NO772444L

NO772444L - Fremgangsm}te ved fremstilling av enteralt h¦yresorberbare preparater av vanskelig resorberbare hjerteglycosider

Info

Publication number: NO772444L
Application number: NO772444A
Authority: NO
Inventors: Theodor Eckert; Fritz H Kemper; Martin Wischniewski; Reinhard Hempel
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1976-07-12
Filing date: 1977-07-11
Publication date: 1978-01-13
Also published as: DK313277A; ES460642A1; FI57056C; FI57056B; PT66789B; FI772160A7; DD131344A5; JPS5329917A; SE7708040L; US4202888A; FR2365338A1; PT66789A; GR70745B

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av enteralt høyresorberbare preparater av vanskelig resorberbare hjerteglycosider.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte, ved fremstilling av enteralt høyresorberbare preparater av i og for seg tungt resorberbare hjerteglycosider.

Hjerteglycosider finner på grunn av deres virkninger på kontraksjonskraften av hjertemuskelen terapeutisk anvendelse ved behandling av hjerteinsufficiens. Som ulempe har der herved imidlertid vist seg at hjerteglycosidene ved enteral administrasjon overveiende bare resorberes i en liten prosentmengde slik at ofte bare intravenøs injeksjon er anvendbar for en sikker terapi, dvs. med kontrollerbar biotilgjengelighet av virkestoffet. Det har derfor ikke manglet på forsøk på å gjøre hjerteglycosider tilgjengelige også ved enteral administrasjon.

I en viss grad vellykket var herved kjemiske omdannelser, som f.eks. med det fullstendige, hhv. også akseptable enteralt resorberbare digitoxin, hhv. digoxin. Andre hjerteglycosider som f.eks. g- og k-strof anthin eller proscillaridin, må derimot på grunn av deres utilstrekkelige enterale resorberbarhet admini-streres parenteralt som tidligere, dvs. intravenøst.

Til grunn for oppfinnelsen ligger den oppgave å fremskaffe enteralt høyresorberbare preparater av i og for seg tungt resorberbare hjerteglycosider, hhv. fremgangsmåter ved fremstilling av slike preparater. Blant i og for seg tungt resorberbare hjerteglycosider i oppfinnelsens forstand forståes herved-særlig g- og k-strofanthin eller proscillaridin, men også slike ved hvilke en forbedret enteral resorberbarhet er ønskelig.

Løsningen åv denne oppgave lykkes ifølge oppfinnelsen ved at preparatet består av en oppløsning eller mikrokrystallinsk suspensjon av slike hjerteglycosider i partialglycerider av middelslangkjedede fettsyrer eller blandinger av slike partialglycerider.

L Å oppløse eller å suspendere droger, i glycerider av middelslangkjedede fettsyrer for å forbedre resorpsjonen, er i og for seg ikke ny. således blir f.eks. ifølge DT-PS 1.282.853 klor-amfenicol suspendert i triglycerider av middelslangkjedede fettsyrer. BE-PS 567-598 angir suspensjon av antibiotika i triglycerider. GB-PS 1.432.784 beskriver oppløsningen eller suspensjonen av forskjellige droger i monoglycerider, og DT-OS 2.357-389 angir oppløsningen eller suspensjonen av de samme droger i blandinger av tri- og partialglycerider.

Såvidt som der imidlertid i de nevnte publikasjoner overhodet er nevnt konkrete tall over resorpsjonsforbedringen, er disse så ubetydelige at det ikke kunne ventes at oppløsningen eller suspensjonen av hjerteglycosider i partialglycerider av fettsyrer med middelslang kjede ville føre til brukbare resul-tater. Ved hjerteglycosider må nemlig den ringe terapeutiske bredde av disse virkestoffer i forbindelse med store individuelle svingninger i resorpsjonskvoten taes i betraktning. Ved ringe terapeutisk bredde menes egenskapen av slike virkestoffer ved hvilke bare en liten underdosering overhodet ikke gir noen virk-ning, og hvor bare en liten overdosering fører til hjertestans, dvs. en dose som på et individ overhodet ikke virker, kan på et annet individ straks føre til døden. Således er f.eks. for g-strofanthin individuelle svingninger mellom 0,46% og 4,4%,

dvs. en forskjell i resorpsjonskvoten med en faktor på 10, iakttatt, hvilket forskjellige forfattere har tolket derhen at enteral administrasjon ikke er anvendbar. Ved slike store individuelle svingninger i resorpsjonen av i og for seg tungt resorberbare hjerteglycosider og ved den ved andre droger ved hjelp av glycerider oppnådde ringe resorpsjonsforbedringer, var derfor den ved

foreliggende oppfinnelse oppnåbare resorpsjonsforbedring ved i og for seg tungt resorberbare hjerteg'lycosider i høy grad overrask-ende og ikke nærliggende.

Med partialglycerider av fettsyrer med middelslang kjede menes ifølge oppfinnelsen mono- og/eller diglycerider av fettsyrer med kjedelengder fra 6 til 12, fortrinnsvis 8 - 10, carbonatomer og/eller blandinger av slike part ialglycerider.

Alt efter typen av administrasjon, om den er oral eller rektal, er det fordelaktig å bringe preparatet i en til dette egnet form. For slike former.som f.eks. tabletter, gelatin-

v

ckapsler eller stikkpiller, kan preparatet tilsettes viskositetsendrende eller strukturgivende tilsetninger som f .eks. høydispers

kiselsyre ("Aerosil"), modifisert montmorillonit ("Bentone"), oljesyremonoglycerid, stearinsyremonoglycerid, palmitin- og stearinsyre, cetyl- og stearylalkohol, bivoks, spermacet og partialglyceridblandinger av en mettet, hydroxylgrupperik fettsyre ("Softigen 701"). Da mange hjert eglycosider er syreømfintlige, kan det være fordelaktig for former beregnet på oral administrasjon, som gelatinkapsler, å overtrekke dem mavesaftresistent.

Fremstillingen av preparatene ifølge oppfinnelsen skjer ved å oppløse hjerteglycosidet i partialglyceridene. Alt efter opp-løselighet og/eller oppløsningshastigheten av hjerteglycosidet i partialglyceridene eller efter smeltepunktet på partialglyceridene kan oppløsningen også finne sted under oppvarmning. Når ved av-kjøling av slike ved oppvarmning fremstilte preparater hjerte-glycosidét igjen krystalliserer ut eller partialglyceridet igjen stivner, dannes der mikrokrystallinske suspensjoner eller faste oppløsninger, som forholder seg som ekte oppløsninger med hensyn til resorpsjonen.

For å forbedre ifyllbarheten av preparatene i gelatinkapsler eller formgivningen av preparatene til stikkpiller eller

tabletter, kan preparatet tilsettes viskositetsendrende eller strukturgivende tilsetninger som høydispers kiselsyre ("Aerosil"), modifisert montmorillonit ("Bentone"), oljesyremonoglycerid, stearinsyremonoglycerid, palmitin- og stearinsyre, cetyl- og stearylalkohol, bivoks, spermacet og partialglyceridblandinger av en mettet, hydroxylgrupperik fettsyre ("Softigen 701").

Påvisningen av den høye enterale resorpsjon av preparatene ifølge oppfinnelsen ble utført ved hjelp av toksisitetsunder-søkelser, blodspeilmålinger og den modifiserte Hatcher-metode (Lenke og Schneider, Arzneimitt elf orschung, 1_9 (I969), s. 687-693; 20 (1970), s. 1199-1206; 20 (1970), s . 1765-1770) .

Ved toksisitetsundersøkelsene ble hunmarsvin som veiet '250 - 300 g, administrert oralt ved hjelp av en sonde, g-strofanthin og proscillaridin oppløst i vann og i en monodiglycerid-blanding av caprin- og caprylsyre (erholdbar under varemerket "Witafrol 7420" fra firmaetDynamit-Nobel).

Herunder ble følgende letale doser iakttatt:

Ved blodspeilundersøkelsene ble katter administrert intra-duodenalt t r it iumma rkert g-st rof anthin i en dose på 50[ig/kg i vann og i en mono-diglycerid-blanding av caprin- og caprylsyre (erholdbar under betegnelsen WL 2391 fra firmaet Gattefossé). De målte blodspeilverdier ble opptegnet grafisk, og flatene under blodspeilkurven ble sammenlignet: Av sammenligningen av flatene fikk man følgende resorpsjonsverdier:

g-strofanthin i vann: 19%

g-strofanthin i "WL 2391"= 6l%

Ved den modifiserte Hatcher-metode ("oppf ylningsmetode" ) ble der til katter av begge kjønn i kloralose-urethan-narkose administrert int raduodena lt 100 |ig/kg g-strof anthin oppløst i "Witafrol 7420" (ved en slik dose som ellers ikke virker dødelig, dødes straks 2 av 34 katter). 4 timer derefter ble ved hjelp av intravenøs infusjon "oppfylt" inntil hjertestilstand. Alt efter forutantatt overlevelsestid fikk"man herved midlere statistiske resorpsjonskvoter på.6o - 80%.

Med den ved oppfinnelsen oppnåbare resorpsjonskvote på inntil 80% blir en hittil ikke oppnåbar oral eller rektal terapi ved hjelp av et i og for seg tungt resorberbart hjerteglycosid mulig med en høy grad av pålitelighet.

r- De følgende eksempler vil tjene til ytterligere å belyse oppfinnelsen. Hvor der i eksemplene er tale om deler, forståes vektdeler hvor annet ikke spesielt er anført. De i eksemplene nevnte mengder av et bestemt hjerteglycosid kan utbyttes med den samme mengde av et av de to andre hjerteglycosider nevnt i eksemplene.

Eksempel 1

Gelatinkapsler

Deri i gelatinkapsler ifylte blanding hadde følgende sammen-setning:

Fremstillingsforskrift: g-strofanthinet ble under omrøring ved 35 /4O C oppløst i caprylsyre/caprinsyre-mono- og diglycerid. Denne oppløsning fylles i gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholder 200 mg av blandingen. I hver kapsel er der 0,25 mg virkestoff.

Eksempel 2

Gelatinkapsler

Den i gelatinkapsler ifylte blanding hadde følgende sammen-set ning:

Fremstillingsforskrift: g-strof anthinet ble under omrøring ved 35 - 40°C oppløst i caprylsyre/caprinsyre-mono- og diglycerid. Derefter tilsettes "Aerosil" likeledes under omrøring. For endelig homogenisering kan f.eks. anvendes en kolloidmølle eller en høytrykkshomogenisator. Denne blanding fylles i gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholder 200 mg av. blandingen. i hver kapsel er der 0,25 mg virkestoff.

^-Ek sempel 3

Gelatinkapsler

Fremstillingsforskrift: "Bentone"-mengden (fremstiller: Kronos Titan) ble først dispergert i ca. halvparten av den angitte mengde av partialglyceridblandingen ved hjelp av et hurtigløpende røreverk av typen rotor/stator, og derpå oppsluttet ved ethanol-t.ilsetningen, hvorved der ble dannet en tyktflytende gel. Man oppløser k-strofanthinet i den gjenværende mengde av partial-glycer idblandingen og tilsetter denne oppløsning under blanding til den tidligere fremstilte gel i porsjoner. Der røres så videre inntil man har fått en jevn konsistens. Porsjoner på 200 mg av denne blanding fylles i gelatinkapsler. Hver kapsel inneholder 0,25 mg virkestoff.

Eksempel 4

Gelatinkapsler

Fremstillingsforskrift: Proscillaridinet oppløses under om-røring ved 35 - 40°C i mono- og diglycerid-blandingen. Man tilsetter det ved 40°C flytendegjorte "Softigen" og lar blandingen under omrøring avkjøle til værelsetemperatur. Porsjoner på 200 mg av denne blanding fylles i gelatinkapsler. I hver kapsel er det 0,2 mg virkestoff.

"-Eksempel 5

Gelatinkapsler

Fremstillingsforskrift: g-strofanthinet oppløses under om-røring ved 35 - 40°C i caprylsyre/caprinsyre-mono- og diglyceridet . Det ved 50°C smeltede oljesyremonoglycerid tilsettes, og blandingen får avkjøle til værelsetemperatur under omrøring. Porsjoner, på 200 mg av denne blanding fylles i gelatinkapsler. Hver kapsel inneholder 0,25 mg virkestoff.

Eksempel 6

Fremstillingsforskrift: g-strofanthinet oppløses under om-, røring ved 35 - 40°C i "Witafrol 7420". Det ved 50°C smeltede

oljesyremonoglycerid tilsettes, og blandingen får avkjøle til værelsetemperatur under omrøring. Porsjoner på 200 mg av denne blanding fylles i gelatinkapsler, som derpå gjøres mavesaft-resistente. Hver kapsel, inneholder 0,25 mg virkestoff.

Eksempel 7

Gelat inkapsler

Fremstillingsforskrift: k-strofanthinet oppløses under om-røring ved 35.- 40°C i "Witafrol 7420". Man tilsetter det ved 6o°C smeltede caprinsyremonoglycerid, og blandingen får avkjøle til værelsetemperatur under omrøring. Porsjoner på 200 mg av denne blanding fylles i gelatinkapsler, som derpå gjøres.mave-saftresistente. Hver kapsel inneholder 0,25 mg virkestoff;

Eksempel 8

Gelatinkapsler

Fremstillingsforskrift: Proscillaridinet oppløses under

omrøring ved 35 40°C i "Witafrol 7420". Man tilsetter det ved 70°C smeltede glycerolmonostearat, og blandingen får avkjøle til værelsetemperatur under omrøring. Porsjoner på 200 mg av denne blanding fylles i gelatinkapsler. Hver kapsel inneholder 0,2 mg virkestoff.

Eksempel 9

Rekt alkapsler

Fremstillingsforskrift: Proscillaridinet oppløses under omrøring ved 35 - 40°C i "Witafrol". Man tilsetter det ved 40°C smeltede ''Softigen 701" og lar blandingen avkjøle til værelsetemperatur under omrøring. Porsjoner på 1 g av denne blanding fylles i gelatinkapsler for rektal anvendelse. Hver rektalkapsel inneholder 0,2 mg virkestoff.

Ek sempel 10

Rektalkapsler

Fremstillingsforskrift: g-strofanthinet oppløses under om-røring ved 35 - 40°C i caprylsyre/caprinsyre-mono- og diglycerid. Derpå tilsettes, eventuelt under omrøring, "Aerosilet'.'. Til av-sluttende homogenisering kan f . eks . anvendés en kolloidmølle eller en høytrykkshomogenisator. Av denne blanding fylles 1 g i hver gelatinkapsel for rektal anvendelse. Hver rektalkapsel inneholder 0,25 mg virkestoff.

Eksempel 11

Stikkpiller

Caprylsyremonoglyceridet (smp. 35-37°C, renhet 90%, resten er caprylsyre-di- og -triglycerid, glycerol) smeltes ved 45°C, og k-strofanthinet oppløses i denne smelte under omrøring. Massen helles i stikkpilleformer i hvilke de størkner. Hver stikkpille veier 2,5 g og inneholder 0,25 mg k-strofanthin.

Eksempel 12

Stikkpiller

g-strofanthinet oppløses under omrøring ved 50°C i caprylsyremonoglyceridet. Stikkpillemasse "Novata C" smeltes likeledes og tilsettes til satsen under omrøring. Massen helles i stikkpilleformer hvori den størker. Hver stikkpille veier 2,5 g og inneholder 0,25 mg g-st rof anthin.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et enteralt høyresorberbart preparat av i og for seg tungt resorberbare hjerteglycosider, karakterisert ved at hjerteglycosidet opp-løses i partialglycerider av fettsyrer med middels kjedelengde eller blandinger av slike partialglycerider.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hjerteglycosidet opp-løses i partialglyceridene av fettsyrer med middels kjedelengde under oppvarmning.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at hjerteglycosidene opp-løses i partialglycerider av fettsyrer med 6-12 carbonatomer, fortrinnsvis med 8 - 10 carbonatomer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav" 1-3, karakterisert ved at hjerteglycosidet opp-løses i mono- eller diglycerider eller blandinger av mono- og diglycerider av fettsyrer med middels kjedelengde.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 4> karakterisert ved at oppløsningen tilsettes viskositetsendrehde eller strukturgivende tilsetninger.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at tilsetningene er valgt fra gruppen bestående av høydispers kiselsyre ("Aerosil"), modif isert montmorillonit ("Bentone" )., ol jesyremonoglycerid , stearinsyremonoglycerid, palmitin- og stearinsyre, cetyl- og stearylalkohol, bivoks, spermacet bg partialglyceridblanding av en mettet, hydroxylgrupperik fettsyre ("Softigen 701").

7- Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at oppløsningen fylles i gelatinkapsler.

8- Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at gelatinkapslene over-trekkes mavesaftresistent.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at oppløsningen formes til stikkpiller..

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1-9, karakterisert ved at hjerteglycosidet er valgt fra gruppen bestående av g- og k-strofanthin og proscillaridin.