer eller etylenoksyetylen-resten, Rpj , hvis den er tilstede, hydrogen eller laverealkyl, og og mg har den i krav 1.angitte betydning, n-^ betyr 1 og n2 betyr null og samtidig betyr A etylen, tri metylen eller tetrametylen, eller n-j^ betyr null, n2 betyr 1, Z betyr imino eller laverealkylåmino og samtidig betyr A etylen, samt deres farmasbytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
4. 4. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles iminoforbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R-^ betyr en alifatisk hydrokarbonrest med maksimalt 8 eller en cykloalifatisk hydrokarbonrest med maksimalt 12 karbonatomer, R2 betyr en eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen inntil atomnummer 35 og/eller trifluormetyl substituert fenylrest eller en eventuelt med laverealkyl og/eller halogen med inntil atomnummer 35 substituert tienylrest og R-^ betyr hydrogen, R^ betyr, hvis den er tilstede, laverealkyl eller sammen med R-^ en toverdig alifatisk eller cykloalifatisk hydrokarbonrest med minst 4 og maksimalt 7 karbonatomer mellom de to bindesteder og tilsammen 4 til 10 karbonatomer, eller etylenoksyetylen-resten, R^ betyr, hvis den er tilstede, hydrogen eller laverealkyl, m-L og m2 har den i krav 1 angitte betydning, n^ betyr 1, A betyr etylen, trimetylen eller tetrametylen og n2 betyr null og således bortfaller Z, samt deres farmasbytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
5. 5. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles iminoforbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R-^ betyr en alifatisk hydrokarbonrest med maksimalt 8 karbonatomer eller en cykloalifatisk hydrokarbonrest med maksimalt 12 karbonatomer, R2 betyr en eventuelt med metyl, metoksy eller halogen inntil atomnummer 35 substituert fenylrest eller en tienylrest, R^ betyr hydrogen, R^ betyr, hvis den er tilstede, laverealkyl eller sammen med R^ _ tetra- til heksametylen, R^ betyr, hvis den er tilstede, hydrogen eller laverealkyl og A betyr etylen, trimetylen eller tetrametylen, m-^ og m2 har den i krav 1 angitte betydning, n^ betyr 1 og n2 betyr null og således bortfaller Z, samt deres farmasbytisk godtagbare salter.
6. 6. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles iminoforbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel I, hvori R-^ betyr, en over eib sekundært eller tertiært karbonatom bundet, mettet alifa tisk hydrokarbonrest med maksimalt 8 karbonatomer eller en mettet cykloalifatisk hydrokarbonrest med 5 til 12 karbonatomer, Rg betyr en eventuelt med metyl, metoksy eller halogen inntil atomnummer 35 substituert fenylrest eller en tienylrest, R^ betyr hydrogen, R^ , hvis den er tilstede, betyr laverealkyl eller sammen med R-^ tetra til heksametylen, R^ betyr, hvis den er tilstede, hydrogen eller laverealkyl og A betyr etylen, m-^ og m2 har den i krav 1 angitte betydning, n-^ betyr 1 og n2 betyr null og således bortfaller Z, samt deres farmasbytisk .godtagbare syreaddisjonssalter.
7. 7. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakt er i-, sert ved at det fremstilles 2-/2-(cykloheksyl-imino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin og dets farmasbytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
8. 8. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 2-/2-(cis-2-cykloheksyl-cyklopentylimino)-2-fenyl-etyliden7-pyrrolidin og dets farmasbytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
9. 9. Modifikasjon av fremgangsmåten ifblge krav 1 og dens fortrinn, karakterisert ved at fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn eller gås ut fra en på et eller annet trinn som mellomprodukt forekommende forbindelse og de manglende trinn gjennomfores eller et utgangsstoff dannes under reaksjonsbetingelsene og anvendes eventuelt i form av et salt.
10. 10. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at.det anvendes et optisk aktivt utgangsstoff som racemat eller som isolerte antipoder eller ved nærvær av di—stereomeri enten en racematblanding eller et bestemt racemat eller en isolert antipode, eventuelt i form av et salt.
11. 11. Fremgangsmåte ifblge krav 1, karakterisert ved at det oppdeles et som racemat eller racematblanding dannet sluttstoff og/eller oppspaltes i dets antipoder.