NO780040L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye piperidinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye piperidinderivaterInfo
- Publication number
- NO780040L NO780040L NO780040A NO780040A NO780040L NO 780040 L NO780040 L NO 780040L NO 780040 A NO780040 A NO 780040A NO 780040 A NO780040 A NO 780040A NO 780040 L NO780040 L NO 780040L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piperidine
- diphenylmethylene
- hydroxybenzyl
- formula
- compound according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye piperidinderivater og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, såvel som fremgangsmåte for fremstilling av disse nye piperidinderivater. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske komposisjoner inneholdende de nye forbindelser og/eller deres salter og terapeutisk bruk derav.
De nye piperidinderivater ifølge oppfinnelsen er 4-difenylmethylen-hydroxybenzyl-piperidiner av generell formel:
hvori A^, A3°9A4'som ^afl være like eller forskjellige, er hydrogen eller halogenatomer, eller halomethyl, alkyl eller alkoxy-radikaler, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
I foretrukne forbindelser ifølge' oppfinnelsen er sym-bolene A^, A2, A3og A^, som kan være like eller forskjellige, hydrogen, klor eller fluoratomer eller trifluormethylradikaler eller alkyl eller alkoxy-radikaler inneholdende opp til 4 carbon-atomer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen i form av de frie baser eller salter med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer, har verdifulle farmakologiske egenskaper. De har en meget fordelaktig virkning på det cerebrale, perifere og koronare sirkulasjonssystem. I tillegg er de aktive på sentral-nervesystemet .
De nye forbindelser av generell formel (I) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved flere kjente kjemiske metoder, som
kan illustreres ved følgende tre ikke-begrensende eksempler:
1) Et 4-difenylmethylenpiperidin av generell formel:
hvori A^, A2, og A^har de ovenfor angitte betydninger, konden-seres med en benzylforbindelse av generell formel: hvori X er halogenatom eller en ekvivalent reaktiv gruppe, og A^er en beskyttende gruppe for hydroxylgruppen som lett kan fjernes ved hydrolyse, f.eks. et benzoylradikal, i nærvær av en syreakseptor og i oppløsning i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. xylen, hvorefter det således erholdte l,benzyl-4-difenylmethylenpiperidin av generell formel: hvor A^, A^, A^, A^og A,- har de ovenfor angitte betydninger, derefter underkastes hydrolyse. 2) Et a,a-difenyl-4-pyridinmethanol av generell formel hvori A^, A2, A^og A^har de ovenfor angitte betydninger, konden-seres med en benzylforbindelse av generell formel hvori X og A^har de ovenfor angitte betydninger, hvorefter den således erholdte forbindelse l-benzyl-4-(a-hydroxy-difenylmethyl)-pyridinium av generell formel hvori A^, A2/A^, , A^og X har de ovenfor angitte betydninger, reduseres katalytisk, hvorefter den tilsvarende 1-benzyl-a,a-di-"fenyl-4-piperidinmethanol av generell formel hvor A^, A^ i A-j, A^ og A<- har de ovenfor angitte betydninger, dehydratiseres med et dehydratiseringsmiddel, f.eks. vannfritt hydrogenklorid i alkoholisk oppløsning, og at det resulterende 1-benzyl-4-difenylmethylen-piperadin av generell formel
hvori A-^, K^, A^, A^og Aj. har de ovenfor angitte betydninger, tilslutt underkastes hydrolyse.
3) Et 4-difenylmethylen-piperidin av generell formel
hvori A^, A^, A^og A^har de ovenfor angitte betydninger, kon-denseres med et hydroxybenzaldehyd i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. ethanol, i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen. Utgangsmaterialene av formel II kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.242.169 ved reduksjon av en a,a-difenyl-4-pyridinmethanol av formel hvori A^, A2/ A^ og A^har de ovenfor angitte betydninger, under dannelse av en a,a-difenyl-4-piperidin-methanol av formelen
hvori A-j^ A2fA3oi3 A4har de ovenfor angitte betydninger, efter-fulgt av dehydratisering under dannelse av den ønskede forbindelse av formel II.
Benzoyloxybenzylbromidene av formel III (X = brom; A^benzoyl) kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av J.H. Barnes et al. (J. Chem. Soc. 1953, 773).
Det skal forståes at hver av de nye forbindelser iføl-ge oppfinnelsen kan fremstilles ved en hvilken som helst av de ovenfor angitte metoder eller ved ekvivalenter derav..
Foreliggende oppfinnelse angår ennvidere farmasøytiske komposisjoner omfattende minst én av de nye forbindelser i blanding med en fast eller flytende farmasøytisk fortynner eller bærer .
De efterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen: Fremstilling av 4-difenylmethylen-piperidin-utgangsforbindelser av formel II ' [ ■ •
Disse forbindelser frems tilles ved den metode som er beskrevet i britisk patentskrift nr. 1.242.169. Bortsett fra de forbindelser som allerede er spesielt nevnt i dette britiske patentskrift, er følgende forbindelser også blitt syntetisert (for hver fremstillet forbindelse gis i rekkefølge utgangsforbin-delsen av formel V, mellomproduktet av formel VIII og sluttpro-duktet av formel II): - a-4-fluorfenyl-a-4'-methoxyfenyl-4-pyridinmethanol (sm.p. 147 -
150°C);
a-4-fluorfenyl-a-4'-methoxyfeny1-4-piperidiranethanol (sm.p.174-
175bC);
4-(4-fluor-4'-methoxydifenylmethylen)-piperidin (sm.p. 76-77°C); - a-fenyl-a-2-trifluormethylfenyl-4-pyridinmethanol (sm.p. 224 - 225°C); a-f eny 1.-2- 2- tr i f luormethylf eny 1-4-piper id inme thanol (sm. p. 173-
174°C);
4-(2-trifluormethyl-difenylmethylen)-piperidin (k.p. 128-130°C/ 0,001 mm Hg); - a-3-fluorfenyl-2-fenyl-4-pyridinmethanol (sm.p. 194 - 195°C);
a-3-fluorfenyl-a-fenyl-4-piperidinmethanol (sm.p. 149 - 150°C);
4-(3-fluor-difenylmethylen)-piperidin (k.p. 142-144°C/0,OOl
mm Hg; sm.p. 45 - 46 C);
- a-4-fluorfenyl-a-4<1->trifluormethylfenyl-4-pyridinmethanol
(sm.p. 157-158°C);
a-4-fluorfenyl-a-4'-trifluormethylfenyl-4-piperidinmethanol
(sm.p.. av HC1 salt': 262 - 263°C);
4-(4-fluor-4'-trifluormethyldifenylmethylen)-piperidin
(k.p. 130-134°C/0,001
mm Hg);
- a,a-bis-(4-klorfenyl)-4-pyridinmethanol (sm.p. 202 - 205°C);
a,a-bis-(4-klorfenyl)-4-piperidinmethanol (sm.p. 175 - 177°C); 4-(4,4'-diklordifenylmethylen)-piperidin . (sm.p. 115 - 117°C); - a-4-isopropylfenyl-a-fenyl-4-pyridinmethanol (sm.p. 151-153°C);
a-4-isopropylfenyl-a-fenyl-4-piperidinmethanol (sm.p. 216-218°C); 4-(4-isopropyl-difenylmethylen)-piperidin (sm.p. 55 - 56°C); - a-2-fluorfenyl-a-fenyl-4-pyridinmethanol (sm.p. 200 - 20l°C);
a-2-fluorfenyl-a-fenyl-4-piperidinmethanol; dehydratisert uten isolering til 4-(2-fluordifenylmethylen)-piperidin (k.p. 122-124°C/0,OOl mm Hg;
sm.p. 65 - 66°C); - a-fe.nyl-a-4-propoxyfenyl-4-pyridinmethanol (sm.p. 138 - 140°C) ;
a-fenyl-a-4-propoxyfenyl-4-piperidinmethanol; dehydratisert• •
uten isolering til 4-(4-propoxydifenylmethylen)-piperidin (sm.p. 70 - 71°C); - a-4-klorfenyl-a-3<1->methylfenyl-4-pyridinmethanol (sm.p..184 -
185<Q>C);
a-4-klorfenyl-a-31-methylfenyl-4-piperidinmethanol;' dehydrati
sert uten
isolering til 4-(4-klor-3'-methyldifenylmethylen)-piperidin (k.p. 154 - 156°C/ 0,001 mm Hg). Fremstilling av 4-dif eny lme-thylen-hydroxybenzyl-piperidin ifølge oppfinnelsen Eksempel 1 Første prosess
4-(4-tert.-butyl-difenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)- piperidin a) En blanding av 18,4 g 4-(4-tert.-butyldifenylmethylen)-piperidin, 20 g -4-benzoyloxybenzylbromid og 9,5 g vannfritt nat-riumcarbonat i 50 ml xylen ble oppvarmet 4 timer ved 120°C. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert for å skille det dan-nede natriumbromid, og filtratet ble eks tahert med fortynnet saltsyre (15 ml konsentrert saltsyre fortynnet med 40 ml vann).
1-(4-benzoyloxybenzyl)-4-(4-tert.-butyl-difenylmethylen)-piperidin utfeldtes i form av sitt lite oppløselige hydroklorid, som ble filtrert fra og omkrystallisert fra isopropanol; sm.p. 259 - 261°C, utbytte 85 b) En blanding av 10 g av forbindelsen erholdt i trinn a) og 10 g kaliumhydroxyd i 200 ml ethanol ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling. Ethanolen fikk destilleres av, og ble gradvis erstattet med vann. Efter destillasjon av ethanolen, ble fortynnet saltsyre (20 ml konsentrert saltsyre fortynnet med 25 ml vann) langsomt tilsatt. Det svakt oppløselige hydroklorid utfeldtes og ble fraskilt ved dekantering av reaksjonsblandingen. Bunnfallet ble vasket to ganger med lunkent vann og derefter omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 4-(4-tert.-butyl-dif enylmethylen) -1-(4-hydroxybenzyl)-piperidinhydroklorid; sm.p. 202 - 204°C (omkrystallisert fra isopropanol). Utbytte 72 %.
De etterfølgende forbindelser ble fremstillet på analog måte. Smeltepunktene er, med mindre det motsatte er angitt, hydrokloridenes. Smeltepunktene er ofte ikke meget skarpe (feil-margin 1 - 5°C) på grunn av det faktum at de fremstillede forbin-deiser hyppig inneholder en liten mengde oppløsningsmiddel.
Eksempel 2 Annen prosess
44. 4- difenylmethylen- 1-( 4- hydroxybenzyl)- piperidin
a) 26,3. g a, a-dif enyl-4-pyridinmethanol i 60 ml dioxan ble kokt under tilbakeløpskjøling og behandlet dråpevis under
mekanisk omrøring med en oppløsning av 29,5 g 4-benzoyloxybenzyl-bromid i 50 ml dioxan. Da tilsetningen av denne oppløsning var
fullført, ble reaksjonsblandingen ytterligere oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 1 1/2 time, hvorefter overskudd av oppløsnings-middel ble fordampet under vakuum, og det således erholdte l-(4-benzoyloxybenzyl)-4-(a-hydroxy-difenylmethyl)-pyridinbromid ble krystallisert fra benzen; sm.p. 210-213°C. Utbytte: 69,5 %.
b) 33 g av forbindelsen erholdt i trinn a) ble derefter redusert katalytisk i 1 liter ethanol i nærvær av 1 g platina-.-oxyd under et hydrogentrykk på 4 kg i en Parr bombe ved 3 5°G. Reaksjonsproduktet, 1-(4-benzoyloxybenzyl)-a,a-difenyl-4-piperi-dinmethanol (ikke isolert) som ble erholdt efter frafiltrering av platinaoxydet og fordampning av oppløsningsmidlet, ble derefter dehydratisert i 500 ml av en oppløsning av ethanol mettet koldt med gassformig hydrogenklorid. Efter oppvarmning av reaksjonsblandingen under tilbakeløpskjøling i 3 timer og fordampning under vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet og overskudd av hydrogenklorid, ble fordampningsresten, oppløst i 250 ml ethanol med tilsetning av 15 g kaliumhydroxyd, behandlet og isolert.på samme måte som i trinn b) i eksempel 1 (første prosess). Efter omkrystallisering fra isopropanol ble der erholdt 4-difenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidinhydroklorid; sm.p. 245-246°C. Utbytte: 8 2,5 %.
Der fant ikke sted noen smeltepunktnedsettelse når dette produkt ble blandet med samme forbindelse ifølge eksempel 1 (forbindelse 3).
De følgende forbindelser ble fremstillet på samme måte.
4 5. 4- difenylmethylen- 1-( 3- hydroxybenzyl)- piperidin
a) 1-(3-benzoyloxybenzyl)-4-(a-hydroxy-difenylmethyl)-pyridinbromid smelter ved 219-221°C efter omkrystallisering fra
dioxan.
b) Efter reduksjon erholdes 1-(3-benzoyloxybenzyl)-a,a-difenyl-4-piperidinmethanolhydrobromid som smelter ved 218-219°C
efter omkrystallisering fra acetonitril.
4-difenylmethylen-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidinhydro-klorid erholdt efter dehydratisering og hydrolyse, smelter ved 148-150°C. Det utviser intet smeltepunktnedsettelse når den blandes med samme forbindelse fremstillet ifølge eksempel 1 (forbin-• deise 4) .
4 6. 4- difenylmethyleri- 1-( 2- hydroxybenzyl)- piperidin
a) 1-(2-benzoyloxybenzyl)-4-(a-hydroxy-difenylmethyl)-pyridinbromid smelter ved 197-198°C efter omkrystallisering fra
benzen.
b) Efter reduksjon, dehydratisering og hydrolyse erholdes 4-difenylmethylen-1-(2-hydroxybenzyl)-piperidinhydroklorid som smelter ved 156-158°C efter omkrystallisering fra acetonitril. Det skal bemerkes at denne forbindelse-mykner allerede ved 132 - 134°C, lik den samme forbindelse (forbindelse 5) fremstillet ifølge eksempel 1. Den frie base, efter frigivelse av hydroklo-ridet, smelter ved 149 - 150°C.
Eksempel 3 Tredje prosess
47. 4- difenylmethylen- 1-( 4- hydroxybenzyl)- piperidin
En oppløsning av 12,5 g 4-difenylmethylen-piperidin
og 20 g 4-hydroxybenzaldehyd i 120 ml ethanol reduseres i nærvær av 1 g platinaoxyd i en Parr bombe under et hydrogentrykk på 4 kg ved en temperatur på 30 - 35°C. Efter filtrering av reaksjonsblandingen krystalliserer 4-difenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin i form av basen ved konsentrering av filtratet. Efter omkrystallisering fra ethanol har det et smeltepunkt på 189-190°C.
Det tilsvarende hydroklorid efter omkrystallisering fra isopropanol smelter ved 244 - 24<6>°C og viser ingen smeltepunktnedsettelse når den blandes med samme forbindelse fremstillet ifølge de to andre eksempler (forbindelser 3 og 44).
4 8. 4- difenylmethylen- 1-( 2- hydroxybenzyl)- piperidin
Denne forbindelse erholdes på analog måte. Efter omkrystallisering fra ethanol har den et smeltepunkt på 148-149°C (fri base). Når den blandes med samme forbindelse fremstillet ifølge eksempel 2 (forbindelse 46) viser den ingen smeltepunktnedsettelse.
Det tilsvarende hydroklorid smelter efter omkrystallisering fra acetonitril ved 156 - 158°C, men mykner allerede ved 132 - 134°C, som allerede observert for den samme forbindelse fremstillet ifølge de andre eksempler (forbindelser 5 og 6). 49. 1-(4-hydroxybenzyl)-4-(4-isopropyl-difenylmethylen)-piperidin ; \ ■
En oppløsning av 15 g 4-(4-isopropyl-difenylmethylen)-piperidin og 20 g 4-hydroxybenzaldehyd i 100 ml ethanol ble redusert på samme måte som ovenfor beskrevet. Efter reaksjonen ble reaksjonsblandingen filtrert, og overskudd oppløsningsmiddel fordampet fra under vakuum på et vannbad. Fordampningsresten ble tatt opp i 100 ml benzen, filtrert og ekstrahert med fortynnet saltsyre (15 ml konsentrert saltsyre fortynnet med 50 ml vann). Det således erholdte 1-(4-hydroxybenzyl)-4-(4-isopropyl-difenylmethylen) -piperidinhydroklorid smelter efter krystallisering fra ethanol ved 253 - 254°C. Utbytte 60 %.
De følgende to forbindelser ble fremstillet på samme måte som forbindelse 49:
Farmakologiske egenskaper
1. Aktivitet på blodsirkulasjonen
De hemodynamiske■effekter av forbindelsene av generell formel I ble studert på bedøvede hunder som ble underkastet kun-stig respirasjon under de forsøksbetingelser som er beskrevet av D. Wellens og E. Wauters [Arch. Int..Pharmacod<yn.>171 (1968),
245 - 250]. Målingen av de muskulær-cutane og cerebrale minutt-volumer, utført ved hjelp av sonder plasert rundt den fémorale (A), carotide (B), coronare (C) og vertebrale (D) arterie viste at forbindelsen av generell formel I betydelig øker blodsirkulasjonen.
I disse forsøk er maksimumbedømmeIsen "2" gitt for en forbindelse som angir en økning i sirkulasjonen på minst 20 % i minst 20 minutter." Den maksimale bedømmelse pr. forsøk utført på to hunder er "4", med muligheten for mellomliggende verdier fra "0" til "4". For sammenligningsformål ble de tilsvarende verdier for to kjente forbindelser, papaverin (X) og theofyllin (Y) også angitt. De erholdte resultater er oppført i den etterfølgende tabell I:
Når i denne tabell I hver av minutt-volum-bedømmelsene for den testede forbindelse summeres, fremgår det at den totale vasodilatoriske aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen er markert bedre enn for referanseforbindelsene (X) og (Y); de utviser også en viss spesifikk virkning hvor referanseforbindelsene er utilstrekkelige.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er således nyttige i behandlingen av sykdommer resulterende fra utilstrekkelige sen-tral- eller perifer sirkulasjon.
2. Aktivitet på det sentrale nervesystem
Noen av forbindelsene av generell formel I ble testet med hensyn til deres antikonvulsive aktivitet ved anvendelse av den metode som er beskrevet av M.A. Davis et al. ]J.Med.Chem. 7_,
(1964), 88 - 94]. Hensikten med forsøket var å vise antagonisme overfor konvulsjoner frembragt ved administrering av et konvul-sivt middel (pentetrazol) som gjør det mulig å bestemme en mulig anti-epileptisk aktivitet for de testede forbindelser.
Det konvulsiye middel ble administrert intraperitonalt til mus (kroppsvekt 18 -30 g) i en mengde som var tilstrekkelig til å fremkalle konvulsjoner i 90 - 100 % av forsøksdyrene. Når det gjelder pentetrazol, ble denne administrert i 125 mg/kg. Forbindelsen som skulle testes, ble administrert oralt en time før administrering av det konvulsive middel, ved anvendelse av grupper på 10 forsøksdyr. ED5q kle målt, og dette er mengden av den testede forbindelse som inhiberer toniske kramper i 50 % av dyrene. Forbindelsen som ble anvendt som sammenligningsforbindelse var meprobamat. De erholdte resultater er oppført'i tabell II:
Som det fremgår av den foregående tabell II er den antikonvulsive aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen markert bedre enn for meprobamat.
3. Toksikologi
Toksisiteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen er relativt lav. Eksempelvis er LD^Qi rotter for forbindelse 6, [4-(2-klor-difenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piepridin-hydroklorid].
4. Posology
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, rektalt eller parenteralt i enhetsdoser på 10 - 50 mg i henhold til administreringsmåten, i blanding med de vanlige far-masøytiske væskeformige- eller faste eksipienter.
Claims (16)
1. Et 4-difenylmethylen-l-hydroxybenzyl-piperidin av formel
hvori A-j y A2 , A^ og A^ , hver for seg betegner et hydrogen eller et halogenatom, et halomethyl, alkyl eller alkoxyradikal, og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(4-fluor-4'-trifluormethyl-difenylmethylan)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(4-klor-difenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl)-piperidin.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(4-klor-4 <1-> fluor-difenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl) -piperidin.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(4-fluor-4'-methoxy-difenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(4-klor-4 <1-> fluor-difenylmethylen)-1-(4-hydroxy--benzyl)-piperidin.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(4-fluor-difenylmethylen)-1-(3-hydroxybenzyl) - piperidin.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(2-klor-difenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-(4-fluor-difenylmethylen)-1-(4-hydroxybenzyl-piperidin.
10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-(4-hydroxybenzyl)-4-(4-trifluormethyl-difenylmethylen) -piperidin .
11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 1-(4-hydroxybenzyl)-4-(2-trifluormethyl-difenylmethylen) -piperidin.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 4-difenylmethylen-1-(4-hydroxybenzyl)-piperidin.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et 4-difenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidin ifølge krav 1, karakterisert ved at et 4-difenylmethylen-piperidin av formelen
hvori A^ , A2 , A^ og A^ har de i krav 1 angitte betydninger, kon-denseres med en benzylforbindelse.av formelen
jvori X er et halogenatom eller en ekvivalent reaktiv gruppe, og A,- er en beskyttende gruppe for hydroxylgruppen, som lett kan
fjernes ved hydrolyse, i nærvær av en syreakseptor og i oppløs-ning i et organisk oppløsningsmiddel, hvorefter det resulterende l-benzyl-4-difenylmethylen-piperidin av formel
hvori A-jy A2 , A^ , A^ og A^ har de ovenfor angitte betydninger, underkastés hydrolyse.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av et 4-difenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidin ifølge krav 1, karakterisert ved at en a,a-difenyl-4-pyridinmethanol av formel
hvori A^ , A2 , A^ og A^ har de i krav 1 angitte betydninger, kon-denseres med en benzylforbindelse av formelen
hvori X er et halogenatom eller en ekvivalent reaktiv gruppe, og A^ er en beskyttende gruppe, som lett kan fjernes ved hydrolyse, hvorefter den resulterende l-benzyl-4-(hydroxy-difenylmethyl)-pyridin-forbindelse .av formel
hvori A^, A2 , A^ , A^ , A^ og X har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, hvorefter den resulterende 1-benzyl-a,a-difenyl-4-piperidinmethanol av formel
hvori A^ , A2 , A^ , A^ ogA^ har de ovenfor angitte betydninger, dehydratiseres med et dehydratiseringsmiddel, og det resulterendel-benzyl-4-difenylmethylen-piperidin av formel
hvori A^ , A2 , A^ , A^ og A^ har de ovenfor angitte betydninger, underkastes hydrolyse.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av et 4-difenylmethylen-1-hydroxybenzyl-piperidin ifølge krav 1, karakterisert ved at et 4-difenylmethylen-piperidin av formelen
hvori A^ , A2 , A^ og A4 har de i krav 1 angitte betydninger, kon-denseres med et hydroxybenzaldehyd i et inert oppløsningsmiddel i
nærvær av katalytisk aktivert hydrogen.
16. Farmasøytisk komposisjon, karakterisert ved at den omfatter en farmasøytisk effektiv mengde av et 4-difen-ylmethhlen-l-hydroxybenzyl-piperidin av formel
hvori A-^, A2 , A^ og A^ , hver for seg representerer et hydrogen eller halogenatom, et halomethyl, alkyl eller alkoxyradikal, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB931/77A GB1542823A (en) | 1977-01-11 | 1977-01-11 | Piperidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO780040L true NO780040L (no) | 1978-07-12 |
Family
ID=9713045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO780040A NO780040L (no) | 1977-01-11 | 1978-01-05 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye piperidinderivater |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5387367A (no) |
| BE (1) | BE862769A (no) |
| BG (1) | BG28574A3 (no) |
| CA (1) | CA1101426A (no) |
| CS (1) | CS195652B2 (no) |
| DD (1) | DD134089A5 (no) |
| DE (1) | DE2800919A1 (no) |
| DK (1) | DK5778A (no) |
| ES (1) | ES465861A1 (no) |
| FI (1) | FI780028A7 (no) |
| FR (1) | FR2376846A1 (no) |
| GB (1) | GB1542823A (no) |
| IL (1) | IL53766A0 (no) |
| IT (1) | IT1103117B (no) |
| LU (1) | LU78839A1 (no) |
| NL (1) | NL7800146A (no) |
| NO (1) | NO780040L (no) |
| PL (1) | PL203912A1 (no) |
| PT (1) | PT67511B (no) |
| SE (1) | SE7800184L (no) |
| SU (2) | SU772482A3 (no) |
| ZA (1) | ZA78158B (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT382368B (de) * | 1980-02-13 | 1987-02-25 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung neuer indanylidenpiperidinverbindungen und ihrer salze |
| US4650874A (en) * | 1984-11-26 | 1987-03-17 | G. D. Searle & Co. | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines |
| US4628095A (en) * | 1985-06-05 | 1986-12-09 | G. D. Searle & Co. | Substituted N-benzyl-4-(benzhydryl) piperidines |
| EP0228893A3 (en) * | 1985-12-20 | 1990-01-03 | A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) | Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment |
| GB9000305D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Anticholinergic agents |
| DE19681115D2 (de) * | 1995-12-20 | 1999-11-25 | Eckhart Pein | Neue 1-Phenylalkyl/Alkylen-4-(.Alpha.-Hydroxydiphenylmethyl)-Piperidin Derivative und ihre Verwendung als Serotonin Antagonisten |
| EP1047674B1 (en) * | 1998-01-16 | 2005-03-30 | Eisai Co., Ltd. | Process for production of donepezil derivatives |
| KR20050085673A (ko) * | 2002-12-18 | 2005-08-29 | 에프엠씨 코포레이션 | Ｎ-(치환된 아릴메틸)-4-(이치환된 메틸)피페리딘 및피페라진 |
| WO2004103972A1 (ja) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ajinomoto Co.,Inc. | 新規ピペリジン誘導体 |
-
1977
- 1977-01-11 GB GB931/77A patent/GB1542823A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-01-05 DK DK5778A patent/DK5778A/da unknown
- 1978-01-05 NL NL7800146A patent/NL7800146A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-05 NO NO780040A patent/NO780040L/no unknown
- 1978-01-05 FI FI780028A patent/FI780028A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-01-09 BG BG038343A patent/BG28574A3/xx unknown
- 1978-01-09 IL IL53766A patent/IL53766A0/xx unknown
- 1978-01-09 CS CS78170A patent/CS195652B2/cs unknown
- 1978-01-09 FR FR7800616A patent/FR2376846A1/fr active Granted
- 1978-01-09 SE SE7800184A patent/SE7800184L/xx unknown
- 1978-01-10 BE BE1008634A patent/BE862769A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-01-10 ZA ZA00780158A patent/ZA78158B/xx unknown
- 1978-01-10 PL PL20391278A patent/PL203912A1/xx unknown
- 1978-01-10 CA CA294,674A patent/CA1101426A/en not_active Expired
- 1978-01-10 JP JP147578A patent/JPS5387367A/ja active Granted
- 1978-01-10 SU SU782562702A patent/SU772482A3/ru active
- 1978-01-10 DE DE19782800919 patent/DE2800919A1/de not_active Withdrawn
- 1978-01-10 IT IT47573/78A patent/IT1103117B/it active
- 1978-01-10 LU LU78839A patent/LU78839A1/xx unknown
- 1978-01-10 DD DD78203161A patent/DD134089A5/xx unknown
- 1978-01-10 ES ES465861A patent/ES465861A1/es not_active Expired
- 1978-01-10 PT PT67511A patent/PT67511B/pt unknown
- 1978-07-17 SU SU782637199A patent/SU990761A1/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT67511A (fr) | 1978-02-01 |
| IT1103117B (it) | 1985-10-14 |
| CS195652B2 (en) | 1980-02-29 |
| PT67511B (fr) | 1979-06-11 |
| FR2376846A1 (fr) | 1978-08-04 |
| SU772482A3 (ru) | 1980-10-15 |
| DD134089A5 (de) | 1979-02-07 |
| ES465861A1 (es) | 1978-09-16 |
| ZA78158B (en) | 1978-10-25 |
| CA1101426A (en) | 1981-05-19 |
| PL203912A1 (pl) | 1979-06-04 |
| JPS5387367A (en) | 1978-08-01 |
| IT7847573A0 (it) | 1978-01-10 |
| GB1542823A (en) | 1979-03-28 |
| LU78839A1 (fr) | 1978-09-18 |
| DE2800919A1 (de) | 1978-07-13 |
| FI780028A7 (fi) | 1978-07-12 |
| IL53766A0 (en) | 1978-04-30 |
| JPS6125031B2 (no) | 1986-06-13 |
| NL7800146A (nl) | 1978-07-13 |
| SE7800184L (sv) | 1978-07-12 |
| DK5778A (da) | 1978-07-12 |
| SU990761A1 (ru) | 1983-01-23 |
| BE862769A (fr) | 1978-07-10 |
| BG28574A3 (bg) | 1980-05-15 |
| FR2376846B1 (no) | 1983-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3097209A (en) | 1-aroyalkyl-4-arylpiperidine-carboxamides | |
| NO142173B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater | |
| NO139918B (no) | Nye ioniske jodbenzenderivater for anvendelse i roentgenkontrastmidler | |
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| NO121950B (no) | ||
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| NO140348B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive 3-(amino-2-hydroksypropoksy)-isoindolin-1-on-forbindelser | |
| JPS6125031B2 (no) | ||
| US2997474A (en) | 1-aryl-omega-(4-arylpiperazine) alkanols | |
| DE2429290A1 (de) | Tricyclische kondensierte imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| NO147150B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive piperidiner. | |
| NO128773B (no) | ||
| US4016280A (en) | 4,4-Diarylpiperidine compositions and use | |
| NO124309B (no) | ||
| US3278541A (en) | Di-substituted-n-alkyl piperidines | |
| US2877270A (en) | Ethylene compounds | |
| NO127447B (no) | ||
| US2541342A (en) | Basic 9, 10-dihydro-9-anthryl carbinols and salts thereof | |
| Moffett et al. | Central nervous system agents. 1. Synthesis of diphenyl-tert-aminopropanols | |
| DK153843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede 10,11-dihydro-5h-dibenzooea,daacyclohepten-5,10-iminer eller salte deraf | |
| NO120114B (no) | ||
| US2650230A (en) | Xanthene-9-carboxylic acid esters of nuclearly alkylated 4-piperidinols and salts thereof | |
| US4022786A (en) | 4,4-Diarylpiperidines and process of making the same | |
| RU2547096C2 (ru) | N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью | |
| NO800660L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater |