NO774430L - Fremgangsmaate ved fremstilling av benzo (b) thiofen - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår derivater av 2-fenyl-benzo(b)thiofen som er mono- eller disubstituert på nitrogenatomet og som har generell formel:

1 9

hvori X til X som er like eller forskjellige er hydrogen, alkyl med opp til.3 carbonatomer,•klor, brom, methoxy eller methylthio, R<1>er hydrogen, alkyl med opp til 8 carbonatomer og eventuelt klorert eller methoxylert, fenyl som eventuelt er klorert eller methoxylert, aralkyl med totalt opp til 9 carbonatomer og som eventuelt er klorert eller methoxylert på fenylkjernen,

R 2 er hydrogen, fenyl, benzyl eller et radikal av formelen:

hvor A er to hydrogenatomer eller et oxygenatom og R 3 kan anta de samme betingelser som angitt for R"'", idet betydningene antatt 13 12 av R og R er uavhengig av hverandre, eller hvor R og R sammen kan danne radikalet av en Schiff-base av formelen:

hvorx R 4 ikke er hydrogen, men kan forøvrig anta samme betydning

3

som R , eller gruppen:

danner radikalet av et heterosyklisk sekundært amin" som, når det gjelder piperazin, kan hensiktsmessig være substituert på det andre nitrogenatom med en lavere alkylgruppe med opp til 6 carbonatomer, med en alifatisk eller aromatisk acylgruppe med opp til 8 carbonatomer, med fenyl som eventuelt er klorert eller methoxylert eller med aralkyl som eventuelt er klorert eller methoxylert på fenylkjernen, med opp til 9 carbonatomer.

Oppfinnelsen angår også syreaddisjonssalter av de ovenfor angitte forbindelser, i særdeleshet de som er farmasøy-tisk forenlige.

118 9 Foretrukne forbindelser er de hvori X , X , X og X er hydrogen og R 2er alkyl, aryl eller aralkyl. Særlig foretrukne er N,N-dialkylerte derivater og 2-fenylbenzo(b)thiofener substituert i 3-stilling av nitrogenholdige heterocykliske rin-ger og som har eller ikke har benzenkjerner i benzothiofenet eller fenylkjernen ved 2-stilling monoklorert eller monomethoxy-lert.

Særlig foretrukne er forbindelser av formelen:

1 4

og i særdeleshet de hvori X ikke er hydrogen nar X ikke er

12

hydrogen. Radikalene R og R danner fortrinnsvis sammen med nitrogenatornet til hvilket de er bundet, radikalet av et heterosyklisk sekundært amin som når det gjelder piperazin, kan even-

tuelt være substituert på det andre nitrogenagom av et .aralkyl-' radikal rned opp til 9 carbonatomer og hvis fenylkjerne kan være alkylert, klorert eller methoxylert med radikaler med opp til 6 carbonatomer.

Forbindelser av formelen:

hvori R 1 er alkyl med opp til 4 carbonatomer eller benzyl og R 2, uavhengig av r\ er hydrogen, ålkyl med opp til 3 carbonatomer eller fenyl, er likeledes av stor interesse.

Forbindelser av formelen:

hvori R"*" er alkyl med opp til 4 carbonatomer, fenyl eller benzyl og R 2 , uavhengig av R 1, er alkyl med opp til 4 carbonatomer eller benzyl er utstyrt med særlig interessante egenskaper.

De nye forbindelser av formel I er mellomprodukter som er av stor verdi for syntesen av nye terapeutisk aktive midler. De utviser også i seg selv bemerkelsesverdige egenskaper når det gjelder normalisering av blodlipidnivået. Dette er særlig til-felle for den førstnevnte klasse av foretrukne forbindelser som enten alene eller blandet med andre aktive bestanddeler i form av konvensjonelle galeniske preparater, er overraskende cholesterol-nedsettende og lipid-nedsettende midler samtidig som de har lav toksisitet.

Målet med foreliggende oppfinnelse er også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I hvilken

fremgangsmåte består av:

a) omsetning av 2-fenyl-thioindoxylsyrederivater av formelen: 1 9 hvori X til X har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser av formelen:

hvori R og R^ ikke sammen representerer radikalet av en Schiff-base, men hvor ellers R tilsvarer~R og R tilsvarer R eller gruppen:

har samme betydning som gruppen

med fjerning av vann, hensiktsmessig ved tilsetning av en enkel carboxylsyre og/eller katalysator slik som Lewis-syrer, under dannelse av forbindelser av formel I hvori R -i og R T eller gruppen:

har betydingene av R og R eller av

av formel V, eller b) acylering eller alkylering på egnet måte av primære eller sekundære aminer av formelen:

19 1

hvori X til X og R har de samme betydninger som angitt i formel I, for eksempel ved hjelp av alkylering eller acyleringsmidler

av formelen:

hvori R 2har samme betydning som angitt i formel I og Z er en labil gruppe som muliggjør nucleofil ombytting, under dannelse av forbindelser av formel I hvori R 1 og R 2 ikke sammen representerer radikalet av en Schiff-base og gruppen ikke representerer radikalet av et heterocyklisk sekundært amin, men hvor ellers R 1 og R 2har de samråe betydninger som angitt for formel I, eller c) omdannelse av forbindelser som er acylert ved nitrogenatomet og som har formelen: 19 1 hvori X til X og R har de samme betydninger som angittt for formel I og R 3 har samme betydning som angitt for formel II, enten ved hydrolyse under dannelse av forbindelser av formel VI eller ved reduksjon med LiAlH^under dannelse av forbindelser av formelen: 1 9 13 hvori X til X , R og R har de samme betydninger som angitt for formel VIII, eller d) dannelse fra primære eller sekundære aminer av formel VI ved innvirkning av NaBH^og carboxylsyrer av formelen:

hvori R 3 har samme betydning som angitt i formel II, enten hvor Rx ikke er hydrogen, forbindelser av formel IX hvori R"*" ikke er hydrogen, eller hvor R<1>er hydrogen, fortrinnsvis forbindelser av formelen:

hvori X 1 til X 9 og R 3 har de samme betydninger som angitt for formel VIII, eller

e) omsetning av forbindelser av formelen:

hvori X 1 til X 9 har de samme betydninger som angitt for formel I med primære aminer av formelen: hvori R 7 er hydrogen, alkyl med opp til 6 carbonatomer, fenyl eventuelt klorert eller methoxylert eller aralkyl med maksimalt 9 carbonatomer og som eventuelt er klorert eller methoxylert på fenylkjernen, under dannelse av forbindelser av formelen: 1 9 hvori X til X har de samme betydninger som angitt for formel I og R 8 har samme betydning som R 7 i formel XIII, eller f) omdannelse av forbindelser av formel XIV hvori R 8 er benzylradikal, ved debenzylering, til forbindelser av formel XIV hvori R 8er lik H, som i sin tur ved hensiktsmessig innvirkning av konvensjonelle acylerings-, alkylerings- eller aralky-- leringsmidler omdannes til forbindelser av formel XIV .i hvilke R g er acyl, alkyl eller aralkyl, eller g) omsetning av primære aminer av formel VI i hvilke R<1>er lik H, med aldehyder av formel:

hvori R 4 har samme betydning som angitt i formel III, under dannelse av Schiff-baser av formelen:

19 4

i hvilken X til X og R har samme betydninger som angitt for formlene I og III, som i sin tur ved hensiktsmessig reduksjon eller hydrogenering, spesielt ved innvirkning av komplekst hydrid, i særdeleshet NaBH., kan omdannes til forbindelser av formel IX i

13 3 hvilke R er hydrogen og R ikke samtidig er hydrogen, dvs. R = R<4>, eller

h) omdannelse av amider av formelen:

18 1 i hvilke R og R er identiske eller forskjellige og R har samme betydning som angitt for formel I, mens R ikke er acyl men ellers har samme betydning som R i formel I, gruppen har samme betydning som gruppen av formel I, ved innvirkning av et cykliseringsmiddel slik som P2°5eHer polyfosforsyre, til forbindelser av formel I eller deres salter, 12 18 i hvilke R og R har samme betydning som R og R i formel XVII eller i hvilke gruppen

har ,de betydninger som er angitt

for formel I, og hvor det er mulig om ønsket å omdanne de basiske forbindelser til salter ved innvirkning av syre på kjent måte.

For å oppnå sekundære aminer av formel I fra primære aminer av formel VI hvori R"<*>"= H, foretrekkes reduksjonen av de tilsvarende acylerte derivater av formel VIII (alternativ c i prosessen) eller av Schiff-basene: av formel XVI (alternativ g i prosessen), selv om det også er mulig å oppnå de samme forbindelser fra de samme utgangsmaterialer ved direkte alkylering eller direkte aralkylering ifølge alternativ b i prosessen eller ved innvirkning av NaBH^ og tilsvarende carboxylsyrer (alternativ d i prosessen) ennskjønt med lavere utbytter. Det er likeledes ofte bedre ved fremstilling av usymmetriske dialkylforbin- deiser, og nyttiggjør seg svirkningen av carboxylsyrer og NaBH^isteden for å ty til andre mulige alternativer, mens det for fremstilling/av symmetriske dialkylprodukter, for eksempel W-alkyl-piperazinylprodukter er bedre å anvende alternativ h i prosessen .

De forskjellige alternativer er ytterligere forklart i det etterfølgende.

Reaksjonen ifølge alternativ a mellom substituert 2-fenyl-thioindoxyl med forbindelser av formel V er særlig egnet for fremstilling av sekundære aminer og amider av formel I.

Omsetningen mellom forbindelser av formel IV med primære aminer muliggjør at ellers lange reaksjonstider kan nedset-tes ved temperaturer over 100° C og ofte mellom 120 og 200° C, fortrinnsvis mellom 140 og 200° C. For dette formål kan det ar-beides i et løsningsmi-del som er inert overfor basene og som har høyt kokepunkt, fortrinnsvis ved anvendelse av et overskudd av basen som løsningsmiddel. Hvis basene med et lavt kokepunkt anvendes, anbefales det å arbeide ved trykk i en autoklav som justeres i henhold til en reaksjonstemperatur mellom 140 og 200° C. Overskudd av primært amin kan oppsamles etter reaksjonen ved destillasjon.

De sekundære aminer som således erholdes kan renses

ved vasking av basen (eventuelt oppløst i methylenklorid) med fortynnet HCl, og i praksis fjernes bare det primære amin som anvendes som utgangsmateriale i form av en vandig saltløsning. Ved vasking med fortynnet vandig alkali fjernes den uendrede thioindoxylbestanddel. Når det gjelder baser som krystalliserer langsomt, kan de urene produkter renses ved hjelp av hydroklorider som kan erholdes ved innvirkning av hydroklorgass på løsnin-gen av det sekundære amin i et inert løsningsmiddel slik som kloroform.

Analoge reaksjoner med (eventuelt heterocyklisk) sekundære aminer krever, for å oppnå anvendbare utbytter, betydelig lengre reaksjonstider, for eksempel oppvarming i 1 dag til temperaturer mellom 140 og 200° C. Det anbefales å anvende et overskudd av base. Tilsetning av Lewis-syre, for eksempel AlCl^

+ ZnCl2som kataxysatorføker betydelig utbyttet.

Analoge reaksjoner med amider, fortrinnsvis N-formy-lerte forbindelser av formel R^-NH-CHO . (R1 har samme betydning som angitt for formel I) fører til N-acylerte forbindelser av formel I.

Disse reaksjoner utføres fortrinnsvis i et overskudd av det amid som anvendes som utgangsmateriale ved reaksjonstemperaturer mellom 150 og 200° C, for eksempel ved en badtemperatur på ca. 190° C. Det anbefales å innbefatte et overskudd på ca. 1 - 5 mol av syren svarende til acylradikalet (således for eksempel HCOOM for formylforbindelser), fordi meget rene acylerte produkter kan erholdes på denne måte.

Når hydrolyse skal etterfølge dannelsen av acylerte produkter, er det ofte tilstrekkelig å vaske det urene produkt grundig med vann for å rense det. Imidlertid er det tilrådelig å omkrystallisere det tørkede urene produkt i et løsningsmiddel, f.eks. benzen, kloroform eller et acetat før det etterfølgende reduksjonstrinn.

Direkte substitusjon på nitrogen ifølge alternativ b i prosessen, som leder til forbindelser som kan fremstilles for eksempel ved alternativ a i prosessen, er særlig hensiktsmessig for fremstilling av mono-acylerte derivater, og for eksempel forbindelser av formel I som er.substituert på nitrogenet på samme måte. Som eksempler på alkyleringsmidler av formel VII kan angis alkylklorider, bromider eller jodider og aralkylklorider, bromider eller jodider, eventuelt substituert såvel som sulfater og de tilsvarende tosylater og beslektede reagenser.

For å fremstille N,N-dimethylerte forbindelser av formel I fra Nt^-forbindelser, er det mulig å methylere ved hjelp av methylhalogenid og i særdeleshet, ved hjelp av dimethylsulfat eller ved hjelp av Ct^O+HCOOH ved Eschseiler-Clarke-metoden, idet reaksjonsbetingelsene er de hensiktsmessige for slike reaksjoner.

Acylering utføres konvensjonelt ved omsetning for eksempel med acylhalogenider eller med anhydrider.

Reduksjonen, i særdeleshet med LiAlH^, av de acylerte forbindelser av formel VIII ifølge alternativ c i prosessen representerer fordelaktig en syntesemåte for forbindelser av formel I som er monosubstituert på nitrogenet eller disubstituerte på nitrogenet på en forskjellig måte. Denne reduksjon utføres konvensjonelt ved anvendelse av som løsningsmiddel av en' ether med et høyt kokepunkt, fortrinnsvis dioxan, og ved temperaturer på 60° C i 10 minutter til 4 timer og fortrinnsvis i 20 - 90 minutter, med et overskudd av LiAlH^på 1 - 2 ekvivalenter, hvilket fører til gode utbytter. Sluttproduktene kan renses via de tilsvarende salter, særlig hydroklorider fremstilt i vannfri løsningsmidler. De acylerte forbindelser kan hydrolyseres med syre eller alkali, for eksempel ved oppvarming i fra 2 til 10 timer, fortrinnsvis fra 4 til 0 timer med saltsyre ved 15 - 25 % ved tilbakeløpstemperaturen, idet omrøring utføres på grunn av den heterogene art av reaksjonsblandingen. Det anbefales å følge reaksjonen med tynnskiktskromatografi da den optimale reaksjonstid særlig avhenger av substituentene på nitrogenet og da økende lange hydrolysétider kan utvirke delvis spaltning av det dannede produkt.

Alternativ d i prosessen er særlig anvendbar for fremstilling av tertiære aminer av formel I, selv om de også kan anvendes for å fremstille sekundære aminer. Ved fremstilling av

1 2

forbindelser av formel I hvori R og R er lavere alkyl med unn-tak av methyl, er ofte dette alternativ foretrukket i forhold til.direkte alkylering med alkylhalogenider. Dette alternativ er særlig egnet for dannelse av forbindelser av formel I hvori R 1 og R 2 er halogenerte substituenter, slik som tilfellet er for eksempel i forbindelser av formel XII.

Hvis væskeformige carboxylsyrer anvendes fremstilles en løsning av de primære eller sekundære aminer av formel VI som skal alkyleres, i et inert vannfritt løsningsmiddel slik som benzen eller tetrahydrofuran hvoretter NaBH^tilsettes og carboxyl-syren dråpevis tilsettes under avkjøling.

Hvis man har til hensikt.å oppnå dobbelalkylering av de primære aminer, anbefales det for å oppnå gode utbytter, å

anvende et stort overskudd av NaBH^og carboxylsyre, i særdeleshet minst tre ganger den molare mengde av carboxylsyre i forhold til Na3H4. Når tilsetningen av carboxylsyre er. fullført, oppvar-mes blandingen i 10 - 60 minutter, fortrinnsvis mellom 50 og 120° C. Hvis fast carboxylsyre anvendes, har det vist seg å

være fordelaktig å oppløse slike i et inert løsningsmiddel og deretter tilsette NaBH4ved avkjøling, og deretter, etter tilsetning av aminet, oppvarme som ovenfor angitt.

Alternative e' i prosessen ifølge oppfinnelsen representerer en av mulighetene for fremstilling av piperazinderivater av formel XIV. Reaksjonen mellom en forbindelse av formel XII med de av formel XIII kan utføres med eller uten løsningsmiddel (slik som difenylether eller tetrahydrofuran) og med tilsetning av et basisk middel slik som f^CO^eller et overskudd av R 7-NI^ for bin-de HCl. Det er fordelaktig å anvende reaksjonstemperaturer mellom 100 og 160° C og anvende autoklaver om nødvendig, med reaksjonstider på 3 timer til 5 dager (avhengig av temperaturen) for å oppnå gode utbytter.

Alternativ f -i prosessen muliggjør at piperazinderivater av formel XIV kan erholdes i hvilke R^ er meget forskjellig,"ved debenzylering av forbindelser som er benzylert på nitrogenet, under dannelse av de tilsvarende NH-forbindelser som deretter kan resubstitueres etter kjente metoder.

Debenzylering kan utføres ved oppvarming i 1-10 timer med overskudd av klorformiater, for eksempel Cl.COOC^H^, eventuelt i et inert løsningsmiddel slik som benzen, for således å oppnå praktisk kvantitative utbytter av urethan. Etterfølgende hydrolyse for å oppnå piperaziner som er usubstituert på nitrogenet kan utføres med syre eller alkali, for eksempel ved oppvarming med vandig alkali og tilsetning av alkoholer som midler som hjel-per til ved oppløsningen.

Alternativ g i prosessen gjør det mulig å erholde sekundære aminer av formel I i hvilke 3-stillingen' i benzo(b)thiofe-4 4 bærer gruppen -NH-CI^-R og i særdeleshet forbindelser i hvilke R er et langkjedet alifatisk radikal eller et aromatisk radikal.

De fremstilles via Schiff-baser av formel VII som deretter redu-seres, for eksempel ved hjelp av NaBH4til deønskede forbindelser. Schiff-basene erholdes konvensjonelt ved omsetning av de tilsvarende Nf^-forbindelser med aldehyder som hensiktsmessig anvendes i et svakt overskudd. For aldehyder med et høyt kokepunkt anbefales det å anvende en vannfelle når et egnet løsnings-middel slik som benzen eller toluen anvendes.

Alternativ h i prosessen ifølge oppfinnelsen muliggjør fremstilling av aminer av formel I som ikke er acylert på nitrogenet. Ofte er dette alternativ foretrukket for å oppnå slike forbindelser i forhold til majoriteten av de andre mulighetene, for eksempel direkte alkylering av NH^-produktet med alkylhalogenider, av utbyttegrunner, eller prosesser hvor det anvendes syrer og NaBH^av økonomiske grunner.

Dette alternativ kan utføres uten løsningsmiddel, men fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, i særdeleshet klorbenzen eller toluen, ved oppvarming i nærvær av et egnet kondensasjons-middel, f.eks. ^ 2^ 5'PoxYfosforsyre etc. og når det tertiære amin fremstilles, fortrinnsvis i nærvær av POCl^som fordelaktig anvendes i overskudd.. Reaksjonstiden er mellom 2 og 20 timer, fortrinnsvis mellom 4 og 10 timer for temperaturer mellom 80 og 160° C. Ved lavere reaksjonstemperaturer er det følgelig tilrådelig å forlenge reaksjonstidene.

Utgangsmaterialene er alle rett tilgjengelige. 2-fenyl-thioindoxy! og dets tilsvarende derivater av formel IV kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er beskrevet av L. Kalb and J. Bayer, ber. dtsch. chem, Ges. 46, 3879 (1913) eller ved en analog prosess eller ved anvendelse av kjente reaksjoner for thioindoxyler slik som f.eks. beskrvet av W. Eckert and 0. Bayer i Houben-Weyl-Methoden der organischen Chemie, volume VII/4, 40.

Utgangematerialene av formel XVII er tilgjengelige via de carboxylsyrer som fremstilles i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet av K. Fuchs. Mh. Chem. 53+54, 438 (1929), eller Z.J. Vejdelek, 0. Nemecek and A. Simek, Coll. Szech. Chem. Commun. 28, 2618 (1963), eller ved en analog prosess er det mulig å omdanne carboxylsyrene hensiktsmessig til amider av formel XVII.

Utgangsmaterialene av formel I i hvilke R-^~R2= H'kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende 3-nitroforbindel-ser, men fortrinnsvis ved hydrolyse av de tilsvarende N-formyler-te forbindelser.

Alternativ h angir i særdeleshet cyklisering av forbindelser av formel Ila:

i hvilken X<1>til X<9>, R1 og R<2>har de betydninger som er angitt for formel Ia.

Amidene av fenylthio-cc-fenyleddiksyren som behøves som utgangsmateriale er lett tilgjengelig ved fremstilling av disse som følger:

Reaksjonen mellom eventuelt substituert thiofenyl med eventuelt substituert a-klor-fenylacetater under dannelse av estere av formel A"<*>" og forsåpning derav til carboxylsyrer av formel A 2kan utføres i henhold'i.til den fremgangsmåte som er beskrevet av Z.J. VEJDELEK, 0. NEMECEK and A. SIMEK, Coll, CZech. Chem. Commun. 28, 2618 (1963), eller analoge prosesser. Disse carboxylsyrer omdannes hensiktsmessig til tilsvarende amider av formel II for eksempel ved den fremgangsmåte som er beskrevet av T.C. ASTHANA and Coll., Indian J. Chem. 8, 1086 (1970) eller en analog prosess.

Enkelte amider av formel Ila hvis fysikalske karakte-ristica er gitt i det etterfølgende, er nye forbindelser.

For å oppnå forbindelsene av formel Ib:

er det mulig å alkylere aminer av formelen: hvori R 3 er hydrogen, alkyl med opp til 4 carbonatomer eller benzyl ved samtidig innvirkning av natriumborhydrid (NaBH^) og carboxylsyre av formelen:

hvori R 2har samme betydning som i formel Ib.

Hvor ■ R 3er hydrogen, dvs. når 3-amino-2-fenylbenzo(b)-thiofenet anvendes som utgangsmateriale, dannes symmetrisk sub-stituerte tertiære aminer i hvilke substituenten R er identisk

2 2

med gruppen R CH2-, hvor R har samråe betydning som i formel Illb. Hvis imidlertid sekundære aminer- av formel Ilb anvendes, dvs. de hvori R 3 ikke er hydrogen, kan aminer av formel Ib dannes i hvil-1 3 2

ke R har samme betydning som R i formel Ilb og R har samme. betydning som i formel Illb.

De utgangsmaterialer som trenges feir dette alternativ er lett tilgjengelige. Det. primære amin av formel Ilb, 3-amino-2-fenyl-benzo(b)thiofen, kan fremstilles enten ved reduksjon av de tilsvarende nitrerte forbindelser (A<1>) ifølge K.E. CHIPPENDALE, B. IDDON and H.SUSCHITZKY, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1972, 2023, eller fortrinnsvis ved omsetning av 2-fenyl-benzo(b)-thiofen-3-ol med formamid og maursyre under dannelse av amidet (A 2), etterfulgt av hydrolyse eller kondensasjon av 2-klor-benzonitril med benzylmercaptan. De sekundære aminer av formel Ilb frem-'stilles fortrinnsvis ved indirekte alkylering av det primære amin, for eksempel ved acylering til amidet A 3 og etterfølgende reduksjon, for eksempel ved hjelp av LiAlH., eller ved syntese av Schiff-base A 4 og reduksjon derav, især med NaBH^.

For å fremstille forbindelsene av formel Ic er det mulig å alkylere utgangsmaterialene av formel:

hvori R 3 er hydrogen, alkyl med opp til 4 carbonatomer, fenyl eller benzyl, fortrinnsvis ved hjelp av midler av formelen: hvori R 2har samme betydning som i formel Ic og hvori Z er en labil gruppe som er egnet for nucleofil ombytting. For å fremstille det N,N-dimethylerte produkt, kan de omsettes med formalin og maursyre. Typiske eksempler på alkyleringsmidler av formel Ille er dialkylsulfater, især dimethylsulfat, alkyltosylater, benzyltosylat såvel som alkylklorider, bromider eller jodider eller benzylklorid, bromid eller jodid. Hvor R 3 er hydrogen, dvs. når 3-amino-fenyl-benzo(b)-tyiofenet anvendes som utgangsmateriale, dannes symmetrisk sub-1 2 stituerte tertiære aminer av formel Ic i hvilke både R og R har samme betydning som R 2i midlet av formel Ille som anvendes. Hvis imidlertid sekundære aminer av formel lic anvendes, dvs. de i hvilke R 3 ikke er hydrogen, fremstilles forbindelser av formel Ic 1 3

hvori R har samme betydning som R i det sekundære amin av formel II som anvendes og hvor R 2 har samråe betydning som alkyleringsmid- ■ let av formel Ille som anvendes.

Basene av formel Ic kan danne salter ved innvirkning av syrer og gi især farmasøytisk forenelige salter. På grunn av.den lave alkalinitet til forbindelsene av formel Ic anvendes fortrinnsvis sterke syrer for dette formål.

Reaksjonen utføres ved oppvarming av forbindelsene av formel lic og alkyleringsmidler og løsningsmidlet kan bestå av overskudd av alkyleringsmiddél eller et inert vann.fritt løsnings-middel slik som aceton, kloroform, benzen eller dioxan. Et syre-bindende middel slik som I^CO^ tilsettes eventuelt. Hvis bare svakt reaktive alkylklroider eller bromider anvendes, er det fordelaktig å tillate tilsetning av katalysatorer slik som natriumjodid under reaksjonen. For å oppnå gode utbytter må reaksjonstiden variere i henhold til reaktiviteten av alkyle-ringsmidlet, mellom 1 time og flere dager ved temperaturer fra 50 til 200° C og omnødvendig ved anvendelse av trykkar.

Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: 2-(4-klor-fenyl)-3-methylaminobenzo(b)thiofen,

2- fenyl-3-propylamino-benzo(b)thiofen,

3- (4-methoxy-benzylamino)-2-fenylbenzo(b)thiofen,

3-dimethylamino-2-(2'-methoxyfenyl)-benzo(b)thiofen, 3-diraethylamin-5-methyl-2-fenyl-benzo(b)thiofen, 7-klor-3-dimethylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen, 5-brom-2-diethylamino-2-fenyl-benzo(b)-thiofen, 3-(N-ethyl-N-methylamino)-2-fenyl-benzo(b)thiofen, 3-diethylamino-2-(4-methylthiofenyl)-benzo(b)thiofen, 5-klor-2-(4-klorfenyl)-3-dimethylamino-benzo(b)thiofen, 3-acetamido-2-(4-klorfenyl)-benzo(b)thiofen,

3-kloracetamido-2-fenyl-benzo(b)thiofen,

2-(7-klorfenyl)-3-(piperidino)-benzo(b)thiofen, 2- (5-bromfenyl)-3-morfolin-benzo(b)thiofen,

3- (4-benzoyl-piperazino)-2-fenyl-benzo(b)thiofen, 3-(4-fenethyl-piperazino)-2-fenyl-benzo(b)thiofen, 3-(4-ethyl-piperazino)-2-fenyl-benzo(b)thiofen, 2-(4-klorfenyl)-5-methoxy-3-(piperadino)-benzo(b)thiofen.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1 3-benzylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En løsning av 12,0 g (53 mmol) 2-fenyl-thioindoxyl ble kokt under tilbakeløpskjøling i 22 timer i 100 ml benzylamin. Etter at overskudd av benzylamin ble fraskilt ved destillasjon under redusert trykk, ble residuet løst i CH2C12og vasket med 2NHC1. Ved fordampning av den tørrede organiske fase over Na2S04ble det erholdt 3-benzylamino-2-fenyl-benao(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt. Dette ble oppløst i litt CHCI3og omdannet til hydrokloridet med hydroklorgass: 13,6 g (73 % teoretisk) av gule krystaller i ethanol ble erholdt som spaltet fra 170° C (i forseglet tube).

Fremstilling av utgangsmaterialet.

En løsning av natriumethoxyd fremstilt fra 16,5 g (0,72 gatom) natrium og 220 ml absolutt ethanol ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter og med-omrøring en løsning av 117,6 g (0,36 mol) ethyl-a-(2-methoxycarbonylfenylthio)-fenylacetat i 950 ml absolutt ether og blandingen ble deretter kokt under tilbakeløps-kjøling og omrøring i ytterligere 1 time. Etter avkjøling ble blandingen heldt over i 2 liter vann og surgjort med saltsyre, den organiske fase ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og fordampet under dannelse av: 69,b g (87 % teoretisk) av farve- løse krystaller av 2-fenyl-thioindoxyl krystallisert fra en blanding av petroleumether og benzen, og.som smeltet ved 104 - 106° C.

Eksempel 2 3-hexylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En løsning av 8 g (35 mmol) 2-fenyl-thioindoxyl ble kokt under tilbakeløpskjøling i 18 timer i 55 ml standard hexylamin. Etter at overskudd av hexylamin var fraskilt ved destillasjon under redusert trykk ble residuet løst i CP^C^ og 4,0 g av uforandret utgangsmateriale ble fjernet ved ekstraksjon med 2N NaOH. Residuet ble deretter vasket med 2N HC1.. Ved fordampning av.den organiske fase og tørket over ^230^ ble det erholdt 3-hexylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt. Dette ble løst i litt CHCl^og omdannet til hydrokloridet ved hydroklorgass. Det ble erholdt 4,2 g (68 % av teoretisk beregnet fra 2-fenyl-thioindoxyl) av farveløse krystaller i en blanding av ethanol og ether, og som spaltet fra 142° C (i forseglede rør).

Eksempel 3 3-formamido-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En blanding av 60,0 g (0,260 mol) 2-fenyl-thioindoxyl, 6 0 ml (1,51 mol) formainid og 16 ml maur syre på 87 - 100 % (0,42

mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling under omrøring i 2 4 timer og ved en badtemperatur på 190° C. Reaksjonsblandingen ble deretter fremdeles varm helt. over i vann. Det våtutfelte produkt ble triturert, sentrifugert og tørket: 66,2 g (99 % teoretisk) av 3-formamido-2-fenyl-benzo(b)thiofen ble erholdt som tynne

farveløse nåler som smeltet mellom 185 og 186° C (benzen).

Eksempel 4 3-methylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

3,0 g (11,8 mmol) 3-formamid-2-fenyl-benzo(b)thiofen og 1,08 g (28,4 mmol) lithiumhydrid og aluminium ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 30 minutter i 60 ml absolutt dioxan. Den avkjølte reaksjonsblanding ble blandet med vann for å spalte overskudd av lithium og aluminiumhydrid og etter tilsetning av ca. 100 ml Ci^C^ ble den omrørt ytterligere i 15 minutter. Etter sentrifugering med tilsetning av hyflo,

ble den organiske fase tørket over I^CO^og fordampet: Det ble erholdt 3-methylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent

oljeaktig produkt. Dette ble løst i litt CHC13og omdannet til hydrokloridet ved hydroklorgass: Det ble erholdt 2,6 g (80 % teoretisk) av farveløse krystaller i en blanding av ethanol og ether, og spaltet fra 198° C (i forseglede rør) .

Eksempel 5 3-acetamido-2-fenyl-benzo(b)thiofen

4,5 ml (48 mmol) eddiksyreanhydrid ble blandet med en løsning av 9,0 g (40 mmol) 2-fenyl3-amino-benzo(b)thiofen i 45

ml CH2C12. Etter svekking av den eksoterme reaksjon fikk den

stå i 2 timer og det utfelte produkt ble sentrifugert og vasket med ether: Det ble erholdt 9,6 g (90 % teoretisk) av 3-acetamido-2- fenyl-benzo(b)thiofen som farveløse krystaller som smeltet mellom 220 og 221° C (CHC13).

Fremstilling av utgangsproduktet:

67,0 g (0,265 mol) 3-formamido-2-fenyl-benzo(b)thiofen og 700 ml HC1 på 25 % ble kokt under tilbakeløpskjøling og om-røring i 8 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, nøytralisert med ammoniakk og produktet ble løst i CH2C12. Ved fordampning av den organiske fase og tørking over K2C03, ble det erholdt 58,7 g (98 % teoretisk) av 2-fenyl-3- amino-benzo(b)thiofen som gule plater som smeltet mellom 110 og 112° C (cyclohexan).

Eksempel 6 3-acetamido-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En blanding av 10,0 g (44 mmol) 2-fenyl-thioindoxyl,

16 g (270 mmol) acetamid og 4,2 g (70 mmol) eddiksyre ble omrørt

i 24 timer ved en badtemperatur på 200° C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med methylenklorid, vasket i vann og fortynnet ammoniakk hvoretter den organiske fase ble tørket over en blanding av Na2S04og aktivert benkull og fordampet. Residuet ble omkrystallisert i eddiksyre hvorved det ble erholdt 5,2 g (44 % teoretisk) av 3-acetamido-2-fenyl-benzo(b)thiofen som farveløse krystaller som smeltet mellom 219 og 221° C (CHCl^)•

Eksempel 7 3-ethylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

10,7 g (40 mmol) 3-acetamido-2-fenyl-benzo(b)thiofen og 3,8 g (0,1 mol) LiAlH^ i 200 ml absolutt dioxan ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 1 time. Den avkjølte

reaksjonsblanding ble blandet med vann for å spalte overskudd av LiAlH^, og etter tilsetning av 300 ml CE^ C12, ble den omrørt i ytterligere 15 minutter. Etter sentrifugering med tilsetning av hyflo ble den organiske fase tørket over kaliumcarbonat og fordampet. Det ble erholdt 3-ethylamino-2-fenyl-benzo(b)-thiofen i form av et urent oljeaktig produkt. Dette ble løst i litt kloroform og omdannet til hydrokloridet med hydroklorgass. 10,9 g (94 % teoretisk) av farveløse nåler ble erholdt i ethanol, og som spaltet fra 205° C (i forseglet rør).

Eksempel 8 3-N-formyl-N-methylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En blanding av 75,0 g (0,33 mol) 2-fenyl-thioindoxyl, 75 ml (1,27 mol) N-methylformamid og 20 ml maursyre på 98 %

(0,52 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2C12og vasket i vann. Ved fordampning av den organiske fase tørket over natriumsulfat, ble det erholdt 87,6 g ,(99 % teoretisk) av N-formyl-N-methylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen som farveløse krystaller som smeltet mellom 132 og 134° C (benzen).

Eksempel 9 3-methylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

34,2 g (0,13 mol) 3-formamido-3-methylamino-2-fenyl-benzo (b)thiofen ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 4 timer med 300 ml HC1 på 25 %. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet i vann, gjort alkalisk med natriumhydroxyd-løsning og omrørt med CH2C12. Etter at den organiske fase var ekstrahert flere ganger med 2N NaOH ble 7,4 g (26 % teoretisk) 2-fenyl-thioindol isolert. Ved fordampning av methylenklorid-løsningen og tørking over kaliumcarbonat ble 3-methylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen erholdt i form av et urent oljeaktig produkt. Dette ble løst i litt kloroform og omdannet til hydrokloridet med hydroklorgass. 20,2 g (57 % teoretisk) av farve-løse prismer i en blanding av ethanol og ether ble erholdt, og med spaltningspunkt fra 198° C (i forseglet rør).

Eksempel 10 3- (N-rnethyl-N-propylamino) -2-f enyl-benzo (b) thiofen

11,45 g (0,303 mol) NaBH^ble suspendert i en løsning av 14,5 g (60,6 mmol) 3-methylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i 150 ml absolutt benzen. Under omrøring og avkjøling med isvann

ble 78,3 rnl (1,06 mol) propionsyre dråpevis tilsatt tilstrekkelig langsomt for at temperaturen ikke overskred 20° C. Når denne tilsetning var fullført, ble blandingen kokt under tilbakeløps-kjøling i ytterligere 30 minutter. Den avkjølte reaksjonsblanding ble blandet ved 70° C med ca. 200 ml vann og nøytralisert med natriumhydroxyd. Ved fordampning av den organiske fase og tørking over I^CO^ble det .erholdt 3-N-methylamino-N-propylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt. Dette ble omkrystallisert ved triturering med methanol og det ble erholdt 12,0 g (70 % teoretisk) av farveløse krystaller som smeltet mellom 52 og 53° C (methanol).

Fremstilling av utgangsmaterialet kan utføres ved reduksjon av 3-formamido-2-fenyl-benzo(b)thiofen som kan isoleres enten ved tørking av mellomproduktet dannet fra fremstilling av 3-amino-2-fenyl-benzo(b)thiofen fra 2-fenyl-benzo(b)thiofen-3-ol-produktet som et mellomprodukt (beskrvet i etterfølgende ekesmpel 14) ved oppvarming i 1 time av 3-amino-2-fenyl-benzo(b)thiofen med samme mengde marusyre på 98 til 100 % etterfulgt av oppløs-ning i vann og tørking. I begge tilfeller erholdes 3-formamido-2-fenyl-benzo(b)thiofen i kvantitativt utbytte som farveløse nåler med sm.p. 185 - 186° C (benzen). 3,0 g (11,8 mmol) av dette amid og 1,08 g (28,4 mmol) LiAlH^ i 60 ml absolutt dioxan ble kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 30 minutter. Vann ble tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding for å spalte overskuddet av LiAlH^, og etter tilsetning av ca. 100 ml CH2C12ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 15 minutter. Etter sentrifugering og tilsetning av filterhjelpestoff, ble den organiske fase tørket over K2C03 og fordampet. Hydrokloridet av løs-ningen av residuet ble utfelt i litt kloroform ved innvirkning av hydrokloridgass, og det ble erholdt 2,6 g (80 % teoretisk) av hydrokloridet av 3-methylamino-2-fenyl(b)thiofen som farveløse krystaller i ethanol-ether og som spaltet fra.198° C (i forseglet rør). Fra dette salt frigis basen ved innvirkning av ammoniakk og det erholdes 3-methylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen som gule staver med sm.p. 78 - 7 9° C (methanol).

Eksempel 11 3-N-formyl-N-hexylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En blanding av 10,0 g (44 mmol) 2-fenyl-thioindoxyl, 18 g (140 mmol) N-hexylformamid og 6 ml (160 mmol) maursyre ble

oppvarmet til 190° C i 15 dager. 20 ml maursyre ble deretter tilsatt og kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 time. Etter fjerning av det flyktige materiale under redusert trykk, ble det tilbake 14,8.g . (99 % av teoretisk) av 3-N-formyl-N-hexylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt. Dette ble forsåpet uten annen rensing i det tilsvarende sekundære amin.

Eksempel 12 3-hexylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

14,6 g (43 mmol) av forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 11 ble kokt under tilbakeløpskjøling i 12 timer med 200 ml HC1 på 25 %. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann, gjort alkalisk med konsentrert natriumhydroxyd og om-rørt med CH2C12. Etter at den organiske fase var blitt ekstrahert flere ganger med 2N NaOH, ble det erholdt 1,8 g (18 % av teoretisk) av fenyl-2-thioindoxyl. Den gjenværende' olje etter fordampning av methylenkloridløsningen og tørket over kaliumcarbonat, ble løst i. litt kloroform omdannet til hydrokloridet med hydroklorgass. Det ble erholdt 6,1 g (41 % av teoretisk) av 3-hexylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen som farveløse krystaller i etyanol-ether, og som spaltet fra 142° C (i forseglet rør).

Eksempel 13 3-N-dimethylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

12,0 g (53 mmol) 3-amino-2-fenyl-benzo(b)thiofen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer sammen med 12 g 35 %-ig formalin (0,14 mol) og 12 g maursyre på 98 - 100 % (0,26 mol). Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i vann, gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med CH2C12. Fordampning av den organiske fase og tørking over K2C03ga 3-dimethylamino-2-fenyl-benzo (b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt. Denne

olje krystalliserte i kontakt med methanol og det ble erholdt 9,5 g (71 % teoretisk) av gule staver med sm.p. 84 - 86° C (methanol).

Utgangsmaterialet kan fremstilles i henhold til den ene eller den andre av de prosesser som er beskrevet under etter-

følgende punkter a og b.

a) En blanding av 60,0 g (0,265 mol) 2-fenyl-benzo(b)-tyiofen-3-ol (fremstilt ifølge L.KALB and J. BAYER, Ber. dtsch. chem. Ges. 46, 3879 (1913), 60 ml (1,51 mol) formamid og 16 ml (8,42 mol) maursyre på 98 til 100 % ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 24 timer og ved en badtemperatur på 190° C. Den fremdeles varme reaksjonsblanding ble helt over i vann, det utfelte produkt ble. sentrifugert og kokt under tilbakeløpskjølkng og omrøring i 8 timer med 700 ml HC1 på 25 %. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet i vann, nøytralisert med ammoniakk og produktet ble løst i CH2C12. Ved fordampning av den organiske fase og tørking over K2C03, ble det erholdt 58,7 g (98 % teoretisk) av 3-amino-2-febyl-benzo(b)thiofen som gule plater som smeltet ved 110 - 112° C (cyclohexan). b) Fra 10,5 g (84 mmol) benzylmercaptan og den ekvivi-molare mengde av natriummethoxyd ble det tilsvarende salt fremstilt. En løsning av natriumbenzylthiolat ble omrørt i 1 time ved omgivende temperatur i 150 ml absolutt dimethylformamid etter tilsetning av 10,5 g (76 mmol) 2-klor-benzonitril og 8,0 g av en 50 %-ig destillasjon av NaH (0,167 mol). Blandingen ble deretter helt over i vann og produktet ble ekstrahert med CH2C12. Ved fordampning av den organiske fase og tørking over Na2S04 ble residuet omkrystallisert i cyclohexan hvorved det ble erholdt 16,0 g (93 % teoretisk) av 3-amino-2-fenyl-benzo(b)thiofen som gule plater som smeltet ved 110 - 112° C.

Eksempel 14 3-dimethylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

I en løsning av 22,5 g (100 mmol) 3-amino-2-fenyl-benzo (b) thiof en i 700 ml absolutt tetrahydrofuran ble suspendert 37,8 g (1 mol) NaBH^ og 180 g (3,9 mol) maursyre ble langsomt og dråpevis tilsatt under omrøring og avkjøling slik at temperaturen ikke overskred 5° C. Etter oppvarming til omgivende temperatur ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 30 minutter, den avkjølte reaksjonsblanding ble blandet ved 50° C med vann og gjort alkalisk ved tilsetning av natriumhydroxyd. Etter at etherekstraktet var tørket og fordampet, ble residuet løst i 100 ml methylenkldrid og 10 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Det endelige acetylerte produkt ble sentrifugert, filtratet ble tilsatt. Det endelig acetylerte produkt ble sentrifugert, filtratet ble vasket med ammoniakk, tørket over I^CO^ og fordampet, hvorved det ble erholdt 3-dimeethylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt som ble krystallisert ved triturering med methanol. Det ble erholdt 11,4 g (45 % teoretisk) av gule staver som smeltet mellom 85 og 87° C (methanol).

Eksempel 15 3-dimethylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

10 g (44 mmol) 3-amino-2-fenyl-benzo(b)thiofen ble oppvarmet til 110° C under omrøring i 14 timer med 100 ml dimethylsulfat. Etter tilsetning av 300 ml NaOH på 20 % ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer for å spalte overskudd av dimethylsulfat. Ved ekstrahering av den avkjølte reaksjons-blånding med ether, tørking av den organiske fase over kaliumcarbonat og fordampning, ble det erholdt 3-dimethylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt som ble krystallisert i methanol. Det ble erholdt 8,1 g (72 % teoretisk) av gule staver som smeltet ved 84 - 85° C (methanol).

Eksempel 16 3-diethylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

I en løsning av 11,25 g (50 mmol) 3-amino-2-fenyl-benzo (b) thiof en i 150 ml absolutt behzen ble suspendert 18,9 g (0,5 mol) natriumborhydrid, og under omrøring og avkjøling ble 96 ml (1,6 mol) eddiksyre tilsatt dråepvis tilstrekkelig langsomt for å at temperaturen ikke overskred 2 0° C. Blandingen ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 30 minutter, avkjølt til 70° C, blandet forsiktig med vann og gjort alkalisk med natriumhydroxyd. Etter konsentrering av den organiske fase og tørking av kaliumcarbonat, ble hydrokloridet dannet ved innvirkning av hydroklorgass hvorved det ble erholdt 11,9 g (75 % av teoretisk) av hydrokloridet av 3-dimethylamino-2-fenyl-2-benzo(b)thiofen som farveløse prismer i ethanol-ether. Spaltning fra 178° C (i forseglet' rør).

Eksempel 17 3-N-benzlidenamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En løsning av 15,0 g (67 mmol) 3-amino-2-fenyl-benzo-(b)thiofen og 7,8 g (74 mmol) friskt destillert benzaldehyd i 50 ml benzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 timer med en vannfelle. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet i benzen, overskudd av benzaldehyd ble fjernet ved omrøring med en løsning av natriumbisulfit, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og fordampet hvorved det ble erholdt 3-N-benzylidenamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt. Dette krystalliserte i kontakt med methanol og det ble erholdt 19,9 g (91 % teoretisk) av gule krystaller med smeltepunkt 92 - 93° C (ethanol).

Eksempel 18 3-benzylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

9,6 g (31 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 17 og 12 g (0,32 mol) NaBH^i 300 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 25 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med vann og ekstrahert i ether. Ved fordampning av den organiske fase og tørking over kaliumcarbonat, ble det erholdt 3-benzylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt. Dette ble løst i litt kloroform og hydrokloridet ble dannet ved behandling med hydroklorgass. 10,1 g (94 % teoretisk) produkt i form av farveløse krystaller i ethanol ble erholdt, ved spaltning fra 170° C (i forseglet rør).

Eksempel 19 3-dibenzylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En blanding av 2,25 g (10 mmol) 3-amino-2-fenyl-benzo-(b)thiofen, 3,8 g (22 mmol) benzylbromid, 3,6 g (26 mmol) kaliumcarbonat og 0,5 g (3,3 mmol) NAI (Nal i 25 ml absolutt.kloroform . ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 20-timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen blandet med vann, den organiske fase ble tørket og vasket med vann. Etter tørking over calcium-carbonat og fjerning av løsningsmidlet ble det erholdt 3-diben-zylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt som krystalliserte i ethanol. Det ble erholdt 2,3 g

(57 % teoretisk) av farveløse krystaller med smeltepunkt 97 - 101° C (ethanol).

Eksempel 2 0 2-(4-klor-fenyl)-3-formamido-benzo(b)thiofen

En blanding av 27,5 g (0,105 mol) 2-(4-klorfenyl)-benzo(b)thiofen-3-ol, 28 ml (0,7 mol) formamid og 7,5 ml (0,195 mol) maursyre på 98 % ble kokt under tilbakeløpskjøling i. 20 timer ved badtemperatur på 19 0° C. Den fremdeles varme reaksjonsblanding ble helt over i vann og triturert i våt tilstand hvorved det ble erholdt 29,5 g (98 % teoretisk) av 2-(4-klor-fenyl)-3-formamido-benzo(b)thiofen som farveløse nåler med smeltepunkt 216 - 217° C (acetat).

Fremstilling av utgangsmaterialet:

En løsning av 12,7 g (0,23 mol) kaliumhydroxyd i 130 ml absolutt ethanol ble blandet med 38,2 g (0,23 mol) methylthio-salicylat, deretter med 49,6 g (0,23 mol) a-klor-p-klor-fenyl-acetat (fremstilt ifølge W. Baker, W.P. Oelis and V.D. Poole,

J. Chem. Soc. 1950, 1547). Etter kokning under tilbakeløpskjø-ling i 30 minutter ble blandingen helt over i vann og oljen dannet i methylenklorid ble gjenvunnet. Ved fordampning av den organiske fase og tørking over natriumsulfat og omkrystallisering i en blanding av petroleumetehr og benzen ble det erholdt 5 9,9 g (75 % teoretisk) av [a-(2-methoxycarbonyl)-fenylthio-p-klor]-fenylacetat som farveløse krystaller med smeltepunkt 74 - 75° C.

Til en løsning av natriumhydrat fremstilt fra 7,9 g (0,34 gramatomer) natrium i 100 ml absolutt ethanol ble dråpevis tilsatt i løpet av 30 minutter og under omrøring en løsning av 65,5 g (0,17 mol) av den ovenfor beskrevne diester i 450 ral absolutt ether, og blandingen ble deretter kokt under tilbakeløps-kjøling og omrøring i ytterligere 45 minutter. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i vann, surgjort med konsentrert HC1 og det organiske lag ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert igjen med ether. Ved fordampning av den organiske fase tørket over natriumsulfat og omkrystallisering i en blanding av petroleumether og benzen ble det erholdt 28,2 g (63 % teoretisk) av 2-(4-klorfenyl)-benzo(b)thiofen-3-ol som farveløse nåler med sm.p. 132 - 134° C.

Eksempel 21 3-dimethylamino-2-(4-klorfenyl)-2-benzo(b)thiofen

15,0 g (58 mmol) 2-(4-klorfenyl)-3-amino-benzo(b)-thiofen og 15 ml maursyre på 98 % (390 mmol) ble kokt under til-bakeløpsk jøling og omrøring i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i vann, gjort alkalisk med natriumhydroxyd, og ekstrahert med methylenklorid. Etter at den organiske fase var.tørket over kaliumcarbonat og løsningsmidlet fjernet, ble det erholdt 15,9 g (96 % teoretisk) av 3-dimethylamino-2-(4-klor-fenyl)-benzo(b)thiofen som gule krystaller med sm. 114 - 116° C (ethanol).

Fremstilling av utgangsmaterialet:

29,5 g (0,103 mol) 3-formamido-2-(4'-klor-fenyl)-benzo(b)thiofen med 300 ml saltsyre på 25 % ble kokt under til- bakeløpsk j-øling og omrøring i 10 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt over i vann, gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med methylenklorid. Ved fordampning av den organiske fase tørket over kaliumcarbonat, og omkrystallisering av residuet i aceton ble det erholdt 19,9 g (73 % teoretisk) av 3-amino-2-(4-klorfenyl)-benzo(b)thiofen som gule krystaller med smeltepunkt 152 - 154° C (benzen).

Eksempel 2 2 3-bis(2-klor-ethyl)-amino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

620 g (6,6 mol) kloreddiksyre tilsatt til 1,5 liter absolutt benzen, og under omrøring og avkjøling ble 75,6 g (2 mol) natriumborhydrid tilsatt i porsjoner tilstrekkelig langsomt for at temperaturen ikke overskred 20° C. Etter tilsetning av 45,1 g (0,2 mol) 3-amino-2-fenyl-benzo(b)thiofen ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 30 minutter. Den fremdeles varme reaksjonsblanding ble blandet under omrøring med 1,5 liter vann og nøytralisert med natriumcarbonat. Ved fordampning av den organiske fase tørket over kaliumcarbonat, og omkrystallisering av residuet i- ethanol ble det erholdt 49,6 g (71 % teoretisk) av 3-bis-(2-klor-ethyl)-amino-2-fenyl-benzo(b)thiofen som farveløse nåler med smeltepunkt 108 - 110° C.

Eksempel 2 3 3-(4-methylpiperazino)-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En løsning av 3,5 g (10 mmol) av forbindelsen fremstilt ' i eksempel 2 2 i 2 0 ml absolutt tetrahydrofuran ble anbragt i en autoklav og avkjølt til -60° C. Etter tilsetning av ca. 3 g (ca. 100 mmol) .meth<y>lamin som først var blitt gjort flytende ved avkjøling, ble reaksjonskaret lukket og oppvarmet til 100° C i 90 timer. Etter blanding med vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med ether, den organiske fase ble tørket over kaliumcarbonat og fordampet hvorved det ble erholdt 3,(4-methylpipera-zino) -2-f enyl-benzo (b) thiof en i form av et urent oljeaktig produkt. Ved triturering med methanol ble det erholdt 2,05 g (67 % av teoretisk) av beige krystaller som smeltet ved 119 - 121° C (methanol).

Eksempel 24 3-(4-benzylpiperazino)-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En blanding av 40,0 g (0,114 mol) av forbindelsen ifølge eksempel 22, 40 g (0,374 mol) benzylamin og 60 ml difenylether ble oppvarmet til 160° C under omrøring i 7 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fordelt mellom kloroform og vann og den organiske fase ble tørket over kaliumcarbonat og grundig konsentrert. Basen av hydrokloridet dannet ved innvirkning av hydroklorgass og filtrering ble frigitt, hvorved det ble erholdt 32,4 g (74 % teoretisk) av 3-(4-benzylpiperazino)-2-fenyl-benzo-(b)thiofen som farveløse nåler med smeltepunkt 121 - 123° C (ethanol-aceton).

Eksempel 2 5 3-(4-ethoxycarbonylpiperazino)-2-feny1-benzo(b) -

thiofen

En løsning ved 70° C av 26,7 g (69,5 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 24 i 270 ml absolutt benzen ble dråpevis helt over i.15,1 g (0,139 mol) ethylklorformiat i 60 ml absolutt benzen i løpet av 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 4 timer. Ved fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble det erholdt 3-(4-ethoxy-carbonylpiperazino) -2-f enyl-benzo (b) thiof en i form av et urent oljeaktig produkt. Dette ble triturert med petroleumether hvorved det ble erholdt 24,5 g (96 % teoretisk) av farveløse krystaller med smeltepunkt 115 - 116° C (methanol).

Eksempel 26 3-(piperazino)-2-fenyl-benzo(b)thiofen

16,2 g (44 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 25,

16 g kaliumhydroxyd og 20 ml ethanol ble oppvarmet i 2,5 timer til en temperatur på ca. 120° C med leilighetsvis omrøring. Etter avkjøling ble blandingen helt over i vann og sentrifugert. Ethanolløsningen av den faste bestanddel ble fortynnet med methylenklorid, den organiske fase ble fraskilt og tørket over kaliumcarbonat hvorved det ble erholdt 3-piperazino-2-fenyl-benzo (b) thiof en i form av et urent oljeaktig produkt. Dette produkt ble omkrystallisert ved triturering med petroleumether under dannelse av 11,9 g (92 % teoretisk) av farveløse krystaller.

Eksempel 2 7 3-(4-acetylpiperazino)-2-fenyl-benzo(b)thiofen

6,15 g (60 mmol) eddiksyreanhydrid ble blandet med en

løsning av 11,8 g (40 mmol) 3-piperazin-2-fenyl-benzo(b)thiofen i 50 ml methylenklorid og fikk stå i 2 timer ved omgivende temperatur. Etter vasking med fortynnet ammoniakk ble den organiske fase tørket over natriumsulfat og fordampet. Det ble erholdt 13,2 g (98 % teoretisk) farveløse nåler med smeltepunkt 167 - 169° C (CC14).

Eksempel 2 8 3-(4-methylpiperazino)-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En blanding av 7,0 g (24 mmol) 3-(piperazino)-2-fenyl-benzo (b) thiof en , 3,5 ml 35 %-ig formalin (41 mmol) og 3,5 ml maursyre ved 98 - 100 % (92 mmol) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt over i vann, gjort alkalisk med ammoniakk og ekstrahert med methylenklorid. Ved fordampning av den organiske fase og tørking over kaliumcarbonat, ble det erholdt 7,2 g (98 % teoretisk) av 3,(4'-methylpiperazino)-2-fenyl-benzo(b)thiofen som beige krystaller med smeltepunkt 118 - 120° C (methanol).

Eksempel 29 3-dimethylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

En løsning av 14,4 g (53 mmol) dimethylamid av a-fenylthiofenyleddiksyre, 24,5 ml (160 mmol) P0C13i 250 ml absolutt toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Etter blanding med vann ble reaksjonsblandingen nøytralisert med ammoniakk og den organiske fase ble tørket over en blanding av kaliumcarbonat og aktivert benkull og fordampet. Det ble erholdt 3-dimethylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt som ved triturering med methanol ga 11,1 g (83 % teoretisk) av farveløse staver med smeltepunkt 84 - 85° C (methanol).

Fremstilling av utgangsmaterialet:

24,5 g (0,1 mol) a-fenylthio-fenylsyre og 25 ral (0,34 mol) S0C12ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter at overskuddet av S0C12 var blitt fjernet, ble det urene syreklorid løst i 200 ml dioxan, og under omrøring og avkjøling ble 52 ml (0,4 mol) av en vandig løsning av 40 % dimethylamin dråpevis tilsatt.

Etter fortynning med vann ble blandingen ekstrahert med methylenklorid. Ved fordampning av den organiske fase og tørkning over natriumsulfat, ble det erholdt 26,2 g (96 % teoretisk) av N,N-dimethyl-(a-fenylthio-a-fenyl)-acetamid som farve-løse plater med smeltepunkt 109 - 111° C (benzen/petroleumether).

Eksempel 30 5-klor-3-piperidino-2-fenyl-benzo(b)-thiofen

En løsning av 16,5 g (47 mmol) N-[(a-4-klor-fenylthio)-fenylacetyl]-piperidin og 13 ml (142 mmol) P0C13i 200 ml absolutt toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Etter blanding med'vann, ble reaksjonsblandingen nøytralisert med ammoniakk og den organiske fase ble tørket over en blanding av kaliumcarbonat og aktivert benkull og fordampet. Det ble erholdt 14,4 g (74 % teoretisk) av 5-klor-3-dimethylaminb-2-fenyl-benzo (b)thiofen som gule staver med sm.p. 115 - 116° C (ethanol).

Fremstilling av utgangsmaterialet: 20 g (72 mmol) a-(4-klorfenylthio)-fenyleddiksyre og 20 ml (280 mmol) S0C12ble kokt under tilbakeløpsk jøling i 3 timer. Etter, at overskudd av SOCI2var blitt fjernet, ble det urene syreklorid løst i 100 ml .dioxan, og under omrøring og avkjøling ble 21,2 ml (290 mmol) piperidin dråpevis tilsatt. Etter fortynning i vann, ble blandingen ekstrahert med methylenklorid. Ved fordampning av den organiske fase og tørking over natriumsulfat, ble det erholdt 22,6 g (91 % teoretisk) av piperidiniumsaltet av a-(4-klorfenyl-thio)-f enyleddiksyre som farveløse staver med smlp. 125 - 126° C (benzen/petroleumether).

Eksempel 31 3-dimethylamino-2-(4-klorfenyl)-benzo(b)thiofen

En løsning av 15,3 g (50 mmol) dimethylamid av a-fenylthio-p-klor-fenyleddiksyre (farveløse staver i en blanding av petroleumether og benzen med sm.p. 81 - 83° C) og 23,0 g (150 mmol) P0C13i 160 ml klorbenzen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Ved den behandling lik den som er beskrevet i eksempel 29 ble 3-dimethylamino-2-(4-klor-fenyl)-benzo(b)thiofen erholdt i form av et urent oljeaktig produkt som krystalliserte etter triturering med ethanol. Det ble erholdt 11,1 g (77 % teoretisk) av gule staver med sm.p. 114 - 116° C (ethanol).

Eksempel 32 3-(4-methyl-piperazino)-2-fenyl-benzo(b)thiofen

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 31 ut fra 1-methyl-4-(a-fenylthioacetyl)-piperazinsyre (T.C. ASTHANA and Coll.l.c.) og en reaksjonstid på 3 timer, ble det erholdt 63 %

av teoretisk, av beige krystaller med sm.p. 119 - 121° C (methanol) .

Eksempel 3 3 hydroklorid av 3-diethylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 31 ut fra N,N-diethyl-(a-fenyl-a-fenylthio)-acetamid (T.C. ASTHANA and Coll., l.c.), og en reaksjonstid på 7 timer. Det urene oljeaktige produkt bestående av basen ble løst i en. lik mengde av kloroform og-omdannet til hydrokloridet ved innvirkning av hydroklorgass. Hydrokloridet krystalliserte etter tilsetning av ether, hvorved det ble erholdt 81 % teoretisk av hydrokloridet av 3-dimethyl-amino-2-fenylbenzo(b)thiofen som farveløse prismer i ethanol-ether, spaltning fra 178° C (i forseglet rør).

Eksempel 34 hydroklorid av 3-(pyrrolidino)-2-fenyl-benzo(b)-thiofen

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 3 3 ut fra N-(a-fenyl-a-fenyl-thioacetyl)-pyrrolidin (T.C. ASTHANA and Coll, l.c.), og en reaksjonstid på 2 timer. 66 % teoretisk av farve-løse nåler i en blanding av ethanol og ether ble erholdt, og med spaltning fra 166° C (i forseglet rør).

Eksempel 35 hydroklorid av 3-(piperidino)-2-fenyl-benzo(b)-thiofen

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 2 9 ut fra N-(a-fenylthioacetyl)-piperidin (T.C. ASTHANA and Coll, l.c.) og

en reaksjonstid på 10 timer. Produktet ble omdannet til hydrokloridet på samme måte som beskrevet i eksempel 33 og det ble erholdt 59 % av teoretisk av gule krystaller i en blanding av ethanol og ether, spaltning fra 160° C (i forseglet rør)

Eksempel 36 5-klor-3-dimethylamino-2-fenylbenzo(b)thiofen

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 31 ut fra N,N-dimethyl-[a-(4-klor-fenylthio)-a-fenyl]-acetamid (farveløse staver i en blanding av benzen og petroleumether, sm.p. 114 - 116°C) og en reaksjonstid på 3 timer, ble det erholdt 60 % teoretisk av farveløse staver med sm.p. 79 - 81°C (methanol).

Eksempel 37 hydroklorid av 2-(4-klorfenyl)-3-diethylamino-benzo(b)thiofen

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 3 3 ut fra N,N-diethyl-(a-fenylthio)-a-(4-klorfenyl)acetamid (farveløse staver i methanol, sm.p. 82 - 83° C), og en reaksjonstid på 8 timer. 75 % av teoretisk av beige krystaller i en blanding av methanol og ether ble erholdt, spaltning fra 120° C (i forseglet rør).

Eksempel 38 2-(4-klorfenyl)-3-di-n-butylaminobenzo(b)thiofen

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 31 ut fra N,N-di-(n-butyl)-[a-fenylthio-a-(4-klorfenyl]-acetamid (gul olje kokende mellom 180 og 185° C ved 0,05 torr). Reaksjonstiden var 9 timer. 50 % av teoretisk av farveløse prismer som smelter mellom 48 og 50° C (methanol) ble erholdt.

Eksempel 3 9 3-dimethylamino-2-(4-methoxyfenyl)-benzo(b)thiofen

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 31 ut fra N,N-dimethyl-[a-fenylthio-a-(4-methoxy)-fenyl]-acetamid (farveløse nåler i benzen og petroleumether, sm.p. 60 - 61° C). Reaksjonstiden var 3 timer. 45 % teoretisk av farveløse krystaller med smeltepunkt mellom 163 og 165° C (acetat) ble erholdt.

Eksempel 40 3-dimethylamino-5-methyl-2-fenyl-benzo(b)thiofen

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 31 ut fra N,N-dimethyl-a-(4-methylfenylthio)-a-fenylacetamid (farveløse krystaller i cyclohexan. sm.p. 99 - 102° C). Reaksjonstiden var 5 timer. 61. % teoretisk av farveløse nåler med sm.p. 89 - 92° C (ethanol) ble erholdt.

Eksempel 41 3-dimethylamino-5-methylthio-2-fenyl-benzo(b)thiofen

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 31 ut fra N,N-dimethyl-[2-(4-methylthio)-fenylthio]-a-fenylacetamid (urent produkt anvendt for cyklisering). Reaksjonstiden var 25 timer. 42 % teoretisk'av svakt gule krystaller som smeltet mellom 87 og 89° C (methanol) ble erholdt.

Eksempel 42 3-(N-butyl-N-methylamino)-2-(4-methoxyfenyl)-benzo-(b)thiofen

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 31 ut fra N-butyl-N-methyl-[a-fenylthio-a-(4-methoxyfenyl)]-acetamid (urent

produkt anvendt for cyklisering). Reaksjonstiden var 3 timer.

45 % teoretisk av beige krystaller med sm.p. 61 - 62° C (methanol) ble erholdt.

Eksempel 43 2-fenyl-3-fenylamino-benzo(b)thiofen

En blanding av 9,6 g (30 mmol) av anilidet av a-fenylthiofenyleddiksyre (farveløse nåler i en blanding av ben-

zen og petroleumether, sm.p. 142 - 143° C), 70 ml absolutt toluen og 30,0 g (211 mmol) fosforsyreanhydrid ble omrørt ved 100° C i 8 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i is, gjort alkalisk ved konsentrert ammoniakk og ekstrahert med methylenklorid. Ved tørking over natriumsulfat og fordampning av den organiske fase, ble det erholdt 8,9 g (98,4 % teoretisk) av urent produkt som ble omkrystallisert i ethanol. Det ble erholdt 5,7 g (64 % teoretisk) av gule krystaller med sm.p. 150 - 151° C (ethanol).

Eksempel 4 4 2-fenyl-3-fenylamino-benzo(b)thiofen

3,0 g av anilidet av fenylthio-fenyleddiksyre (farve-løse nåler i en blanding av benzen og petroleumether og med sm.p. 142 - 143° C) i 130 g polyfosforsyre ble oppvarmet til 100° C i 19 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i vann, gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstrahert med methylenklorid. Ved tørking over natriumsulfat og fordampning av methylenkloridekstraktene, ble 1,7 g (60,0 % teoretisk) av en gul olje erholdt som ble omkrystallisert i ethanol. 1,5 g (45 % teoretisk) av gule krystaller med sm.p. 150 - 151° C (ethanol)

ble erholdt.

Eksempel 4 5 5-brom-2-fenyl-3-(4-benzylpiperazino)-benzo(b)-thiofen

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 31 ut fra N<1->benzyl-piperazid av a-(4-bromfenylthio)-fenyleddiksyre (farve-løse krystaller i methanol, sm.p. 115 - 117° C). Reaksjonstiden var 40 timer. 87,2 % teoretisk av farveløse nåler med sm.p.

156 - 157° C (methanol) ble erholdt.

Eksempel 46 2-(4-klorfenyl)-3-morfplino-benzo(b)thiofen

Man gikk frem som beskrevet i eksempel 31 ut fra N-[ (a-f enylthio-) - a- ( 4-klorf enyl) -ethyl] -morf ol in (farveløse prismer i en blanding av benzen og petroleumether, sm.p. 118 - 119° C). Reaksjonstiden var 3,5 timer. 57 % av teoretisk av. beige krystaller med sm.p. 140 - 141° C (ethanol-benzen) ble erholdt.

Eksempel 47 3-dibenzylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

40,2 g (0,33 mol) benzoesyre ble tilsatt til 100 ml absolutt benzen, og under avkjøling og omrøring ble 3,78 g (0,1 mol) natriumborhydrid tilsatt i porsjoner tilstrekkelig langsomt for at temperaturen ikke overskred 20° C. Etter tilsetning av 6,3 g (20 mmol) 3-benzylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 60 minutter. Den fremdeles varme reaksjonsblanding ble under omrøring tilsatt 1/2 liter vann og ble nøytralisert med ammoniakk. Ved fordampning av den organiske fase og tørking over kaliumcarbonat og omkrystallisering av residuet i ethanol, ble det erholdt 5,1 g (41 % teoretisk) av 3-dibenzylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen som farve-løse krystaller med sm.p. 98 - 100° C.

Fremstilling av utgangsmaterialet: En løsning av 15,0 g (67 mmol) 3-amino-2-fenyl-benzo(b)thiofen og 7,8 g (74 mmol) frisk destillert benzaldehyd i 50 ml benzen ble kokt under til-bakeløpsk jøling i 10 timer med en vannfelle. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med benzen, overskudd av benzaldehyd ble fjernet ved omrøring med en løsning av natriumbisulfit, den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og fordampet. Det ble erholdt 3-benzylidenamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt som krystalliserte ved triturering med methanol. 19,0 g (91 % teoretisk) av gule krystaller med sm.p. 92 - 93° C (ethanol) ble erholdt. 9,6 g (31 mmol) av denne Schiff-base og 12 g (0,32 mol) natriumborhydrid i 300 ml absolutt ethanol ble kokt under tilbake løpskjøling og omrøring i 25 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med vann og ekstrahert med ether. Ved fordampning av den organiske fase og tørking over kaliumcarbonat, ble 3-benzylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen erholdt i form av et urent oljeaktig produkt som krystalliserte ved triturering'med methanol. 9,0 g (92 % teoretisk) av farve-løse krystaller med sm.p. 52 - 53° C (methanol). ble erholdt.

Eksempel 48 3-dimethylamino-4-fenyl-benzo(b)thiofen

Ved omsetning av 3-methylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen med dimethylsulfat, ble 4,8 g (20 mmol) 3-methylamino-2-fenyl-benzo (b) thiof en med 30 ml dimethylsulfat oppvarmet til 110° C under omrøring i 10 timer. Etter tilsetning av 100 ml natriumhydroxyd på 20 % ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer for å ødelegge overskudd av dimethylsulfat. Den avkjølte reaksjonsblanding ble ekstrahert med ether og den organiske fase ble tørket over kaliumcarbonat og fordampet under dannelse av 3-dimethylamino-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktig produkt som krystalliserte ved triturering med methanol. Det ble erholdt 4,0 g (79 % teoretisk) av gule staver med smeltepunkt 85 - 86° C (methanol).

Eksempel 4 9 3-dibehzylamino-2-fenyl-benzo(b)tyiofen fra 3-benzylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen

6,3 g (20 mmol) 3-benzylamino-2-fenyl-benzo(b)thiofen ble kokt under tilbakeløpskjøling og omrøring i 15 timer sammen med 4,0 g (23 mmol) benzylbromid-, 4,0 g (29 mmol) kaliumcarbonat og 0,5 g (3,3 mmol) natriumjodid i 60 ml absolutt kloroform. Etter avkjøling ble blandingen helt over i vann, den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann. Ved tørking over kaliumcarbonat og fjerning av løsningsmidlet ble det erholdt 3-benzyl-amino-2-fenyl-benzo(b)thiofen i form av et urent oljeaktiv produkt som krystalliserte .ved triturering med ethanol. Det ble erholdt 5,1 g (63 % teoretisk) av farveløse krystaller med sm.p.

97 - 100° C (ethanol).

Eksempel 50 N-methyl-2-fenyl-benzo(b)thiofen-3-amin-hydroklorid

En blanding av 12,9 g (50 mmol) a-fenylthio-fenyleddiksyre-methylamid (farveløse fine nåler fra benzen, sm.p.

138 - 140° C) og 50 g (350 mmol).P205ble i 250 ml absolutt toluen kokt under tilbakeløpskjøling i 7 timer .og under omrøring. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i isvann, gjort alkalisk med konsentrert ammoniakk og ekstrahert med methylenklorid. Tørking over kaliumcarbonat og inndampning av den organiske fase ga et oljeaktig urent produkt som ble tatt opp i litt kloroform og overført til hydrokloridet med HCl-gass. Det ble erholdt 9,0 g (66 % teoretisk) N-methyl-2-fenyl-genzo(b)thiofen-

3-amin-hydroklorid som farveløse krystaller fra ethanol/ether og med spaltning fra 198° C (i forseglet rør).

Eksempel 51 5-klor-N-methyl-2-fenyl-benzo(b)thiofen-3-amin-hydroklorid Tilsvarende eksempel 19 ble det fra a-(4-klorfenyl-thio) -f enyleddiksyre-methylamid (farveløse prismer fra methanol, sm.p. 149 - 151° C) og en reaksjonstid på 4 timer erholdt farve-løse krystaller fra ethanol med spaltningspunkt på 218° C (i forseglet rør) .

Eksempel 52 N-ethyl-2-fenyl-benzo(b)thiofen-3-amin-hydroklorid

Analogt med eksempel 19 ble det fra a-fenylthio-fenyleddiksyre-ethylamid (farveløse nåler fra benzen/petrolether, sm.p. 118 - 120° C) og en reaksjonstid på 6 timer, erholdt 71 % teoretisk av farveløse nåler fra ethanol, spaltning fra 205° C

(i forseglede rør).

Resultatene av de toksikologiske og farmakologiske tester som er oppført i det etterfølgende viser den høye toleranse og de høye aktiviteter til derivatene ifølge oppfinnelsen, i særdeleshet lipidnedsettende og cholesterolnedsettende aktivitet .

Målet med oppfinnelsen er følgelig også et legemiddel som i særdeleshet har lipidnedsettende og cholesterolnedsettende aktivitet, hvilket er kjennetegnet ved at det inneholder som aktiv bestanddel en forbindelse av formel I eller et' farmasøy-tisk forenlig syreaddisjonssalt eller kvartært ammoniumderivat av et derivat av formel I.

Toksikologisk undersøkelse

Denne undersøkelse har åpenbaret den lave toksisitet av derivatene ifølge oppfinnelsen.

Akutt toksisitet ble bestemt oralt på rotter og mus ved metoden ifølge Miller and Taintér: LD^q/24 timer/kg kropps-vekt er ca. 4 g for alle derivatene.

Subakutt toksisitet ved den orale metode ble undersøkt i 3 og 6 uker på rotter og i 4 uker på hunner. Forsøkene angikk en studie over vekst og vektadferd, mat og vannbehov, hematolo- giske og biokjemiske undersøkelser, makroskopiske (vekt og tilstand av organer) og mikroskopisk (histopatologisk) undersøkelse etter død.

Disse forsøk viste at derivatene ifølge oppfinnelsen ble tolerert meget godt ved de forskjellige tester.

Farmakologisk undersøkelse

Disse forsøk som viste den tydelige cholesterolnedsettende og lipidnedsettende virkning til forbindelsene ifølge oppfinnelsen, ble utført etter to metoder.

1 Forsøk utført på kaniner

Dyrene ble oppdelt i flere grupper på 15 dyr og ble f6ret med f6r anriket med cholesterol (1 %). Gruppe A tjente som kontrollgruppe og ble ikke behandlet, de andre grupper mottok også de derivater som ble testet i en dose på 100 mg/kg, administrert oralt, og suspendert i en vandig løsning av gummi-arabicum til 5 %. På den første forsøksdag og deretter hver 15. dag i 75 dager ble biologiske undersøkelser utført på alle dyrene, under hvilke de forskjellige parametre som bevirker dyslipe-mia ble målt: total cholesterol (T), forestret cholesterol (E), fri cholesterol (L), forestringsforhold (E/T), Kunkel-Phenol-test. (Kl), Kunkel-fenoltest (K2), Burstein dextrantest (B) og serumlipider (LS).

Ved slutten av testen ble alle dyrene avlivet og en autopsy ble utført. En makroskopisk undersøkelse ble deretter utført på lever og aorta og en markering på fra 0 til 3 ble gitt med hensyn til mengden av fettinfiltrasjoner i leveren og fra 0 til 4 vedrørende intensiteten av aortiske åreforkalkningslesjo-ner .

Resultatene for de mest aktive derivater og som representerer midlere verdier innen hver gruppe er angitt i de etter-følgende tabeller:

2 Forsøk på rotter

Forsøkene ble utført i henhold til propyl-thiouracil-testen (RANNEY & COLL., J.PHARMOCOL. Ecper. Therap. 1963, 142, 132 - 136). Propyltyiouracilet administrert" til fullvoksne rotter har den egenskap at den gjør de hypercholesterolemiske. Plasmakonsentrasjonen av cholesteroløker med ca. 15 % under disse betingelser. Forsøkene ble utført på forskjellige grupper av rotter, kontrollgrupper som mottok bare propylthiouracil og de andre behandledd. grupper mottok også komposisjonene ifølge oppfinnelsen ved en oral dose på 100 mg/kg.

På den lite dag av forsøket, ble blodprøver tatt og fri cholesterol og total cholesterol ble bestemt. Det ble fastslått at i de behandlede dyr var cholesterolkbnsentrasjonen betydelig redusert i forhold til kontrolldyrene.

Resultatene er oppført i den følgende tabell:

Resultatene har på den ene side vist den høye toleranse for derivatene ifølge oppfinnelsen og på den annen side deres cholesterolnedsettende og lipidnedsettende virkning.

Komposisjonene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt i form av tabletter, sukker-belagte tabletter, kapsler, drops eller syruper. Komposisjonene kan også administreres rectalt i form av stikkpiller og for parenteral administrering i form av en injiserbar løsning.

Hver eneste dose inneholder fortrinnsvis fra 0,050 g til 0,500 g aktiv bestanddel. Den daglige administrerte dose kan variere fra 0 ,050 til 1,'5 g aktiv bestanddel.

Enkelte farmasøytiske formuleringer av komposisjonene ifølge oppfinnelsen er angitt i det etterfølgende:

1. TABLETTER

derivat nr. 29 - 0,100 g

eksipient: hvetestivelse, talkum, pbtetstivelse magnesiumstearat

2. SUKKER- BELAGTE TABLETTER,

derivat nr. 37 - 0,100 g

eksipient: lactose, maisstivelse, magnesiumstearat, ethylacetat,

hvitt voks, renset vann, gummi arabicum, tartrazingul, colloidal silica, sukker, talkum.

3. KAPSLER

derivat nr. 42 - 0,150 g

eksipient: magnesiumstearat, talkum

4. STIKKPILLER

derivat hr. 19 - 0,100 g

eksipient: semi-syntetiske triglycerider.

5. INJISERBAR LØSNING

derivat nr. 24 - 0,075 g

eksipient: isotonisk løsning.

Grunnet dets cholesterolnedsettende og lipidnedsettende egenskaper er medikamentet ifølge oppfinnelsen anvendbart innen terapien.

Det normaliserer blodkonsentrasjonene av cholesterol og lipider ved å regulere metabolismen av disse og således be-skytter effektivt organismen mot vasculære angrep av arhtoro-sclerose såvel som komplikasjoner ved cerebral eller perifer grad.

Aktiviteten er fastslått i heterogen hyperlipidemia slik som hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperlipide mia og kliniske manifestasjoner av atherosclerose-sykdommer slik som coronaritis, myocardial infarkt, cerebral vascular svekkelse, arteritis i baklemmene, arterial hypertension.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzo(b)thiofener av formel:

hvori X 1 til X 9 som er like eller forskjellige, er hydrogen, alkyl med opp til 3 carbonatomer, klor, brom, methoxy eller methylthio, R"*" er hydrogen, alkyl med opp til 8 carbonatomer og eventuelt klorert, bromert eller methoxylert, fenyl eventuelt klorert eller methoxylert, aralkyl med opp til 9 carbonatomer og eventuelt klorert eller methoxylert på fenylkjernen, R 2 er hydrogen, fenyl, benzyl eller et radikal av formelen:

hvori A er to hydrogenatomer eller et oxygenatom og E kan ha 1 13 samme betydning som R , idet betydningene antatt av R og R er 1 2 uavhengige av hverandre, eller R og R sammen kan danne radikalet av en Schiff-base av formelen:

hvori R 4 ikke er hydrogen, men ellers kan ha samme betydning som3 R eller gruppen

danner radikalet av et heterocyklisk sekundært amin, som når det gjelder piperazin, hensiktsmessig kan være substituert på det andre nitrogenatom med en alkylgruppe opp til 6 carbonatomer, med en alifatisk eller aromatisk acyl med opp til 8 carbonatomer, med en eventuelt klorert eller methoxylert fenyl eller en aralkyl som eventuelt kan være klorert eller methoxylert på fenylkjernen, med opp til 9 carbonatomer, karakterisert ved ata) omsetning av 2-fenyl-thioindoxylderivater av formelen:

hvori X 1 til X 9 har de ovenfor angitte betydninger med forbindelser av formelen:

hvori R 5 og R 6 ikke sammen representerer radikalet av en Schiff-5 16 2 base, men hvor ellers R svarer til R og R saverr til R eller gruppen:

har samme betydning som gruppen

med fjerning av vann, hensiktsmessig ved tilsetning av enkel carboxylsyre og/eller katalysator slik som Lewis-syrer, under dannelse av forbindelser av formel I hvori R 1 og R 2 eller gruppen

har betydningen for R <5> og R6 eller av

av formel V, eller b) acylering eller aikylering på kjent måte av primære eller sekundære aminer av formel:

19 1 hvori X til X og R har samme betydning som angitt i formel I, for eksempel ved hjelp av alkylering eller.acyleringsmidler av formelen:

hvori R 2har samme betydning som angitt.i formel I og Z er en labil gruppe som tillater nucleofil ombytting, under dannelse av forbindelser av formel I hvori R 1 og R 2 ikke sammen representerer radikalet av en Schiff-base og gruppen R<1> -N ikke representerer radikalet av et heterocyklisk sekun- R2 12 dært amin, men hvor ellers R og R har samme betydning som angitt for formel I, ellerc) omdannelse av forbindelser som er acylert ved nitrogenet, og av formel:

1 9 1 hvori X til X og R har samme betydninger som angitt i formel I og R 3 har samme betydning som angitt for formel II, enten ved hydrolyse under dannelse av forbindelser av formel VI, eller ved reduksjon med LiAlH4 under dannelse av forbindelser av formel:

1 9 1 3 hvori X til X , R og R har samme betydninger som angitt for formel VIII, ellerd) dannelse fra primære eller sekundære aminer av formel VI ved innvirkning av NaBH^ og carboxylsyrer av formel:

hvor R 3 har samme betydning som angitt i formel II, enten hvor R ikke er hydrogen, forbindelser av formel IX hvori R <1> ikke er hydrogen, eller hvor R er hydrogen, fortrinnsvis forbindelser av formel:

1 9 3 hvori X til X og R har samme betydninger som angitt i formel VIII, ellere) omsetning av forbindelser av formel:

hvori X 1 til X 9 har samme betydninger som angitt i formel I, med primære aminer av formel:

hvori R 7 er hydrogen, lavere alkyl med opp til 6 carbonatomer, fenyl eventuelt klorert eller methoxylert, eller aralkyl med maksimalt 9 carbonatomer og eventuelt klorert eller methoxylert på fenylkjernen, under dannelse av forbindelser av formel:

1 9 hvori- X til X har samme betydninger som angitt i formel I, 8 7 og R har samme betydning som R i formel XIII, eller f) omdannelse av forbindelser av formel XIV hvori R er benzylradikalet, ved debenzylering til forbindelser av formel XIV hvori R 8= H, som i sin tur ved hensiktsmessig innvirkning av onvensjonell acylering-, alkylerings- eller aralkyleringsmidler, omdannes til forbindelser av formel XIV hvori R 8er acyl, alkyl eller aralkyl, ellerg) omsetning av primære aminer av formel VI hvori R" <1> " er lik H med aldehyder av formel:

hvori R 4har samme betydning som angitt i formel III, under dannelse av Schiff-baser av formel:

19 4 hvori X til X og R har samme betydninger som angitt i formel I og III, som i sin tur, hensiktsmessig ved reduksjon eller hydrogenering, spesielt ved innvirkning av komplekst hydrid, i særdeleshet NaBH., kan omdannes til forbindelser av formel IX 13 3 hvori R er hydrogen og R ikke samtidig er hydrogen, dvs. R R <4> , ellerh) omdannelse av amider av formel:

18 1 hvori R og R er lik eller forskjellig og R har samme betydning som angitt i formel I, mens R g ikke er acyl, men ellers har samme betydning som R 2 i formel I, gruppen

har samråe betydning som gruppen

i formel I, ved innvirkning av et cykliseringsmiddel slik som P2 °5 exxer polyfosforsyre, til forbindelser av formel I eller deres salter, 12 18 hvori R og R har samme betydning som R og R i formel XVII, eller i hvilken gruppen

har de betydninger som er angitt ■ i formel I, og eventuelt omdannelse av de basiske forbindelser til salter ved omsetning med en syre på kjent måte.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av benzo(b)thiofener 16 8 ifølge krav 1, karakterisert ved at X , X , X og 9 X er hydrogen.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av benzo(b)thiofener ifølge krav 1, karakterisert ved at alle X er hydrogen.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av benzo(b)thiofener 13 4 ifølge krav 1, karakterisert ved at X , X , X , X^, X^ , X^ og X <9> er hydrogen og R1 og R <2> er lavere alkyl med opp til 5 carbonatomer.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av benzo(b)thiofener 1 2 ifølge krav 1, karakterisert ved at R og R danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en piperidinogruppe.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av benzo(b)thiofener ifølge krav 1, karakterisert ved at X <x> ikke er 4 hydrogen når X ikke er hydrogen.