NO773746L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye cephalosporiner - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye cephalosporiner

Info

Publication number
NO773746L
NO773746L NO773746A NO773746A NO773746L NO 773746 L NO773746 L NO 773746L NO 773746 A NO773746 A NO 773746A NO 773746 A NO773746 A NO 773746A NO 773746 L NO773746 L NO 773746L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cephem
ylthiomethyl
carboxylic acid
compound according
acid
Prior art date
Application number
NO773746A
Other languages
English (en)
Inventor
David Alan Berges
Original Assignee
Smithkline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Corp filed Critical Smithkline Corp
Publication of NO773746L publication Critical patent/NO773746L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en hittil ukjent rekke cephalo-sporinforbindeiser som har antibakteriell virkning når de administreres parenteralt, samt mellomprodukter til fremstilling derav. Strukturene av de biologisk aktive cephalosporinfor-bindeiser ifølge oppfinnelsen er eiendommelige ved å ha en med et fosfonalkyl eller forestret fosfonalkyl substituert tetra-zolyltiometylgruppe i 3-stillingen i cephemkjernen. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter og midler til behandling av visse bakterieinfeksjoner under anvendelse av disse hittil ukjente forbindelser, samt visse kjemiske mellomprodukter og fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsene som er beskrevet i det følgende.
Forbindelsene^ifølge oppfinnelsen representeres ved følgende strukturformei:
hvor W er hydrogen eller metoksy, R1 er en farmasøytisk anvendelig acylgruppe, som er kjent som en 7-substituent innenfor cephalosporinkjemien, R 2 og R 3hver er hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer og n er 1 - 5, eller et ugiftig farmasøytisk anvendelig salt eller hydrat derav.
Representater for 7-acylsubstituentene i forbindelsene av formel X er de som er valgt av følgende gruppe:
hvor X er tienyl, fenyl eller fenyl monosubstituert med hydroksy, hydroksymetyl, formamido eller ureido, A er NH2, OH, COOH,
SO3H eller formyloksy, Y er cyano, sydnon, pyridon, tienyl, tetrazolyl eller aminometylfenyl, Z er metyl, trifluormetyl, trifluoretyl, pyridyl eller cyanometyl, og m er 0 - 2.
En gruppe forbindelser ifølge oppfinnelsen representeres ved formel I, hvor n er 1.
En annen gruppe forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter de forbindelser av formelen I, hvor n er 1,'og R 2 og R 3er hydrogen. i.- ,,
Ennå. en annen gruppe består av forbindelsene av formel I,
2 3
hvor n er 1, et av R og R er alkyl, og det andre er hydrogen.
Ennå en annen gruppe består av forbindelsene av formel I, hvor 2 3 n er 1, og R og R begge er alkyl.
En utvalgt gruppe av forbindelsene av formel I er de hvor n
2 3
er 1, R og R hver er etyl eller hydrogen, W er hydrogen, R1 er'
X er fenyl eller hydroksyfenyl, og A er NH„ eller OH.
Noen eksempler på 7-acylsubstituentene (R^NH-) i forbindelsene av formel I er anført nedenfor: ct-hydroksyf enylacétamido
a-aminofenylacetamido
a-amino-4-hydroksyfenylacétamido trif luormetyltioacetamido
2,2,2-trifluorety1 sulf inylacetamido
2,2,2-trifluorety1tioacetamido
c yanoacetamido
a-karboksytienylacétamido
a-karboksyfenylacétamido
a-sulfofenylacétamido
metylsulfonylacetamido
cyanometyltioacetamido
3- sydnonacetamido
1- tetrazolylacetamido
2- tienylacetamido
4- pyridyltioacetamido
2- aminomety1fenylacétamido.
Noen eksempler på forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 73_D-mandelamino-3-(1-dietoksvfosfinylmetvltetrazol-5-vltiometvl)-3- cephem-4-karboksvlsvre, 7 3-D-mandelamido-3-(1-etoksyhydroksy-fosfonylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, 73-D-mandelamido-3-(1-fosfonmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, 7 3-(2-tienylacetamido)-3-(1-etoksyhydroksyf osf inylmety 1 te tr azol-5-y ltiome ty 1 ) -3-cephem-4-karboksylsyre, 73- (1-tetrazolylacetamido)- 3-(1-etoksyhydroksyfos-finylmety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, 73-cyanometyltioacetamido-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, 73~(D-a-aminofenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosf inylmety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, 73-(D-a-amino-4-hydroksyfenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinyImety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, 7 3-D-mandelamino-7a-metoksy-3-(1-fosfonmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4- karboksylsyre, 7 3~(D-a-aminofenylacétamido)-7a-metoksy-3-(1-etoksyhydroksyfosf iny1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, 7a-metoksy-73-trifluormetyltioacetamido-3-(1-etoksyhydroksyfosf inyImety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, 7a-metoksy-73_(2-tienylacetamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinyImetyltetrazol-5-yltiomety1)-3-cephem-4-karboksylsyre, 73-D-mandelamino-7a-metoksy-3-(1-dietoksy-fosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre og 73-D-mandelamido-7a-metoksy-3-(1-etoksyhydroksyfosfinyl-
metyltetrazol-5-yltiometyl) -3t*ce<p>hem-4-karb6ks<y>ls<y>re .
Det vil sees at 4-karboksylsyregruppen i forbindelsene av formel I lett kan fQrestres på i og for seg kjente måter. Disse estere innbefatter f.eks. enkle - alkyl og arylestere, samt estere som lett spaltes i legemet til stamsyren, såsom indanyl, pivaloyloksymetyi, acetoksymetyl, propionyloksymetyl, glycyl-oksymetyl, fenylglycyloksymetyl og tienylglycyloksymetylesterne Og andre. Når A er COOH kan denne gruppe naturligvis forest-res på lignende måte. Alle slike estere er innbefattet av den foreliggende oppfinnelse.
Cephalosporinderivater som har 7-acylsubstituenter som ovenfor definert er velkjent. Substitusjon med forskjellig substitu-erte S-heterocykiisktiometyl grupper, herunder tetrazolyltio-metyl, i 3-stillingen i cephemkjerrieh ér også kjent. Derimot kjennes ikke-..cephalosporinf orbindelser inneholdende 3-(f osf on-alkyl eller forestret fosfonalkylsubstituert tetrazolyl)tiome-tyldélen som er beskrevet i den foreliggende ansøkning.
Når W er hydrogen, fremstilles forbindelsene av formel 1 fortrinnsvis ved acylering av 73-aminocephalosporansyre (7-ACA) med et egnet acyleringsmiddel og om nødvendig passende beskyttet, og deretter fortrengning av 3-acetoksygruppen med den ønskede fosfonalkyl eller, forestret fosfonalkyltetrazoltiol med formelen:
2 3
hvor n er et 1 - 5, og R og R hver er hydrogen eller alkyl
med fra 1-4 karbonatomer, og påfølgende fjernelse av den
eller de beskyttende grupper. Når visse acyleringsmidler anvendes, f.eks. aktiverte og beskyttede derivater av mandel-igere, foretrekkes det å fjerne den beskyttende gruppe fra 7-sidekjeden før fortrengning.
Karboksylsyregruppen i acyleringsmidlet i første trinn i denne reaksjon, 7-acyleringen, aktiveres på enhver av standardme-todene, såsom omdannelse til det blandede anhydrid, syreklorid, syreimidazolid eller aktivert ester. Dessuten kan en reagens, såsom dicykloheksylkarbodiimid anvendes, forutsatt at karbok-sylgruppen på cephemkjernen beskyttes med en lett fjernelig beskyttende gruppe,, såsom en benzhydryl-,. t-butyl, trikloretyl, benzyl, behzyloksymetyl, p-metoksybenzyl eller p-nitrobenzyl-ester. Når A er .NH^ beskyttes.a-aminogruppeni acyleringsmidlet, fortrinnsvis før acylering med en lett fjernelig beskyttende' gruppe av velkjent art, såsom t-butoksykarbonyl, tri-kloretoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, metylacetoacetatadduk-tet e.l. grupper, som er alminnelig anvendt, i peptidsynteser.
Alternativt, og fortrinnsvis når W. er metoksy, fremstilles forbindelsene av formel I ved acylering som ovenfor beskrevet av en 7 3-amino-3-(fosfonalkyl eller ^(ftrestret f osf onalkylsubsti-tuert■tetrazolyltiometyl)cephalosporinkjerne av formel III:
2 3
hvor W er hydrogen eller metoksy, n 'er' 1 - 5,'R og R hver
4 er hydrogen . eller 1 alkyl' med fra 1' - 4 karbonatomer , og R er hydrogen eller en beskyttende gruppe, med et acyleringsmid-■ del etterfulgt av fjernelse av de beskyttende grupper, hvis " sådanne er tilstede. '"<:>'
De beskyttende grupper kan fjernes'på i og for seg kjente måter, såsom'med trifluoreddiksyre, når det anvendes t-butyl eller t-butoksykarbonyl som beskyttende.grupper. Det fremkomne salt omdannes til zwitterionproduktet eller til den frie syre ved hjelp av en basisk iohebytterharpiks, såsom polysty-rol-aminionebytterharpiks (f.eks. Amberlite IR-45) eller ved
å gjøre en vandig oppløsning av saltet basisk.
Acyléringsmidlene som anvendes som utgangsmaterialer er enten kjent eller fremstilles på kjente måter.
70-amino-3-(fosfonalkyl og forestret. fosfpnalkyltetrazolyltio-metyl)cephalosporinutgangsmaterialene av formel III, hvor W
er hydrogen,, fremstilles ved reaksjon av 73-aminocephalosporansyre og en substituert tetrazoltiol av formel II og deretter . forestring.
Når W er metoksy fremstilles 7(3-amino-7a-metoksycephalosporin-kjernen av formel III ved reaksjon av den tilsvarende 73-amino-3-(substituert tetrazolyltiometyl)-cephalosporin, hvor W er hydrogen, og R 4 er en beskyttende gruppe, såsom en t-butylgruppe med 3,5-di-t-butyl-4-rhydroksybenzaldehyd med azeo-trop fjernelse av vann. Påfølgende behandling av det således dannede produkt med blydioksyd og reaksjon av det oksyderte mellomprodukt med metanol etterfulgt av spaltning av iminfunk-sjonen med f.eks. Girardrreagens T (trimetylaminoacetohydra-zidklorid). , etterfulgt av fjernelse av den,..eller de beskyttende grupper gir forbindelsene av formel III. Når den ene eller begge av R<2>og R 3 er hydrogen, beskyttes den eller de frie hydroksylgrupper også, f.eks. som én t-butylester.
Dialkoksyfosfinylalkyltetrazoltiolene av.formel II, hvor R<2>
3
og ,R begge er alkyl, fremstilles ved reaksjon av et dialkyl-f osf inylalkylditiokarbamat, såsom metyl-l^- (dietoksyfosfinyl) - metylditiokarbamat med et azid, såsom natiriumazid.. Diaikoksy-f,osfiny.lalkylditioka.rbamatene fremstilles ved..behandling av en dialkylaminoalkylfosfpnsyre, f.eks. dietylaminometylfosfonat, med karbondisulfid og et alkylhalogenid a-lkylhalogeriid, såsom metyljodid i nærvær av en base såsom kaliumhydroksyd.
Amino.alkylfosfonatdialkylesterne som ikke er kjent fremstilles ved behandling av et dialkylftalimidoalkylfosfonat med hydrazin ved fremgangsmåten ifølge Yamauchi m.fl., Bulletin : Chemical Society, Japan 48:328<*>5 (1975),. Dialkylftalimido-alkylfosfonatene fremstilles via reaksjon av et N-hydroksyal-kylftalimid med fosfortribromid etterfulgt av reaksjon av det således dannede N-bromalkylftalimid med et trialkylfosfitt som beskrevet av Yamaiichi m.:fl., Bulletin Chemical Society, Japan 45:2531 (1972).
Når, en av R 2 _ og R 3er hydrogen og den andre ,er alkyl fremstilles alkoksyhydroksyfosfinylalkyltetrazoltiolene av formelen II ved basisk hydrolyse av de tilsvarende dialkoksyfosfinyl-alkyltetrazoltioler.
Når R 2 og R 3 begge er hydrogen fremstilles fosfonalkyltetra-zoltiolene av formel II ved behandling av de,tilsvarende dial-koksyf osf inylalkyltetrazoltioler med en blanding av .konsentrert saltsyre -og eddiksyre.,
Forbindelsene av formlene II og,III omfattes også av den foreliggende oppfinnelse.
Visse,forbindels&r^ifølge oppfinnelsen er i stand til å danne salter med f.eks. alkalimetallene, såsom natrium eller kalium, jordalkalimetallene, såsom kalsium eller med ammoniumkatio-net. Når A er NI^ kan forbindelsene eksistere som zwitter-ionet eller som enten et syresalt eller basesalt. Disse sal-tene fremstilles ved standardmetoder under anvendelse av vidt forskjellige ugiftige farmasøytisk anvendelige syrer og baser som er velkjent og er også gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene av formel I og salter derav kan også eksistere som hydrater eller solvater. Alie sådanne hydrater, solvater og fraksjoner derav anses for omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Det vil sees at p.g.a. det asymmetriske a-karbonatom i 7-acetamidogruppen i formelen I, når R"<*>" er
vil det eksistere optiske isomerer. Racemiske eller oppspal-
tede produkter fås avhengig av om det som acyleringsmiddel anvendes en racemisk eller oppspaltet sidekjedesyre. De opp-spaltede sidekjedesyrer fås lett av de racemiske forbindelser ved oppspaltning på velkjente måter, herundér fraksjonert krystallisasjon av et salt dannet med en optisk aktiv syre eller base. Alle isomerene, herunder adskilte isomerer og., blandinger derav, innbefattes av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene av formelen I har antibakteriell virkning over-
for både grampositive og gramnegative organismer. De mini-
male hemningskonsentrasjoner (MIC) ligger fira 0,1 - ^200 ug/ml i ved avprøving in vitro. ^^røv»|^;^resjuljb£±ene for forbindel-
sene 73-D-mandelamido-3-(1-dietoksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalthydrat (forbindelse A), 7(3-D-mandelamido-3-(1-etoksyhydroksyf osf iny lmetyl-te tr azo 1- 5-y ltiome tyl) -3-cephem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt-hydrat (forbindelse B) og 7 |3-D-mandelamido-3-(1-f osf onmetyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre (forbindelse C) er anført nedenfor. Resultater vist i parentes er de som
er oppnådd for cefazolin.•
I
Ved in vivo-prøven med beskyttelse av mus utviste 73-D-mandelamido-3^- (1-etoksyhydroksyf osf iny lmetyltetrazol-5-yltiometyl) - 3-cephem-4-karboksylsyre-dinatriumsalthydrat verdier av ed^q på 1,02 mg/kg overfor E. coli 12140 og 0,39 mg/kg overfor Kleb. penumo. 4200 etter subkutan injeksjon. Cefazolin ga resultater på 4,4 mg/kg overfor E. coli 12140 og 7,2 mg/kg overfor Kleb. penumo. 4200 etter subkutan administrasjon.
Farmasøytiske midler som har antibakteriell virkning og som omfatter en farmasøytisk bærer inneholdende en aktiv, .men ugiftig mengde av en forbindelse av formel I, samt fremgangsmåter til bekjempelse av bakterieinfeksjon.ved administrering av et sådant middel til en infisert vert i en- ugiftig mengde tilstrekkelig til å bekjempe slike infeksjoner er også gjenstand for den foreliggende oppfinnelse. ;Administrasjonen kan være oralt, eller ved parenteral injeksjon, såsom subkutant, intramuskulært elier intravenøst^ Injeksjon av passende frem-stilte sterile oppløsninger eller suspensjoner inneholdende en effektiv ugiftig mengde av den hittii ukjente céphalosporin-forbindelse er den.foretrukne administrasjonsvei.
Forbindelsene av formel I sammensettes og administreres på samme måte som andre, cephalosporiher. Doseringsplanen omfatter administrasjon, fortrinnsvis ved injeksjon av én aktiv, men ugiftig mengde av en forbindelse av formel I, valgt i- et dosisintervall fra 100 -,1000 mq, idet.den totale daglige dose er fra 400 mg - 6 g.. De nøyaktige doseringen avhenger av alderen og vekten av individet og den infeksjon som behandles, og kan bestemmes av fagfolk på basis av data beskre--vet i déh foreliggende ansøkning, sammenlignet med de data som .står -til rådighet innenfor kjent cephalosporinteknikk.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men skal ikke forstås som begrensende for dennes omfang. Temperaturen er
i: °C, ■ medmindre annet er anført.
Eksempel 1
7( 3- D- mandelamido- 3- ( 1- dietoksyf osf iny Ime ty lte. tr azo 1- 5- ylt io-metyl)- 3- cephem- 4- karboksylsyre
Karbondisulfid (0,88 ml, 1,11 g) ble satt dråpevis til en om-rørt oppløsning av 2,45 g (14,6 mmol) dietylaminometylfosfonat og 0,82 g (14,6 mmol) kaliumhydroksyd i 25 ml etanol. Under tilsetningen steg reaksjonsblandingéns temperatur fra 26 - 33°C. En annen porsjon på 0,88 ml karbondisulfid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 50°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, og 2,08 g (14,6 mmol) metyljodid ble tilsatt dråpevis, og den fremkomne blanding ble omrørt i 1 1/2 time. Blandingen ble inndampet til tørrhet, resten ble oppløst i vann, og den vandige oppløsning ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Ekstraktene ble forenet, tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet til dannelse av metyl- 1-dietoksyfosfinyImetyIditiokarbarnat.
Til en oppløsning av 2,85 g (11,1 mmol) metyl-l-dietoksyfos-finylmetylditidkarbamat i 25 ml etanol ble det satt en opp-løsning av 0,72 g (11,1 mmol) natriumazid i 5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 2 1/2 time og deretter inndampet til nesten tørrhet. 20 ml vann ble tilsatt, og den vandige blanding ble lagdelt med 40 ml etylacetat og surgjort til pH 2,2 ved tilsetning av 6N svovelsyre. Lagene ble adskilt, og den vandige fase ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat. Etylacetatoppløsningene ble forenet, tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet til dannelse av 1-dietoksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol, NMR (CDC13+ CC14): 4,87 (d,2H,J=13), 4,52 (q,2H,J=7), 4,33 (q,2H,J=7,5), 1,43' (t,6H,J=7-8).
Beregnet: 28,57% C; 5,20% H; 22,21% N
Funnet: 29,39% C; 5,42% H; 22,30%,N.
Til en oppløsning av 3,42 g (8,0 mmol)■7-D-mandelamidocephalosporansyre-natriumsalt i 75 ml vann ble det satt 2,52 g
(10,0 mmol) 1-dietoksyf osf iny-imetyl tetrazol-5-tiol og 0,84 g (10,0 mmol) natriumbikarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved ca. 70°C i 5 1/2 time mens pH-verdien ble holdt på 7,2. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur . ble blandingen ekstrahert 2 ganger med eter. Den vandige fase ble lagdelt med etylacetat og surg^ort til pH 1,9. Lagene ble adskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-oppløsningene ble forenet, tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet til dannelse av en rest som ble oppløst i etylacetat. Et lite volum eter ble tilsatt etylacetatoppløsningen og den ble filtrert. Filtratet ble satt til 200 ml hurtig omrørt eter, og det faste stoff som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering, tørket i vakuum (P 1 -Ob -) og krom<a>to<g>rCafert på sili-kagel med 90:10:3 kloroform-etanol-maursyre som eluant til dannelse av tittelforbindelsen.
En oppløsning av 7|3-D-mandelamido-3-(1-dietoksyf osf iny lmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre i.metanol ble innstilt til pH 6,5 ved tilsetning av 5% vandig natriummetok-syd og deretter filtrert. Eter ble satt til filtratet, og det faste materialet som ble dannet ble oppsamlet ved filtrering til dannelse av 73-D-mandelamido-3-(1-dietoksyfosfinyl-mety ltetrazol-5-yltiometyl )-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt, smeltepunkt 130°C under dekomponering.
Beregnet: 41,37% C; 4,41% H; 13,16% N
Funnet: 41,80% C; 4,45% H; 12,48% N.
Eksempel 2
■ 7 3rD- mandelamido- 3-( 1- etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol- 5-yltiometyl)- 3- cephem- 4- karboksylsyre
En; oppløsning av 5,04 g (0,02 mol) 1-dietoksyfosfinylmetyl-tetrazol-5-tiol"i•80 ml etanol' ble behandlet méd 40 ml (0,04 mol) IN kaliumhydroksydoppløsning/ og blandingen ble oppvarmet under tilbakekjøling i 1,25 time. Inndampning av reaksjonsblandingen til tørrhet ga en rest som ble oppløst
i 40 ml 8:2:1 kloroform-etanol-maursyre. Det faste stoff som
ble dannet ble oppsamlet og oppløst i 25 ml vann. Den vandige oppløsning ble ført gjennom en søyle av Dowex 50W-X8 sulfonsyre-ionebytterharpiks til dannelse etter inndampning av oppløsningsmidlet av et fast materiale; Det faste materialet ble oppløst i eter, og,eteroppløsningen ble filtrert og inndampet til tørrhet til dannelse av 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol, smp. 119,5 — 122°C..
Beregnet: 21,43% C; 4,08% H;- 24,99% N Funnet: 21,15% C; 4,04% H; 24,77% N.. •
En blanding av 3,42 g. (8,0 mmol) 73-D-mandelamidocephalosporansyre-natriumsalt, 2,5 g (11,2 mmol) 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol og 1,87 g (22,3 mmol) natriumbikarbonat i 100 ml vann ble oppvarmet til 67°C og omrørt i 4,7 5 timer, mens pH-verdien ble holdt på 6,9 ved tilsetning av natriumkarbonat.-'Blandingen ble avkjølt til. omgivelsestemperair>-: ■ tur, lagdelt med 100 ml etylacetat og surgjort til pH 1,8 med 6N svovelsyre. Lagene ble adskilt, og den vandige fase ble ekstrahert, med etylacetat. Det-vandige lag ble bibrakt en pH-verdi på 7 ved tilsetning av vandig natriumbikarbonat og ble så kromatografert på XAD-7-harpiks. Eluatet ble konsentrert i vakuum; filtrert og lyofilisert til dannelse av tit-telforbindelse som det-tilsvarende dinatriumsalt, smp.
80 - 140°C under dekomponering.
.Beregnet: 35,45% C; 4,16% H; 12,40%- N
Funnet: 35,17% ,C;.- 3,72% H; .12,48%, N..
Dinatriumsaltet omdannes til tittelforbindelsen ved omrøring
av det i en vandig oppløsning med sterkt-sur Amberlite IR-120H ionebytterharpiks og deretter lyofilisering..
Eksempel 3
ff
7( 3- D- mandelamido- 3- ( 1- f osf onmetyl tetrazol- 5- yl tiometyl) - 3-cephem- 4- karboksylsyre
En oppløsning av 4,04 g (0,02 mol) 1-dietylfosfinylmetyltetra-zol-5-tiol-i 100 ml 1:1 eddiksyre-konsentrert saltsyre ble oppyarmet, under tilbakekjøling i ca., 16 timer. Oppløsningen ble inndampet til dannelse av en rest som ble kromatografert på cellulose med 90:10 acetonitril-vann som. eluant. De produktholdige fraksjoner ble forenet og inndampet til et lite volum,, og denne oppløsning ble ført gjennom en Dowex 50W-X8 sulfonsyre-ionebytterharpiks til dannelse av 1-fosfonmetyl-tetrazol-5-tiol, smeltepunkt 185 - 186°C under dekomponering.
Beregnet: 12,25% C; 2,57% H; 28,57% N
Funnet: 12,66% C; 2,60% H; ':28>15%'N.
En blanding av 1,92 g (45 mmol) 7-D-mandelamidocephalosporansyre-natriumsalt, 1,2 g (61 mmol)'1-fosfbnmetyltetrazol-5-tiol, 1,01 g (120 mmol) natriumbikarbonat og 50 ml vann ble behandlet' med tilstrekkelig meget 5% vandig natriumbikarbonat-oppløsning til å gi en pH-verdi på 6,9 og ble så oppvarmet til 67°C under omrøring i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble
ført gjennom en XÅD-7 ionebytterharpikssøyle, og de produktholdige fraksjoner ble forenet og behandlet med Dowex 50W-X8
sulfonsyre-ionebytterharpiks i vann for å bringe pH-verdien
på 1,4. Harpiksen ble frafiltrert, og oppløsningsmidlene
ble fjernet. Resten ble oppløst i 75:25 acetonitril-vann og ført" gjennom en søyle av mikrokrystallinsk cellulose. De
.produktholdige fraskjoner ble forenet og inndampet til tørr-het. Resten ble oppløst i metanol og det ble tilsatt Dowex 5dW-^X8 harpiks, inntil pH 1,6. Harpiksen ble frafiltrert og den tilbåkeblevne oppløsning ble avkjølt i is og brakt til pH 7,0 ved tilsetning av en 5%' oppløsning av natrium-metoksyd i metanol. Eter ble tilsatt under omrøring, og
det fremkomne faste materialet ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i vann og lyofilisert til dannelse av tittelforbindelsen som dens dinatriumsalt, smeltepunkt 180°C.
Beregnet: 34,23% C; 3,41% H; 13,30% N; 7,28% Na
Funnet: 34,65% C; 3,52% H; 12,47% N; 7,49% Na. 7 0-D-mandelamido-3-(1-fosfonmetyltetrazo1-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt ble omdannet til tittelforbindelsen som beskrevet i eksempel 2.
Eksempel 4
70-( D- g- aminofenylacétamido)- 3-( 1- etoksyhydroksyfosfinylmetyl-tetrazo. l- 5- yltiometyl)- 3- cephem- 4- karboksylsyre
En oppløsning av 7,58 g (0,015 mol) 7(3- (D-a-t-butoksykarbonyl-aminof enylacétamido) cephalosporansyre 2,24 g (0,01 mol) 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol og 2,94 g (0,035
mol) natriumbikarbonat i 125 ml vann omrøres ved 60°C i 5
timer mens pH-verdien holdes på 7,0 - 7,2 ved tilsetning av natriumbikarbonat i Blandingen avkjøles, surgjøres til pH 3 med for-
tynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etter inn-stilling av pH-verdien til 7 igjen med natriumbikarbonat føres den vandige fase gjennom en XAD-7 harpikssøyle, og de produktholdige fraksjoner lyofiliseres til dannelse av 70-(D-a-t-butoksykarbonylaminofenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt.
70-(D-a-t-butoksykarbonylaminofenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksyf osf inylmety 1te tr azol-5-y lt iometyl )-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt ( ca. lg) omrøres ved 25°C med 25 ml trilfuoreddiksyre og 25 ml 1,3-dimetoksybenzen i 2,25 time. Blandingen inndampes til tørrhet i vakuum, eter settes til
resten,bg bunnfallet oppsamles, vaskes med eter, omrøres i acetonitril i 2 timer og oppsamles så og tørkes i vakuum til dannelse av tittelforbindelsen som dens trifluoreddiksure s a lt.
En vandig oppløsning av trilftft. ;oreddiksyresaltet bringes til pH .5,0 ved tilsetning av fortynnet vandig, natr iumhydroksyd. Etter lyofilisering oppløses det lyofiliserte materiale i metanol, og det tilsettes eter for å Utfelle 70-(D-a-amino-fenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazbl-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt. Natriumsaltet oppløses i vann, og den vandige oppløsning føres gjennom en Amberlite IR-120H ionebytterharpikssøyle. Lyofilisering av; det eluerte materialet gir tittelforbindelsen.
Eksempel 5
Når natriumsaltet av en cephalosporansyre som nedenfor anført: 70-(3-sydnonacetamido)cephalosporansyre 70-(2-tienylacetamido)cephalosporansyre 70-(1-tetrazolylacetamido)cephalosporansyre bringes til å reagere med 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol og natriumbikarbonat ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, og produktet omdannes til den frie syre som beskrevet deri, fås følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen: 70-(3-sydnonacetamido)-3-(1-etoksyhydroksyf osfinylmetyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
70-(2-tienylacetamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre,
70-(1-tetrazolylacetamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4^-karboksylsyre.
Eksempel 6
70- trifluormetyl tioacetamido- 3-( 1- etoksyhydroksyfosfinyl-mety 1te tr a zol- 5 - ylt iometyl )- 3- cephem- 4- karboksylsyre En oppløsning av 2,24 g (10,0 mmol) 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol, 1,68 g natriumkarbonat og 5,45 g (12,5 mmol) 70-trifluormetyltioacetamidocephalosporansyre-
natriumsalt i 60 ml vann omrø' fi res ved 70 - 75 oC i 5 timer, mens pH-verdien holdes på 6,8 ved tilsetning av 5% vandig natriumkarbonatoppløsning. Rekasjonsblandingen avkjøles, sur-gjøres til pH 3,0 med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Etter tilbakeinnstilling av pH-verdien til 7, føres den vandige fase ned gjennom en XAD-7 harpikssøyle. De produktholdige fraksjoner behandles med en sterkt sur Amberlite IR-120H ionebytterharpiks og lyofiliseres så til dannelse av. tittelforbihdelsen.
Eksempel 7
7[ 3- amino- 3- ( 1- etoksyhydroksyf osf iny lmetyltetrazol- 5- yltiometyl) - 3- cephem- 4- karboksyrsyre
En oppløsning av 13,45 g (0,06 mol) 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol^-S-tiol, 10,9 g (0,04 mol) 7-aminocephalosporansyre og 13,4 g (0,16 mol) natriumbikarbonat i 500 ml vann oppvarmes til 65°C, mens pH-verdien holdes på 7,4 - 7,6 ved tilsetning av vandig natriumkarbonatoppløsning. Etter 3 timer avkjøles reaksjonsblandingen til omgivelsestemperatur og føres ned gjennom en søyle av XAD-7-harpiks. De produktholdige fraksjoner lyofiliseres, og 73~amino-3-(1-etoksyhydroksy-. fosfinyImety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt oppsamles. Dinatriumsaltet omdannes til tit-telf orbindelsen ved oppløsning i vann, tilsetning av en beregnet mengde trifluoreddiksyre tii omdannelse av saltet til syreformen, lyofilisering og triturering åv lyofilisatet med aceton..
Eksempel 8
,. Reaksjon av 7-aminocephalosporansyre med 1-dietoksyfosfinyl-metyltetrazol-5-tiol og .1-fosfonmetyltetråzol-5-tiol i nærvær av henholdsvis 1 og 3 molekylære ekvivalenter natriumbikarbonat : som beskrevet i eksempel -7, gir henholdsvis 7(3-amino-3-(1-dietoksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre og 73-amino-3-(1-fosfonmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre.■
Eksempel 9 73-- cyanoacetamido- 7a- metoksy- 3- ( 1- etoksyhydroksyfosfi nylmety1-tétrazol- 5- yltiometyl-)- 3- cephem- 4- karboksyisyre
En oppløsning av 1>'32 g .(2,4 mmol) 73-amino-3.-(1-etoksy-t-bu-toksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-t butylester og 0,56 g (2,4 mmol) 3,5-di-t-butyl-4-hydroksybenzal-dehyd i 100 ml tørr benzen oppvarmes under tilbakekjøling i 4 itimer under en Dean-Stark-lås. Oppløsningen inndampes under redusert trykk og etterlater en rest som oppløses i 100 ml 1,2-dikloretan og avkjøles til ca. 5°C, i et isbad. 3 g frisk fremstilt blydioksyd tilsettes i porsjoner i løpet av 20 min. inntil utgangsmaterialet er fullstendig forbrukt.
Blandingen.filtreres gjennom Celite> og filterkaker vaskes
med 2 porsjoner på 20 ml kald 1,2-dikloretan. Filtratet behandles med 25 ml metanoi ( destillert fra magnesium), og reaksjonsblandingén får' lov å henstå ved romtemperatur, inntil fullstendig forbruk av det oksyderte mellomprodukt og dannelse av et nytt langsommere bevegelig produkt påvises ved tyntlagskromatografi. Blandingen inndampes, og resten oppløses i 30 ml metanol og behandles med 2,5 g Girard reagens T (trimetyiaminoacetohydrazidklorid). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer og inndampes så
til dannelse av en rest som skilles mellom etylacetat og 20% natriumkloridoppløsning. Den organiske fase vaskes med 10% natriumkloridoppløsning og mettet natriumkloridoppløs-ning. Den organiske fase tørkes (MgSO^), filtreres og inndampes til tørrhet til dannelse av 73~amino-7a-metoksy-3-(1-etoksy-t-butoksyfosfinylmety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-t-butylester.
En oppløsning av 2,31 g (4 mmol) 73_amino-7a-metoksy-3-(1-etoksy-t-butoksyf osf inyImety1tetrazol-5-yltiometyl) -3-cephem^-4-karboksylsyre-t-butylester og 0,60 g (4 mmol) N,N-dietyl-anilin i 100 ml tørr metylenklorid omrøres ved 0 - 5°C, mens 0,41 g (4 mmol cyanoacetylklorid i 20 ml metylenklorid tilsettes i løpet av 10 min.. Blandingen omrøres i kulden i 30 min. og derpå ved omgivelsestemperatur i ytterligere
30 min.. Reaksjohsblanidngen vaskes med 100 ml fortynnet saltsyre, 100 ml 5% natriumbikarbonat og vann. Den organiske
fase tørkes og inndampes til dannelse av en rest som oppløses
i 20 ml 2:1 trifluoreddiksyre-m-dimetoksybenzen og omrøres i 3 timer. Overskudd av trifluoreddiksyre avdampes, og resten settes til 200 ml raskt omrørt eter. Det fremkomne bunnfall oppsamles, vaskes godt med eter og tørkes til dannelse av tittelforbindelsen....
Eksempel 10
73~( D- g- aminofenylacétamido)- 7a- metoksy- 3-( 1- etoksyhydroksy-fosfinylmety1tetrazol- 5- yltiometyl)- 3- cephém- 4- karboksylsyre.
Til en oppløsning av 2,31 g (4 mmol) 73-amino-7a-metoksy-3-(1-etoksy-t-butoksyfosfinyImety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-t-butylester og 1,00 g (4 mmol) D-a-(N-t-butoksykarbonyl) f enylglycin i 50 ral tØrr tetrahydr.ofuran settes 0,82. g (4 mmol) dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Det utfelte urea fjernes ved filtrering, og oppløsningsmidlet avdampes og etterlater en rest som opptas i 100 ml kloroform og vaskes
med porsjoner på 100 ml fortynnet saltsyre, 5% vandig natriumbikarbonat og vann..
Det.organiske lag fraskilles, tørkes og inndampes og gir en. rest som oppløses i 20 ml 2:1 trifluroeddiksyre-;m-dimetoksybenzen og omrøres i 3 timer. Overskudd av trifluoreddiksyre avdampes under vakuum, og resten settes dråpevis til 300 ml raskt omrørt eter. Bunnfallet fjernes ved filtrering, vas-kés.med eter og tørkes til dannelse av tittelforbindelsen som dens. trifluoreddiksyresalt.
Én vandig oppløsning av det trifluoreddiksure salt behandles méd 1 molekylær ekvivalent natriumbikarbonat og lyofiliseres så. Lyofilisatet tritureres med aceton til dannelse av' tittelforbindelsen.
Eksempel 11
7| 3- D- mandelamido- 7a- metoksy- 3- ( 1- etoksyhydroksyf osf iny Ime tyl-te trazol- 5- yltiometyl)- 3- cephem- 4- karboksylsyre En oppløsning av 1,16 g (2 mmol) 73-amino-7a-metoksy-3-(1-etoksy-t-butoksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-t-butylester og 0,30 g (2 mmol) N,N-dietylani-lin i 100 ml-tørr- metylenklorid omrøres ved 0 - 5°C mens 0,56'g (2- mmol) D-O-dikloracetylmandeloylklorid ' i 10 ml metylenklorid tilsettes dråpevis i løpet av 10 min.. Blandingen omrøres i' kulden i 30 min. og oppvarmes så til romtemperatur og omrøres i ytterligere 30 min.. Oppløsningen vaskes.med 50 ml kald fortynnet saltsyre og 50 ml kald 5% vandig natriumbikarbonat tørkes og inndampes til tørrhet. Resten^oppløses i en blanding av. 10 ml trifluoreddiksyre og 2,ml m-dimetoksybenzen og omrøres ved omgivelsestemperatur i 2 timer. , Overskudd av trifluoreddiksyre avdampes under vakuum, og resten skilles mellom 50 ml eter og 50 ml vann og innstilles til pH 9,3 - 9,5 med 5% vandig natriumkarbonat. Den organiske4fase fraskilles, og kas-seres.. Den vandige fase omrøres ved pH 9,3 - 9,5 i 30, min., lagdeles med etylacetat og innstilles til pH 3,0 med fortynnet . saltsyre . Etter adskillelse av lagene, innstilles den vandige fase til pH 7 med natriumbikarbonat:-og føres gjennom en XAD-7-harpikssøyle. De produkthoIdige fraksjoner forenes, omrøres med Amberlite IR-120H ionebytterharpiks■og lyofiliseres til dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 12
7a- metoksy- 7| 3- ( 2- tienylacetamido) - 3- ( 1- etoksyhydroksyf osf iny 1-mety1tetrazo1- 5- yitiometyl)- 3- cephem- 4- karboksylsyre
.En''oppløsning av 1,28 g (3 mmol) 7aTmetoksy'-r7 3- (2-tienylacetamido) -cephalosporansyre-natriumsait oppløses' i 50 ml vann. Det tilsettes 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol (1,12 g, 4,5 mmol) og tilstrekkelig meget natriumbikarbonat' til å bringe pH-verdien på 6,8, og oppløsningen oppvarmes til 70°C, inntil tyntlagskromatografi viser forbruk av' utgangscephålosporansyren (ca.' 5 timer). Etter avkjøling til omgivelsestemperatur, føres reåksjonsblandingen gjennom en XAD-7^harpikssøyle, og de produktholdige fraksjoner forenes,"
omrøres med Amberlite IR-120H ionebytterharpiks og lyofiliseres til dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 13
7a- metoksy- 7 3- trifluormetyltioacetamido- 3-( 1- étoksyhydroksy-f osf inylmety ltetrazol- 5- y lt iometyl) - 3- cephem- 4- karboksyl. syre Til en kald oppløsning av 5,25 g (0,012 mol) 7|3-amino-7a-metqk-sycephalosporansyre-benzhydrylester i 200 ml metylenklorid inneholdende 1,79 g (0,012 mol) N,N-dietylanilin settes dråpevis i løpet av 20 min. en oppløsning av 1,82 g (0,012 mol) trifluormetyltioacetylklorid i 50 ml metylenklorid. Etter om-røring i 30 min. ekstraheres blandingen i rekkefølge med 5% vandig natriumbikarbonat, 5% vandig saltsyre og til slutt med
saltvann. Den organiske fase tørkes (MgSO^),<p>g oppløsnirigs-midlet avdampes til dannelse av 7a-metoksy-7(3-trifluormetyl-tioacetamidocephalosporansyre-benzhydrylester.
7a-metoksy-73-trifluormetyltioacetamidocephalosppransyre-benzhydrylester oppløses i en kaid blanding av trifluoreddiksyre-ahisol (2:1), og blandingen omrøres i 1 1/2 time uten ytre avkjøling. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og restproduktet opptas i etylacetat, vaskes med vann, tørkes (MgSO^) og konsentreres i vakuum til et lite volum. Denne oppløsning settes dråpevis til omrørt petroleumseter til dannelse av 7a-metoksy-73~trifluormetyltioacetamidocephalo-sporansyre.
7a-metoksy-73-trifluormetyltioacetamidocephalosporansyre
(2,2 g, 5 mmol) suspenderes i 75 ml vann, og det tilsettes .0, 4 g fast natriumbikarbonat. Til denne oppløsning settes ,1,7 g (7,5 mmol) 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol og tilstrekkelig meget natriumbikarbonat til å gi en pH-verdi på 7,5. Blandingen oppvarmes til 70°C i 7 timer, mens pH-verdien holdes på 7,5. Reaksjonens forløp styres ved tyntlagskromatografi og bedømmes å være fullstendig,
når tic viser forsvinning av utgangsmateriale (ca. 7 timer). Reaksjonsblandingen avkjøles tii omgivelsestemperatur, og de produktholdige fraksjoner forenes, omrøres. méd Amberlite IR-120H
ionebytterharpiks og lyofiliseres til dannelse av tittelforbindelsen.
Eksempel 14
70-( 2- aminometylfenylacétamido)- 3-( 1- etoksyhydroksyfosfinyl-mety 1te tr a zol- 5 - ylt iometyl )- 3- cephem- 4- karboksylsyre Til en omrørt oppløsning av 2,6 5 g (0,01 mol) 2-(N-t-butoksy-karbonylaminometyl).fenyleddiksyre i. 75 ml tørr tetrahydrofuran ved ca. -10°C ble det dråpevis satt 1,36 g (0,01 mol) isobu-tylklorformiat og 2 dråper metylmorfolin; Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i 10 min., og derpå ble en avkjølt (0°C) oppløsning av 2,72 g (0,01 mol) 70-aminocephalosporansyre i 50 ml 50% tetrahydrofuran inneholdende 1,01 g trietylamin tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt på ca. -10°C. Blandingen ble omrørt ved -15°C i 1 time, derpå ved omgivelsestemperatur i 2 timer. pH-verdien bleinstilt til 7,5 med natriumkarbonat, og blandingen ble ekstrahert gjentagne ganger med etylacetat. Ekstraktene ble forenet, filtrert gjennom Celite, tørket (MgSO^) og inndampet til tørrhet til dannelse av 70- (2-N-t^-butoksykarbonylaminometylf enylacétamido) cephalosporansyre .
70-(2-N-t-butoksykarbonylaminometylfenylacétamido)-cephalosporansyre (7,79 g, 6,015 mol) og 2,24 g (0,01 mol) 1-etoksyhydroksyf osf iny lmetyltetrazol-5-tiol suspenderes i<1>100 ml vann, og'det tilsettes tilstrekkelig meget natriumbikarbonat til å gi en oppløsning med pH .7,0. Denne oppløsning oppvarmes til 60°C i 4 timer, avkjøles til omgivelsestemperatur og surgjøres •til pH 3,0 med fortynnet saltsyre. Ettef ekstraksjon med"etylacetat, innstilles den'vandige'oppløsning til pH 7,0 ved tilsetning av natriumbikarbonat og føres gjennom en XAD-7-harpikssøyle. De produktholdige fraksjoner lyofiliseres til dannelse av 70-(2-N-t-butoksykarbonylaminometylfenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt.
70-(2-Nrt-butoksykarbonylaminometylfenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinyImety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-
v o karboksylsyre-dinatriurasalt (ca. 1 g) omrøres ved 25 C med 25 ml trifluoreddiksyre og 25 ml 1,3-dimetoksybenzen i 2,25 time. Blandingen inndampes til tørrhet i vakuum, det tilsettes eter til resten, og bunnfallet oppsamles, vaskes med eter, omrøres i acetonitril i 2 timer og oppsamles så og tørkes i vakuum til dannelse av tittelforbindelsen som dens trifluoreddiksyresalt.
En vandig oppløsning av trifluoreddiksyresaltet bringes til
pH 5,0 ved tilsetning av fortynnet vandig natriumhydroksyd. Etter lyofilisering oppløses det lyofiliserte materiale i metanol, og det tilsettes eter til utfelling av 7(3-(2-amino-metylfenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmety1tetrazol-5-yltiomety1)-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt. Natriumsaltet oppløses i vann, og den vandige oppløsning føres gjennom en /Amberlite IR-120H-ionebytterharpikssøyle . Lyof ilisering av det eluerte materialet gir tittelforbindelsen.
Eksempel 15
Et injiserbart farmasøytisk preparat fremstilles ved å sette sterilt vann eller steril saltoppløsning (2 ml) til 500 g 7 3-D-mandelamido-3-(1-etoksyhydroksyfosfinyImetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt. En en-hetsdosis administreres intramuskulært til et individ infisert med en organisme som er følscm for forbindelsen, som nevnt i det foregående, hver 4. - 6. time. Intravenøs administrasjon eller dryppeadministrasjon anvendes på lignende måte.
På lignende måte kan det fremstilles farmasøytiske preparater av de ahdre forbindelser ifølge oppfinnelsen.

Claims (50)

1. Forbindelse med formelen:
hvor W er hydrogen eller metoksy, R er en farmasøytisk anvendelig acylgruppe kjent som 7-bsubstituent i cephalosporinkjemien, R 2 og R 3^hver er hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer, og n er 1 - 5, eller et ugiftig farmasøytisk anvendelig salt eller hydrat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R er av gruppen bestående av
hvor X er tienyl, fenyl eller fenyl monosubstituert med hydroks <y> , hydroksymetyl, formamido eller ureido, A er NH2 , OH, COOH, SO^ H eller formyloksy, Y er cyano, sydnon,- tienyl, pyridon, tetrazolyl eller aminometylfenyl, Z er metyl, trifluormetyl, trifluoretyl, pyridyl eller cyanometyl, og m er 0 - 2.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at n er 1.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R er
2 3 X er fenyl eller hydroksyfenyl, A er NH2 ellér OK, og R og R hver er etyl eller hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 7(3-mandelamido-3- (1-dietoksyf osf iny lmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at en er 73-mandelamido-3-(1-etoksyhydroksyfosfinyl-mety 1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre.
7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 7(3-mandelamido-3-(1-f osf onmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre.
8. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 73-(a-aminofenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksy-fosfinyImety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre.
9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 73- (ct-amino-4-hydroksyf enylacétamido) -3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre.
10. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 73-mandelamido-3-(1-dietoksyfosfinylmetyl-tetrazo1-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-natriumsalt.
11. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ;v e d at- den er 73-mandelamido-3-(1-etoksyhydrok'syf osf inyl^ ' .metyltetrazol-5-y11iometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-dinatriumsalt.
12. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at den er 73-mandelamido-3-(1-fosfonmetyltetrazol-5-. yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre-dinåtriumsalt.
13. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert<1> ved at R er
2 3 Y er txenyl, tetråzolyl eller aminometylfenyl og R og R hver er etyl eller hydrogen.
14; Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at den er 70-(2-tienylacetamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre.
15.. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at den er 70-(1-tetrazolylacetamido)-3-(1-etoksyhydroksyf osf.inylmetyltetrazol-5-yltiometyl) -3-cephem-4-karboksylsyre.
16.." Forbindelse ifølge krav 13,., karakterisert ved at den er .70-(2-aminometylfenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksyf osfihylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre..
17. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R"'" er
2 3 Z er cyanometyl eller trif luormetyl og R og R hver er etyl eller hydrogen.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at den er 70-cyanometyltioacetamido-3- ' ' (1-etoksyhydroksyfosfinyImety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem- ' 4-karboksylsyre . • ■ •- .
19. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert vedat den er 70-trifluormetyltibacetamido-3-(1-etoksyhydroksyfosfinyImety1tetrazol-5^ yltiomety1)-3-cephem-4-karboksylsyre. I 20. Forbindelse med formel <l> en:
2 3 hvor W er hydrogen eller metoksy, n er 1 - 5, R og R hver er hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer, og R 4er hydrogen eller en beskyttende gruppe.
21. Forbindelse ifølge krav 20, karakteri- 4 sert ved at R er hydrogen, benzhydryl, t-butyl, trikloretyl, benzyl, benzyloksymetyl, p-metoksyfenyl, p-nitro-fenyl, p-metoksybenzyl eller p-nitrobenzyl.
22. Forbindelse ifølge krav 21, karakterisert ved atnerl.
23. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at den er 73-amino-3-(1-fosfonmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre.
24. : Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at den er 73-amino-3-(1-etoksyhydroksyfos-finyImety1tetrazo1-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre. .
25. Forbindelse ifølge krav 22, karakterisert ved at den er 73-amino-3-(1-dietoksyfosfinyl-mety 1te tra zol- 5-y ltiome tyl ) -3-cephem-4-karboksylsyre. .
26. Forbindelse med formelen:
hvor n er 1 - 5, og R <2> og R <3> hver er hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer.
27. Forbindelse ifølge krav 26, karakterisert v e d at n er 1.
28. Forbindelse ifølge krav 27, k a r a k t e ri - s-e'r t .' .v ed at den er • 1-f osf onmetylte.trazol-5-tiol.
29. Forbindelse ifølge krav 27,-: k a r • a k t .e r ;i - s - e r 't■ ■ v e d at den er 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol. •.!' •;••
30. Forbindelse ifølge krav 27, karakterisert ved at den er 1-dietoksymetylfosfinylmetyltet-razol-5-tiol.
31. Farmasøytisk preparat med antibakteriell virkning karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk anvendelig bærer .derfor■■
32. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 5 og en farmasøytisk anvendelig bærer derfor.
33. Farmasøytisk preparat karakterisert ved at det omfatter'en forbindelse ifølge krav 6 og en farmasøytisk anvendelig bærer derfor.
34. Farmasøytisk preparat karakterisert v e d, at det omfatter en forbindelse ifølge krav 7 og en farmasøytisk anvendelig bærer derfor.
35. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor. W er hydrogen eller metoksy,-R| ér .en farmasøytisk anvendelig acylgruppe kjent som 7-substituent i cephalosporinkjemien, R 2 -og R3.-, hver er hydrogen eller; alkyl-med fra 1 - 4 karbonatomer, og n er 1 - 5., eller et:-ugiftig farmasøytisk anvendelig salt eller hydrat derav, karakterisert ; ve d reaksjon av en forbindelse med formelen:
hvor R"*" er som ovenfor definert, eller et salt derav med en forbindelse av formelen: ;hvor n, R 2 og R 3 er som ovenfor definert, eller acylering av en forbindelse med formelen: ;2 3' ■' • 4 hvor nc, R og R er som ovenfor definert, og R er hydrogen elier en beskyttende gruppe, med en forbindelse med formelen R^-OH eller et aktivert derivat derav, om nødvendig passende beskyttet, etterfulgt av fjernelse av den eller de beskyttende grupper om nødvendig, surgjøring eller på annen måte omdannelse til den frie syre, hvis det ønskes og eventuelt omdannelse av produktet til et ugiftig farmasøytisk anvendelig salt.;
36. Fremgangsmåte ifølge krav 35, k a r' a k t e r i - s e r t ved at R"*" er valgt av gruppen bestående av:
hvor X er tienyl, fenyl eller fenyl monosubstituert med hydroksy, hydroksymetyl, formamido'eller ureido, A er NH^ , OH, COOH, SO^H eller formyloksy, Y er cyano, sydnon,' tienyl, pryidon, tetrazolyl eller aminometylfenyl, Z er metyl, trifluormetyl, trif luoretyl, pyridyl eller cyanometyl, og m er 0 - 2.'
37. Fremgangsmåte ifølge krav 36, ' karakterisert ved at n er 1.:
38. Fremgangsmåte ifølge krav 37, karakteri-i.^s e r t. v e d at R er
X er fenyl eller hydroksyfeny 1,' A er NH2 eller OH, og R og 3 R"^ hver er etyl eller hydrogen. '
39. Fremgangsmåte ifølge Krav 38 til fremstilling av 73-mandelamido-3-(1-dietoksyfosfinyImetyltetrazol-5-yltiometyl)-3- cephem-4-karboksylsyre, karakterisert ved reaksjon av 73-mandelaminocephalosporansyre-natriumsalt, 1-dietoksy.fosfinylmetyltetrazol-5T-tiol og natriumbikarbonat og deretter surgjøring.
40. Fremgangsmåte ifølge krav 3.8 til fremstilling av 73~ mandelamido-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl )-3.-cephem-4-karboksylsy.re, kara; kterisert ved reaksjon av ,73-mandelamidocephalosporansyre-natrium-sal.t, 1-etoksyhydroksyf osf iny lmetyltetrazol-5-tiol og natriumkarbonat og deretter surgjøring.
41. Fremgangsmåte ifølge krav 38 til. fremstilling av 73-mandelamido-3- (1-f osf onmetyltetrazol-r 5-yltiometyl) -3-cephem--4- karboksylsyre, ' . k a r a k't e r i s e r t ved reaksjon av 73-mandelamidocephalosporansyre-natfiumsalt, 1-fos-fonmetyltetrazol-5-tiol og natriumbikarbonat og deretter surgjøring.
42. Fremgangsmåte ifølge krav 38 til fremstilling av 73~ (a-aminofenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, karak terisert ved reaksjon av 73~ (a-t-butoksykarbo-' nylaminofenylacétamido)cephalosporansyre,' 1-etoksyhydroksyfO sfinylmetyltetrazol-5-tiol og natriumbikarbonat og deretter fjernelse av den beskyttende gruppe og omdannelse til-den 'frie - syre. '
43. Fremgangsmåte ifølge krav 38 til fremstilling av '73- (a-amino^-4-hydroksyf enylacétamido) -3- (1-etoksyhydroksy-fosifnyImety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, karakterisert ved reaksjon av 73~ (a-t-butoksykarbonylamino-4-hydroksyfenylacétamido)cephalo-.sporansyre, 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol og natriumbikarbonat.og derpå fjernelse av den beskyttende gruppe og omdannelse til den frie syre. J1
44. Fremgangsmåte ifølge krav 37, hvor R er
Y er tienyl, tetrazolyl eller aminometylfenyl, og R <2> og R <3> hver er etyl eller hydrogen.
45. Fremgangsmåte ifølge krav 44 til fremstilling av 7(3-(2-tienylacetamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfiin <y>l met <y> ltetrazol <-> 5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, karakterisert ved reaksjon av 73-(2-tienylacetamido)cephalosporansyre, 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol og natriumbikarbonat og deretter surgjøring.
46. Fremgangsmåte ifølge krav 44 til fremstilling av 73-(1-tetrazolylacetamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, karakterisert ved reaksjon av 73~ (1-tetrazolylacetamido)cephalosporansyre, 1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-tiol og natriumbikarbonat og derpå surgjøring.
4 7. Fremgangsmåte ifølge krav 44 til fremstilling av 73-(2-aminometylfenylacétamido)-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, k a r a k - .terisert ved reaksjon av 73-(2-N-t-butoksykar-bonylaminometylfenylacétamido)cephalosporans <y> re, 1-etoksyhydroksyf osf inylmetyltetrazol-5-tiol og natriumbikarbonat og derpå fjernelse av den beksyttende gruppe og omdannelse til den frie syre.
48. Fremgangsmåte ifølge krav 37, karakterisert ved at R"'" er
Z er cyanometyl eller trifluormetyl, og R 2 og R 3 hver er etyl eller hydrogen.
49. Fremgangsmåte ifølge Jcrav 48 til fremstilling av 73-cyanometyltioacetamido-3-(1-etoksyhydroksyfosfinylmetyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, karakterisert ved acylering av 73~ amino-3-(1-etoksy-hydroksyfosfinyImety1tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre med et aktivert derivat av cyanometyltioeddiksyre.
50. Fremgangsmåte ifølge krav 48 til fremstilling av 73-trifluormetyltioacetamido-3-(1-etoksyhydroksyfosifinylmetyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cephem-4-karboksylsyre, karakterisert ved reaksjon av 73-trifluormetyltioaceta-midocephalosporansyre-natriumsalt, 1-etoksyhydroksyfosfiny1-metyltetrazol-5-tiol og natriumbikarbonat og derpå surgjøring.
NO773746A 1976-11-02 1977-11-01 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye cephalosporiner NO773746L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/737,971 US4112086A (en) 1976-11-02 1976-11-02 7β-Acylamino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO773746L true NO773746L (no) 1978-05-03

Family

ID=24966030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO773746A NO773746L (no) 1976-11-02 1977-11-01 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye cephalosporiner

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4112086A (no)
JP (1) JPS5363394A (no)
AR (1) AR220108A1 (no)
AT (1) AT360646B (no)
AU (2) AU3015977A (no)
BE (1) BE860168A (no)
CA (1) CA1100944A (no)
CH (2) CH633017A5 (no)
DE (1) DE2748531A1 (no)
DK (1) DK145544C (no)
ES (1) ES463678A1 (no)
FI (1) FI773246A7 (no)
FR (3) FR2369289A1 (no)
GB (3) GB1594494A (no)
HU (1) HU176880B (no)
IE (1) IE45974B1 (no)
IL (3) IL53223A (no)
IN (1) IN150272B (no)
IT (1) IT1089053B (no)
LU (1) LU78412A1 (no)
NL (1) NL7712083A (no)
NO (1) NO773746L (no)
PH (2) PH17388A (no)
PT (1) PT67197B (no)
SE (2) SE433852B (no)
ZA (1) ZA776010B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62255399A (ja) * 1986-04-24 1987-11-07 ビルテマジヤパン株式会社 ジヤツキ用ハンドル

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998821A (en) * 1970-08-06 1976-12-21 Glaxo Laboratories Limited Process for preparing cephalosporin compounds
US4008226A (en) * 1972-01-14 1977-02-15 American Home Products Corporation Intermediates for preparing semi-synthetic cephalosporins and processes relating thereto
JPS4970989A (no) * 1972-11-15 1974-07-09
US3883520A (en) * 1973-08-17 1975-05-13 Smithkline Corp Substituted mercaptoacetamidocephalosporins
JPS5129492A (en) * 1974-09-04 1976-03-12 Sankyo Co Sefuarosuhorinjudotai no seiho
ZA76451B (en) * 1975-02-27 1977-01-26 Smithkline Corp New cephalosporin compounds
JPS51115493A (en) * 1975-03-18 1976-10-12 Smithkline Corp Novel cephalosporine compound

Also Published As

Publication number Publication date
PT67197A (en) 1977-11-01
US4112086A (en) 1978-09-05
IL60627A0 (en) 1980-09-16
ATA777977A (de) 1980-06-15
IL60626A0 (en) 1980-09-16
ZA776010B (en) 1978-05-30
FR2369289B1 (no) 1983-03-25
IE45974L (en) 1978-05-02
DK145544C (da) 1983-05-09
PH17388A (en) 1984-08-08
FR2379544B1 (no) 1982-07-02
DK145544B (da) 1982-12-06
ES463678A1 (es) 1978-07-16
SE433852B (sv) 1984-06-18
FR2379545B1 (no) 1985-08-23
GB1594495A (en) 1981-07-30
AT360646B (de) 1981-01-26
IL53223A0 (en) 1977-12-30
CA1100944A (en) 1981-05-12
AR220108A1 (es) 1980-10-15
FI773246A7 (fi) 1978-05-03
AU3015977A (en) 1979-05-03
JPS622600B2 (no) 1987-01-20
DK477177A (da) 1978-05-03
GB1594496A (en) 1981-07-30
SE447654B (sv) 1986-12-01
SE8301335D0 (sv) 1983-03-11
BE860168A (fr) 1978-04-27
HU176880B (en) 1981-05-28
IL53223A (en) 1981-09-13
JPS5363394A (en) 1978-06-06
DE2748531A1 (de) 1978-05-03
IT1089053B (it) 1985-06-10
NL7712083A (nl) 1978-05-05
FR2369289A1 (fr) 1978-05-26
FR2379544A1 (fr) 1978-09-01
IN150272B (no) 1982-08-28
PH13505A (en) 1980-06-03
IE45974B1 (en) 1983-01-12
CH633017A5 (de) 1982-11-15
SE7712303L (sv) 1978-05-03
AU511413B2 (en) 1980-08-21
FR2379545A1 (no) 1978-09-01
GB1594494A (en) 1981-07-30
SE8301335L (sv) 1983-03-11
LU78412A1 (no) 1978-01-31
CH633018A5 (de) 1982-11-15
PT67197B (en) 1979-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4142046A (en) Intermediates for the preparation of 7-acyl-3-(substituted triazolylthiomethyl)cephalosporins
US4048311A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
US4096256A (en) 7-Acyl-3-(ureidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them, and methods of treating bacterial infections using them
US4286089A (en) 7-Acyl-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
US4220644A (en) 7-Acylamino-3-(substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins
US4138556A (en) 7-Amino-3-(sulfoalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins
US4093723A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins
US4034092A (en) 7-Acyl-3-(carboxyalkyl and carbamoylalkyl substituted oxadiazolylthiomethyl) cephalosporins
US4101656A (en) 7β-Acylamino-3-(alkanesulfonamidoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl) cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them
US4211703A (en) Phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazole thiols
NO773746L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye cephalosporiner
US4005081A (en) 3-Heterothiomethyl-7α-methoxy-7β-tetrazolylmethylthioacetamido-3-cephem derivatives
US4159373A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins
US4189573A (en) 7-Amino-3-(phosphonoalkyl and esterified phosphonoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins
US3994889A (en) 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylaminol)-7α-methoxy-cephalosporins
US4118491A (en) 7-Acyl-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them
US4171362A (en) 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them
US3996216A (en) 3-Heterothio derivatives of (formylamino)acetylamino-7-alpha-methoxy cephalosporins
GB1570093A (en) Cephalosporins
US4171368A (en) 7-Acylamino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporins, antibacterial compositions containing them and methods of treating bacterial infections with them
US4171433A (en) 7-Amino-3-(sulfaminoalkyl substituted tetrazolylthiomethyl)cephalosporin intermediates for preparing 7-acylamino cephalosporins
US3996219A (en) 3-Heterothio derivatives of (α-thiocarbonylamino) cephalosporins
US4178288A (en) Sulfaminoalkyl substituted tetrazole thiol intermediates for preparing cephalosporins
US4059591A (en) Ureidoalkyl substituted tetrazole thiol intermediates for preparing cephalosporins
US4060610A (en) Pharmaceutical compositions comprising 7-acyl-3-(substituted triazolyl thiomethyl)-cephalosporins and methods of treating bacterial infections