DK149025B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af vandoploeselige salte af n-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid - Google Patents

Description

149025 i

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte vandopløselige lysin- eller argininsalte af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,1-dioxid, hvilke salte er af særlig værdi 5 i betragtning af deres enestående kemoterapeutiske e-genskaber.

Der er tidligere gjort forskellige forsøg på at opnå nye og bedre antiinflammatoriske midler. For det meste har disse anstrengelser involveret syntese og prøvning af 10 forskellige steroidforbindelser, såsom corticosteroi- derne eller ikke-steroidale stoffer af sur art, såsom phenylbutazon, indomethacin og lignende, herunder et middel kendt under det generiske navn piroxicam. Det sidstnævnte stof tilhører en klasse af antiinflammato-15 riske 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1- dioxider, som er beskrevet i US patentskrift nr. 5 591 584. Imidlertid er der ved den fortsatte eftersøgning af forbedrede antiinflammatoriske midler et afgjort behov for antiarthritiske midler, som er tilpasset til parenteral 20 indgivning.

Ifølge den foreliggende opfindelse har det nu vist sig, at visse hidtil ukendte vandopløselige salte af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-car-boxamid-1,1-dioxid med baser er nyttige som ikke-steroi-25 dale terapeutiske midler til lettelse af smertefulde inflammatoriske tilstande, f.eks. dem der forårsages af rheumatoid arthritis.

De hidtil ukendte salte er lysin- og argininsaltene af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-30 carboxamid-1,1-dioxid, som er en sur forbindelse med formlen 149025 2 OH -.

CONH-^ y \=y \x JA. .N-CH, s ^ °2

Disse salte er nyttige til at lette de førnævnte arthri-tiske virkninger, især når de indgives ad den parenterale vej.

De hidtil ukendte salte fremstilles ved fremgangsmåden i-5 følge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at N-(2-pyri-dyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxid omsættes med mindst et molært -ækvivalent lysin eller arginin.

Denne reaktion gennemføres normalt i et polært protisk 10 opløsningsmiddel som vand eller en lavere alkanol, såsom . methanol, ethanol eller isopropylalkohol. I almindelighed gennemføres reaktionen ved en temperatur i området fra omkring 20 til omkring 100 °C i et tidsrum på fra omkring et halvt minut til omkring 30 minutter, selv om det sæd-15 vanligvis er mest hensigtsmæssigt i praksis at gennemføre reaktionen ved opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Efter fuldførelse af reaktionen isoleres det ønskede saltprodukt let på konventionel måde, f.eks. ved først at afdampe opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen og derpå 20 udrive den resulterende faste remanens eller det rå produktkoncentrat med et egnet opløsningssystem, såsom ethyl-acetat/chloroform. Alternativt er det også muligt at undgå behovet for isolering ved anvendelse af vandige opløsninger af saltet som dannet in situ ved passende indstilling 25 af opløsningens koncentration.

De udgangsmaterialer, der kræves til fremstilling af de hidtil ukendte salte ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, 3 149025 er alle kendte forbindelser. F.eks. er N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid (piroxicam) beskrevet i US patentskrift nr.

3 591 584 såvel som i artiklen af J. G. Lombardino et 5 al., i the Journal of Medicinal Chemistry, vol. 16, side 493 (1973), som inkluderer dets samlede syntese ud fra let tilgængelige organiske materialer. De aminbaser, der anvendes til fremstilling af de hidtil ukendte aminaddi-tionssalte ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er alle 10 kommercielt tilgængelige materialer.

De ifølge opfindelsen fremstillede N-(2-pyridyl)-2-methyl- 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid-salte tilpasses let til terapeutisk brug som antiarthri-tiske midler. F.eks. udviser lysin- og argininsaltene af 15 N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3- carboxamid-1,1-dioxid antiinflammatorisk aktivitet ved standardprøvningen for carrageenin-induceret rottefodsødem [beskrevet af C. A. Winter et al., Proc. Soc. Exp.

Biol. Med., vol. Ill, side 544 (1962)]. De her beskrevne 20 benzothiazindioxidsalte udviser yderligere fordele. Selv om NI -(2-pyridyl )-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,1-dioxid (piroxicam) i sig selv er meget dårligt vandopløselig, er lysin- og argininsaltene deraf lynopløselige (dvs. øjeblikkeligt opløselige) i vand og 25 absorberes derfor hurtigere i blodstrømmen ved oral ind-givning end det tilsvarende mindre opløselige calciumsalt eller endog det vandfrie natriumsalt af dette bestemte middel (som begge fremstilles ifølge den procedure, der allerede er angivet i US patentskrift nr. 3 591 584).

30 Desuden giver disse bestemte salte vandklare stabile vandige opløsninger, selv ved meget høje koncentrationsniveauer C>50 mg/ml). Dette er virkeligt overraskende, når man tager i betragtning, at tromethaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-35 carboxamid-1,1-dioxid og det tilsvarende triethanolamin- 4 143025 salt begge er dårligt vandopløselige, og at det simple ammoniumsalt har vist sig at være stærkt ustabilt, når det udsættes for tørringsbetingelser under vacuum.

De her beskrevne salte kan anvendes som antiarthritiske 5 midler ad den orale, parenterale eller topiske vej. I

almindelighed vil disse salte blive indgivet i doser på fra omkring 5,0 op til omkring 1000 mg pr. dag, selv om variationer nødvendigvis vil forekomme afhængigt af det behandlede individs vægt og tilstand og den bestemte 10 valgte indgivningsvej. Et doseringsniveau i området fra omkring 0,08 til omkring 16 mg pr. kg legemsvægt pr. dag foretrækkes sædvanligvis, selv om variationer kan forekomme afhængigt af den individuelle reaktion på lægemidlet såvel som af typen af farmaceutisk sammensætning 15 og de tidsintervaller, hvormed indgivningen gennemføres.

I nogle tilfælde kan doseringsniveauer under den nedre grænse for det førnævnte område være tilstrækkelig, medens der i andre tilfælde kan anvendes højere niveauer, opdelt i flere mindre doser til indgivning i løbet af 20 dagen.

Den antiinflammatoriske aktivitet af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser påvises ved den førnævnte standardprøvning for carrageenin-induceret rottefodsødem. Ved denne prøvning bestemmes antiinflammatorisk aktivitet som 25 den procentvise inhibering af ødem-dannelse i bagpoten på han-albinorotter (med en vægt på 150-190 g) som reaktion på en subplantar injektion af carrageenin. Carrageeninet. injiceres som en IS vandig opløsning (0,05 ml) 1 time efter oral indgivning af midlet, som normalt gives i 30 form af en vandig opløsning. Ødem-dannelse bedømmes der på ved måling af den injicerede potes volumen fra starten såvel som 3 timer efter carrageenin-injektionen. Forøgelsen i volumen 3 timer efter carrageenin-injektionen udgør den individuelle reaktion. Forbindelser betragtes 5 149025 som aktive, hvis forskellen i reaktion mellem de med midlet behandlede dyr (6 rotter pr. gruppe) og en kontrolgruppe, som kun har fået mediet alene, er signifikant i sammenligning med de resultater, der fås med standard-5 forbindelser som acetylsalicylsyre ved 100 mg/kg eller phenylbutazon ved 33 mg/kg, begge ad den orale indgiv-ningsvej. Ved denne prøvning af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser giver argininsal-tet 56% og lysinsaltet 62% inhibering af ødemdannelse, 10 begge ved dosisniveauet 33 mg/kg.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 * t I en 1000 ml Erlenmeyer-reaktionskolbe udstyret med magnet-15 omrører og tilbagesvaler anbragtes 3,5 g (0,0105628 mol) N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 1,54 g (0,0105628 mol) L-lysin (forhandles af the Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin, U.S.A.) og 700 ml ethanol til dannel-20 se af en gul suspension. Suspensionen blev opvarmet til tilbagesvaling og behandlet med 10 ml vand, som blev tilsat langsomt ved tilbagesvalingspunktet. Den resulterende gule opløsning blev derpå afkølet til stuetemperatur (ca.

25 °C) og inddampet til nær ved tørhed under formindsket 25 tryk til opnåelse af et gult skum. Dette materiale blev derefter behandlet med 400 ml diethylether ved opslæmning natten over i omkring 16 timer og blev derpå filtreret på sædvanlig måde til opnåelse af et fint gult fast stof. På denne måde blev der til sidst opnået 4,5 g (89¾) 30 af det rene amorfe L-lysinsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl- 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (som hemihydratet med 0,25 mol diethylether), smp. 95-98 °C.

Det rene produkt blev karakteriseret ved hjælp af masse-spektroskopi og infrarødt absorptionsspektrum foruden ele-35 mentanalyse.

149025 6

Analyse for C15H13N3°4S‘C6H14N2(V0,5H20*0’25,::2H5OC2H5: beregnet: C 52,31; H 6,08; N 13,86; fundet: C 52,52; H 6,14; N 13,77.

EKSEMPEL 2 5 Til en suspension af 5,0 g (0,0151 mol) N-(2-pyridyl)- 2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-dioxid i 400 ml wand sattes 2,77 g (0,0159 mol) L-(+)-arginin (forhandles af Fisher Scientific Company, New York, N.Y., U.S.A.), og den resulterende blanding bleu 10 opvarmet på et dampbad under omrøring i 5 minutter. Den opnåede vandige opløsning blev filtreret for at fjerne mindre mængder uopløseligt materiale efterfulgt af koncentrering af filtratet i vacuum til opnåelse af en gul olie som den resterende væske. Udrivning af dette mate-15 riale med chloroform (80 ml)/ethylacetat (150 ml) efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur (ca. 25 °C) natten over (ca. 16 timer) under en tør nitrogenatmosfære gav derpå et gult fast bundfald, som blev udvundet ved suge-filtrering. Efter tørring af det udvundne faste materiale 20 i vacuum ved 57 °C (1,0 mmHg) til konstant vægt blev til sidst opnået 5,36 g (70¾ udbytte) af det rene amorfe L-argininsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid (som hydratet), smp.

142-145 °C (decomp.). Det rene produkt blev yderligere 25 karakteriseret ved hjælp af elementanalyse.

Analyse for cj5H23N3°4S"C6H14N4°2*H2°: beregnet: C 48,17; H 5,58; N 18,73; fundet: C 47,84; H 5,72; N 18,69.