NO770992L - Fremgangsm}te for fremstilling av 2-nitroindandionderivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører visse 2-nitroindandionderivater, farmasøytiske preparater som omfatter slike forbindelser, og fremgangsmåter for fremstilling av dem.

Det er velkjent at noen typer av celler, aktiveres ved visse antistoff/antigen kombinasjoner og frigjør substanser som

t medierer den allergiske respons. Det er blitt rapportert at SRS-A

(den langsomt-reagerende substans for anafylakse) spiller en viktig rolle ved utviklingen av allergiske og astmatiske fenomener.

2-nitroindan-l,3-dionderivatene i henhold til oppfinnelsen ikke bare inhiberer virkningen avSRS-A, men de forhindrer også frigjøring av mediatorene fra aktiverte celler. De er derfor nyttige ved profylakse og behandling av allergiske sykdommer. Eksempler på slike sykdommer inkluderer bronkial-astma, rinitt og allergisk eksem.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav: hvcrr R, og R2er like eller forskjellige og representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl eller lavere alkoksy, ellerR^og R2, når de er på tilstøtende karbonatomer, representerer en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer eller en 1,4-buta-l,3-dienylengruppe, og A representerer en gruppe av formel (II):

hvor. X er en binding eller et oksygenatom og Q representerer en lineær alkylengruppe som inneholder 1-9 karbonatomer, idet én metylengruppe innen gruppen Q, som ikke er en metylengruppe som er kovalent bundet til et eteroksygen, eventuelt ér substituert

. med hydroksyl, og , R4, R,., R^og R^ hver representerer hydrogen, halogen, nitro, hydroksy, cyano, karboksyl, amino, lavere

alkyl, lavere a.lkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, lavere acyl, lavere acyloksy, mono- og di-lavere alkylamino, mono- og di-lavere acylamino, fenyl, lavere alkyl-fenyl, fenoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, eller.hvilke som helst to av R^ til R^, når de er på tilstøtende karbonatomer', sammen representerer en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer, eller en 1,4-buta-l,3-dienylengruppe.

Slik de her brukes, betyr betegnelsene lavere alkyl, lavere alkenyl og lavere alkynyl, lavere alkoksy og lavere acyl slike grupper som inneholder fra 1-6 karbonatomer.

Uttrykket 2-nitroindan-l,3-dion-kjerne betyr her en gruppe av formel (III):

og de posisjoner som det er referert til ved nummere i 2-nitrb-indan-1,3-dionet er som angitt ovenfor. Når det her refereres til "fenylringen i substituenten A", betyr dette fenylringen som er vist i formel (II) som bærer s-ubstituentene, R^, R4, R5, R^ og R7og de posisjoner som er referert ved nummer i fenylringen i substituent A er som'angitt nedenunder:

Minst én, men ikke mer enn 4 av R-. til R^representerer passende hydrogen, og der hvor disse substituenter er noe annet enn hydrogen, foretrekkes det at de er forskjellige.

Eksempler på egnede lavere alkylsubstituenter som faller innen definisjonene avR^til R^er metyl, etyl, n- og iso-propyl, n-, iso og t-butyl.

Eksempler på egnede lavere alkenylgrupper representert ved 'R^-R^ er 2-propenyl; 2- og 3-butenyl; 2-, 3- og 4-pentenyl;

2- , 3-, 4- og .5- heksenyl; 1- og 2,-metyl-2-propenyl; 1-, 2- og 3- metyl-2- og 3-butenyl; 1-, 2-, 3- og 4-metyl-2, 3- og 4-pentenyl;

1- og 2-etyl-2-propenyl; 1-, 2- og 3-etyl-2- og 3-butenyl.

Eksempler på egnede lavere alkynylgrupper representert ved R^-R^ er 2- propynyl; 2- og 3-butynyl; 2-, 3- og 4-pentynyl.;

2- , 3-, 4- og 5- heksynyl; 1- og 2-metyl-2-propynyl; 1-, 2- og

3- metyl-2- og 3-butynyl; 1-, 2-, 3- og 4-metyl-2-, 3- og 4-pentynyl; 1- og 2-etyl-2-propynyl; 1-, 2- og 3-etyl-2- og 3-butynyl.

Eksempler på egnede lavere alkoksysubstituenter som faller innen definisjonene for R^til R^er metoksy, etoksy, n-

og iso- propoksy, n, iso- og t- butoksy. Eksempler på egnede lavere acylgrupper inkludert innen definisjonen avR^tilR^er acetyl, propionyl, n- og iso- butyryl. Eksempler på lavere alkoksykarbonyl-substituenter som er inkludert innen definisjonen for R^ til R^

er metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n- og iso-propoksykarbonyl,

n- og iso-butoksykarbonyl. Eksempler på lavere acyloksygrupper som faller innen definisjonen for R^ til R^ér acetoksy, propipnoksy, butyryloksy og pentanoyloksy. Disse tidligere nevnte eksempler for lavere alkyl-,og lavere acylgrupper er også egnet som eksempler på de lavere alkyl- og lavere acylgrupper som inneholdes i mono-og di-lavere alkyl- og lavere acylaminosubstituenter som .er inkludert innen definisjonen for R^ tilR^. De egnede halogenatomer som. er inkludert innen definisjonen for R^til R^ er fluor, klor og brom. Det mest egnede halogen er fluor.

De alkyl-, alkoksy-, alkenyl-, alkynyl-, acyl-, acyloksy- og alkoksykarbonylgrupper som er representert ved R-^tilR^. er gjerne uforgrenet. Hvis en sterkt substituert forbindelse av. formel (I) kr eves, vil det forstas at substituentene ma velges med hensyn på sterisk forlikelighet. Eksempelvis, hvis to eller tre av substituentene er grupper med kompleks stereokjemi, f.eks. sterkt forgrenede lavere alkyl-, lavere alkoksy- eller lignende grupper, så vil disse ikke oppta tilstøtende posisjoner.

Eksempler på lineære alkylengrupper som er representert ved Q, er metylen, etylen, propylen, butylen, pentylen, heksylen eller heptylen, Den eventuelle hydroksylgruppe kan oppta hvilken som helst posisjon på hvilke som helst av slike alkylengrupper andre'enn metylen bundet til et eter-oksygen. Det vil forstås i denne sammenheng at n-år et metylen innen gruppen Q er substituert med hydroksyl, så er det således substituerte metylen asymmetrisk.

Det skal derfor forstås at når,forbindelsene i henhold til oppfinnelsen refereres til her, så inkluderes blandinger av enantiomerer så vel som rene enantiomerer.

Innen den generelle ramme av forbindelser i henhold, til oppfinnelsen er det visse mer egnede undergrupper av forbindelser, avhengig av naturen av substituentene R, tilR^. således består en første, mer egnet undergruppe av forbindelsene av formel (I), hvor R^, R^, Rg, Rg og R^ er som tidligere definert, og R^ogR^.

er hydrogen eller lavere alkyl. Mer passende er bare én avR^ellerR^hydrogen mens den annen er en lavere alkylgruppe som fortrinnsvis opptar en posisjon som ligger nær både substituenten A og ring-sammenføyningen.

En annen, mer egnet gruppe av forbindelser som faller innen oppfinnelsens generelle ramme, er slike i hvilke fenylringen i substituenten A ikke bærer mer enn to polare grupper.

Denne klasse av forbindelser har formel (I), og R^og R2;er som tidligere definert, R^ er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere acyl, lavere acyloksy, lavere alkoksykarbonyl, fenyl, cyano, karboksyl, halogen, nitro, hydroksy, amino, mono- og di-lavere alkylamino, mono- og di-lavere acylamino,R^er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere'acyl eller lavere acyloksy eller lavere alkoksykarbonyl, og R,- er hydrogen eller en lavere

alkylgruppe, eller hvilke som helst to av R^, R^og R,-, når de er

på tilstøtende karbonatomer, representer en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer, eller en 1,4-buta-l,3-dienylengruppe, og Rg og er begge hydrogen.

En tredje egnet gruppe av forbindelser som faller innen oppfinnelsens ramme, er slike hvor fenylringen i substituent A bærer en enkelt lavere alkylsubstituent, d.v.s. at R 3 er lavere alkyl og R4tilR^er hydrogen. Spesielt egnede lavere 'alkyl-grupper er metyl, etyl og n-propyl. Mest fordelaktig opptar denne lavere alkylgruppe posisjon 2' i fenylringen.

En fjerde egnet gruppe av forbindelser som faller innen oppfinnelsens ramme, er slike hvor fenylringen i substituent A bærer et enkelt fluoratom, d.v.s. at R3er fluor ogR4til R? alle er hydrogen. Mest egnet opptar fluorsubstituenten posisjon 4' i fenylringen.

En femte gruppe av forbindelser som faller innen oppfinnelsens ramme, er slike hvorR^er et fluoratom ved posisjon 4' i fenylringen i substituent A, R^, en lavere alkylgruppe, helst '' propyl, ved posisjon 2', og til R^ er hydrogenatomer.

En spesielt egnet kombinasjon av grupper for innlemmelse i fenylringen i substituent A og som overfører et gunstig aktivi-tetsnivå på indandionet, består av én polar gruppe, f.eks. lavere acyl, én hydrofil gruppe, f.eks. hydroksyl, og én hydrofob gruppe, f.eks. lavere alkyl. Det er spesielt egnet i en slik kombinasjon at hydroksylgruppen R^ opptar posisjon 3', den lavere acylgruppeR4opptar posisjon 4', og den lavere alkylgruppe R,- opptar posisjon 2" i fenylringen og at R^og R^ begge representerer hydrogen. I denne kombinasjorf<r>R4helst acetyl og R^helst n-propyl.

I forbindelsene i henhold til oppfinnelsen trenger R^ og R- 2*°9R3R7i^ke å være annet enn hydrogen. Det vil si at hverken fenylringen i substituent A eller indandion-kjernen nød-vendigvis er substituert. ;En gruppe av forbindelser av denne type som faller innen oppfinnelsens ramme, bærer bare substituenter i indandion-kjernen og har den generelle formel (I), hvor R^ og R2er som tidligere definert med hensyn til formel (I), og R^ til R_, er alle hydrogen. ;En ytterligere gruppe av forbindelser av denne type ;bærer bare substituenter innen fenylringen av substituent A og har formel (I), hvorR^ogR^begge er hydrogen og R^ tilR^er som tidligere definert. ;Enda en gruppe av forbindelser som faller innen oppfinnelsens ramme bærer substituenter som hverken er i indahdion-kjernen eller i fenylringen i substituent A. Disse forbindelser har den generelle formel (i) hvor R, tilR^alle representerer hydrogen.Forbindelser av denne type som bærer få substituenter foretrekkes, da de er lette å syntetisere. ;Substituenten AO er vist idet den opptar posisjon 5 i 2-nitroindan-l,3-dion-kjernen. Substituentene R^ og R^kan oppta hvilke som helst av de gjenværende posisjoner i kjernen, men én opptar helst posisjon 4. , ;Innen den generelle ramme av forbindelser i henhold til oppfinnelsen representerer X oksygen eller en kovalent binding. ;Blant forbindelsene av formel (I) hvor X er en kovalent binding,;har de forbindelser hvor Q er metylen eller etylen nyttige oral-absorpsjonsegenskaper. ;Der hvor X er oksygen, er Q gjerne metylen, men er mer egnet etylen, propylen, butylen, pentylen eller heksylen, eventu-. elt substituert.med hydroksyl, idet en spesielt egnet gruppe er 2-hydroksypropylen. ;Eksempler på spesielle forbindelser som faller innen oppfinnelsens ramme er: 5-(2- [4-fluorfenylJetoksy)-2-nitroindan-l,3-dion. 5-(3-[4-acetylfenylJpropoksy)-2-nitroindan-l,3-dion. 2-nitro-5-(3-fenoksypropoksy)indan-1,3-dion. -2-nitro-5-(2-fenoksyetoksy) indan-1, 3-dion . ;2-nitro-5-(5-fenoksypentoksy)indan-1,3-dion. ;5-(4-klorfenylmetoksy)-2-nitroindan-l,3-dion. ;2-nitro-5-(3-[2-n-propylfenoksy ]-propoksy)-indan-1,3-dion. 2-nitro-5-(2-hydroksy-3- [2-n-propylfenoksy ]-propoksy)-indan-1,3-dion. ;5-(3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy]-2-hydroksypropoksy)-2-nitroindan-l,3-dion. ;5-(3- [4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy ]-propoksy)-2-nitro-indan-l ,3-dion. 5-(3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)-2-hydroksy-propoksy)-2-nitro-4-n-propylindan-l,3-dion. ;Eksempler på egnede salter av forbindelsene av formel;(I) er alkalimetallsaltene, spesielt av natrium og kalium; jord-alkalimetallsaltene, f.eks. av.kalsium og magnesium; aluminium-saltene og salter med organiske baser, f.eks. aminer eller amino-forbindelser, f. eks. N-metyl-D-glukamin.. Hvis substituenten i ;formel (II) inneholder aminogrupper, så inkluderer eksempler på ;egnede syreaddisjonssalter acetatet, tartratet, hydrokloridet og hydrobromidet. ;For administreringsformål kan forbindelsene i henhold;til oppfinnelsen presenteres i forskjellige doseringsformer.;I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes også et farma-søytisk produkt som har SRS-A-inhiberende aktivitet, omfattende en forbindelse av formel (i) som definert ovenfor, eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk aksep-tabel bærer. ;, Eksempler og foretrukne verdier av , R^ og A er som tidligere omtalt. ;Preparatene i henhold til oppfinnelsen kan presenteres;som et mikrofint pulver for innsnusing (i et slikt tilfelle har partiklene av den aktive forbindelse gjerne diametre på mindre enn 50 mikron, fortrinnsvis mindre enn 10 mikron) eller i form av en aerosol eller en løsning for en tåkedanner.Preparatene kan også presenteres sammen med en steril, flytende bærer for injeksjon, eller i en salve, krem, lotion eller en løsning for topisk påføring, eller som suppositorier. ;Forbindelser av formel (I) som er aktive når de gis ad oral vei, kan være sammensatt i form av siruper, tabletter, ;kapsler, piller og lignende.Preparatene er fortrinnsvis i enhets-dose-form eller i en form i hvilken pasienten kan administrere en enkelt dose til seg selv. F.eks., hvis preparatet er i form av en tablett, pille, sugetablett, pulver, eller forskjellige slags pastiller, kan hvilken som helst egnet farmasøytisk bærer anvendes for tillaging av faste preparater, f.eks. magnesium-stearat, stivelse, laktose, glukose, rismel og kalk. Preparatet kan også være i form av en fordøyelig kapsel (f.eks. av gelatin) ;som inneholder forbindelsen, eller i form av en sirup, en flyt-;ende løsning eller eri suspensjon.Egnede flytende farmasøytiske bærere inkluderer etylalkohol, glycerol, saltvann og vann sammen med aroma- eller farvemidler for dannelse av siruper. En egnet dose-enhet kan inneholde fra 0,1 til 500 mg av aktiv ingrediens. ;Den effektive dose av forbindelse (i) er avhengig av den spesi-;elle forbindelse som anvendes, men ligger generelt i området fra 0,01 mg/kg/dag til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. ;Der hvor det er passende, kan små mengder av anti-astmatiske og bronkiodilatorer, f.eks. sympatomimetiske aminer, f.eks. isoprenalin, isoetarin, salbutamol, fenylefriri og efedrin; xantinderiVater, f.eks. teofyllin og aminofyllin; kortikostero-ider, f.eks. prednisolon og adrenal-simulanter, f.eks. ACTH, inkluderes. Det er vanlig praksis at preparatene ledsages, av skrevne eller trykte veiledninger for bruk i den medisinske be- . handling det dreier seg om, i dette tilfelle som et anti-allergi-kum for behandling av f.eks. astma, høysnue eller rinitt. ;Forbindelser av formel (I) kan fremstilles ved en båse-katalysert omordning av det tilsvarende nitrométylenftalid-derivat. ;Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, idet fremgangsmåten omfatter å omsette en forbindelse av formel (IV) og (IVa) eller en blanding ;derav:;ir ; ; hvor., R^ og A er som definert for formel (I), med en tertiær base, i nærvær av et aprotisk løsningsmiddel og deretter, om ønskes, ;omdannelse av det således dannede produkt til et farmasøytisk akseptabelt salt. ;Med tertiær base menes et tertiært amin eller et hetero-. ;cyklisk aromatisk amin..;Egnede tertiære baser inkluderer pyridin, pikolin og ;tri-lavere alkylaminer, f.eks. trietylamin, som foretrekkes. ;Egnede aprotiske løsningsmidler inkluderer halogenerte hydrokarboner, f.eks., kloroform og karbontetraklorid, og andre ;konvensjonelle inerte løsningsmidler, f.eks. lavere alkyletere, dioksan og tetrahydrofuran. Alternativt kan løsningsmidlet være basen selv. ;Reaksjonen.utføres helst ved romtemperatur.;Forbindelser av formel (i) kan også fremstilles ved ;nitrering av de tilsvarende indandionderivater.;Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen også en fremgangs- ;måte for fremstilling av forbindelser av formel (I), og fremgangsmåten omfatter å omsette en forbindelse av formel (V) : ; hvor ,R_ og A er som definert ovenfor med hensyn til formel (I), med et nitreringsmiddel.Nitreringen kan utføres ved hjelp av ethvert konvensjonelt nitreringsmiddel, f.eks. : (I) Eddiksyre og konsentrert salpetersyre; (II) rykende salpetersyre i kloroform og/eller eter. ;Den témperatur som reaksjonen utføres ved, er' avhengig av det nitreringsreagens som anvendes, i den hensikt å unngå nitréring av fenylringen på sidekjeden (II): ; er det mest å foretrekke å anvende en temperatur på under 25°C .. ;og én reaksjonstid på opp til 90 minutter.;Nitreringsmidlét er fortrinnsvis rykende salpetersyre i eter, og reaksjonen utføres fortrinnsvis i et temperaturområde fra -5° til +5°C, helst ved. 0°C, i mellom 15 og 90 minutter. ;Mellomproduktene av formel (IV) og (IVa) fremstilles ved kopling av et egnet halogenid av formel (VI) med et dimetyl-hydroksyftalat (VII) under anvendelse av en egnet, base, f.eks. kaliumkarbonat, og omdannelse av den resulterende ester (VIII) til anhydridet (IX). Dette anhydrid omdannes så med nitrometan og base til 2-nitroacetylbenzoesyrederivatet (X) som deretter dehydratiseres. ;Dette er illustrert i skjema 1 nedenunder. ; Forbindelsene av formlene (X) (IV) og (IVa) fremstilt i denne sekvens vil være i isomer blanding som vist. Denne blanding kan anvendes uten separering, da begge isomerer gir det samme 2-nitro-indan-l ,3-dion. I tilfelle av at halogenidet AY inneholder aktive grupper, f.eks. hydroksyl eller acetyl som kan interferere med koplingsreaksjonen, beskyttes disse eventuelt med standard beskyttende grupper. ;I tilfelle av at substituenten A inneholder grupper som er hjemfalne til acylering,. utføres dehydratiseringsreaksjonen med et mildt dehydratiseringsreagens, f.eks. NN'-dicykloheksyl-karbodiimid. ;En.ytterligere egnet metode for fremstilling av mellomproduktene (IV) (IVa) er å kople aralkylhalogenidet AY til et hydroksynitrometylenftalogenid: ; ved en metode som er analog den som anvendes for fremstilling av diesteren (VIII). Denne metode er også spesielt godt egnet i tilfelle av at substituenten A inneholder .grupper som er hjemfalne til acylering. ;Mellomproduktet (v) kan fremstilles ved kondensering;av diesteren (VIII) med etylacetat og sterk base. Hvis substituenten A i diesteren (VIII) inneholder aktive grupper, f.eks. hydroksyl og/eller acetyl som ville interferere med kondensasjons-reaksjonen, beskyttes disse eventuelt ved hjelp av konvensjonelle beskyttende grupper som fjernes etter at indan-1,3-dionkjernen er dannet. ;Diesteren av formel (VII) og mellomproduktene av formlene (IV) og (IVa) i hvilke alkylenkjeden Q i substituenten A inkluderer en hydroksylgruppe, kan fremstilles ved kopling enten av hydroksydimetylftalatet (V) eller hydroksynitrometylenf tal.idene (IX), med et epoksyd av formel: ; hvor n . er et helt tall fra 1 til 6.;Denne koplingsreaksjon utføres i et polart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid (DMF) i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid. Hvis epoksydet inneholder noen aktiverte substituenter, f.eks. acetyl og/eller hydroksyl som kan interferere i koplingsreaksjonen, beskyttes disse eventuelt med standard beskyttende grupper. ;Følgende eksempler illustrerer fremstilling og egenskaper ved forbindelser innen oppfinnelsens ramme. ;Eksempel 1 Dimetyl- 4-( 3- fenoksypropoksy) ftalat ;En blanding av dimetyl-4-hydroksyftalat (2,1 g, 0,01 mol), l-brom-3-fenoksypropan (2,15 g, 0,01 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (1,52 g, 0,015 mol) i 30 ml tørt butanon ble om-rørt ved tilbakeløpskjøling natten over og den avkjølte blanding filtrert.Inndampning i vakuum gav titelforbindelsen i kvantita-tivt utbytte.^ maks (film) 1730, 1605 cm-1; X (CDCl3) 7,77 (2H, kvintett, J 6,5Hz); 6,16 (3H,s); 6,11 (3H, s); 5,86 (2H, t,J ;6,5Hz); 5,78 (2H, t, J 6,7Hz); 3,20-2,55 (7H, m); 2,19 (lH, d, j8,5Hz); (funnet: 65,98% C; 5,89% H; CigH2o05krever:.. 66 , 27% C ; ;.5,85% H). på lignende måte ble forbindelsene i tabell I fremstilt. ; Eksempel 5;4- ( 3- fenoksypropoksy). f talsyre;En omrørt blanding av dimetyl-4-(3-fenoksypropoksy)-ftalat (50 g, 0,145 mol), 2,5n natriumhydroksyd (570 ml) og metanol (130 ml) ble oppvarmet natten over ved 80°C. Den klare løsning ble fortynnet med vann og surgjort slik at man fikk disyren i form av et hvitt, krystallinsk fast stoff med smp. 155-159°c i 90%utbytte. Rekrystallisering ut fra vann/etanol gav et materiale med smp. 155-157°. (Funnet: 64,55% C;5,36%H; c^7<H>i505krever: 64,55% C; 5,10% H). ;De forbindelser som er angitt i tabell II, ble fremstilt på lignende måte. ; Eksempel 9;4-( 3- fenoksypropoksy) ftalsyreanhydrid ;4-(3-fenpksypropoksy)ftalsyre (41 g, 0,134 mol) ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter med overskudd av eddiksyreanhydrid, og produktet ble inndampet til tørrhet i vakuum. Rekrystallisering av det resulterende, hvite faststoff ut fra etylacetat gav et materiale med smp. 96-98°. (Funnet: 68,48% C; 4,75% H; C17H1405krever: 68,45% C; 4,73% H). ;Forbindelsene i tabellIII.ble fremstilt på lignende måte. ; Eksempel 13;3- nitrometylen- 5 og/ eller 6-( 3- fenoksypropoksy)- ftalid;Til en omrørt suspensjon av 4-(3-fenoksypropoksy)-ftalsyreanhydrid (13,6 g, 0,0472 mol) i 1 liter tørr eter ved 0° ble tilsatt nitrometan (6,16 g, 0,102 mol) fulgt av en kold etanolisk løsning av natriumetpksyd ( ut fra Na [1,06 g, 0,0472 mol] og etanol [24 ml]). Den resulterende rosa suspensjon ble omrørt i 6 timer ved 0°, og 250 ml vann ble tilsatt.Vannfasen ble sepa-rert fra, surgjort og ekstrahert med eter. Inndampning av den tørkede (MgSO^) eterekstrakt i vakuum gav en gul olje som ble kokt under tilbakeløp i 2 timer med overskudd av eddiksyreanhydrid for å bevirke- dehydratisering av de intermediære nitroacetylbenzo-syrer. inndampning av overskuddet av anhydrid gav en olje som ble kromatografert på silikagel ved eluering med kloroform, og den gule fraksjon krystalliserte ved triturering med etanol.Rekrystallisering fra etanol gav 2,1 g (12%) av blandede ftalider med smp. 115-119°. ;^. maks (moll) 1800, 1655, 1600 cm<-1>. (Funnet-:63,39% C; ;4,71% H; 3 ,65% N; C18H15N06 krever: 63,34% .C; 4,43% H; 4,10% N. ;Forbindelsene 14 og 15 i tabell IV ble fremstilt på lignende måte. Det økede utbytte av forbindelse 16 ble oppnådd ved dråpevis tilsetning av base i løpet av 2 timer til en blanding som inneholdt 1/3 av mengden av anhydrid. Dette var den foretrukne fremgangsmåte. ; Eksempel 17;2- nitro- 5-( 3- fenoksypropoksy) indan- 1, 3- dion;En løsning av de blandede 3-nitrometylen-5- og/eller 6-(3-fenoksypropoksy)ftalider (1,026 g, 0,003 mol) i 30 ml etanol-fri kloroform ble behandlet med 0,42 ml tørt trietylamin og den røde løsning omrørt natten over. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og produktet fordelt mellom vann og eter. Inndampning av vannfasen gav 0,889 g trietylaminsalt av titelforbindelsen i form av en rød olje. ;\<>>maks (CHC;13) 2980, 1700, 1640, 1600 cm"<1>; T (CDCl3) , ;8,72 (9H, t, J 7,2Hz)7,75 (2H, kvintett, J 6Hz);.6,87 (6H,;kvartett, J 7,2Hz); 5,86 (2H, t, J 6Hz); 5,75 (2H, t, J 6Hz); 3,19-2,26(8H, m); 1,92 (2H, bred utbyttbar); En prøve ble omdannet til natriumsaltet som hadde smp. 218-220° (spaltes). (Funnet: ;57,06% C; 4,30% H; 3,76% N; C-^gH-j^NNaO^ .i^O krever: 56,70% C; 4 , 23% H; 3 ,67% N).. ;Ved samme fremgangsmåte ble forbindelsene i tabell V fremstilt. ; . Eksempel 21 ;5-( 3- fenoksypropoksy) indan- 1, 3- dion;En løsning av dimetyl 4-(3-fenoksypropoksy)ftalat (13,6 g, 0,0395 mol) i 12 ml etylacetat ble tilsatt til en 50%dispersjon av natriumhydrid i 2,54 g mineralolje og blandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen triturert med 50%etanol, eter og det gule faste stoff filtrert fra og tilsatt i en varm (70-80°C) 10%løsning av saltsyre (150 ml). Etter. 2 minutter separerte et gult, oljeaktig faststoff ut, som ble isolert ved dekantering og tatt opp i aceton hvorfra det krystalliserte ved konsentrering slik at man fikk 2,533 g (22%) av materiale med smp. 91-94°C ,S maks (moll) . 1740, 1710, 1605 cm<-1>; ;T(MSO) 7,78 (2H kvintett; J 6,4Hz); 6,68 (2H, s); 5,83 (2H, t, J ;* 6,4Hz); 5,62 (2H, tr J 6,4Hz); 3,21-2,44 (7H, m); 2,12 (1H, m).

(Funnet: 72,97% C;5,61% H;<C>18H16°4 krever: 72,96% C; 5,44%H).

Eksempel 22

2- nitro- 5-( 3- fenoksypropoksy)- indan- l, 3- dion

En suspensjon av 5-(3-fenoksypropoksy)-indan-1,3-dion (0,296 g,0,001 mol) ble suspendert i lo ml tørr eter og avkjølt til 0°C. Den omrørte blanding ble behandlet med 1 ml rykende salpetersyre tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter, og omrørt i isbadet i 1 time. Blandingen ble så omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 1/2 timer. I dette tidsrom oppløste alt det faste stoff seg og etterlot en dypgul løsning. 20 ml fortynnet saltsyre ble tilsatt og eteren fordampet i vakuum. En gul gummi dannet seg, og denne stivnet ved skrapning slik at man fikk 0,2 5 g gult faststoff med smp. 77-79°c (spaltes), utbytte 73%.

(Funnet: 60,71% C; 4,58% H; 3,66% N; C1QH15N06.0,75H20krever: 60,92% C; .4,69% H; 3,95%N).

BIOLOGISKE DATA

SRS- A- antagonis t- aktivitet

Forbindelsene er blitt vurdert som direkte antagonister med langsomt-reagerende substans i anafylakse (SRS-A) ved under-søkelse under anvendelse av den isolerte ileum fra marsvin.

SRS-A-rotte ble oppnådd fra den peritoneale kavitet 1 rotten etter passiv.peritoneal anafylakse ved en metode basert på R.P. Orange, D.J.Stechschulte og K.F.Austen, j. Immunology, 105 1087 (1970) som beskrevet avB.A. Spicer, J.W. Ross og

H. Smith,Clin.exp.Immunol. 1975, 21_, 419. Det sensitiviserende serum som inneholdt reaginisk antistoff ble produsert i rotter som beskrevet avB.A.Spicer, m.fl.ibid. 2 ml av en 1 i 5 fortynning av det sensitiviserende serum ble injisert ad peritoneal vei i resipient-rotter, og etter 2 timer ble 5 ml av tyrodeløsning inneholdende0,4 mg/ml ovalbumin (Sigma kvalitetIII) og 50 pg/ ml heparin injisert ad samme vei. 5 minutter etter injeksjonen ble rottene svimeslått og tappet for blod og de peritoneale væsker oppsamlet i polykarbpnat-rør i is. Etter sentrifugering ved 150 Gi 5 minutter ble den overstående væske kombinert, oppvarmet i kokendé vannbad i 5 minutter, avkjølt og lagret ved -20°C. De kombinerte peritoneale væsker inneholdt SRS-A og ble anvendt i antagonismestudiene. SRS-A-undersøkelsene ble utført på isolerte strimler av -7 marsvin-ileum i tyrodeløsning inneholdende atropin 5 x 10 m og mepyramin 10 ^ m som beskrevet av.W.E.Brocklehurst, J. Physiology, 151, 416 (1960).

Aktiviteten av antagonistene ble bestemt ved deres evne til å redusere submaksimale. responser indusert av SRS-Å. Antagonistene ble tilsatt til' et 4 ml bad i0,1 ml volum i vandig løs-ning 1/2 minutt før tilsetning av SRS-A og var.tilstede under indusert kontraksjon. To eller tre konsentrasjoner av antagonister ble. anvendt og prosent inhibering av SRS-A-responsen inntegnet mot badkonsentrasjonen av antagonisten. Linjen for best til-passing ble trukket og den konsentrasjon som forårsaket 50% inhibering ICcj0avlest grafisk.

Passiv kutan anafylakse

Serum som inneholdt varme-labilt homocytotropisk antistoff ble dyrket i rotter til krystallisert ovalbumin XOA ved metoden tilMota (I.Mota,Immunology, _7,681 (1964)) under anvendelse avBordettela pertussis vaksine som hjelpestoff.

Passiv kutan anafylakse (PCA') ble utført ved en metode

som er basert på Ovary og Bier (A.Ovary og 0,G.Bier, Proe. Soc.

Exp. Biol. Med 81, 584, (1952)), modifisert av Goose og Blair..

Hann-Wistar-rotter med vekt 250-300 g ble gitt 0,1 ral

av hver av seks dobbelte seriefortynninger av oppsamlet anti-

serum i 0,9% saltvann injisert intradermalt på forskjellige steder på deres barberte rygger. 72 timer senere ble dyrene gitt intra-venøs injeksjon av 0,3 ml av en 1% løsning av ovalbumin i en isotonisk løsning av saltvann pufferet med 0,5M Sørensen-puffer (PBS) pH 7,2, blandet, med 0,2 ml av en 5% løsning av Pontamine Sky Blue (6BX CI. 24410, Raymond A. Lamb, London) i isotonisk saltvann.Rottene ble drept etter 20 minutter og diameteren av de blå, opphovnede steder på antisto.ff-injeksjonsstedene ble målt på den ytre overflate av huden.Startfortynningen for serumet ble justert slik at det ikke var noen respons etter injisering på injeksjonsstedet for den høyeste fortynning og maksimal respons ved de laveste fortynninger. Typisk ble det anvendt seks dobbelte seriefortynninger av serumet fra 1/4 til 1/128.

Forbindelser ble testet med hensyn på evne til å redusere diameteren av de opphovnede områder ved de intradrmale steder som hos kontrolldyr gav mindre enn maksimal respons. Hver dose av forbindelsen ble administrert intravenøst til 6 rotter i isotonisk saltvann, justert til pH 7 med natriumbikarbbnat om nødvendig (2 ml/kg kroppsvekt) akkurat før intravenøs injeksjon med ovalbumin.Kontrollgrupper på 6 dyr ble gitt samme volum av bærervæske på samme tid.

Resultatene ble beregnet som følger: % inhibering av PCA=100(1 - a/b) hvor a = summen av diameterne av de opphovnede steder som ble produsert i test-dyret på stedene for antistoff-fortynninger anvendt i kontrollgrupper, og b = gjennomsnitt-

summen av diameterne for de opphovnede steder produsert i kontroll-gruppen av dyr ved de antistoff-steder hvor minst 5 av 6 av dyrene

gav mindre enn maksimal respons. En typisk variasjon i kontroll-gruppen av dyr var SEN-6%.

Dosen av forbindelsen som var nødvendig for å inhibere PCA-responsen med 50%, ble oppnådd fra lo g dose-respon.s-kurven.

BIOLOGISKE RESULTATER

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (T) og farmasøytisk akseptable salter derav:

hvor og R^ er like eller forskjellige og representerer hydrogen , lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl eller lavere alkoksy, eller R^ og R^ ,når de er på tilstøtende karbonatomer, representerer en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer eller en 1,4-buta-l,3-dienylengruppe, og A representerer en gruppe av formel (II):

hvor X er en binding eller et oksygenatom og Q representerer en lineære alkylengruppe som inneholder 1-9 karbonatomer, idet én metylengruppe innen gruppen Q, som ikke er en metylengruppe som er kovalent bundet til et eteroksygen, eventuelt er substituert med hydroksyl, og R^ , R^ , R,., R^ og R_, hver representerer hydrogen, halogen, nitro , hydroksy , cyano , karboksyl , amin.o , lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, lavere acyl, lavere acyloksy, mono- og di-lavere alkylamino, mono- og di-lavere acylamino, fenyl, lavere alkyl-fenyl, fenoksykarbonyl , benzyloksykarbonyl, eller hvilke som helst to av R^ til R^ , når de er på tilstøtende karbonatomer, sammen representerer en alkylengruppe som inneholder 3-5 karbonatomer, eller en 1,4-buta-l,3-dienylengruppe, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel (IV) , (IVa) eller en blanding derav:

hvor R^ , R2 og A er som definert med hensyn til formel (I); med en tertiær base, i nærvær av et aprotisk løsningsmiddel, og deretter om ønskes omdannelse av produktet som således er dannet, til et farmasøytisk akseptabelt salt. ir

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som tertiær base anvendes pyridin, pikolin eller et tri-lavere alkylamin.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at det som tertiær base anvendes trietylamin.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som angitt i krav 1, karakterisert ved omsetning av en forbindelse av formel (V):

med et nitreringsmiddel og deretter, om ønskes, saltdannelse av den således fremstilte forbindelse av formel (I).

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at det som nitreringsmiddel anvendes rykende salpe-, tersyre i kloroform og/eller eter.

6..F remgangsmåte som angitt i krav 4, karakter, i-, ser t ved at x er oksygen og Q representerer en alkylengruppe som inneholder opp til 8 karbonatomer.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 4 , karakterisert ved at X er en kovalent binding og Q er en alkylengruppe som inneholder 2-8 karbonatomer'.

8.F remgangsmåte som angitt i krav 6 eller 7, karakterisert ved at R, og R^ er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkenyl; og R^ , R^ og R,, er hydrogen eller lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylkarbonyl, lavere alkylkarbonyloksy, lavere alkoksykarbonyl, fenyl, halogen, nitro eller hydroksyl; eller hvilke som helst to av R^ , R 4 eller R,. på tilstøtende karbonatomer sammen representerer en 1, 3-buta-l,4-dienylengruppe eller en C^ -C^ -alkylengruppe, og R^ og R^ begge er hydrogen.

9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kra-vene 1 til 8, karakterisert ved at R^ er en lavere alkylgruppe ved posisjon 2' på fenylringen i substituent A, og til R^ er hydrogen.

10 .F remgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kra-vene 1 til 8, karakterisert ved at R^ er en hydroksylgruppe ved posisjon 3', R^ er en lavere acylgruppe ved -posisjon 4',og R,, er en lavere alkylgruppe i posisjon 2' i fenylringen i substituent A.

11. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kra-vene 1 til 10, karakterisert ved at R^ er hydrogen og R2 er en lavere alkylgruppe.

12. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kra-vene 1 til 11, karakterisert ved at X er oksygen og Q er 2-hydroksypropylen.