NO774097L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye fentiazinderivater - Google Patents

Description

" Fremgangsmåte for fremstilling av nye fenotiazinderivater"

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye fenotiazinderivater. De nye derivater som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er syreaddisjonssalter med den generelle formel:

hvor m er. et helt tall fra 1 til 3, B er en terapeutisk godtagbar syre, og A betyr en alkylenkjede CnH2nnvor n er et helt tall fra 1 til 5..

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er av særlig interesse på grunn av sin neuroleptiske virkning, som vist ved forskjellige farmakologiske forsøk, og en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan innføres i farmasøytiske preparater sammen med ethvert terapeutisk godtagbart fortynnings-middel eller bæremiddel.

De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at det passende N-substituerte fenotiazin med formelen:.

omsettes med 0,0'-isopropylidenyl-2-metyl-3-hydroksy-4-hydroksymetyl-5-(N-piperazinyImetyl)-pyridln med formelen: • i. et oppløsningsmiddél så som toluen, i nærvær av kaliumkarbonat og kobber, idet omsetningen utføres under kokning i noen timer. Man får således forbindelsen

som overføres til en forbindelse med formel I ved behandling med den valgte syre B ved en temperatur fra romtemperatur til ca. 90°C. Denne behandling resulterer samtidig i oppbrytning av isopropylidenbroen og i saltdannelse.

Det N-substituerte fenotiazin med formel II kan fremstilles ved å omsette, fenotiazin med natriummetall i' flytende ammoniakk og behandle den således dannede forbindelse med di-halogenidet Cl-A-Br. 0,0 1 -isopropy lide'nyi-2-mety l-3-hydroksy-4-hydroksymety1-5-(N-piperazinylmetyl)-pyridin kan fremstilles som angitt i vårt britiske patent 1.433.222.

De. følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen..

Eksempel ■!

Y~[ N-( 2- metyl- 3- hydroksy- 4- hydroksymetyl- 5- pyridyl) metyl- N'-piperaziny 1 ] - 10- propy. l- 2- tri f luormetyi- f enotiazin- hydroklorid

I en 5 liters'reaktor som var utstyrt med røre- og kjøleanordninger og som ble holdt ved ca. -40°C, ble det innført 1 liter flytende ammoniakk, 11,5 g (0,5 mol) metallisk natrium,. 0,5■g jern(III)acetat og derefter langsomt 133,5 g (0,5 mol) 2- trifluormetyl-fenotiazin. Blandingen^ble omrørt i 1 time, og 78,8 g (0,5 mol) l-brom-3-klorpropan ble tilsatt. Efter omrøring 1 noen minutter fikk blandingen langsomt oppvarmes til romtemperatur, idet' den flytende ammoniakk ble f jernet. Derefter ble 2 liter heptan tilsatt, og omrøring ble fortsatt i. 12 timer. Blandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet i 1 time og -filtrert, vasket med heptan, 'inndampet til tørrhet og omkrystallisert fra heptan' for å gi 270 g (utbytte 81%) N-(y-klorpropyl)-2-trifluor- ,. metyl-fenotiazin.

100 g (0,3 mol) av dette produkt ble anbragt i en 2 liters reaktor sammen med 110,6 g (0,4 mol) 0,0<1->isopropylidenyl-2-metyl-3- hydroksy-4-hydroksymety 1-5- (N-piperazinylmetyl). pyridin, 55,2 g.

(0,4 mol) tørt kaliumkarbonat, lg kobberpulver og 0,75 liter tørret toluen..

Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 14 timer,, og 0,25 liter metylisobutylketon ble tilsatt.. Blandingen ble derefter tilbakeløpsbehandlet en gang til i 4 timer og inndampet til tørrhet.

Det tørrede produkt ble.oppløst i petroleter og derefter

i isavkjølt isopentan som ble avdampet for å gi 160 g av et' oljeaktig produkt som ble hydrolysért med maursyre i vandig etanol for å bryte isopropylidenbroen over 3- og 4-substituentene i pyridoksin-kjernen. Det resulterende produkt ble behandlet med en ammoniakkoppløsning, ekstrahert med kloroform og derefter sur-gjort med saltsyre. Efter krystallisering fra etanol/metanol'

(50/50) fikk man til slutt 161 g av et blekgult pulver méd sm.p. 203°C,. oppløselig i vann og dimetylsulfoksyd' og uoppløselig

i etanol og kloroform. Analyse av produktet viste god overensstemmelse med formelen C0 0H0 , 0nN. SF_. • 3HC1.

z o 31 z 4 3

Eksempel 2

Y~. [ N- ( 2- metyl- 3- hydroksy- 4- hydroksymetyl- 5- pyridyl) metyl- N ' - p iperazinyl]- 10- butyl- 2- trifluormety1- fenotiazin- hydroklorid

Denne forbindelse.ble fremstilt som beskrevet i

eksempel 1, men l-brom-3-klorpropan ble erstattet med 1-brom-4-klorbutan. Utbyttet var 6 3% av et gult produkt, og analysen av dette viste en god overensstemmelse med formelen-C29H3202N4SF3.2HC1.

Toksisitet

Toksisiteten er bestemt på mus, og p.o. var ld,-q 750 mg/kg, mens LD^q var 2 50 mg/kg i.p.

Ved sammenligning med forskjellige andre produkter med tilsvarende aktivitet, så som klorpromazin, levomepromazin.og halo-peridol, har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen den laveste toksisitet p.o, mens toksisiteten i.p. svarer til den laveste- av de 3 andre forbindelser.

Farmakologi

A. Spontan motilitet hos mus

To grupper på hver 12 hunnmus (20-22 g) har mottatt p.o.

8 eller 16 mg/kg av forbindelsen ifølge eksempel 1, og aktiviteten er bestemt ved metoden ifølge J.R. Boissier.

Ved en dose på 8 mg/kg har aktiviteten for mus avtatt

med 31,5-33% (10 til 15 minutter), og ved 16 mg/kg var tallene 53-57% under de.samme betingelser.

B. Virkning på kroppstemperatur og ptose hos mus

Ved en dose på 30 mg/kg ble variasjonen i kroppstemperatur og ptose bestemt på hunnmus. Ved sammenligning med kontrolldyr førte forbindelsen ifølge eksempel 1 til en reduksjon av kropps-temperaturen hos hunnmus på ca. 3° (minste reduksjon ved 30 minutter og 7 timer efter administrering) til maksimum ca. 7° efter 2 timer. Tydelig ptose som samtidig ble. observert

(bedømmelsesskala: 0' til 4) viste de høyeste verdier (4,5) ved 1 time, men ble bedømt til 1,5 ved 7 timer..

C. ' Gruppe- toksisitet med amfetamin

Dette forsøk er foretatt på mus for å sammenligne forbindelsen ifølge eksempe 1 med klorpromazin ved.fremgangsmåten beskrevet av Simon P. og Chermat . (1973) Recherche d1 une interaction avec les stéréotypies provoquées' par 1'amphétamine chez le rat. J. Pharmacol (Paris) 1973 , _3 2. 235-238. Forskjellige grupper på hver 10 hunnmus (20-22 g) ble behandlet p.o. med økende doser av enten prøveforbindelsen eller klorpromazin. En gruppe som ble anvendt som kontroll, mottok ikke noe produkt, og efter 1 time fikk alle gruppene 35 mg/kg amfetamin (intraperitonealt).

■Resultatene er angitt i den følgende tabell hvor■dødsfall er angitt 3 og 24 timer efter injeksjonen av amfetamin.

Disse forsøk viser at forbindelsen ifølge eksempel 1

var bedre enn klorpromazin. "*

Farmakologisk tilberedelse

Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan administreres i enhver egnet form, f.eks. som gelatinkapsler inneholdende 25 eller 50 mg eventuelt sammen med en egnet bærer. Ved behandling av- mennesker kan 25 til 175 mg administreres pr. dag.

Claims (1)

1. A Fremgangsmåte for fremstilling av nye fenotiazin-^ j derivater med den generelle formel:

   hvor m er et helt tall fra 1 til 3, B er' en . terapeutisk godtagbar syre, og- A betyr en alkylehkjede cn H2n' ^vor n er et ne]_t. tall fra 1 til 5, karakterisert vedat det passende N-substituerte fenotiazin med formelen:

   omsettes med 0,0 <1-> isopropylidenyl-2-metyl-3-hydroksy-4-hydroksy-mety1-5-(N-piperazinylmetyl)-pyridin med formelen:

   i et oppløsningsmiddel så som toluen, i nærvær av. kaliumkarbonat og kobber, idet omsetningen utføres under kokning i noen timer, og det således dannede mellomprodukt med formelen:

   overføres til en forbindelse med formel I ved behandling ved en temperatur fra romtemperatur til ca. 90°C med den valgte syre B, idet denne behandling samtidig resulterer i oppbrytning av isopropylidenbroen og i saltdannelse.