NO771243L - Fremgangsm}te ved fremstilling av trans-octahydro-pyrido-indolo-benzazepiner. - Google Patents

Description

, US patentskrift 3.890.327 av 17.juni 1975 beskriver forbindelsen trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydr6pyrido[4<1>,3<1>:2,3]= indolo [1, 7^-ab] [1] benzazepin

og anvendelsen av denne som analgesica. Denne forbindelse er et egnet utgangsmateriale for praktisk talt alle av forbindelsene in-

nen rammen av foreliggende oppfinnelse.

US patentsøknad 596.851 innlevert 17.juli 1975 beskriver

visse nye indolobenzazépiner av den generelle formel:

og deres, farmasøytisk egnede syreaddisjonssalter, hvor R er visse organiske radikaler, hvilké-indolobenzazépiner er anvendbare som analgesica og sedativa-beroligende midler. Særlig US patentsøknad

596.857 beskriver forbindelser av formel II hvor. R blant annet er en C^-Cg oxoalkylsidekjede..

US patentskrift 3.932.650. av 13. januar 1976 beskriver visse andre forbindelser av formel II hvori R er visse andre or-, ganiske radikaler.

Endelig beskriver US patenter 3.373.168 o^3.457.271 visse forbindelser av formelen:

hvor R er alkyl med 1-7 carbonatomer og forbindelsene har cis-konfigurasjon ved 4a og 14a hydrogenene. Disse forbindelser be-skrives som antidepressiva.

Foreliggende oppfinnelse angår en klasse av nye forbindelser av følgende formel: hvor

forutsatt at når = CH^, er 'it = 1.

Forbindelsene av formel . II er nyttige som CNS-dempende midler med sterk beroligende aktivitet,eller som mellomprodukter for fremstilling av slike sterke beroligende midler. Dvs. at for en gitt forbindelse, selvom en av de to antipoder ikke er egnet som beroligende middel per se, vil den være nyttig for fremstilling av den annen antipode.

Foretrukne forbindelser innen denne ramme innbefatter dem hvori:

Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske kom-.posisjoner omfattende en farmasøytisk egnet bærer og en effektiv mengde av en forbindelse av formel IV, og en metode for fremkal-ling av en beroligende effekt i varmblodige dyr, omfattende administrering av en effektiv mengde av en forbindelse av formel IV. Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene av formel IV.

Hver av forbindelsene av formel IV kan fremstilles efter én eller flere av de metoder som er angitt i det efterfølgende:

(1) Forbindelsene av formel IV hvori

n = 1;

eller -ChN; og R3= CH3eller C2H5kan fremstilles som følger: er som tidligere angitt, og X^er de verdier for X som er angitt umiddelbart ovenfor. Den ovenfor angitte reaksjon kan hensiktsmessig utføres i en lavere alkanol (slik som methanol eller ethanol) i en ether (slik som diethylether, tetrahydrofuran eller 1,4-dioxan), eller i kloroform ved temperaturer på fra 20 til 10l°C i 1 - 3 dager. (2) Forbindelsene av formel IV hvori n = O-O;

eller -C=N;

R2= H, CH3, C2H5 eller C^-Cg cycloalkyl, og

R3= CH3eller C2H5

kan fremstilles som følger:

R^ er som tidligere definert;

X2 er de verdier for X som er angitt umiddelbart ovenfor,

og Y er klor, brom eller jod.

Denne reaksjon utføres mest fordelaktig i et sterkt po-lart, aprotisk oppløsningsmiddel (slik som N,N-dimethylformamid (DMF), N,N-dimethylacetamid (DMAC) eller hexamethylfosforsyre-triamid (HMPT)) ved temperaturer på 60 - 80°C i nærvær av ehsyre-akseptor slik som triethylamin, pulverformid natriumcarbonat, na-triumbicarbohat, kaliumcarbonat eller kaliumbicarbonat..

Når Y er klor eller brom, vil tilsetning av kaliumjodid tii reaksjonsblandingen aktivere reaksjonen. Når n = 1, og X2er

eller -C=n, foretrekkes metode (1).

(3) Forbindelser av formel IV hvori

n =0-9;

0H

X = -CH-R2; og Ra = H,- CHa, C2H5og ■ G3-C5 cycloalkyl kan fremstilles sem følger:

Ri er som tidligere definert, X3ér

R3er CH3el. C2H5;. og .

R4er H, CHa., C2H5el. Ci-Cg cycloalkyl;

X4er

0H

1

-CH-R3■ ' ■ . Rs er- H, CK3, C?H3 el. C3-C5 cycloalkyl; .forutsatt at når X3er

når X^. er

R2- H.

Den ovenfor angitte reduksjon utføres med et alkalimetall-komplekshydrid av bor eller aluminium i et egnet oppløsningsmiddel [slik som NaBH4eller LiBH^ i en lavere alkanol, slik som methanol . eller ethanol, ved 20 30°C; LiAlH^i diethylether eller tetrahydrofuran THF) ved 35 - 65°C, eller NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2i benzen eller toluen ved 20 - 110°C)].

(4) Forbindelser av formel IV hvori

n = 0-9,

og

R3= H

kan fremstilles som følger:

1 er som tidligere definert, X5er

og

R3er CH3eller C2H5-.

Den ovenfor angitte hydrolyse utføres ved kokning under tilbakeløpskjøling 15 - 60 minutter i en vandig uorganisk syre (slik som 6N HC1) som fører til. hensiktsmessig isolering av pro-duktet som dets mineralsyresalt.

Som ovenfor angitt er utgangsmaterialet av formel V gjenstand for US patentskrift 3.890.327. Syntese av dette materiale er i detalj beskrevet i denne publikasjon slik det fremgår av

spalte 2, linje 63 til spalte 7, linje 21.

Forbindelsen av formel V har to assymetriske sentre re-sulterende fra reduksjonen av A<4a>'14a til trans-kondenserte sys-tem. Denne forbindelse kan skilles i sine høyre- og venstredrei-ende enantiomerer, hvilke tjener som utgangsmaterialer for de op-tisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen. Separasjonen er blitt utført som følger:

Eksempel 1

17,7 g (+)-trans-l,2,3,4,4a,8,9,14a-=octahydropyrido-[4<1>,3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepin og 23 g (-)-dibenzoylvinsyre ble oppløst i 800 ml kokende ethanol og fikk avkjøles lang-somt til romtemperatur. Det erholdte krystallinske salt ble filtrert og omdannet til den frie base. Dette gummiaktige produkt ble omkrystallisert to ganger fra ethanol, og hovedfraksjonen ble

kassert. Modervæskene ble konsentrert og behandlet med ethaholisk HC1 og aceton under dannelse av et hydrokloridsalt. Dette materiale ble igjen omdannet til base, behandlet med en ekvivalent mengde dibenzoylvinsyre i ethanol, og saltet fikk krystallisere lang-somt. Dette ble derefter omdannet pånytt til den frie base og derefter til hydrokloridet fremstillet ved behandling med ethanolisk HC1,

[a]^<5>= -231.5° (c 0.30, CH30H) .'

Modervæskene erholdt fra det opprinnelige tartrat ble konsentrert til 150 ml, noe fast materiale ble filtrert fra, og filtratet ble ytterligere konsentrert til tørrhet. Residuet ble omdannet til den frie base som derefter ble omkrystallisert to ganger fra ethanol, hvor de i hvert tilfelle ble kassert i faste hovedfraksjoner og hvor modervæskene ble bibeholdt. Den annen mo-dervæske ble behandlet med ethanolisk HC1, og oppløsningsmidlet ble fordampet under dannelse av en gummi som ble omkrystallisert fra aceton under dannelse av hydrokloridsaltet,

[a]^<5>= +230.0° (c 0.38, CH20H).

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen, av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 2 (+)-trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido-[4',3<1>:2,3]=indolo[1,7-ab][1]benzazepin-3-propion-syre, ethylester

6 ml (0,054 mol) ethylacrylat ble tilsatt til 11 g (0,040 mol) av forbindelsen av formel V oppløst i 300 ml ethanol. Blandingen fikk stå ved romtemperatur 2 1/2 dag. Det resulterende bunnfall ble filtrert og omkrystallisert fra ethanol under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 111,8°C.

De følgende forbindelser ble fremstillet på lignende må-te som beskrevet i eksempel 2: TABELL 1 Eksempel 3 (+)-trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido- [4'3':2,3]=indolo[1,7-ab][1]benzazepin-3-smørsyre, ethylester 7,2 g (0,044 mol) kaliumjodid, 12,6 ml (0,090 mol) triethylamin og 6,6 g (0,044 mol) ethyl 4-klorbutyrat ble tilsatt til en oppløsning av 11 g (0,040 mol) av forbindelsen av formel V opp-løst i 100 ml dimethylformamid. Blandingen ble oppvarmet til ca. 60°C i 24 timer, og ble derefter helt over i vann og ekstrahert med benzen. Den organiske fase ble vasket med en mettet oppløs-ning av natriumklorid, og ble derefter fordampet i vakuum til tørr-het. Triturering med ethanol ga et fast materiale som ble oppløst i benzen og kromatografert gjennom basisk aluminiumoxyd under anvendelse av benzen som elueringsmiddel. Benzenet ble fordampet, og det resulterende faste materiale ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 208 - 208,5°C

Ved anvendelse av hensiktsmessig halogenforbindelse og forbindelsen av formel V ble følgende forbindelser fremstillet på lignende måte som beskrevet i eksempel 3:

Eksempel 4 ( + ).-trans-l,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido-[4',3<1>:2,3]=indolo[1,7-ab][1]benzazepin-3-smørsyre,. hydroklorid 5 g (0,013 mol) av titelforbindelsen i eksempel 3 ble suspendert i 50 ml dioxan og 7 5 ml 3,5 N saltsyre og kokt under tilbakeløpskjøling 7 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter fordampet til tørrhet i vakuum, og det resulterende produkt ble omkrystallisert fra aceton, under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 275°C (spaltning).

Ved anvendelse av en passende methyl- eller 'ethylester ble følgende syreaddisjonssalter fremstillet på lignende måte. som beskrevet i eksempel 4:

I

Eksempel 5 (+)-trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydro-a-methyl-pyrido[4<1>,3<1>:2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepih-3-butanol, hydroklorid

1 g (0,027 mol) natriumborhydrid ble tilsatt i én por-sjon til 0,091 mol..'av ketonet (+)-5-(trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido[4<1>,3':2,3]indolo[1,7-ab][1]benzazepin-3-yl)-2-pentanon oppløst i 100 ml absolutt ethanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur 2 1/2 time, og ble derefter spaltet, med 2,5 N saltsyre. Reaksjonsblandingen ble derefter gjort basisk med natriumhydroxyd, og ethanolen ble fordampet i vakuum. Ytterligere vann ble tilsatt, og' det gule residuum ble ekstrahert med methylenklorid. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat, filtrert og fordampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i tørr ether, og etherisk saltsyre ble derefter tilsatt* Bunnfallet ble filtrert, vasket med vann og omkrystallisert fra- ethanol under dannelse av titelforbindelsen, sm.p. 254 - 255°C (spaltning)..

Eksempel 6 (+)-trans-1,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido-[ 4', 3' :2, 3] indolo[ 1, 7- ab][ 1] bénzazepin- 3- hexanol 1,5 g (0,036 mol) ( + ).-trans-l, 2, 3 , 4 , 4a, 8 > 9 ,14a-octa-hydropyrido[4',3<1>]indolo[1,7-ab][1]benzazepin-3-hexansyre-ethylester oppløst i 25 ml tørr ether ble dråpevis tilsatt til en om-rørt suspensjon av 380 mg (0,010 mol) lithiumaluminiumhydrid i 50 ml ether under nitrogenatmosfære. Den resulterende blanding ble derefter oppvarmet 1 time under tilbakeløpskjøling, avkjølt og spaltet med IN natriumhydroxydoppløsning. Etheroppløsningen ble dekantert fra de uorganiske salter, tørket over yannfritt kalium-karbonat og fordampet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra benzen-hexan under dannelse av titelforbindelsen som farveløse plater, sm.p. 101 - 102,5°C.

Ved anvendelse av passende methyl- eller ethylester for å fremstille den tilsvarende primære alkohol, eller ved anvendelse av passende keton for å fremstille den tilsvarende seøundære alkohol, ble følgende alkoholer fremstillet på lignende måte som beskrevet i eksempler 5 og 6.

Formulering og bruk

Som ovenfor angitt er forbindelsene ifølge oppfinnelsen aktive som CNS dempende midler og utviser sterk beroligende aktivitet som vil kunne være nyttig ved behandling av mentale sykdom-mer, innbefattet schizofreni. Mentale lidelser innbefatter psyko ser og neuroser. Symptomene som krever behandling, innbefatter angst, agitasjon, depresjon og halucinasjoner blant andre. De legemidler som anvendes til å behandle psykoser innbefatter klorpromazin og beslektede fenothiaziner, haloperidol og beslektede buty-rofenoner, reserpin og beslektede alkaloider, benzkinimid, tetra-benazin og andre benzochinoliziner og klorprothixen.

Alle disse legemidler har bivirkninger som begrenser deres nytte. Fenothiazinene gir bloddiscrasi, gulsott, dermatologi-ske reaksjoner, parkinsonisme, dyskinesia og akathisia. De kan også bevirke besvimelser, hjertebank, tetthet i nesen, tørr munn, forstoppelse og inhibering av ejakulasjoner. Mange av disse bivirkninger utvises av butyrofenonene. Ytterligere bivirkninger er vanlige med reserpin og lignende forbindelser. Disse virkninger innbefatter mental depresjon, bradycardia, spyttavsondring, rød-ming, kvalme og diarré.

Der er et virkelig behov for psykoterapeutiske midler som er effektive og har færre bivirkninger enn de legemidler som anvendes idag. Der er et behov for slike legemidler som har for-skjellige virkningsmønstré enn de for tiden anvendte legemidler, da ingen er helt effektive.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved behandling av psykiatriske forstyrrelser, spesielt schizofreni,

på en hvilken som helst måte som bevirker kontakt mellom den aktive bestanddel og virkestedet i legemet i et varmblodig dyr. Ek-sempelvis kan administreringen være parenteral, dvs.'subkutan, intravenøs, intramuskulær eller intraperitona. Alternativt kan administreringen skje oralt.

Den administrerte dose vil være avhengig av alder, hel-se og vekt hos mottageren, typen og graden av forstyrrelse, typen av ledsagende behandling hvis slik gis, behandlingens hyppighet og den ønskede virknings art. Generelt vil en daglig dose av aktiv bestanddel, være fra 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt. Vanligvis er fra 0,02 til 20, og helst fra 0,1 til 10 mg/kg/dag i én eller flere doser pr. dag effektiv for å oppnåønskede resultater. For kraftigere forbindelser ifølge oppfinnelsen, f.eks. (+)-trans-l,2,3,4,4a,8,9,14a-octahydropyrido[4',3':2,3&indolo[1,7-ab][1]-benzazepin-3-smørsyre, hydroklorid varierer den daglige dose fra 0,01 til 10 mg/kg, fortrinsyis fra 0,05 til 5 mg/kg, og helst fra 0,1 til 2 mg/kg. For denne forbindelse vil en tablettstørrelse på. ca. 10 mg gitt 1-4 ganger daglig være egnet.

Den CNS dempende aktivitet tii forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fastslått ved tester utført på hvite hunmus med hensyn til tap av undersøkelseslyst, ptosis, katalepsi, tap av muskeltonus i bukveggen og selektivt større tap av løfterefleks enn av griperefleksen. Alle disse egenskaper er karakteristiske for sterke ataraxica (se R.A. Turner: "Screening Methods in Pharmacology". Academic Press, New York, 1965). 17 til 24 timers fastede hvite hunmus som hver veiet 16-20 g ble oralt gitt testforbindelsen i 4, 12, 36, 108 og 324 mg/kg og ble observert ved 1/2, 2, 5 og 24 timer efter hver administrering av legemidlet for tegn på tap av undersøkelseslyst (Explor.), ptosis (Ptosis), katalepsi (Cat), tap av muskeltonus i bukveggen (M. Tone), løfterefleks (Lift), og griperef leks (Grip).

Tap av undersøkelseslyst

Musen ble plasert på et rustfritt stålwiregitter utfor-met som "skoeskelokk" med målene 20 x 30 cm, med 3 åpninger pr. 2,54 cm, 0,6 cm åpninger og høyde 2,54 cm, og ble observert med hensyn til normale aktiviteter slik som nesebevegelser, hodebeve-gelser med tydelig, visuell undersøkelse av området, og/eller van-dring rundt på gitteret. Normale mus reagerte innen 2-3 sekunder. Fravær, eller en markert nedsettelse av disse aktiviteter i 5 sekunder fastslo tapet avxundersøkelseslyst.

Ptosis:

Musen ble tatt opp med halen og plasert på gitteret med hodet mot observatøren. Bilateraløyelokklukning på 50 % eller mere 2 sekunder efter anbringelsen fastslo ptosis.

Katalepsi

Musen ble plasert med forpotene på kanten av et rustfritt stål "skoeske" lokk med høyde 2,54 cm, dekket med klebende tape. Manglende poter av begge poter fra lokkanten innen 5 sekunder fastslo katalepsi.

Tap av muskeltonus i bukveggen

Observatøren stryker forsiktig bukmuskulaturen på musen med tommel og pekefinger. Slapphet (eller uvanlig, spenthet) no-teres.

Gripe- og løftereflekser

Musen svinges forsiktig med halen mot en horisontal 12-gauge wire stramt strukket 25 cm over benken. Efter at musen griper tråden med sine forpoter, holdes bakparten direkte nedenfor tråden. En normal mus griper tråden med forpotene, og løfter umiddelbart bakpotene til wiren. Manglende griping av tråden med forpotene i ett av to forsøk angir tap av griperefleks, manglende løfting av bakpotene for å gripe tråden med minst én bakpote innen 5 sekunder utgjør tap av løfterefleks.

Resultater

En ED50'dvs. den beregnede dose ved hvilken 50 % av mu-sene vil svare på utfordringen, ble beregnet for hver av de be-skrevne parametre for hver forbindelse som ble testet. ED^Q-ver-diene er angitt i tabell 5 og kan sammenlignes med data for en standard sterk ataraxica, klorpromazin.

Forbindelsene kan formuleres i komposisjoner omfattende enforbindelse av formel IV eller et farmasøytisk egnet syreaddi-sjonssalt derav sammen med en farmasøytisk egnet bærer. Bæreren kan være fast eller flytende, og komposisjonene kan være i form av tabletter, væskefyllte kapsler, tørrfyllte kapsler, vandige oppløs-ninger, ikke-vandige oppløsninger, stikkpiller, siruper, suspensjo-ner og lignende. Komposisjonene kan inneholde egnede konserver-ingsmidler og farve- og smaksgivende midler. Enkelte eksempler på bærere som kan anvendes ved fremstilling av produkter ifølge oppfinnelsen er gelatinkapsler, sukkere, slik som lactose og sucrose, stivelse, dextraner, cellulose slik som methylcellulose, cellulose-acetatfthalat, gelatin, talkum, stearinsyresalter, vegetabilske ol-jer slik som peanutolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, maisolje, og olje av theobroma, flytende petrolateum, polyethylenglycol, glycerol, sorbitol, propylenglycol, ethanol, agar, vann, og isotonisk saltvann.

Ved formulering av forbindelsene anvendes vanlig praksis og forholdsregler. Komposisjonen beregnet for parenteral administrering må være steril, enten ved anvendelse av sterile bestand-deler og utførelse av produksjonen under aseptiske betingelser, eller ved sterilisering av den endelige komposisjon ved en av de vanlige prosedyrer slik som autoklavering under egnet temperatur og trykkbetingelser. Vanlige forsiktighetsregler bør utvises slik at ingen uforenelige tilstander oppstår mellom de.aktive be-standdeler og de fortynnende konserverings- eller smaksgivende midler, eller i de betingelser som anvendes ved fremstilling av komposisjonene.

Typiske formuleringer av den ovenfor angitte type som kan anvendes for administrering av disse forbindelser er:

Eksempel 7

Hårde gelatinkapsler kan fremstilles ved. fylling av hårde, todelte standardgelatinkapsler med følgende blanding under'anvendelse av konvensjonell kapslingsapparatur:

^ Eksempel 8

En blanding av aktiv bestanddel i soyabønneolje fremstilles og injiseres ved hjelp av en positiv fortrengningspumpe i gelatin under dannelse av myke gelatinkapsler. En myk gelatinkapsel vil inneholde 10 mg aktiv bestanddel. Kapslene vaskes i petroleum-, ether og tørkes.

Eksempel 9

Tabletter kan fremstilles efter kjente metoder slik at hver tablett vil inneholde:

Eksempel 10

En vandig . suspensjon for oral administrering fremstilles slik at hver 5 ml inneholder:

Eksempel 11

Parenteral komposisjon egnet for intramuskulær administrering fremstilles slik at hver ml inneholder:

Eksempel 12

Et egnet antall stikkpiller fremstilles slik at hver stikkpille inneholder:

Smelt polyethylenglycol 4000 og polyethylenglycol 1000. Tilsett den aktive bestanddel under blanding. Hell over i stikk-pilleformer og avkjøl.

Claims (1)

1. Forbindelse av følgende formel:

hvor

Rx = H or CE3, og n = 0-9 forutsatt at når R^ = CH^/er n =' 1, og syreaddisjonssalter derav med farmasøytisk egnede syrer.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at . n = 0-2 Rx = H R2= '<3.>Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at OH I -CH-R2 n =1 Rx H R2=C2H5eller C3~C6 cYc^ oa^ 7^ •

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at OH l X = -CH-R2 n = 0-9 Rx H R2H'

5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at OH i X CH-R2 n = 1 Rl= CH3R2= H.

6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at X = -C=N n 0-9 R1= H.

7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at X = -ChN n = 1 Rl= CH3-

8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at 0 II -C-OR3 n = 0-9 H R3= H, CH3eller C2H5.

9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertved at 0 II X _C-0R3 n = 1 Rl= CH3 R3= H, CH3 eller C^.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den i krav 1 angitte generelle formel, hvori: n = 1 0 II X = -C-0R3, eller -C=N, og R1= CH3eller C2H5 karakterisert vedat en forbindelse åv formelen: H t . K omsettes med en forbindelse av formelen: CH2=C-X1under, dannelse av en forbindelse av følgende formel:

hvor R, er som definert i krav 1, og X er definert som de verdier for X som er • angitt ovenfor.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den i krav 1 angitte generelle formel hvori n = 0-9

eller -C=N,R2= H, CH^, £2H5eller C^-Cg cycloalkyl, og R3= CH3 eller C2H5 karakterisert vedat en forbindelse av formelen:

omsettes med en forbindelse av den følgende formel:

under dannelse av en forbindelse av den følgende formel:

hvor er som definert i krav 1, X2er definert som de verdier for X som er angitt ovenfor, og Y er klor, brom eller jod.

12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den i krav 1 angitte formel hvor n = 0-9,

og R2= H, CH3, C2H5 og C-^-Cg cycloalkyl karakterisert vedat en forbindelse av formelen:

omsettes med.et metallhydrid under dannelse av en forbindelse av formelen:

hvor R, er som definert i krav 1,

R3er CH3eller C2H5'°9 R4er H, CH3, C2H5, eller C^- C^ cycloalkyl,

R2er H, CH3, C2H.5, eller C3~C6 cycloalkyl, forutsatt at når

er R2= R^, og når

er R2 = hydrogen.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av den i krav 1 angitte formel hvor n = 0-9

og R3H karakterisert vedat en forbindelse av formelen:

omsettes med en vandig syre under dannelse av en forbindelse av formelen:

hvor er som definert i krav 1,

ogR3er CH3eller C^H,..