NO771242L - Fremgangsm}te ved fremstilling av trans-hexahydro-pyrido-indoler - Google Patents

Description

US patentsøknad 522.145 innlevert .8.november 1974 av

Joel G. Berger beskriver visse nye trans-2,3,4,4a,5,9b-=hexahydro-lH-pyrido[4,3-b]indoler av den generelle formel:

og deres farmasøytisk egnede salter, hvor X, Y og R kan være hydrogen eller visse organiske radikaler, hvilke indoler er nyttige som analgesica, sedativa, sterke ataraxica, milde ataraxica, mus-kelrelakserende midler og/eller hypotensive midler.

Særlig beskriver.Berger "nor" forbindelsen (forbindelsen

av formel I hvori X, Y og R = H), hvilken forbindelse er et hensiktsmessig utgangsmateriale for praktisk talt alle forbindelsene innen rammen av foreliggende oppfinnelse. I tillegg beskrives i US patentsøknad 422.613 forbindelsen av formel I hvor X og Y

hydrogen og

Heath-Brown, Chem. Ind. (London) sider 1595 - 6 beskriver 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-=2-methyl-5-fenyl-lH-pyrido[4,3-b] indolhydroklorid.. Hydrogenatomene bundet til 4a og 9b carbonato-

mer var i cis-stilling i forhold til hverandre, på grunn.av den anvendte reduksjonsmetode (Na/flytende NH^. Der er ikke angitt noe anvendelsesområde for forbindelsen i denne publikasjon.

Foreliggende oppfinnelse angår en klasse nye forbindelser av formel:

hvori forutsatt at

Forbindelsene av formel II er nyttige som CNS depressive midler med aktivitet som sterke ataraxica, eller som mellomproduk-ter for fremstilling av slike sterke ataraxica. Selv om en av de to antipoder for en gitt forbindelse ikke er nyttig som ataraxica per se, vil den kunne være nyttig for fremstilling av den annen antipode..

Foretrukne forbindelser innen denne ramme omfatter slike hvor:

Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske komposi-sjoner omfattende en farmasøytisk egnet bærer og en effektiv mengde av en forbindelse av formel II, og en metode for fremkallelse av en beroligende effekt i varmblodige dyr, omfattende administrering av en effektiv mengde av en forbindelse av formel II. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene,

av formel II som beskrevet i det efterfølgende.

Hver av forbindelsene av formel II kan fremstilles ved én eller flere av de metoder som er illustrert i det efterfølgende.

(1) Forbindelser av formel II hvori:

kan fremstilles som følger:

hvor er som tidligere angitt, og X^ er de betydninger av X som er angitt umiddelbart,

ovenfor.

Den ovenfor angitte reaksjon kan hensiktsmessig utføres i en lavere alkanol (som methanol eller ethanol), i en ether (som diethylether, tetrahydrofuran eller 1,4-dioxan), eller i kloroform ved temperaturer på fra 20 til 10l°C i 1 - 3 dager.

(2) Forbindelsene av formel II hvori:

kan fremstilles sem følger:

er som tidligere angitt,

X ? er de betydninger for X som er angitt umiddelbart

ovenfor, og

Y er klor, brom eller jod..

Denne reaksjon utføres mest fordelaktig i et sterkt po-lart, aprotisk oppløsningsmiddel (som N,N-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMAC) eller hexamethylfosforsyretriamid (HMPT) ved temperaturer på 60 - 80°C i nærvær av en syreakseptor, slik som triethylamin, pulverformig natriumcarbonat, natriumbicar-bonat, kaliumcarbonat eller kaliumbicarbonat.

Når Y er klor eller brom, vil tilsetning av kaliumjodid

til reaksjonsblandingen aktivere reaksjonen. Når n er 1, og X2er

eller -C=N,. er metode (I) foretrukken. (3) Forbindelsene av formel II hvori:

R2= H, CH3, C2H5og C3-Cg cycloalkyl

kan fremstilles som følger:

R^er som tidligere angitt, R3 er H, CH3, C2H5 eller C3-Cg cycloalkyl, og R4 er CH3eller C2H5, R2er H, CH3, C2H5 eller C3-Cg cycloalkyl forutsatt at når Den ovenfor viste reduksjon utføres med et alkalimetall-komplekshydrid av bor eller aluminium i et egnet oppløsningsmiddel (slik som NaBH^eller LiBH^i en lavere alkanol, slik som methanol .eller ethanol, ved 20 - 30°C, LiALH^i diethylether eller tetrahydrofuran (THF) ved 35 - 63°C, eller NaALH2(OCH2CH2OCH3)2i benzen eller toluen ved 20 - 110°C).

(4) Forbindelsene av formel II hvori

n = 0-9,

kan fremstilles som følger: er som tidligere angitt,

Den ovenfor viste hydrolyse utføres ved kokning under tilbakeløpskjøling 15 - 60 minutter i en vandig mineralsyre (som 6N HCl) som fører til en hensiktsmessig isolering av produktet som dets mineralsyresalt.

Som ovenfor angitt representerer utgangsmaterialet av formel III gjenstanden for US patentsøknad 522.145. Dens syntese er beskrevet i detalj i denne publikasjon, og er angitt i det ef-terfølgende:

I de foregående formler, og som anvendt senere er:

R det samme som R, eller er 5 6

hvor

Rg er fenyl, klorfenyl, methylfenyl, methoxyfenyl

eller cyclopropyl,

Rg er methyl, ethyl, benzyl, benzyl-ringsubstituert med klor, methyl eller methoxy, eller cyclo-propylmethyl, og

R^er C1~C4alkyl, vinyl, benzyl, p-méthylbenzyl,

p-methoxybenzyl eller fenyl.

Reaksjon (5) starter med en. 5-f enyl-2 , 3 , 4-5-=tetrahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol (formel XII). Utgangsmaterialene av formel XII fremstilles ved Fischer indolsyntese, en syrekatalysert kon-densasjon mellom 4-piperidon eller et l-substituert-4-piperidon og et 1,1-difenylhydrazin, ifølge den generelle prosedyre som er beskrevet i Horlein, US patent 2.786.059 og Horlein, Chem. Ber. 87, 463

(1954) efterfulgt (når det gjelder usubstituert 4-piperidon) ved konvensjonell alkylering eller acylering.

Forbindelsen 1,1-difenylhydrazin er kommersielt tilgjen-gelig. De nødvendige N-substituerte 4-piperidoner. kan fremstilles enkelt ved alkylering av 4-piperidon eller acylering/reduksjon av ethylenacetalet av 4-piperidon efterfulgt av hydrolyse under konvensjonelle betingelser.

Reaksjon (5), reduksjon av tetrahydroforløperne av formel XII til hexahydroforbindelsene av formel XIII utføres vanligvis i tetrahydrof uran med et fire-til femdobbelt molaroveirskudd

av borhydrid/tetrahydrofuran (BH^/THF) kompleks ved en temperatur så lav som 0°C eller så høy som tilbakeløpstemperaturen til tetrahydrofuran. I noen tilfeller er en høyere temperatur nødvendig eller ønskelig, og tetrahydrofuranoppløsningsmidlet fortynnes eller erstattes med en høyerekokende ether slik som diglym eller dioxan. Reaksjonstemperaturen skal generelt ikke overskride 110°C. Efter reduksjon surgjøres blandingen, f.eks. med 4-10 molar saltsyre, oppvarmes til 100°C, tillates å avkjøles, og nøytraliseres med natriumhydroxyd.

Reduskjonen med BH^/THF efterfulgt av behandling med sy-re gir forbindelser hvori hydrogenatomene bundet til carbonatomene i 4a og 9b stilling er i trans-forhold. Dette er blitt fastslått ved røntgenkrystallografi på methiodid av (+)-2,3,4,=5,9b-hexa-hydrb-2-methyl-5-fenyl-lH-pyrido[4,3-b]indol.

Forbindelsen av formel XV kan ikke fremstilles direkte ved reduksjon med BH^/THF efterfulgt av behandling med syre av den tilsvarende tetrahydroforbindelse. Følgelig må denne forbindelse fremstilles av forbindelser av formel XIII i henhold til reak-sjonsserie (6).

I serie (6) omsettes først forbindelsen av formel XIII med et klorformiat ClCO0R7. Denne reaksjon kan utføres ved en temperatur i området fra 20 til 110°C, fortrinsvis fra 90 til ll0°C, i et inert organisk oppløsningsmiddel . slik som benzen, toluen eller dioxan. Det kvartære ammoniumsalt som først fremstilles ved reaksjonen med klorformiatet isoleres ikke, og reaksjonen forløper til forbindelsen av formel XIV. Den .sistnevnte forbindelse kan, men behøver ikke, isoleres". •Hydrolyse av forbindelsen av formel XIV under dannelse av forbindelsen av formel XV kan ut-føres i en C^- C^ alkanol inneholdende 0 - 10 % vann og et hydroxyd av kalium, natrium, lithium eller kalsium, ved.en temperatur i om rådet 65 - 140°C. Alternativt kan den utføres i vanlig mineralsyre (f.eks. eddik- eller saltsyre) ved en temperatur innen området 20 - 110°C. Hydrogenolysen som er anvendbar når R 7 er benzyl eller sub-stituert benzyl, kan utføres ved 1-3 atmosfærers hydrogentrykk, en temperatur i området 30 - 60°C og med en platina-, palladium-eller Raney nikkelkatalysator.

Forbindelsen av formel XV har to assymetriske centra re-ia QK

sulterende fra reduksjonen av A ' til det trans-kondenserte system. Denne forbindelse kan skilles i sine dextro- og lev-dreiende enantiomerer, hvilke tjener som utgangsmaterialer for de op-tisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen. Separasjonen er ny, og utføres som følger:.

Eksempel 1

En varm oppløsning av 96 g (0,234 mol) (+)-di-p-toluoyl-vinsyre i 600 ml ethanol ble tilsatt til en varm oppløsning av 58,5 g (0,234 mol) av racematforbindelsen av formel XV i .600 ml ethanol. Et bunnfall begynte å dannes praktisk talt umiddelbart. Den resulterende blanding fikk avkjøles langsomt til omgivende temperatur i 2 timer hvorpå det krystallinske salt ble filtrert.

40,7 g av dette materiale ble suspendert i ether og kraf-tig omrørt med overskudd av 10 %'s natriumhydroxydoppløsning. Det faste materiale ble oppløst, og etherlaget ble fraskilt, vasket med

vann, tørket over kaliumcarbonat og filtrert. Oppløsningsmidlet

ble derefter fordampet i vakuum under dannelse av en olje som derefter ble tatt opp i en liten mengde ethanol, avkjølt i is og skra-pet. Den resulterende krystallinske, racemiske forbindelse utskil-tes og ble filtrert fra. Filtratene ble fordampet i vakuum under

dannelse av en olje som derefter ble oppløst i tørr ether og behandlet med overskudd av etherisk HC1 under dannelse av et hvitt fast materiale. Dette faste materiale ble filtrert, vasket med tørr ether og lufttørket under dannelse av 21,1 g av det dextro-dreiende salt [a]<2>^ + 50,8° (c 1.4, H20).

Efter henstand flere timer ble der fra modervæsken av (+)-di-p-toluoyltartratsalt avsatt ytterligere fast materiale. Dette materiale ble filtrert (48,7 g) og.opparbeidet nøyaktig som beskrevet ovenfor under dannelse åv 17,9 g levo-dreiende hydroklorid [a]2p - 49,6° (c 1.3, H20).

De efterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen

av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 2

(+)-trans-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-2H-pyrido [-4 , 3-b] indol-2-pripionsyre, ethylester-hydroklorid

5 g (0,020 mol) av forbindelsen av formel XV ble oppløst

i 500 ml ethanol og behandlet ved romtemperatur med 3,3 ml (0,030 mol) ethylacrylat. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur

3 dager og ble derefter fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble tatt opp i tørr ether, og hydrokloridsaltet ble fremstillet ved behandling med overskudd av tørt hydrogenklorid. Bunnfallet ble filtrert og omkrystallisert fra ethanol, sm.p. 217°C (spaltning) .

Eksempel 3

(+)-trans-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-2H-pyrido-[ 4, 3- b] indol- 2- pripionitril

2 g (0,008 mol) av forbindelsen av formel XV ble oppløst i 150 ml ethanol under svak oppvarmning. 1 ml (0,015 mol) acrylo-nitril ble derefter tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur 5 dager og ble derefter fordampet til tørrhet i vakuum. Produktet ble omkrystallisert fra ethanol, sm.p..107,7 - 108,5°C..

De følgende forbindelser kan fremstilles på lignende måte som i eksempler .2 og 3:

Eksempel 4 (+)-trans-1, 3 , 4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-smørsyre, ethylester-hydroklorid 5 g (0,020 mol) av forbindelsen av.formel XV ble oppløst i 30 ml DMF, og 6,5 ml (0,05 mol) triethylamin, 5 g (0,030 moi) kaliumjodid og 4,5 g (0,030.mol) ethyl-4-klorbutyrat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet og holdt ved 65°C i 30 timer under omrøring.Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt til romtemperatur, og blandingen ble helt over i'ca. 100 ml vann og der efter ekstrahert tre ganger med ca. 250 ml benzen. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket med kaliumcarbonat og filtrert.

Den vandige fase ble derefter ekstrahert.med ca. 100 ml kloroform.

Den organiske fase ble vasket med vann og tørket med kaliumcarbonat.

Kloroformfiltratet ble kombinert med benzenfiltratet og fordampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ca. 50 ml ethanol, og 8 ml konsentrert HGl ble derefter tilsatt. Bunnfallet ble filtrert og omkrystallisert fra ethanol; sm.p. 247°C (spaltning).

Ved anvendelse av den hensiktsmessige halogenforbindelse og forbindelsen av formel XV, ble følgende forbindelser fremstillet på samme måte som.i eksempel 4:

Eksempel 5

(+)-trans-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-2H-pyrido-[ 4, 3- b] indol- 2- smørsyre, hydroklorid

10,6 g (0,264 mol) (+)-trans-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-smørsyre, ethylester, hydroklorid-forbindelsen ifølge eksempel 4 ble suspendert i 80 ml 6N saltsyre og kokt under tilbakeløpskjøling 20 minutter. Umiddelbart efter avkjøling ble der erholdt et bunnfall som ble filtrert og vasket med en liten mengde vann under dannelse av titelforbindelsen;

sm.p. 247°C.

Ved anvendelse av en passende methyl- eller ethylester kan de efterfølgende syreaddisjonssalter fremstilles på lignende måte som beskrevet i eksempel 5.

Eksempel 6

(+)-trans-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-a-methyl-5-fenyl- 2H- pyrido[ 4, 3- b] indol- 2- butanol, hydroklorid 8,1 g (0,242 mol) av ketonet (+)-5-(trans-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-2-pentanon (forbindelse b. fra tabell 2) oppløst i 100 ml absolutt ethanol, og 2,7 g (0-726 mol) natriumborhydrid ble tilsatt i én porsjon under omrør-ing. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og det resulterende produkt ble spaltet langsomt ved tilsetning av 2N saltsyre. Reaksjonsblandingen ble derefter gjort basisk med 50 %<1>s natriumhydroxyd, og ethanolen ble fraskilt fra det vandige lag. Ethanolen ble fordampet til tilnærmet tørrhet, og vann ble

derefter tilsatt til residuet. Denne blanding ble ekstrahert med carbontetraklorid som derefter ble tørket med natriumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble tatt opp i 50 ml ethanol,og 4 ml konsentrert saltsyre ble derefter tilsatt. Bunnfallet ble filtrert og vasket med ethanol, hvorved titelforbindelsen ble erholdt; sm.p. 252,8 - 253,8°C (spaltning).

Eksempel 7

(+)-trans-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-2H-pyrido-[ 4, 3- b] indol- 2- hexanol, hydroklorid .

5,7 g (0,015 mol) (+)-trans-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-hexansyre, ethylester (forbindelse k. fra tabell 2) som den frie base ble suspendert i 50 ml tørr THF'og 570 mg (0,015 mol) lithium-aluminiumhydrid i 50 ml THF ble tilsatt under nitregenatmosfære, hvilket førte til en eksotermisk reaksjon. Den resulterende blanding ble kokt under tilbake-løpskjøling, avkjølt og langsomt spaltet med vann. De uorganiske salter ble filtrert fra, vasket med THF, og det kombinerte THF ble fordampet til et olje-aktig residuum som ble tatt opp i kloroform og tørket over natriumsulfat. Efter filtrering av natriumsulfatet, ble modervæsken fordampet til en olje som ble tatt opp i ether, og den etheriske oppløsning ble derefter filtrert. Efter surgjøring med etherisk HCl ble det faste materiale som utfeldtes, tatt opp i varmt aceton, filtrert og omkrystallisert fra ethanol. Filtreringen ble efterfulgt av vaskning som ga 1,7 g av titelforbindelsen; sm.p. 200 202°C (spaltning)

Ved anvendelse av passende methyl- eller ethylester for fremstilling av den tilsvarende primære alkohol, eller ved anvendelse av det passende keton for fremstilling av den tilsvarende sekundære alkohol, ble følgende alkoholer fremstillet.på lignende måte som beskrevet i eksempler 6 og 7.

Formulering og bruk

Som ovenfor'angitt er forbindelsene ifølge oppfinnelsen aktive som CNS dempende midler og utviset sterkt beroligende aktivitet som vil kunne være anvendbar ved behandlingen av mentale, sykdommer, innbefattende schizofreni. Mentale sykdommer innbefat ter psykoser og neuroser. Symptomene som krever behandling innbefatter angst, agitasjon, depresjon og hallusinasjoner blant andre. De legemidler som anvendes til å behandle psykoser innbefatter kiorpromazin og beslektede fenothiaziner, haloperidol og beslektede butyrofenoner, reserpin og beslektede alkaloider, benzquinimid, tetrabenzain og andre benzoquinoliziner og klorprothixen.

Alle disse- legemidler har bivirkninger som begrenser deres nytte. Fenothiazinene gir bloddyskrasi, gulsott, dermatologi-ske reaksjoner, parkinsonisme, dyskinesia og ataraxica. De kan

også bevirke besvimelse, hjertebank, tetthet i nesen, tørr munn, forstoppelse og inhibéring av ejakulasjoner. Mange av disse bivirkninger utvises av butyrofenonene. Ytterligere bivirkninger er vanlig med reserpin og lignende forbindelser. Disse virkninger innbefatter mental depresjon, bradycardia, spyttavsondring, rød-ming, kvalme og diarrhé.

Der er et' virkelig behov for psykoterapeutiske midler som er effektive og som har færre bivirkninger enn de legemidler som anvendes idag. Der er et behov for slike legemidler som har forskjellige virkningsmønstre enn dé for tiden anvendte legemidler, da ingen er helt effektive.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved behandling av psykiatriske forstyrrelser, spesielt schizofreni, på. en hvilken som helst måte som bevirker kontakt mellom den aktive bestånddel og virkestedet i legemet i et varmblodig dyr. Eksempel-vis kan administreringen være parenteral, dvs. subkutan, intrave-nøs, intramuskulær eller intraperitonal. Alternativt kan administreringen skje oralt.

Den administrerte dose vil være avhengig av alder, helse og vekt hos mottageren, typen og graden av forstyrrelse, typen av ledsagende behandling hvis slik gis, behandlingens hyppighet og den ønskede virknings art. Generelt vil en daglig dose av aktiv bestanddel være fra 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt. Vanligvis er fra 0,02 til 20, og fortrinsvis fra 0,1 til 10 mg/kg pr. dag i én eller flere doser pr. dag effektive for å oppnå de ønskede resultater. For kraftigere, forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks.

( + ) -trans-1, 3,4 , 4a, 5 , 9b-hexahydro-5-f enyl-2H-pyr ido [ 4 , 3-b.] indol-2-smørsyre, hydroklorid, kan den daglige dose variere fra 0,01 til 10 mg/kg, fortrinsvis fra 0,05 til 5 mg/kg, og helst fra 0,1

til 2 mg/kg. For denne forbindelse vil en tablettstørrelse på ca.

10 mg gitt 1 til 4 ganger daglig være egnet.

Den CNS-dempende aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fastslått ved tester utført på hvite hunmus med hen-syn til tap av undersøkelseslyst, ptosis, katalepsi, tap av muskeltonus i bukveggen og selektivt større tap av løfterefleks enn av griperefleksen. Alle disse egenskaper er karakteristiske for sterke atharaxica (se R.A. Turner, "Screening Methods in Pharmacology", Academic Press, New York, 19 65).

17 til 20' timers fastede hvite hunmus som hver veiet 16-20 g ble oralt gitt testforbindelsen i 4, 12, 36, 108 og 324 mg/kg

og ble observert 1/2, 2, 5 og 24 timer efter administreringen av legemidlet for tegn på tap av undersøkelseslyst. (Explor.), ptosis (Ptosis), katalepsi (Cat), tap av muskeltonus i bukveggen (M.Tone), løfterefleks (Lift) og griperef eiks (Grip)..

Tap av undersøkelseslyst

Musen ble plasert på et rustfritt stålwiregitter utformet som "skoeskelokk" med målene 20 x 30 cm, med tre åpninger pr. 2,54 cm, 0,6 cm åpninger og med høyde 2,54 cm, og ble observert med hen-syn til normale aktiviteter slik som nesebevegelser, hodebevegel-ser med tydelig visuell undersøkelse av området, og/eller vandring rundt på gitteret. Normale mus reagerte innen 2 til 3 sekunder. Fravær av, eller en markert nedsettelse av disse aktiviteter i 5 sekunder fastslo tap av undersøkelseslyst-

Ptosis

Musen ble tatt opp med halen og plasert på gitteret med hodet mot observatøren. Bilateral øyelokkloukning på 50 % eller mer 2 sekunder efter anbringelsen fastslo ptosis..

Katalepsi

Musen ble plasert med forpotene på kanten av et rustfritt stål "skoeske" lokk med en høyde på 2,54 cm, dekket med klebende tape. Manglende fjerning av begge poter fra lokkanten innen 5 sekunder fastslo katalepsi.

Tap av muskeltonus i bukveggen

Observatøren stryker forsiktig bukmuskulaturen på musen med tommel og pekefinger. Slapphet (eller uvanlig, spenthet) no-teres.

Gripe- og løftéreflekser

Musen svinges forsiktig med halen mot en horisontal 12-gauge wire stramt strukket 25 cm over benken. Efter at musen griper tråden med sine forpoter, holdes bakparten direkte nedenfor tråden. En normal mus griper tråden med forpotene, og løfter umiddelbart bakpotene til wiren. Manglende gripning av tråden med forpotene i ett av to forsøk angir tap av griperefleks, manglende løf-ting av bakpotene for å gripe tråden med minst en bakpote innen

5 sekunder utgjør tap av løfterefleks.

Resultater

EDj-q, dvs. den beregnede dose ved hvilken 50 % av musene vil svare på utfordringen, ble beregnet for hver av de beskrevne parametre for hver forbindelse som ble testet. EDr--verdiene er

dO

vist i tabell 5 og kan sammenlignes med data for en standard sterk atharaxica, klorpromazinw

Forbindelsene kan formuleres i komposisjoner.omfattende en forbindelse av formel II eller et farmasøytisk egnet syreaddi-sjonssalt derav sammen med en farmasøytisk egnet bærer. Bæreren kan være fas teller flytende, og komposisjonene kan være i form av tabletter, væskefyllte kapsler, tørrfyllte kapsler, vandige opp-løsninger, ikke-vandige oppløsninger, stikkpiller, siruper, sus-pensjoner og lignende. Komposisjonene kan inneholde egnede kon-serveringsmidler og farve- og smaksgivende midler. Som eksempler på bærere som kan anvendes ved fremstilling av produktene ifølge oppfinnelsen er gelatinkapsler, sukkere, slik som lactose og suc-rose, stivelse, dextran, cellulose, slik som methylcellulose, cel-luloseacetatfthalat, gelatin,. talkum, sterensyresalter, vegetabil-ske oljer, slik som peanutolje, bomullsfrøolje, sesamolje, oliven-olje, maisolje og olje av theobroma, flytende petrolateum, poly-ethylenglycol, glycerin, sorbitol, propylenglycol, ethanol, agar, vann og isotonisk saltvann.

Ved formulering av forbindelsene anvendes vanlig prak-sis og forholdsregler. Komposisjonen beregnet for parenteral administrering må være steril enten ved anvendelse av sterile be-standdeler og utførelse av produksjonen under aseptiske betingelser, eller ved sterilisering av sluttkomposisjonen ved en av de vanlige metoder, slik som autoklavering ved egnede temperatur- og trykkbetingelser. Vanlige forsiktighetsregler må følges slik at ingen uforenelige betingelser foreligger mellom de. aktive kompo-nenter og det fortynnende konserverings- eller smaksgivende mid-del, eller ved de betingelser som anvendes ved fremstilling av komposisjonene..

Typiske formuleringer av den ovenfor angitte type som kan anvendes for administrering av disse forbindelser er:

Eksempel 8

En sats av tabletter med egnet størrelse kan fremstilles slik at hver tablett vil inneholde:

Bland den aktive bestanddel med mikrokrystallinsk cellulose og granuler med en PVP oppløsning. Tørr den ovenfor angitte granulering og findel gjennom en egnet sikt. Bland det kolloidale siliciumdioxyd, stivelse og granuleringen. Tilsett magnesiumstea-rat til den ovenfor angitte blanding ved sikting gjénnom en 30 mesh sikt og bland i 5 minutter.. Komprimer til tabletter med egnet

størrelse.

Eksempel 9

Hårde gelatinkapsler kan fremstilles ved å fylle to-dels hårde standard gelatinkapsler med følgende blanding under anvendelse av vanlig kapslingsutstyr:

Eksempel 10

En passende sats av myke gelatinkapsler kan fremstilles ved inji.sering av en blanding av den aktive bestanddel i soyabønne-olje i gelatin ved hjelp av en positiv fortrenghingspumpe. Hver myk gelatinkapsel vil inneholde 10 mg aktiv bestanddel. Kapslene vaskes derefter i petroleumether og tørkes.

Eksempel 11

En vandig suspensjon for oral administrering fremstilles under anvendelse av konvensjonelle prosedyrer slik at hver 5 ml inneholder:

Eksempel 12

En egnet sats av stikkpiller fremstilles slik at hver stikkpille vil inneholde:

Eksempel 13

Parenteral komposisjon egnet for intramuskulær administrering fremstilles slik at hver ml inneholder:

Et utall andre farmasøytiske bærere, fortynnere og addi-tiver kan anvendes. Disse er beskrevet i "Remington's Pharmaceutical Sciences" av E.W. Martin, en velkjent publikasjon innen området.

Claims (1)

1. Forbindelse av formelen:

hvor

forutsatt at(a) når

er R forskjellig fra H, og (b) når R1 = CH3 , er n = 1, og syreaddisjonssalter derav med farmasøytisk akseptable syrer.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori

3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori

n = 1 R, = H R2 = C2 H5 eller C3~ C6 cycloalkY 1> 4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori ...

n = 0-2 Rx R3 = CH35. Forbindelse ifølge krav 1, hvori

n = 1 R± = H R3 = C2H5 eller C3 - Cg cycloalkyl.

6. Forbindelse ifølge krav 1, hvori

n = 0-9 R1 = H R3 = H.

7. Forbindelse ifølge krav.1, hvori

n =1 Rl = CH3 R3 = H.

8.. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X = -C=N n = 0-9 R± = H 9. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X = -C=N n = 1 R-L = CH3

10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori

Rx R4 = H, CH3 eller C2H5.

11. Forbindelse ifølge krav 1, hvori

n = 1 Rl CH3 R4 = H, CH3 eller C2 H5

12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den i krav 1 generelle formel, hvori n = 1

eller -C=N R3 = H, CH3, C2 H5 eller C3 - Cg cycloalkyl, og R4 = CH3 eller C2 <H> 5 karakterisert ved at en forbindelse av formelen omsettes med en forbindelse av formelen:

under dannelse av en forbindelse av .formelen:

hvori er som definert i krav 1, og X-^ er definert som de verdier av X som er angitt ovenfor.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av den i krav 1 angitte - formel, hvori n = 0-9,

eller -C=N.,R2 = H, CH3 , C2 H5 eller.C3 - Cg cycloalkyl, <R>3 = H, CH3 , C2 H5 eller <C>3<-> Cg cycloalkyl, og R4 = CH3 eller C2 H5 karakterisert ved at en forbindelse av formel:

omsettes med en forbindelse av formelen:

under dannelse av en forbindelse av formelen:

hvor R^ er som definert i krav 1, X2 er definert ved de verdier for X som er angitt ovenfor, og Y er klor, brom eller jod.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den i krav 1 angitte formel hvori n = 0-9,

R2 = H, CH3 , C2H5 og C3 - Cg cycloalkyl, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:

omsettes med et metallhydrid under dannelse av en forbindelse av formelen:

hvori R^ er som definert i krav 1,

R3 = 'H, CH3, C2H5 eller C3 - Cg cycloalkyl, og R4 = CH3 eller C2 H5 ,

R2 = H, CH3 , C2 H5 , eller C3 - Cg cycloalkyl, forutsatt at når

er R2 = R3, og når

er R2 = hydrogen.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den i krav 1 angitte formel, hvor n = 0-9,

R4 = H, karakterisert ved at en forbindelse av formelen:

omsettes med en vandig syre under dannelse av'en forbindelse av formelen:

hvor ' R1 er som definert i krav 1,

, og R4 = CH3 eller C2H5>