NO771239L - Fremgangsm}te for fremstilling av prostaglandiner og mellomprodukt for anvendelse ved fremgangsm}ten - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av visse prostaglandinanaloger og nye mellomprodukter for anvendelse ved fremgangsmåten.

De nye prostaglandiner er c-20umettede fettsyrer som utviser forskjellige fysiologiske virkninger. Kjemien, stereo-kjemien, nomenklaturen og anvendelsene derav er utførlig be*-handlet i litteraturen og oppsummert i belgisk patent nr. 800.580 og vår norske søknad nr. 76.2154.

Foreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte

for fremstilling av en optisk aktiv forbindelse av den generelle formelt

og optisk antipode og racemisk blanding derav, omfatter å omsette en forbindelse av formelen: og optisk antipode eller raeemisk blanding av denne, hvor

R" er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, Ø-naftyl, fenyl, p-bifenyl eller fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer t

R er hydrogen, tetrahydropyranyl-2-yloksy eller dimetyl-t-but<y>lsilvloks<y>:

Q er tetrazol-5-yl,

hvor R er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, fenyl, fenalkyl med 7 til 9 karbonatomer,/S-naftyl eller p-bifenylj og

R* * 1 er alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl, under forutsetning av at når R er hydrogen eller alkyl er R lik dimetyl-t-butylsilyloksy, med ylidet av en forbindelse av formelen: i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved en temperatur fra 0°*-80°C inntil omsetningen er hovedsakelig avsluttet, hvor A er alkyl med fra 4 til 8 karbonatomer, 2-indanyl eller en gruppe av formelen:

hvor n er 1 eller 2, Ar er a-naftyl,/?-naftyl, of-furyl, ct~ tienyl, fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, trifluormetyl, fenyl eller alkyl eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, ogAr' er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, trifluormetyl, fenyl, alkyl eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer.

En foretrukken utførelsesform ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er anvendelse av utgangsmaterialet med formelen:

En spesielt foretrukken utførelsesform ved fremgangsmåten er anvendelsen av utgangsmaterialet av formelen:

hvor R er som angitt ovenfor.

Fremgangsmåten for fremstilling av en forbindelse av formel I er også foretrukket når A er lik Ar(CH2)- eller Ar'-0-CH2- og fremgangsmåten er spesielt foretrukket når A er lik C6H5-OCH2-.

Foreliggende oppfinnelse vedrører dessuten en fremgangsmåte for fremstilling av optisk aktive mellomprodukter i av den generelle formels

optisk antipode eller racemisk blanding av denne, hvor R<*>, R og Q er som angitt ovenfor, og omfatter omsetning av en optisk aktiv forbindelse av formelen:

optisk antipode eller raeemisk blanding av denne, hvor R*, R og Q er som angitt ovenfor og m er 2 eller 3, med merkuriklorid

i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved en temperatur på fra 25° 80°C inntil omsetningen i alt vesentlig er avsluttet.

En foretrukken utførelsesform ved fremgangsmåten er

når R<*>er lik hydrogen.Fremgangsmåten hvor R<*>er hydrogen er dessuten foretrukket når Q er lik COOR, hvor R er som angitt ovenfor. Likeledes er fremgangsmåten foretrukket nårR<*>er

hydrogen og Q ér tetrazol-5-yl.Fremgangsmåten hvor R' er hydrogen er spesielt foretrukket når Q er CONHS02R * * *, og mer spesielt foretrukket når Q er CONHSO2CH3.

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen av formel (VIIIA) er også foretrukket når R* er COR1* og spesielt når R* er COCH-j. Fremgangsmåten hvor R<*>er COCH3er dessuten foretrukket når Q er COOR eller tetrazol-5«yl, og er særlig foretrukket når Q er CONHSOjR1<11>1og spesielt foretrukket når Q er CONHS02CH3.

Foreliggende oppfinnelse vedrører dessuten en fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv forbindelse av den generelle formel:

optisk antipode eller raeemisk blanding av denne, hvor R er hydrogen, tetrahydropyran-2-yloksy, eller dimetyl-t-butylsilyl-oksy» 0 0 0 O

Q<*>er tetrazol-5-yl, -CHHCR''',^CHHS02R'<1>' eller -COH: R<*>''er alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl%og m er 2 eller 3» som omfatter omsetningen av en optisk aktiv forbindelse av formelen:

optisk antipode eller racemat av denne, hvor R og m er som angitt ovenfor, med et ylid av en forbindelse av formelen:

i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved en temperatur på fra -30° til 80°C inntil reaksjonen i alt vesentlig er avsluttet. Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen av formel III' er foretrukket når Q' er COOH eller tetrazol-5-yl, og særlig foretrukket når Q' er CONHSOjR''' og spesielt foretrukket når Q<*>er CONHS02CH3. Hoen av mellomproduktene av formel (VIIA) er nye og i foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en optisk aktiv forbindelse av formelens

optisk antipode og racemisk blanding av denne, hvor R' er hydrogen eller R" er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, ^-naftyl, fenyl, p-bifenyl eller fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer» R er hydrogen, tetrahydropyran-2-yloksy eller dimetyl-t-butylsilyloksyi og Q er tetrazol-5-yl,

hvor R er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer.

fenyl, fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer, /3-naftyl eller p-bifenyl; og R1" er alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl, under forutsetning av at når R er hydrogen eller alkyl

R er dimetyl-t-butylsilyloksy.

Foretrukne forbindelser av formel (VIIA) som fremstilles ifølge oppfinnelsen ert

(i) en optisk aktiv forbindelse av formelens

optisk antipode eller racemisk blanding av denne, hvor R er som angitt ovenfor og hvor Q er COOR og R er som angitt ovenfor» og hvor Q er CONHSOjR<**>', særlig CONHS02CH3eller tetrazol-5-yl og

(ii) en forbindelse av formelent

optisk antipode eller racemisk blanding av denne, hvor R er som angitt ovenfor og hvor Q er COOR og R er som angitt ovenfor, og hvor Q er tetrazol-5~yl eller CONHS02R<*>'<*>, særlig CONHS02CH3.

Oppfinnelsen vedrører dessuten en optisk aktiv forbindelse av formelen:

optisk antipode eller racemisk blanding av denne, hvorR<*>er

0

ii

hydrogen eller CR" ogR" er alkyl med 1 til 4 karbonatomer,/S-naftyl, fenyl, p-bifenyl eller fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer» R er hydrogen, dimetyl-t-butylsilyl-oksy eller tetra-0 0 0

II II

hydropyran-2-yloksy» Q er tetrazol-5-yl, CNHCR'* *, -CNHSO-R'''

0

ii

eller -COR, hvor R er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer,

fenyl, fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer,/3-naftyl eller p-bifenylj R' ' ' er alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl og m er 2 eller 3.

Foretrukne forbindelser av formel (VIA) ovenfor er forbindelser hvor R' er hydrogen og hvor Q er tetrazol-5-yli COOR, særlig COOH eller COOCH3> eller CONHSG2R''' særlig CONHS02CH3» og optiske antipoder og racemiske blandinger av disse.

Andre foretrukne forbindelser av formel (C) er forbindelser hvor R' er -COCH3og hvor Q er CONHS02R,,,a særlig CONHS02CH3; tetrazol-5-yl eller COOR, særlig COOH eller COOCELji og optiske antipoder eller racemiske blandinger av disse.

Oppfinnelsen vedrører dessuten en optisk aktiv forbindelse av formelen:

optisk antipode og racemisk blanding av denne, hvor R er hydrogen, tetrahydropyran-2-yloksy eller dimetyl-t-butylsilyloksy; og ra er 2 eller 3.

Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet mer detaljert med henvisning til reaksjonsskjemaer som illustrerer fremgangsmåten for fremstilling av de nye mellomprodukter av formlene (VIIA), (VA) og (V), så vel som prostaglandinanaloger av formelen (VIIIA). Illustrerende for foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene av formlene VIII og XIV i skjema B. Disse forbindelser er nyttige mellomprodukter for fremstilling av prostaglandinanaloger som vil bli beskrevet nærmere i det følgende.

Det følgende reaksjonsskjema A illustrerer trinnene som fører til fremstilling av nøkkel-méllomproduktet hemitioacetal av formel VI. Dette skjema og de følgende skjemaer har symbolene R, Q og R", de samme betydninger som angitt ovenfor.

I reaksjonsskjemaet A fremstilles mellomproduktet, laktol av formel V, ved reduksjon av lakton IV med diisobutylaluminiumhydrid. Denne reduksjon oppnås lettest ved å bringe laktonet IV ved lav temperatur, vanligvis -75°C, i tørr toluen i berøring med en 20% løsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan. Høyere reaksjonstemperaturer kan anvendes dersom det ikke finner sted overreduksjon. Diisobutylaluminiumhydrid tilsettes tilcen på forhånd avkjølte blanding av lakton IV i toluen i løpet av ca. 20-30 minutter.Reaksjonsblandingen om-røres deretter i ytterligere 30 minutter og stoppes deretter ved dråpevis tilsetning av metanol. Løsningsmidlene fordampes under redusert trykk og produktet isoleres, produktet kan renses ved kolonnekromatografi på silikagel.

Lakton IV fremstilles fra lakton III ved å beskytte hydroksylgruppen med en egnet syre-labil beskyttende gruppe. Slike beskyttende grupper er vanligvis tetrahydropyran-2-yloksy eller dimetyl-t-butylsiloksy. Enhver tilstrekkelig syre-labil gruppe er tilfredsstillende» imidlertid er den mest vanlige tetrahydropyranyl som kan innføres i molekylet ved å behandle med dihydropyran og en sur katalysator i et vannfritt medium. Lakton III bringes vanligvis i berøring med friskt destillert dihydropyran i tørr metylenklorid ved en temperatur på 0°-5°c i nærvær av en sur katalysator, slik som para-toluensulfonsyre. Andre ikke-vandige sure katalysatorer kan likeledes anvendes. Denne reaksjonsblandingen omrøres inntil omsetningen er hovedsakelig avsluttet, vanligvis etter 1 til 2 timer ved en reaksjonstemperatur på 0°C og produktet isoleres deretter. Lakton III fremstilles fra paradifenylester II ved å bringe parabifenylesteren i berøring med en heterogen blanding av vanhfritt kaliumkarbonat og absolutt metanol. Denne omsetningen utføres passende ved romtemperatur i e.t tidsrom på ca. 24 timer. Parabifenylesteren II fremstilles fra det kjente aldehyd I ved behandling av aldehydet med 2-merkaptoetanol i metylenklorid ved lav temperatur, vanligvis 0°C, under nitrogen i nærvær av en sur Lewis-katalysator, slik som bortrifluorideterat. Reaksjonstiden er ca. lo til 30 minutter. Den resulterende løsningen oppvarmes deretter til romtemperatur og omrøres i ytterligere 2 timer. Produktet isoleres deretter. En annen egnet hemitioacetal-beskyttende gruppe for aldehydfunksjonen kan fremstilles ved å substituere 3-merkaptopropanol for 2-merkaptoétanol i omsetningen ovenfor. I dette tilfelle er beskyttelsesgruppen en seks-ledet hemitioacetal istedenfor en fem-ledet som illustrert i formel II.

Reaksjonsskjema A illustrerer ytterligere fremstillingen av hemitioacetal av formel VI som er et nøkkel-mellomprodukt ved den syntetiske sekvens ifølge foreliggende oppfinnelse.

Ved fremstilling av hemitioacetal av formel VI fremstilles det ønskede ylidreagens fra det egnede fosfoniumsalt oppløst i diraetylsulfoksyd ved å tilsette til løsningen en løsning av natriummetylsulfonylmetylid i dimetylsulfoksyd i et molforhold på ca. 2jl (anionjsalt).Laktolen av formel V tilsettes deretter (oppløst i metylsulfoksyd) til ylidløsningen fremstilt ovenfor, og omsetningen omrøres inntil reaksjonen i alt vesentlig er avsluttet. Reaksjonstiden vil variere etter valget av fosfoniumsalt og typiske reaksjonstider er 1-16 timer.Reaksjonsblandingen helles deretter ned i vann og produktet isoleres etter metoder som er kjent for fagmannen på området. Denne omsetning kan ut-føres ved en temperatur fra -30° til 80°C og den mest anvendte reaksjonstemperatur er romtemperatur, valget av fosfoniumsalt er gitt av strukturen av det ønskede sluttprodukt. Når Q er COOH er det anvendte salt 5-trifenylfosfoniopentansyrer når Q skal være COOR forestres det oppnådde produkt fra reaksjonen ovenfor hvor Q er COOH med f.eks. en diazolalkan eller ved behandling av syren med en blanding av dicykloheksylkarbodiimid og den passende hydroksylforbindelsen. Når Q er tetrazol-5-yl er det egnede fosfoniumsalt (4-(tetrazol-5-yl)-n-butyl)-trifenylfosfoniumbromid. Når Q er N-metansulfonylaminokarbonyl, anvendes (4-raetansulfonyl-aminokarbonyl-n-butyl)-trifenylfosfoniumbromid.Egnet valg av salt vil være åpenbar for fagmennen på området, så vel som frem-stillingsmåten for det sure saltet.

Sekvensen av trinn ved å gå ut fra mellomproduktet av formel VI og som fører gjennom de nye aldehyd-mellomprodukter av formlene VII og XIII er illustrert i reaksjonsskjema Bs

Fremgangsmåten som er illustrert i reaksjonsskjema B omfatter blant annet omsetningen av en forbindelse av formlene VII eller XIII med ylidet av det egnede fosfonat av formelen:

hvor A er som angitt ovenfor, i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved en temperatur fra 0° til 80°C inntil omsetningen er avsluttet.

Omsetningen utføres passende ved først å fremstille ylidet under nitrogen i et egnet løsningsmiddel, slik som dimetoksyetan, eter eller tetrahydrofuran ved langsom tilsetning av en passende base, slik som natriumhydrid eller n-butyllit-ium til en løsning av det egnede fosfonat i samme løsningsmiddel ved en reaksjonsteraperatur fra 0°-25°C, vanligvis 0°. Dannelsen av ylidet er vanligvis avsluttet etter 1 time. Ved dette tids-punkt tilsettes aldehydet av formlene VII eller XIII, oppløst i samme løsningsmiddel, og reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur fra O o -80 oC, vanligvis ved romtemperatur, inntil reaksjonen i alt vesentlig er avsluttet, vanligvis 1 time. Aldehydet VII anvendes for å fremstille mellomprodukter for syntesen av prostaglandiner og deres analoger i F-seriene og aldehyd XIII, anvendes for å fremstille mellomprodukter av prostaglandiner og analoger av disse i E-seriene.Reaksjonsblandingen bringes deretter til pH 6-7 og produktet isoleres. Rensningen av produktet oppnås vanligvis véd kromatografi på silikagel.

Valget av fosfonat hvorfra ylidet fremstilles er gitt av strukturen av det ønskede sluttprodukt. F.eks., når sluttproduktet skal være en 5-karbon lavere sidekjede ved C^, (d.v.s. A er CcjH^j) er det anvendte fosfonat dimetyl (2-okso-heptyl)fosfonat,

og dersom metylenfenoksy lavere sidekjede er ønsket ved C-^, (d.v.s. A er 0-0CH2) er det anvendte fosfonat dimetyl-2-okso-3-fenoksypropylfosfonat.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles utgangs-materialene for reaksjonen ovenfor, d.v.s. forbindelser av strukturen VII og XIII fra forbindelser av strukturen VI eller XII, som vist i skjema B ved å fjerne den hemitioacetal-beskyttende gruppen. Dette oppnås ved å omsette en løsning av hemitioacetal i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. acetonitril:vann

(4:1), med merkuriklorid ved en reaksjonstemperatur fra ca. 25-80°c inntil reaksjonen er i hovedsak avsluttet. Reaksjonstiden vil variere noé med substratet, men en typisk reaksjonstid er fra 0,5-2,0 timer. Fortrinnsvis utføres reaksjonen når et jordalkalimetallkarbonat er til stede i reaksjonsblandingen siden de beste utbytter oppnås når dette materiale er til stede. Det foretrukne jordalkalimetallkarbonat er kalsiumkarbonat, fortrinnsvis i et molforhold på 6:1 (CaC03:Vl eller CaC03»XIi:).i.

Hemitioacetal XII oppnås fra forbindelse VI ved åcylering. Dette oppnås vanligvis ved å anvende det egnede syreanhydrid i nærvær av pyridin, skjønt andre acyleringssystemer, slik som syreklorider eller ketener, kan anvendes.

Som angitt i skjema B, kan mellomproduktet VIII over-føres til mellomproduktet XIV direkte ved åcylering. Som angitt ovenfor utføres en slik åcylering vanligvis ved å anvende syre-anhydridet av den ønskede acylgruppén i nærvær av pyridin.

Mellomproduktene XIV og VIII kan overføres til prostaglandin-E og -F på den følgende måte: For å fremstille prostaglandiner av F-seriene overføres forbindelse VIII til forbindelse IX ved reduksjon med sinkborhydrid. Denne reduksjon utføres vanligvis i dimetoksyetan ved et molforhold mellom sinkborhydrid og forbindelsen VIII på 1:2. Reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur under nitrogen

og det er vanligvis nødvendig med en reaksjonstid for å avslutte reduksjonen. Andre reduksjonsmidler slik som litiumtrialkyl-borhydrider kan anvendes og løsningsmidler slik som tetrahydrofuran kan anvendes. Reaksjonsblandingen avkjøles deretter i et isbad, den kolde reaksjonsblandingen stoppes ved tilsetning av natriumbitartrat og produktet isoleres. De to epimerer fremstilt ved denne omsetning, adskilles ved kolonnekromatografi på silikagel.

Forbindelse IX kan deretter overføres til den ønskede PGF, -analog ved en sur hydrolyse av tetrahydropyranylgruppen.

" Of

Enhver syre som ikke forårsaker Ødeleggelse av molekylet, under fjernelsen av beskyttelsesgruppen kan anvendes, imidlertid oppnås dette som regel ved anvendelse av 65% vandig eddiksyre, ved romtemperatur i ca. 18 timer. Produktet renses som angitt ovenfor.

Prostaglandiner av E-seriene og analoger av disse kan oppnås fra mellomproduktet XIV som vist i skjema C. Reduksjonen til XV oppnås på samme måte som reduksjonen VIII til IX ovenfor. Isomerene som oppnås fra denne omsetningen adskilles ved kolonnekromatografi. Alkohol XV beskyttes deretter som vist i skjema A reaksjon III til IV under de samme betingelser som omtalt for denne overføringen og den resulterende beskyttende forbindelse XVI hydrolyseres deretter ved å bringe den i forbindelse med et passende løsningsmiddel eller blanding av løsningsmidler, slik som metanol-tetrahydrofuran (1:1) med IN vandig natriumhydroksyd-løsning. Denne reaksjonen utføres ved romtemperatur under nitrogen i tidsrom som vanligvis varierer fra 8-24 timer, skjønt lengre reaksjonstider kan av og til være nødvendig for å oppnå fullstendig hydrolyse. Reaksjonsblandingen surgjøres deretter ved tilsetning av lN saltsyre og den surgjorte løsningen ekstra-heres med etylacetåt*og man får det ønskede produkt. Dette produkt kan renses om ønsket ved kolonnekromatografi.

Det resulterende produkt XVII oksyderes deretter, og man får forbindelsen XVIII. Denne omsetningen oppnås vanligvis ved anvendelse av Jones' reagens i aceton ved reaksjonstemperaturer på fra -15 til -20°C. Etter at den egnede mengde av Jones' reagens er blitt tilsatt, omrøres vanligvis reaksjonsblandingen i ytterligere 15 eller 20minutter og stoppes deretter ved tilsetning av isopropylalkohol. Produktet isoleres deretter på vanlig måte.

Keton XVIII overføres deretter til det ønskede prostaglandin eller analog derav ved hydrolyse av beskyttelsesgruppene på samme måte og under de samme betingelser som omtalt for over-føringen av forbindelse 3X til forbindelse X. Den resulterende forbindelsen XIX kan deretfcjezi: renses, om ønsket, ved kolonnekromatografi på silikagel.

De forskjellige trinn som er illustrert i skjemaene

B og C går ut fra forbindelsene VII og XIII og fører til prostaglandinanaloger av formel XIX er analoge metoder til metoder som er kjent på området, men fremstillingen av mellomproduktene VII og XIII fra nØkkel-mellomproduktet, hemitioacetal av formel VI, er nye og skaffer tilveie en overraskende og fordelaktig vei for fremstilling av prostaglandin-sluttproduktet.

Foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et prostaglandin fra et optisk aktiv aldehydmellomprodukt av formelen:

optisk antipode og racemisk blanding derav, hvor R<*>er hydrogen p eller -CR" og R" er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, £-naftyl, fenyl, p-bifenyl eller fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer; R er hydrogen, tetrahydropyran-2-yl-oksy eller dimetyl-t-butyl-00 p.

silyloksyj og Q er tetrazol-5-yl, -CHHCR'* * ,-CHHSO~R*'' eller

9

-COR, hvor R er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer,/3-naftyl eller p-bifenyl og R''' er alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl etter kjente metoder, idet forbedringen omfatter fremstilling av aldehydet av formel (VIIA) ved å omsette en optisk aktiv forbindelse av formelen:

optisk antipode eller racemisk blanding av denne, hvor R', R og Q er som angitt ovenfor, og m er 2 eller 3, med merkuriklorid i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved en temperatur fra 25°-80°C inntil reaksjonen i alt vesentlig er avsluttet. En foretrukken utførelsesform ved fremgangsmåten er hvor mellomproduktet av formel (VIIA) er et aldehyd, hvor Q er -CMHS02CH3, R<*>er og R er tetrahydropyran-2-yloksy og prostagiandin-sluttproduktet er N-metansulfonyl-9-okso-lla,15ct!-dihydroksy-16-f enoksy-5-cis«*13-trans-17,18,19,20-tetranorprostadienamid.

For fremstilling av 11-desoksy-analoger av prostaglandiner fremstilles hemitioacetal-mellomproduktet av formel VI 4 hvor R er hydrogen fra det kjente lakton III• etter samme metode som illustrert i skjema A ovenfor ved reaksjonssekvensen illustrert i skjema Ds

Alle strukturformler som anvendes her er ment å bety enten en optisk aktiv forbindelse, antipode derav eller en racemisk blanding av de to.

Det vil være innlysende for fagmannen på området at

de ovenfor nevnte syntetiske sekvenser ifølge foreliggende oppfinnelse har bred fleksibilitet som er meget ønsket ved fremstillingen av prostaglandinanaloger.

I sekvensene som er omtalt ovenfor er det et stort spillerom ved valg av beskyttelsesgruppen som anvendes i et spesielt trinn. For beskyttelse av alkoholer kan anvendes f.eks. dihydropyranyloksy-grupper eller dimetyl-t-butylsilyl-grupper i de situasjoner hvor beskyttelsesgruppen i formlene er R.

På lignende vis kan acylgruppen av forbindelsene XII til XVI velges fra et stort antall acylgrupper, slik som forrayl eller alkanoyl med 2 til .4 karbonatomer,/3-naftyl, karbonyl, benzoyl, parabifenylkarbonyl eller fenylalkylkarbonyl hvor alkylgruppen kan inneholde fra 7 til 9 karbonatomer.

I tallrike in vivo og imvitro-tester er vist at prostaglandinanaloger fremstilt etter fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse har fysiologiske virkninger som er sammen-lignbare med de som utvises av de naturlige prostaglandiner. Disse tester omfatter blant annet en test på virkningen av iso-lert glatt muskel fra marsvinuterus og rotteuterus, hemning av histamin-fremkalt bronkospasme hos marsvin, og virkningen på blodtrykk hos hunder, hemning av stress-fremkalt ulcerasjon hos rotter, hemning av mavesyre- og pepsinsekresjon hos rotter og hunder, hemning av kollagen ellerADP-fremkalt blodplate-agglomerering og abort-fremkallende virkning hos rotter og marsvin etter luteolytiske og ikke-luteolytiske mekanismer.

De fysiologiske responser som er observert i disse tester er nyttige for å bestemme anvendelsen av testsubstansen for behandling av forskjellige naturlige og patologiske til-stander. Slike bestemte anvendelser omfatter: antihypertensiv virkning, bronkodilatorvirkning, antithrombogenvirkning, anti-ulcervirkning, virkning på glatt muskulatur (anvendelse som anti-fruktbarhetsraiddel, for fremkalling av veer, og som abort-fremkallende middel); og anti-fruktbarhetsvirkning ved en meka-nisme som ikke påvirker glatt muskulatur, f.eks. luteolytiske mekanismer, og synkronisering av østrussyklusen hos husdyr.

Prostaglandinanaloger fremstilt ved fremgangsmåten

ifølge foreliggende oppfinnelse har meget selektive virknings-profiler, mer enn de tilsvarende naturlig forekommende prostaglandiner, og viser i mange tilfeller en lengre varighets-virkning. F.eks. N-metansulfonyl-16-fenoksy-W -tetranorprosta-glandin-E2-karboksamid som har stimulerende virkning på glatt muskulatur sammenlignbar med PGE2, er inaktiv ved hemningen av histamin-fremkalt bronkospasme hos marsvin. Dessuten, skjønt terskeldosen for hypotensiv respons av N-metansulfonyl-16-fenoksyr''U) -tetranor-PGE2-karboksaraid hos hunder er høyere enn for PGE2.

Et annet eksempel på terapeutisk betydning av disse prostaglandinanaloger er virkningen av 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl }Al-desoksy-16-fenyl-U/-tetranorprostaglandin-E2 og 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-16-(p-fluorfenyl) -UJ -tetranorprosta-glandin-E2som har hypotensiv virkning av meget forhøyet styrke og varighet sammenlignet medPGE2selv. Samtidig er den stimulerende virkning av glatt muskulatur markert nedsatt i sammenligning med PGE2.0

Spesielt nyttig for fruktbarhetskontroll, abort og fremkalling av veer er 16-fenoksy-UJ-tetranorprostaglandinene 15-indanyl-U) -pentanorprostaglandiner og 17-aryl-l^-trisnorprosta-glandiner avE2- og F2Q;-seriene basert på spesielt utmerket stimulerende virkning på glatt muskulatur, og samtidig redusert diaré, bronkodilator- eller blodtrykksvirkninger.

Spesielt nyttig for anti-ulcervirkning er 16-aryl-Ui-tetranorprostaglandinene av E2-seriene basert på utmerket antiulcer og antisekretorisk virkning og samtidig redusert diaré- og glatt muskelvirkninger.

Også nyttige for antihypertensiv virkning er 2-deskarboksy-2-(tetrazol-5-yl)-ll-desoksy-16-aryl-W-tetranorprostaglandinene av E2-seriene basert på utmerket oral hypotensiv virkning og samtidig redusert diaré- og glatt muskelvirkninger.

Prostaglandinanaloger som har en £-hydroksylgruppe i C-^g har virkninger som er tilsvarende sine epimerer. I noen tilfeller er imidlertid séllaktiviteten av disse forbindelser større enn for epimerforbindelsene.

For fremkalling av abort administreres passende tabletter eller en vandig suspensjon eller alkoholisk løsning av 15-substituert-W-pentanorprostaglandiner av E- og F-seriene i orale doser på ca.0,1-20 mg, og det anvendes 1-7 doser pr. dag. For intravaginal administrering vil en passende formulering være laktose-tabletter eller en impregnert tampong av det samme middel. For slike behandlinger vil egnede doser være fra ca. 0,1-20 mg/dose, og 1*7 doser pr. dag. For intra-araniotisk administrering vil en egnet formulering være en vandig løsning som inneholder 0,05— 10 mg/dose og det anvendes 1-7 doser. For ekstra-amniotisk administrering vil en passende formulering være en vandig løsning som inneholder 0,005-1 mg/dose og som anvendes i 1-5 doser. Alternativt kan 15-substituert-u)-pentanorprostaglandiner av E- og F-seriene innføres intravenøst for fremkalling av abort i doser på 0,O5-50^ag/min. i et tidsrom på ca» 1-24 timer.

En annen anvendelse av 15-substituert-ty-pentanorprosta-glandinene av E- og F-seriene er som et middel for fremkalling av veer. For dette formål anvendes en etanol-saltløsning som en intravenøs infusjon i en mengde fra ca. 0,l-lo^ug/kg/min. i 1-24 timer.

En annen anvendelse av 15-substituert-w -pentanorprostaglandiner av E- og F-seriene er for fruktbarhetskontroll. For dette formål anvendes en tablett for intravaginal eller oral administrering som inneholder 0,1-20 mg prostaglandin pr. dose og det anvendes 1-7 doser ved eller etter den forventede menstru-asjonsdag. For synkronisering av østrussyklusen hos svin, sauer, kuer eller hester administreres en løsning eller suspensjon som inneholder 0,03-30 mg/dose av 15-substituert-w) -pentanorprosta-glandin av E- og F-seriene subkutant i 1-4 dager.

15-substituert-io -pentanorprostaglandiner av E-seriene er nyttige mavesyre-antisekretoriske og antiulcer midler. For behandling av peptiske ulcus administreres disse forbindelser fortrinnsvis oralt i form av kapsler eller tabletter i doser på 0,001-0*1 mg/kg/dag.

15-substituert-uj-pentanorprostaglandinanalogene av fl-åeriene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige hypotensive midler. For behandling av hypertensjon administreres disse legemidler som en intravenøs injeksjon i doser på ca. 0,5-lO^ig/kg og fortrinnsvis i form av kapsler eUer tabletter i doser på 0,005-0,5 mg/kg/dag.

For å fremstille noen av de ovenfor nevnte doseformer eller tallrike andre mulige former, kan anvendes forskjellige reaksjons-inerte fortynningsmidler, eksipienter og bærere. Slike substanser omfatter f.eks. vann, etanol, gelatiner, laktose, stivelser, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, benzyl-alkoholer, gummier, polyalkylenglykoler, petroleumgelé, kolesterol og andre kjente bærere for legemidler. Ora ønsket kan disse farma-søytiske preparater inneholde ytterligere substanser slik som preserveringsmidler, fuktemidler, stablliseringsmidier eller andre terapeutiske midler slik som antibiotika.

De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av mellomprodukter og prostaglandin-sluttprodukter etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Smeltepunkter<p>g kokepunkter er angitt 1 °C og er uk<p>rrigerte. infrarød data er angitt i mikron og NMR-data er angitt i deler pr. million og det er anvendt en TMS-standard.

Eksempel I

2- [3 ar (p-bifenylkarboksy)-5æ-hydroksy-2£-(2-tioksalanyl)cyklo-pent- 1 o?- yl ] eddiksyre, Y-lakton ( II)

Til en løsning av 2-[3 0!-(p-bi f enylkarboksy)-5 a*-hydroksy-2 /3-formyl-cyklopent-1a-ylJeddiksyre,Y-lakton (21 g,0,06 mol)

i tørr metylenklorid (5O0 ml) og 2-merkaptoetanol (4,68 g, 0,06 mol) avkjølt til 0°C under nitrogen ble tilsatt bortrifluorideterat (4 ml, 0,03 mol) i løpet av 15 minuttar. Den resulterende løsning ble oppvarmet til romtemperatur og pmrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet til 900 ml med mer metylenklorid og vasket med vann (2 x iOOml). Tørking av metylenkcLorid-sjiktet med vannfrittNa2S04, etterfulgt av filtrering og fordampning under redusert trykk, gir en olje som størknet ved triturering raed heksan. Filtrering, vasking med heksan og tørking under vakuum, gir sluttproduktet (23,9 g, 97% utbytte) smp. 146°.

Utbytning av 3-raerkapto*l-propanol med 2-merkaptoetanol i metoden ovenfor vil gi det tilsvarende homologt beskyttede aldehyd som kan overføres til E2*" og F2Q[-prostaglandiner etter fremgangsmåtene i eksemplene II-XVIII.

Eksempel la

2- [5<*-hydroksy-2/3-{2-tioksalanyl Jcyklopent-lo-yl Jeddiksyre, Y -

lakton ( III')

Til en løsning av 2- {5o^hydroksy-2p-formylcyklopent-lQf- yl ]eddiksyre,y-lakton (18,5 g,0,12 mol) i tørr metylenklorid (500ml) og 2-merkaptoetanol (9,36 g, 0,12 mol) avkjølt til 0°C under nitrogen tilsettes bortrifluorideterat (8 ml, 0,06 mol)

i løpet av 15 minutter. Den resulterende løsning oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes til 900ml med mer metylenklorid og vaskes med vann (2 x 100 ml). Tørking av metylenkloridsjiktet med vannfritt Na2S0^, etterfulgt av filtrering og fordampning under redusert trykk gir sluttproduktet .

produktet i dette eksempel kan overføres til 1.1-desoksy-prostaglandiner etter fremgangsmåtene i eksemplene IV-XVIII. Behandling av utgangsmaterialet, formyllakton, med 3-merkapto-1- propanol under de ovenfor angitte betingelser gir det tilsvarende beskyttede aldehyd som kan overføres til 11-desoksyprosta-glandiner etter fremgangsmåtene i( eksemplene IV-XVIII.

Eksempel\ II

2- [3a, 5Q!-dihydroksy-2/3-(2-tioksalinyl)cyklopent-lQ}-yl Jeddiksyre,

V- lakton ( III)

En heterogen blanding av urenset 2- [3 a*-(p-bi fenyl-karboksy) -5a-hydroksy-2i3- (2-tioksalanyl) cyklopent-1 J-yl-eddiksyre, y-lakton (23,5 g, 0,057 mol), absolutt metanol (230 ml) og finpulverisert, vannfritt kaliurakarbonat (3,95 g, 0,028 mol)

ble omrørt ved romtemperatur natten over. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra og vasket med metanol. Filtratet ble fordampet til ca. 100 ml og avkjølt på is. Til den avkjølte løsningen ble det dråpevis tilsatt 0,1N HCl for å bringe løsningen til en pH

på 3, og de utfelte faste stoffer ble filtrert fra. Det vandige sjikt ble mettet med fast natriumklorid og ekstrahert med etyl-acetat (3 x 50 ml). Tørking av de sammenslåtte organiske sjikt med vannfritt Na2S04, etterfulgt av fordampning gav sluttproduktet (12,6 g, 96% utbytte).

Eksempel III

2- [3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5a-hydroksy-20-(2-tioksalanyl)-cyklopent- 1 o!- yl ] eddiksyre, Y- lakton ( IV)

Til en avkjølt løsning (0-5°) av urenset 2-[3a,5a-dihydroksy-2/3-(2-tioksalanyl)cyklopent-la-yl Jeddiksyre, T-lakton (2,5 g, 10,9 mmol) og friskt destillert dihydropyran (1,47 ml, 16,3 mmol) i tørr metylenklorid (25 ml) ble tilsatt p-toluen- sulfonsyremonohydrat (250 mg, 1,31 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 0°C, deretter fortynnet med eter (60 ml). Den organiske løsningen ble vasket med mettet natriurabikarbonat

(lo ml), mettet saltløsning (10 ml) og tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering under vakuum gir sluttproduktet (3,4 g, 100%utbytte) som en olje.

Eksempel Illa

2- 13(5!- (dimetyl-t-butylsilyloksy) -5a-hydroksy-2j8- (2-tioksalanyl) -

cyklopent- lo- ylJeddiksyre, Y- lakton ( IV)

En blanding av 2-[3a,5o-dihydroksy-20-(2-tioksalanyl)-cyklopent-1a-ylJeddiksyre, T-lakton (2,25 g, 10mmol), dimetyl-t-butylsilylklorid (1,88 g, 12,5 mmol) og imidazol (1,87 g, 27,5 mmol) i 5 ml dimetylformamid omrøres under nitrogen ved 37° i 18 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk

og fortynnes med metylenklorid. Den organiske løsningen vaskes med vann, tørkes (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres under redusert trykk* Rensning av det urensede produkt ved hjelp av silikagel-kromatografij.girLsluttproduktet.

Produktet i dette eksempel kan overføres til 11-hydroksy-prostaglandiner etter fremgangsmåter i eksemplene IV-XVIl.

Eksempel IV

2- [3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5a-hydroksy-2/3-(2-tioksalanyl)-cyklopent- lg- yljacetaldehyd, T- hemiacetal ( V)

Til en løsning, avkjølt til -75° under nitrogen, av urenset 2- [3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5o-hydroksy-2/3-(2-tioksalanyl)-cyklopent-la-ylJeddiksyre, y-lakton (3,24 g, 10,3 mmol) i tørr toluen (50 ml) ble tilsatt i løpet av 25 minutter en 20% løsning av diisobutylaluminiumhydrid i heksan (14,9 ml,'12,0 mmol). Etter ytterligere 30 minutter ble reaksjonsblandingen stoppet ved dråpevis tilsetning av metanol og fikk lov å oppvarmes til romtemperatur* Toluenet ble fordampet under redusert

- trykk og resten fortynnet med eter (200 ml). Den organiske løsning ble vasket med en 50% natrium-kalium-tartrat-løsning (3x), mettet saltløsning, deretter tørket med vannfritt Na2S04 og ble konsentrert, og mån får sluttproduktet (3,1 g, 95% utbytte) som en olje. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på 90 g Baker silikagel (60-200 mesh) ved anvendelse av benzenetylacetat som elueringsmidler, og man får sluttproduktet (2,9 g). Produktet i dette eksempel kan behandles med et fos- foran av strukturen © hvor Q' er tetrazol-5-yl, 03<P>(C<H>2)4Q' -åmiCR'<*>', -?NHS02R''' eller COH, hvor R*'" er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, etter fremgangsmåten i eksempel V. Produktet av denne reaksjonen kan overføres til E2~ogF2a-prostaglandiner etter fremgangsmåter i eksemplene VII-IX og XI-XVIII.

Eksempel V

7- [2/3- (2-tioksalanyl)-3o-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5a-hydroksy-cyklopent- 1g- yl]- cis- 5- heptensyre ( VI)

Til en løsning av 5-trifenylfosfoniopentansyre (23,045 g, 52,0 mmol) i tørr dimetylsulfoksyd (46 ml) ble dråpevis tilsatt en ca. 2,ON løsning av natriummetylsulfinyimetylid (49,3 ml,

98,6 mmol) i dimetylsulfoksyd. Til den resulterende løsning ble

tilsatt i løpet av 1 time en løsning av 2- [2/3-(2-tioksalanyl-3o-(tetr ahydropyran-2-yloksy) -5ar-hydroksycyklopent-lo-yl Jacetaldehyd, Y-hemiacetal (6,6 g, 20,8 mmol) i tørr dimetylsulfoksyd (63 ml). Etter omrøring i ytterligere 1/2 time, ble reaksjonsblandingen helt ned på isvann (600 ml). Den basiske, vandige løsningen ble ekstrahert med 2:1 blanding av etylaeetat:eter (2 x 300 ml).

Det kalde, vandige sjikt ble dekket med etylaeetat og surgjort til pH ca. 3 med lo% saltsyre. Det vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med etylaeetat (2 x 200 ml) og de sammenslåtte organiske ekstrakter ble vasket med vann, etterfulgt av saltløsning. Tørking av det organiske sjikt over vannfritt hatriumsulfat og konsentrering gir en gul olje, vekt 20 g.Tilsetning av 150 ml av en blanding av etylaeetat:eter (2:1) som falt ut som et fast stoff ble filtrert, vasket med eter og filtratet fordampet. Utbytte av urenset sluttprodukt var 10,2 g (120%) som ble anvendt direkte i neste trinn.

Produktet i dette eksempel ble forestret ved fremgangsmåten i eksempel Va med en alkyldiazo-forbindelse som inneholder 1 til 6 karbonatomer eller fenylalkyldiazo-forbindelse med 7 til 9 karbonatomer. Alternativt kan én ekvivalent av produktet i dette eksempel bringes i berøring med 10 ekvivalenter av fenol,/3-naftol eller p-fenylfenol og 1,2 ekvivalenter av dicykloheksylkarbodiimid. De resulterende estre kan overføres til E~- og F„ - 2 3 2a prostaglandiner etter fremgangsmåtene i eksemplene VI-IX og

XI-XVIII.

Eksempel Va

Metyl-7- [2-tioksalanyl)-3o-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5a-hydroksy-cyklopent- 1 g- yl l- cis- 5- heptenoat ( VI)

En løsning av 7-[2/3-(2-tioksalanyl)-3o-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5a-hydroksycyklopent-la-yl]-cis-5-heptensyre (520 mg, 1,3 mmol) i 5 ml vannfri eter titreases ved romtemperatur med en eter-diazometan-løsning inntil den gule farven består i 5 min. Reaksjonsblandingen avfarves deretter ved dråpevis tilsetning av iseddik. Eterløsningen vaskes deretter méd mettet natriumbikar-bohat og mettet saltløsning, tørkes (vannfritt magnesiumsulfat), og konsentreres under redusert trykk, og man får sluttproduktet.

Produktet i dette eksempel kan overføres til E2- og F2Q,-prostaglandiner etter fremgangsmåtene i eksemplene VI-IX og

XI-XVII.

Eksempel Vi

7- [2/3-f ormyl-3 o- (tetrahydropyran-2-yldksy) -5o-hydroksycyklopent-lo- yl ]- cis- 5- heptensyre ( VII)

Til en løsning av 7- [2£-(2-tioksalanyl)-3a-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)^5a-hydroksycyklopent-la-yl ]-cis-5-heptensyre (2,0 g, 0,005 mol) 4:1 acetonitriltvann (85 ml) ble tilsatt etter hverandre vannfritt kalsiumkarbonat (2,87 g, 0,029 mol) og merkuriklorid (5,4 g, 0,020 mol). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til 50°C under nitrogen i 1/2 time. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og vasket med eter (250 ml). Det sammenslåtte filtrat bleOEUjØæt og behandlet med In saltsyre (3 ml). Etersjiktet ble adskilt og vasket med saltløsning (3 x 15 ml). Tørk-ing over vannfritt natriumsulfat og konsentrering ved redusert trykk gir 1,7 g (100%) av sluttproduktet som en olje.

Produktet i dette eksempel kan behandles med et fosfonat av formelen (MeO)2PCH2åA hvor A er alkyl med 4 til 8 karbonatomer, 2-indanyl, eller en substituent av formelen Ar(CH2)n~ eller Ar'0CH2- hvor n er 1 eller 2 og Ar er a-naftyl, Ø-naftyl, a-furyl, a-tienyl, fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, trifluormetyl, fenyl eller alkyl eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer» og Ar' er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, trifluormetyl, fenyl eller alkyl eller alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer etter fremgangsmåtene i eksemplene VII eller XIII. Produktet fra denne reaksjonen kan overføres til VGF^ of forbindelsene i eksemplene VIII

og IX.

Eksempel VII

9a-hydroksy-ll ot- (tetrahydropyran^-yloksy) -15-okso-cis-5-trans-13- prostadiensyre(VIII)

Til en løsning, under nitrogen, av dimetyl(2-okso-heptyl)-fosfonat (2 g,0,009 mol) i dimetoksyetan (30 ml) avkjølt til 0°C ble dråpevis tilsatt 2,2M n-butyllitium (3,96 ral, 0,0087 mol). Etter omrøring i 1 time ble 7- {2/?-formyl-3a-(tetrahydropyran-2-i yloksy)-5o!-hydroksycyklopent-laf-yl l-cis-5-heptensyre (1,02 g„ 0.O03 mol) oppløst i dimetoksyetan (6 ml) hurtig tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1/2 time, bragt til pH *«7 med iseddik. Den nøytraliserte løsningen ble konsentrert ved rotasjonsfordampning og det resulterende faste stoff ble suspendert i benzen og filtrert* Konsentrering av filtratet gir det urensede sluttprodukt som ble renset ved kromatografi på silikagel ved anvendelse av benzen-5» etylaeetat som elueringsmiddel, og man får sluttproduktet (710 mg).

Produktet i dette eksempel ble acylert etter fremgangsmåten i eksempel XI for fremstilling av produktet i eksempel XIII.

Eksempel VIII

9 a- 15} dihydroksy-11 ct- (tetrahydropyran-2-yloksy) -cis-5-trans-»13— prostadiensyre ( IX)

Til en løsning av 9o-h<y>droks<y>-lla!-(tetrah<y>dro<p>yran-2-i yloksy)-15-okso-cis-5-trans-13-prostadiensyre (0,15 g,0,343 mmol) i dimetoksyetan (3 ml) ble tilsatt en0,5M løsning av sinkborhydrid (1,75 ml, 0,17 mmol) i dimetoksyetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 1/2 timer og ble deretter avkjølt i is. Den kalde reaksjonsblandingen ble stoppet ved dråpevis tilsetning av en mettet natriumbitårtratløsning inntil hydrogenutviklingen opphørte.Blandingen ble fortynnet med etylaeetat (25 ml), surgjort til ca. pH 4 med kald IN HCl under hurtig omrøring. Etylacetatsjiktet ble tørket med natriumsulfat og konsentrert, og man får en oljeaktig epimerblanding av slutt-produktene, vekt 0,13 g, (R^ 0,25 ved t.l.c. ved anvendelse av 15:5:2 blanding av benzen:dioksan:maursyre som elueringsmiddel),

som egner seg for direkte anvendelse i neste trinn.

Eksempel IX

PGF2«<X)

En homogen løsning av urenset 9a,15o-dihydroksy-llæ-(tetrahydropyran-2-yloksy)-cis-5-trans-13-prostadiensyre (0,117 g,0,267 mmol) i en 65*35 blanding av iseddiksvann (5 ral) ble om-rørt under nitrogen ved romtemperatur i 16 timer, deretter konsentrert ved rotasjonsfordampning,,etterfulgt av oljepumpe ved 25°C. Den resulterende oljen ble kromatbgrafert på 5 g silikagel (CC-7) ved anvendelse av kloroform-> etylaeetat, og man får 15 g, 15-epi-PGF., , etterfulgt av 30 mg PGF~ , som var identisk med en autentisk prøve av IR og NMR.

Eksempel x

N-metansulfonyl-7- l2/?-(I,3-oksatialan-2-yl)-3of-(tetrahydro-pyran- 2- yloksy)- 5tt- hydroksycyklopent- lo?- yl ]- cis- 5- heptenamid ( VI )

Til en løsning av 27,0 g (52,0 mmol) (4-metansulfonylaminokarbonyl-n-butyl)trifenylfosfoniumbromid i 46 ml dimetylsulfoksyd ble dråpevis tilsatt 49,3 ral (98,6 mmol) av en 2,OM løsning av natriumraetylsulfonylmetylid i dimetylsulfoksyd. Til den resulterende røde løsning ble det tilsatt i løpet av 15 minutter en løsning av 6,6 g (20,8 mmol) hemiacetal fremstilt i eksempel IV i 63 ml dimetylsulfoksyd. Etter omrøring i ytterligere 2 timer, ble reaksjonsblandingen helt ned på 600 ml isvann. Den kalde, vandige løsningen ble dekket med etylaeetat og surgjort til pH~3 med 10% saltsyre. Det surgjorte, vandige sjikt ble ytterligere ekstrahert med etylaeetat (2 x 200 ml) og de sammenslåtte organiske sjikt ble vasket med vann, etterfulgt av salt-løsning. Tørking av det organiske sjikt over vannfritt natriumsulfat og konsentrering, gir det urensede produkt som tritureres med eter.Konsentrering av eteren gir N-metansulfonyl-7- 12/3-(1,3-oksatialan-2-yl) -3 a- (tetr ahydropyran-2-yl6ksy) -5 Of-hydroksy-cyklopent-lo-yl)j-cis-5-heptenamid (VI).

Produktet av dette eksempel kan acyleres etter fremgangsmåten i eksempel XI ved anvendelse enten av (R"C)2R<w>8<g>1 hvor R" er alkyl med én til 4 karbonatomer, £-naftyi, fenyl, p-bifenyl eller fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer. Dette produkt kan overføres til Eg-prostaglandiner etter fremgangs-

måter i eksemplene XII-XVTII.

Eksempel XI

N-metansulfonyl-7-* [2/3:-*(l,3-oksatialan-2-yl)-3a-(tetrahydropyran-2- yloksy) - 5a- acetoksycyklopent- la- yl l- cis- 5- heptenamid ( XII)

En blanding av 1,69 g (3,54 mmol) urenset hydroksy-forbindelse VI fremstilt i eksempel X, 5,0 ml pyridin og 0,368 ml (3,89 mmol) eddiksyreanhydrid omrøres under nitrogen ved 50° natten over. Blandingen avkjøles deretter til romtemperatur og fortynnes med eter (75 ml). Eterløsningen vaskes med vann (lx)

og med mettet kobbersulfat (3x), tørkes (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres, og man får det ønskede N-metansulfonyl-7- 120-(1,3-oksatialan-2-yl)-3«-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5a-acetoksycyklopent-la-yl]-cis-5-heptenamid (XII).

Eksempel XII

N-metansulfonyl-7- l2/3-formyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloksy)-5a-acetoksycyklopent- la- yl ]- cis- 5- heptenamid ( XIII)

Til en løsning av 2,9 g (5,0 mmol) hemitioacetal XII fremstilt i eksempel XI i 85 ml acetonitrilsvann (4sl) tilsettes etter hverandre 2,87 g (0,029 mmol) vannfritt kalsiumkarbonat og 5,4 g (0,020 mmol) raerkuriklorid.Blandingen omrøres og oppvarmes ved 50° under nitrogen i 1/2 time. Blandingen filtreres gjennom "Celite" og vaskes med 250ral eter. Det sammenslåtte filtrat omrøres og behandles med 3 ml lN saltsyre. Etersjiktet adskilles og vaskes med saltløsning (3 x 15 ml). Tørking over vannfritt natriumsulfat og konsentrering ved redusert trykk gir det Ønskede N-metansulfonyl-7-12/3-formyl-3o-( tetrahydropyran-2-yloksy)-5a-acetoksycyklopent-la-yl ]-cis-5-heptenamid (XIII).

Produkt fra dette eksempel kan behandles med et fosfonat 9

av formelen (MeO)2PCH2CA hvor A er alkyl med 4 til 8 karbonatomer, 2-indanyl, eller en substituent av formelen Ar(CH2)n- eller Ar 'OCH2- hvor n er 1 eller 2 og Ar er a-naftyl, /3-naftyl, o-furyl, o-tienyl, fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, trifluormetyl, fenyl eller alkyl eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer; og Ar<*>er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, trifluormetyl, fenyl eller alkyl eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer etter fremgangsmåtene i eksemplene VII eller XIII. Produktet fra denne

omsetning kan overføres til E2-prostaglandiner etter fremgangsmåtene i eksemplene XIV-XVIII.

Eksempel XIII

N-metansulfonyl-9or-acetoksy-lloi- (tetrahydropyran-2-yloksy) -15-okso- 5- cis- 13- trans- 16- fenoksy- t<> - tetranorprostadienamid ( XIV)

Til en suspensjon av 220 mg (5,22 mmol)av en 57,0% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes 1,34 g (5,22 mmol) dimetyl-2-okso-3-fenoksy-propylfosfonat. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time under nitrogen, deretter tilsettes en løsning av 1,23 g (2,37 mmol) av urenset aldehyd XIII fremstilt i eksempel XII i 4 ml tetrahydrofuran. Den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 2,0 timer under nitrogen, omsetningen stoppes deretter ved tilsetning av iseddik til pH~6 og konsentreres ved rotasjonsfordampning.

Den resulterende blandingen oppløses i etylaeetat, det organiske sjikt vaskes med 0,lN saltsyre, vann og mettet salt-løsning, tørkes (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres. Rensning av det urensede produkt ved kolonnekromatografi gir

det ønskede N-metansulfonyl-9o!-acetoksy-lltt-(tetrahydropyran-2-yloksy)-15-okso-5-cis-13-trans-16-fenoksy-tø-tetranorprostadienamid (XIV).

Eksempel XIV

N-metansulfonyl-9a-acetoksy-lla-(tetrahydrop hydroksy- 16- fenoksy- 5- cis- 13- trans- ^- tetranorprostadienamid ( XVa)

og

N-metansulfonyl-9o!-acetoksy-lla-(tetrahydropyran-2-yloksy-150-hydroksy- 16- fenoksy- 5- cis- 13- trans-^- tetranorprostadienamid ( XVb)

Til en løsning, avkjølt til -78° under nitrogen, av

1,24 g (2,1 mmol) lakton XIV fremstilt i eksempel XIII i 12 ml tetrahydrofuran tilsettes,4,3 ml av en 1,0M løsning av.litium-trietylborhydrid i tetrahydrofuran.Blandingen omrøres kaldt i 45 minutter, stoppes deretter ved tilsetning av en 9:1 blanding av vann:eddiksyre. Blandingen fortynnes med etylaeetat. Den organiske løsningen vaskes med vann (2x) og mettet saltløsning, tørkes (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres. Rensning av urenset produkt ved kolonnekromatografi gir først N-metansulfonyl-9a-acetoksy-lloi-(tetrahydropyran-2-yloksy)-150-hydroksy-16-

fenoksy-5-cis-13-trans- u) -tetraprostadienamid (XVb) og ytterligere eluering gir K-raetansulfonyl-9a-acetoksy-lla-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-15oi-hydroksy-16-fenoksy-5-cis-13-trans-U;-tetranorproetadienamid (XVa).

15/3-forbindelsen fra dette eksempel kan overføres til 15- epi-E-prostaglandiner etter fremgangsmåter i eksemplene

XV-XVIII.

Eksempel XV

N-metansulfonyl-9a-acetoksy-lla;, 15o-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy)- 16- fenoksy- 5- cis- 13- trans- w - tetranorprostadienamid ( XVI)

En blanding av 0,303 g (0,510 mmol) av kromatografert alkohol XVa i eksempel XIV, 0,14 ml (1,53 mmol) dihydropyran,

4.2 ml metylenklorid og 1 krystall av p-toluensulfonsyremono-hydrat omrøres ved romtemperatur under nitrogen i 20 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes deretter med eter, vaskes med vann og mettet saltløsning, tørkes (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres, og man får N-metansulfonyl-9o-acetoksy-llo!,15a-bis-,(tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-5-cis-13-trans- u) » tetranorprostadienamid (XVI).

Eksempel XVI

N-metansulfonyl-9a-hydroksy-lla!, 15ci^bis- (tetrahydropyran-2-yloksy)- 16- fenok3y- 5- cis- 13- trans- ui - tetranorprostadienamid ( XVII)

En homogen løsning av 0,295 g (0,436 mmol) av urenset bis-THP-ester XVI fremstilt i eksempel XV, 1,3 ml (1,30 mmol)

av en 1,0N vandig natriumhydroksydløsning, 1,3 ml metanol og 1.3 ml tetrahydrofuran omrøres under nitrogen natten over. Reaksjonen stoppes deretter ved tilsetning av 1,30 ml (1,30mmol) av en l,oN vandig saltsyreløsning. Løsningen fortynnes med etylaeetat. Det organiske sjikt tørkes (vannfritt magnesiumsulfat) og konsentreres. Det urensede produkt renses véd kolonnekromatografi, og man får-det ønskede N-metansulfonyl-9a-hydroksy-llo;,15<i!-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-5-cis-13-trans-&-tetranorprostadienamid (X<V>TI).

Eksempel XVII

N-metansulfonyl-9-okso-llot, 15o*-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy) - 16- fenoksy- 5- cis- 13- trans~ kJ- tetranorprostadienamid ( XVIII)

Til en løsning, avkjølt under nitrogen til -15 til -20°

av 236 mg (0,371 mmol) av kromatografert metansulfonimid XVII

i eksempel XVI i 4,0 ml aceton tilsettes dråpevis 0,163 ml (0,408 mmol) avJones' reagens.Reaksjonsblandingen omrøres kaldt i 15 minutter, stoppes deretter ved tilsetning av 0,194 ml isopropanol. Den stoppede reaksjon omrøres kaldt i 5 minutter, og fortynnes deretter med etylaeetat. Det organiske sjikt vaskes med vann (2x) og mettet saltløsning (lx), tørkes (vannfritt magnesiumsulfat), og konsentreres, og man får det ønskede N-metansu!fonyl-9-okso-lla!, 15a.^-bis- (tetrahydropyran-2-yloksy)-16-fenoksy-5-cis-13-trans-w-tetranorprostadienamid (XVIII).

Eksempel XVIII

N-metansulfonyl-9-okso~llo;,15o!-dihydroksy-16-fenoksy-5-cis-13-trans- lu - tetranorprostadienamid ( XIX)

En homogen løsning av 208 mg (0,328 mmol) av urenset THP-eter XVIII i eksempel XVII i 5 ml av en 65:35 blanding av eddiksyre:vann omrøres under nitrogen ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonen konsentreres ved rotasjonsfordampning etterfulgt av oljepumpe. Det urensede produkt renses ved kolonnekromatografi på silikagel, og man får det ønskede N-raetansulf-onyl-9-okso-lla, 15<v-dihydroksy-16-fenoksy-5-cis-13-trans-^-tetranorprostadienamid (XIX).

Claims (34)

1.F remgangsmåte for fremstilling av et prostaglan&in fra et optisk aktivt aldehydmellomprodukt av formelent

optisk antipode og racemisk blanding derav, hvorR<*> er hydrogen eller -CR** og R" er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, Ø-naftyl, fenyl, p-bifenyl eller fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer» R er hydrogen, tetrahydropyran-2-yloksy eller dimetyl-t-butylsilyl-oksy* og Q er tetrazol-5-yl, - åw^ B. n ', -åHHS02 R <n> " og -åoR, hvor R er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer, Ø-naftyl eller p-bifenyl og R*' er alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl, etter kjente metoder, karakterisert ved at forbedringen omfatter frem stillingen av aldehydet av formel (VIIA) ved å omsette en optisk aktiv forbindelse av formelen:

optisk antipode eller racemisk blanding derav, hvorR ', JR og Q er som angitt ovenfor og m er 2 eller 3, med merkuriklorid i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved en temperatur fra 25°-80°C inntil reaksjonen i alt vesentlig er avsluttet.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at mellomproduktet av formel (V IIA) er et aldehyd hvor Q er -cWso^ CHj ,R ' er -CC H^ og R er tetra-hydropyran-2-yloksy og prostaglandin-sluttproduktet er K-metan-sulfonyl-9-okso-U a, 15af dihydroksy-16-f enoksy-5-cis-13-trans-l 7, 18,19,20~tetranorprostadienaraid.

3» optisk aktiv forbindelse av formelen:

optisk antipode og racemisk blanding av denne hvor: Rr er hydrogen ellerS r" og R <*> er alkyl med 1 til 4 karbonatomer, Ø-naftyl, fenyl, p-bifenyl eller fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer; R er hydrogen, tetrahydropyran-2-yloksy eller diraetyl-t-butylsilyloksy; og 0 er tetrazol-5-yl, -CN Het <*1> ', -CHHS02Rtt * eller -COR hvor R er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, fenyl, fenylalkyl med 7 til 9 karbonatomer,/ S-naftyl eller p-bifenyl; og R** er alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl, under betingelse av at når R er hydrogen eller alkyl er R dimetyl-t-butylsilyloksy.

4. Forbindelse som angitt i krav 3, 9 karakterisert ved at R * er -CCH-j.

5. Forbindelse som angitt i krav 3 eller 4, 9 karakterisert ved at Q er -COR.

6. Forbindelse som angitt i krav 3 eller 4, 0 karakterisert ved Q er -CNHSOgR"*'. ?,.

Forbindelse som angitt i krav 6, karakterisert ved at Q er -CNHSO^ CHj .

8. Forbindelse som angitt i krav 3 eller 4, karakterisert ved at Q er tetrazol-5-yl.

9, Forbindelse som angitt i hvilket som helst av kravene 3-8, karakterisert ved atR ' er hydrogen.

IO. Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv forbindelse av formelen;

optisk antipode og racemisk blanding av denne, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formelen;

optisk antipode eller racemisk blanding av denne, hvor R', R. og Q er som angitt i krav 3, med ylidet av en forbindelse av formelen (CH30) 2<-I»-CH2«C-A i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved en temperatur på fra 0° til 80°C inntil omsetningen i alt vesentlig er avsluttet, hvor A er alkyl med 4 til 8 karbonatomer, 2-indanyl eller en substituent av formelen:

hvor n er 1 eller 2, og Ar er a»naftyl, ø-naftyl, ee-furyl, o-tienyl, fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, trifluormetyl, fenyl eller alkyl eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer; ogA r <*> er fenyl eller monosubstituert fenyl hvor substituenten er fluor, klor, trifluormetyl., fenyl eller alkyl eller alkoksy med 1 til 6 karbonatomer.

11.F remgangsmåte som angitt i krav lo, karakterisert ved at A er

12, Fremgangsmåte som angitt i krav 11, karakterisert ved at Ar' er fenyl.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav lo, karakterisert ved at utgangsmaterialet har formelen:

hvor R ex som angitt i krav 1.

14.F remgangsmåte som angitt i krav 10, karakterisert ved at utgangsmaterialet har formelen:

hvor R er som angitt i krav 1.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv forbindelse av formelen

optisk antipode eller racemisk blanding derav hvorR ', R og Q er som angitt i krav 1, karakterisert ved at man omsetter en optisk aktiv forbindelse av formelen

optisk antipode eller racemisk blanding, hvor R', R og Q er som angitt i krav 1 og ra er 2 eller 3 med merkuriklorid i et reaksjons-inert løsningsmiddel ved en temperatur fra 25-80°C inntil reaksjonen i alt vesentlig er avsluttet.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, karakterisert ved at omsetningen utføres i nærvær av et jordaikalimetallkarbonat.

17. Fremgangsmåte som angitt i krav 16, karakterisert ved at jordalkalimetallkarbonatet er kalsiumkarbonat.

18. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, karakterisert ved at R» i utgangsmaterialet av formelen VIA er hydrogen eller -åcH^ .

19.F remgangsmåte sota angitt i krav 18, karakterisert ved at Q i forbindelsen av formelen VIA er c <q> r, og R er som angitt i krav 1.

20. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at Q i forbindelsen av formelen VIA er tetrazol-5-yl.

21. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at Q i forbindelsen av formelen

9 VTA er -CHBSO2R'" og R"' er som angitt i krav 1. 22. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, karakterisert ved at Q er -CNHSQ2CH3 .

23. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at rn er 2.

24. Optisk aktiv forbindelse av formelen

optisk antipode eller racemisk blanding derav hvorR<*> , R og Q er som angitt i krav 1.

25. Forbindelse soa angitt i krav 24, 9, karakterisert ved atB ' er hydrogen eller -CC H3 .

26. Forbindelse som angitt i krav 25, karakterisert ved at Q er tetrazol-5-yl.

27. Forbindelse som angitt i krav 25, * a r a * t e r i e e r t ved at Q er -S oa. hvor a er so» a„gitt i krav 1.

28. Forbindelse som angitt i krav 25, karakterisert ved at Q er -§I3HS02R"', hvor R"• er som angitt i krav 1.

29. Forbindelse som angitt i krav 28, karakterisert ved at Q er -(LlHS02C B3 .

30. Forbindelse som angitt i hvilket som helstav kravene 24-29, karakterisert ved at ra er 2.

31. Fremgangsmåte for fremstilling av en optisk aktiv forbindelse av formelen*

optisk antipode eller racemisk blanding av denne, hvor Q' er 9 9 9 9 tetrazol-5-yl, -CNBCR"', -CHESOjR*" eller -C OH» R er som angitt i krav 1, og ra er 2 eller 3, karakterisert ved at man omsetter en optisk aktiv forbindelse av formelene

optisk antipode eller racemat av denne, med ylidet av en forbindelse av formelen:

i et reaks}ons~ inert løsningsmiddel ved en temperatur fra -30° til S0°C inntil omsetningen i alt vesentlig er avsluttet.

32. Fremgangsmåte som angitt i krav 31, karakterisert ved at Q' er -å&HSC^CH^ .

33. Optisk aktiv forbindelse av formelent

optisk antipode og racemisk blanding av denne, hvor R er eom angitt i krav 1, og m© r 2 eller 3.

34. Forbindelse som angitt i krav 33, karakterisert ved at ra er 2.