CH633018A5 - Verfahren zur herstellung neuer phosphonoalkyltetrazolthiole. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, durch Phosphonoalkyl- oder veresterte Phosphonoal-kylreste substituierten Tetrazolen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von bestimmten Cephalosporinen wertvoll sind.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind von der Formel II dargestellt:
N-
N-
-N
(II)
(CH,)-£-OR2
2ni*3
in der n den Wert 1 bis 5 hat und R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
s Die Dialkoxyphosphinylalkyltetrazolthiole der allgemeinen Formel II, in der R2 und R3 jeweils einen Alkylrest bedeutet, werden hergestellt, indem man ein Dialkoxyphos-phinylalkyldithiocarbamat, wie Methyl-l-(diäthoxyphos-phinyl)-methyldithiocarbamat, mit einem Azid, wie Natrium-10 azid, umsetzt. Die Dialkyloxyphosphinylalkyldithiocarba-mate lassen sich auch durch Behandlung einer Dialkyl-Ami-noalkylphosphonsäure, beispielsweise Diäthylaminomethyl-phosphonat, mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkylhalo-genid, wie Methyljodid, in Gegenwart einer Base, wie Kali-15 umhydroxid, herstellen.
Die nicht bekannten Aminoalkylphosphonatdialkylester lassen sich durch Behandlung eines Dialkylphthalimidoal-kylphosphonats mit Hydrazin gemäss dem Verfahren von Yamauchi und Mitarb., Bull. Chem. Soc. Japan, Bd. 48 20 (1975), S. 3285, herstellen. Die Dialkylphthalimidoalkylphos-phonate werden durch Umsetzung eines N-Hydroxyalkylph-thalimids mit Phosphortribromid und anschliessende Umsetzung des auf diese Weise gebildeten N-Bromalkylphthali-mids mit einem Trialkylphosphit gemäss Yamauchi und 25 Mitarb., Bull. Chem. Soc. Japan, Bd. 45 (1972), S. 2531 hergestellt.
Wenn einer der Reste R2und R3 ein Wasserstoffatom und der andere einen Alkylrest bedeutet, werden die Alkoxyhy-droxyphosphinylalkyltetrazolthiole der allgemeinen 30 Formel II hergestellt, indem man die entsprechenden Dialko-xyphosphinylalkyltetrazolthiole der basischen Hydrolyse unterwirft.
Wenn beide Reste R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, lassen sich die Phosphonoalkyltetrazolthiole der 35 allgemeinen Formel II durch Behandlung der entsprechenden Dialkoxyphosphinylalkyltetrazolthiole mit einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Essigsäure herstellen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
40
Beispiel 1
0,88 ml (1,11 g) Schwefelkohlenstoff werden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,45 g (14,6 mMol) Diäthyl-Aminomethylphosphonat und 0,82 g (14,6 mMol) Kaliumhy-45 droxid in 25 ml Äthanol gegeben. Während der Zugabe steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von 26 auf 33°C. Ein zweiter Anteil von 0,88 ml Schwefelkohlenstoff wird zugegeben. Sodann wird das Gemisch 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschliessend wird das Gemisch auf Raumtemperatur abge-50 kühlt und tropfenweise mit 2,08 g (14,6 mMol) Methyljodid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Vi Stunden gerührt. Sodann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird 2 mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden 55 vereinigt, über MgSCh getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält Methyl-1-diäthoxyphosphinylmethyldi-thiocarbamat.
Eine Lösung von 2,85 g (11,1 mMol) Methyl-1-diäthoxy-phosphinylmethyldithiocarbamat in 25 ml Äthanol wird mit 60 einer Lösung von 0,72 g (11,1 mMol) Natriumazid in 5 ml Wasser versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 2Vi Stunden unter Rückfluss erwärmt und schliesslich fast zur Trockne eingedampft. Anschliessend werden 20 ml Wasser zugegeben. Das wässrige Gemisch wird mit 40 ml Essigsäure-65 äthylester überschichtet und durch Zugabe von 6 n Schwefelsäure und den pH-Wert 2,2 angesäuert. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Essigsäureäthylesterlösungen
3
633018
werden vereinigt, über MgSC>4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-Diäthoxyphosphinylmethylte-trazol-5-thiol.
C6H13N4O3PS (%)
Ber.: C 28,57 H 5,20 N 22,21 Gef.: C 29,39 H 5,42 N 22,30
Beispiel 2
Eine Lösung von 5,04 g (0,02 Mol) 1-Diäthoxyphosphinyl-methyltetrazol-5-thiol in 80 ml Äthanol wird mit 40 ml (0,04 Mol) 1 n Kaliumhydroxidlösung behandelt. Das Gemisch wird 1 'A Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne erhält man einen Rückstand, der in 40 ml eines Gemisches aus Chloroform, Äthanol und Ameisensäure im Verhältnis von 8:2:1 gelöst wird. Der gebildete Feststoff wird gewonnen und in 25 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird über eine mit dem Sulfonsäure-Ionenaustauscherharz Dowex 50W-X8 gepackte Säule gegeben. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man einen Feststoff, der in Diäthyl-äther gelöst wird. Die Ätherlösung wird filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-Äthoxy-hydroxyphos-phinylmethyltetrazol-5-thiol vom F. 119,5 bis 122°C.
C4HqN403PS(%)
Ber.: C 21,43 H 4,08 N 24,99 Gef.: C 21,15 H 4,04 N 24,77
Beispiel 3
Eine Lösung von 4,04 g (0,02 Mol) 1-Diäthylphosphinyl-methyltetrazol-5-thiol in 100 ml eines l:l-Gemisches aus Essigsäure und konzentrierter Salzsäure wird etwa 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an Cellulose unter Verwendung eines Gemisches aus Acetonitril und Wasser im Verhältnis von 90:10 als Elutionsmittel Chromatographien. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und auf ein geringes Volumen eingeengt. Diese Lösung wird über eine mit dem Sulfonsäure-Ionenaus-tauscherharz Dowex 50W-X8 gepackte Säule gegeben. Man erhält l-Phosphonomethyltetrazol-5-thiol vom F. 185 bis 186°C (Zers.).
C2H5N4O3PS (%)
Ber.: C 12,25 H 2,57 N 28,57 Gef.: C 12,66 H 2,60 N 28,15
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 5,35 g (0,028 Mol) N-(2-Hydroxyäthyl)-phthalimid und 7,7 g (0,028 Mol) Phosphortribromid wird erwärmt, bis eine Lösung entsteht. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält N-(2-Bromäthyl)-phthalimid.
Ein Gemisch aus 5,32 g (0,017 Mol) N-(2-Bromäthyl)-phthalimid und 2,74 g (0,017 Mol) Triäthylphosphit wird zur Einleitung der Reaktion mässig erwärmt. Nach dem Nachlassen der Reaktion wird eine weitere Stunde erwärmt, wobei Äthylbromid abdestilliert wird. Das gekühlte Gemisch wird sodann mit Chloroform versetzt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält Diäthyl-Phthalimidoäthylphos-phonat.
Ein Gemisch aus 4,67 g (0,015 Mol) Diäthylphthalimido-äthylphosphonat in 30 ml Äthanol und 1,2 ml lOOprozen-tigem Hydrazinhydrat wird etwa 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gehalten und sodann 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Anschliessend wird das Gemisch gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Man erhält Diäthyl-(2-aminoäthyl)-phosphonat.
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge von Diäthyl-(2-aminoäthyl)-phosphonat anstelle von Diäthyl-Aminome-thylphosphonat im Verfahren von Beispiel 1 unter anschliessender Cyclisierung des gebildeten Dithiocarbamats erhält man 1 -(2-Diäthoxyphosphinyläthyl)-tetrazol-5-thiol.
Beispiel 5
Bei Verwendung von N-(3-Hydroxypropyl)-phthalimid als Ausgangsmaterial anstelle von N-(2-Hydroxyäthyl)-phtha-limid im Verfahren von Beispiel 4 erhält man l-(3-Diäthoxy-phosphinylpropyl)-tetrazol-5-thiol als Endprodukt.
Auf ähnliche Weise erhält man bei Verwendung von N-(4-Hydroxybutyl)-phthalimid anstelle von N-(2-Hydroxyäthyl)-phthalimid im Verfahren von Beispiel 4 l-(4-Diäthoxyphos-phinylbutyl)-tetrazol-5-thiol.
Beispiels
Durch Umsetzung von N-Brommethylphthalimid mit Tri-methylphosphit gemäss Beispiel 4 anstelle von N-(2-Brom-äthyl)-phthalimid und Trimethylphosphit erhält man Dime-thylphthalimidomethylphosphonat.
Durch Behandlung des Dimethylphthalimidomethylphos-phonats mit Hydrazinhydrat gemäss Beispiel 4 unter anschliessender Substitution des gebildeten Dimethylamino-methylphosphonats gemäss Beispiel 1 anstelle von Diäthyl-aminomethylphosphonat und anschliessender Cyclisierung des gebildeten Produkts erhält man 1-Dimethoxyphosphinyl-methyltetrazol-5-thiol.
Beispiel 7
Bei Verwendung äquivalenter Mengen der nachstehend aufgeführten Tetrazole:
l-(2-Diäthoxyphosphinyläthyl)-tetrazol-5-thiol, l-(3-Diäthoxyphosphinylpropyl)-tetrazol-5-thiol, 1 -(4-Diäthoxyphosphinylbutyl)-tetrazol-5-thiol und l-Dimethoxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol im Verfahren von Beispiel 2 anstelle von 1-Diäthoxyphosphi-nylmethyltetrazol-5-thiol erhält man folgende Thiole:
l-(2-Äthoxyhydroxyphosphinyläthyl)-tetrazol-5-thiol, l-(3-Äthoxyhydroxyphosphinylpropyl)-tetrazol-5-thiol, 1 -(4-Äthoxyhydroxyphosphinylbutyl)-tetrazol-5-thiol und l-Hydroxymethoxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol.
Beispiel 8
Bei Verwendung der in Beispiel 7 aufgeführten Dialkoxy-phosphinylalkyl-subst.-tetrazolthiole im Verfahren von Beispiel 3 anstelle von l-Diäthylphosphinylmethyltetrazol-5-thiol erhält man folgende Thiole:
l-(2-Phosphonoäthyl)-tetrazol-5-thiol, l-(3-Phosphonopropyl)-tetrazol-5-thiol, 1 -(4-Phosphonobutyl)-tetrazol-5-thiol und l-Phosphonomethyltetrazol-5-thiol.
s
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B
Claims (8)
- 633018PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel-N_N(II){CH-) -$-OR 2 n | 3ORin der n den Wert 1 bis 5 hat und R2 und R3 jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes Dialkylphosphinylal-kyldithiocarbamat mit einem Azid umsetzt.
- 2. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 1 bis 5 hat und einer der Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom und der andere einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R2 und R3 jeweils einen Alkylrest bedeutet, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und die erhaltene Verbindung einer basischen Hydrolyse unterwirft.
- 3. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der n den Wert 1 bis 5 hat und R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der R2 und R3 jeweils einen Alkylrest bedeutet, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 herstellt und die erhaltene Verbindung mit einem Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und Essigsäure behandelt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 hat.
- 5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 hat.
- 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 hat.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Diäthoxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol herstellt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Äthoxyhydroxyphosphinylmethyltetrazol-5-thiol herstellt.
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