NO780110L - Amino-spiro(oxa(eller thia)cycloalkan-penam)-carboxylsyrer for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av antibiotika - Google Patents

Amino-spiro(oxa(eller thia)cycloalkan-penam)-carboxylsyrer for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av antibiotika

Info

Publication number
NO780110L
NO780110L NO780110A NO780110A NO780110L NO 780110 L NO780110 L NO 780110L NO 780110 A NO780110 A NO 780110A NO 780110 A NO780110 A NO 780110A NO 780110 L NO780110 L NO 780110L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
amino
penam
thia
oxa
Prior art date
Application number
NO780110A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludovic Rodriguez
Jacques Leclercq
Pierre Ykman
Eric Cossement
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of NO780110L publication Critical patent/NO780110L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/04—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxyl-
syre for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av antibiotika.
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelser, nemlig amino-spiro- [oxa (eller thia)'cycloalkan-penam] -carboxylsyrer og salter og estere derav, så vel som en fremgangsmåte ved fremstill-
ing av disse og anvendelse av disse.
Disse amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyrer er analoger til 6-amino-penicillansyrer, hvori carbonatomet i 2-stillingen i "penara"-ringen (se definisjonen nedenfor) er substituert med en oxa- eller thia-alkylenkjede,
som danner med dette carbonatom en heterosyklisk ring. Disse forbindelser har følgelig en spiro-heterosyklisk ring, utgjort av penamringen og av en mettet monosyklisk heterosykliskring med et oxygen eller svovelatom.
Disse forbindelser er forløpere for nye•penicilliner
som er gjenstand for norsk patentsøknad 780111. De har også
i seg selv antibiotisk aktivitet med et bredt antibakterielt spektrum, som på ingen måte er neglisjerbart sammenlignet med den tilsvarende 6-aminopenicillansyre.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har den generelle formel:
hvori Z er et hydrogen eller alkalimetallatom eller en gruppe som beskytter carboxylfunksjonen, for eksempel en benzylgruppe,
X er et svovel eller oxygenatom og n og m, som kan være lik eller forskjellig er 1 eller 2, fortrinnsvis 2.
I lys av nærvær av tre asymmetriske carbonatomer ved ,
G5oq Cg, kan disse forbindelser (I) foreligge i form av en blanding av 8 isomerer som kan grupperes i 4 racemiske diastereoisomerer. Kinetikken ved reaksjonen leder faktisk til dannelse av bare 3
a,3 og y-racemater. a-racematet hvis relative konfigurasjon, svarer til den for penicillin, isoleres fortrinnsvis fra reaksjon s bland ingen .
I foreliggende beskrivelse og krav er den anvendte nomenklatur den som er foreslått av R.J. Stoodley in Progress in Organic Chemistry, 8, (1973), 102-103. I særdeleshet er navnet "penam" gitt følgende ringsystem: •
Forbindelsene med generell formel (I) kan fremstilles ved- en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at (1) tert-buty 1-2-formyl-2-rfthalimido-acetat av formelen omsettes med en ot-amino-mercapto-oxa (eller thia) cycloalkaneddik-syre av formel ..
hvori X n' og m har de ovenfor angitte betydninger, .
(2) den resulterende a-isomer av tert-butyl a-fthalimidodithia (eller oxa thia)-azaspiroalkanacetat av formelen
1 hvori X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med et benzylhalogenid,
(3) den resulterende benzylester av formelen
"hvor Bz er et benzylradikal og X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, underkastes hydrazinolyse, . (4) det resulterende tert-butyl a-amino-dithia (eller oxa-thia)-azaspiroalkanacetathydroklorid av formelen hvori Bz, X, n og m har de. ovenfor angitte betydninger, underkastes partiell syrehydrolyse, (5) den resulterende ct-amino-dithia (eller oxa-thia)-azaspiro-alkaneddiksyre av formelen hvori Bz, X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med tritylklorid, (6) den resulterende a-tritylamino-dithia(eller oxa-thia)-aza-spiroalkaneddiksyre av formelen hvori Bz, X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, sykliseres med carbodiimid, (7) det resulterende benzyl tritylamino-spiro [oxa(eller thia) cycloalkanpenam]-carboxylat av formelen hvori Bz, X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, behandles med p-toluensulfonsyre og, (8) hvorefter det resulterende benzyl amino-spiro[oxa(eller thia) cycloalkanpenam]-carboxylat p-toluensulfonat av formelen
hvor p-TS betegner p-toluensulfonsyre og Bz , X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, underkastes hydrogenolyse under dannelse av aminospiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxyl-syre av formel (I), hvor Z er et hydrogenatom.
Fremstilling av tert-butyl 2-formyl-2-fthalimido-acetat av formel (II) er beskrevet i litteraturén (se Sheehan og medarbeidere, J.A.C.S., 76, (1954), 158-60).
Utgangsforbindelsene av formel (III)'' som også er nye, kan fremstilles f.eks. ved følgende prosess: (1) kondensering av et R' 2-isocyanoacetat av formel (XI) med et oxa(eller thia)-cycloalkanon av formel (XII), under anvendelse av en suspensjon av natriumhydrid i tetrahydrofuran (THF), under dannelse av et R' a-formamido-oxa(eller thia)-cycloalkan ^a -acetat av formel (XIII) i henhold til ligningen: (2) syklisering av forbindelsen av formel(XIII) med fosforpentasulfid (P4S10) under dannelse av et R<1>dithia-(eller oxa-thia)-azaspiroalken-carboxylat av formel (XIV) i henhold til ligningen: (3) forbindelsen av formel (XIV) underkastes derefter hydrolyse, kan ledsages av desyklisering under dannelse av en a-amino-mercapto-oxa(eller thia)-cycloalkaneddiksyre av formel (III), i henhold til ligningen:
I disse generelle formlerer R<1>et alkylradikal inneholdende 1 til 3 carbonatomer eller et benzylradikal, X er et oxygen eller svovelatom og m og n, som kan være. like eller forskjellige, er 1 eller 2.
Det er klart at de to e.nantiomere former av forbindelsene av formel (III) kan skilles, hvilket leder direkte til den ønskede diastereoisomer av formel (IV) i ren form.
Bruk av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Interessen for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ligger
i det faktum at de ved enkle og kjente reaksjoner gir en ny serie av forbindelser som er analoge med penicillin. Disse forbindelser avviker strukturelt fra de kjente penicilliner bare ved nærvær av den mettede, oxygen- eller svovel-bærende monosykliske heterosykliske ring i 2-stilling istedenfor en gem-dimethyl-substituent. Disse nye forbindelser har den generelle formel:
hvori X er et svovel eller oxygenatom eller en sulfinylgruppe og m og n, som kan være lik eller forskjellig er 1 eller 2.
Disse forbindelser,, så vel som fremgangsmåter for fremstilling av disse og anvendelser derav er gjenstand for norsk patentsøknad 780111.
Substituentene R, and -R2 er de konvensjonelle substitu-enter kjent fra penicillinkjemien, slik som de som er beskrevet f.eks. i Ullmann's Encyklopådie der Technischen Chemie, 4de utgave, 7, (1974), 651-652.
Eksempelvis kan det fra forbindelsene ifølge oppfinnelsen erholdes syrer av den generelle formel (Xv)/hvori R^ er et hydrogenatom og R£er en 2-fenylacetyl, 2,6-dimethoxybenzoyl, 2-amino-2-fenylacetyl,5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbonyl eller 2-carboxy-2-fenylacetyl-radikal, eller hvor R^og R2sammen betegner et divalent organisk radikal R^, fortrinnsvis (hexahydro-lH-azepin-l-yl)methylenradikal, så vel som farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske salter derav.
Forbindelsene av formel (XV) hvori R^er et hydrogenatom og R2er en av de ovenfor angitte radikaler, erholdes"ved acyler-ing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med et halogenid av en monocarboxylsyre av formelen R2Hal eller med en funksjonell ekvivalent derav, hvor R2har den ovenfor angitte betydning.
For radikalene R2som ovenfor angitt, kan det som acyler-ingsmiddel eksempelvis anvendes fenylacetylklorid, 2,6-dimethoxy-benzoylklorid, 5-methyl-3-feny1-4-isoxazolcarbonylklorid, 2-fenyl-glycylklorid eller 2-carboxy-2-fenylacetylklorid.
Som ikke-begrensende eksempler på funksjonelle ekvivalenter av de ovenfor angitte syrehalogenider, som kan anvendes som acyleringsmidler for det primære aminoradikal .av amino-spiro [oxa (eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyrer ifølge oppfinnelsen, kan nevnes i særdeleshet syreanhydrider, innbefattet blandede anhydrider og spesielt de blandede anhydrider som dannes med sterkere syrer, slik som de lavere alifatiske monoestere av carbonsyre, alkylsulfon-og arylsulfonsyrer og .syrer med mer uttalt hindring, slik som difenyleddiksyre. Ennvidere kan et azid av en syre eller en aktiv ester eller thioester (f.eks. med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, thiofenol eller thioeddiksyre) anvendes, men som en variant kan den fri syre i seg selv kon-denseres med disse amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-at/ • o carboxylsyrer, efter den fri syre pa forhånd er aktivert med reaksjonen med f.eks. (klormethylen)dimethylammoniumklorid (se britisk patentskrift nr. 1008170 og Novak og Weichet, Experientia, XXI, 6 , (1965) , 36o) eller ved hjelp av enzymer, eller med et N,N'-carbonyldiimidazol eller et N,N-carbonyldi-triazol (se britisk patentskrift nr. 967108) , eller med et carbodiimid,f.eks. N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid, N,N<1->diisopropyl-. carbodiimid eller N-cyclohexyl-N1 -(2-morfolinoethyl)-carbodiimid (se Sheehan og Hess, J.A.C.S. 77, (1955),1067 eller en alkynyl-amin (se Buijle og Viehe, Angew. Chem. Internationål Edition, 3_,
(1964), 582, eller et keten-imin (se Stevens og Munk, J.A.C.S.
80, (1958), 4065), eller et isoxazoliumsalt (se Woodward og medarbeidere, J.A.C.S., 83, (1961), 1010). Istedenfor syrehalo-genidene kan de tilsvarende azolider også anvendes.
Når den anvendte utgangsforbindelse for fremstilling av forbindelsene av formel (XV) er en amino-spiro[oxa(eller thia) cycloalkan-penam]-carboxylsyre av formel- (I), hvori Z er en gruppe som beskytter carboxylfunksjonen, fortrinnsvis et benzylradikal, omfatter syntesen av forbindelsen av formel (XV) et annet trinn som består i en hydrogenolyse av de. erholdte estere under dannelse av de tilsvarende syrer.
I dette henseende skal det påpekes at utgangsforbindelsene for syntetisering av forbindelsene av formel (XV) kan være, som beskrevet, amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyrer ifølge oppfinnelsen eller saltene eller estrene derav. Imidlertid er det funnet at det er fordelaktig med hensyn til utbyttet, å anvende i visse tilfeller estrene, og- i andré tilfeller de fri syrer i seg selv. I særdeleshet når er et 2-fenylacetyl eller 2-amino-2-fenylacetyl-radikal er det fordelaktig å starte fra en ester, fortrinnsvis benzylesteren, av den tilsvarende syre, og derefter .å debenzylere esteren under dannelse av den fri syre av formel (XV). Når på den annen side 1*2er et 5-methyl-3-f enyl-4-isoxazolcarbonyl-radikal, er det fordelaktig å starte fra den tilsvarende fri'syre. Ikke desto mindre må man ikke se bort fra det faktum at amino-spiro[oxa ;(eller thia)cyckloalkan-penam]-carboxylsyrene erholdes i alle tilfeller fra de tilsvarende estere, fordi det er nødvendig temporært å beskytte syrefunksjonen under syntesen. Med andre ord er omdannelsen av esteren til syren, som enkelte ganger kan være nødvendig for å oppnå forbindelser av formel (XV), ikke er et tilleggstrinn, men mere tilhørende den generelle syntese. ;I visse tilfeller utføres den før acyleringsreaksjonen og i;andre tilfeller efter denne acyleringsreaksjon*
Med "farmasøytisk akseptable ikke-toksiske salter" skal forstås i særdeleshet saltene av metaller slik som natrium, kalium, kalsium og aluminium, ammoniumsaltene og aminsaltene slik som trialkylaminsalter og i særdeleshet saltene med triethylamin, procain, dibenzylamin, N-benzyl-3-fenethylamin, L-efenamin,
N,N1-dibenzylethylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis dehydroabiety1-ethylendiamin
N-(lavere alkyl)-piperidiner slik som N-ethylpiperidin, og generelt de salter som allerede er kjent for penicillin G og V (se Ullmann's Encyklopadie, loe.eit., s. 653). Saltene 'kan erholdes fra de tilsvarende syrer efter kjente metoder.
Når i den generelle formel (XV) radikalet R2, eksempelvis er et 2-amino-2-fenylacetylradikal, kan forbindelsene også foreligge i form av addisjonssalter med farmasøytisk akseptable syrer, f.eks. eddiksyre, sitronsyre, ravsyre, ascorbinsyre, saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre eller fosforsyrer.
Forbindelsene av formel (XV) hvori R^and R2sammen betegner et divalent radikal R^, kan erholdes fra forbindelsene
ifølge oppfinnelsen ved omsetning med et aktivert derivat av
en forbindelse av formelen R^O, hvor R^ har den tidligere angitte betydning. Når således f.eks. radikalet R^.er et (hexahydro-lH-azepin-l-yl)methylenradikal, omsettes amino-spiro [oxa (eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyren eller et. salt eller ester derav med et aktivert derivat av hexahydro-lH-zepin-l-carboxaldehyd. De aktiverte derivater.av forbindelsene R^=0 er generelt de tilsvarende amidklorider erholdt ved omsetning med oxalylklorid', eller kompleksene erholdt ved omsetning med dimethylsulfat.
Forbindelsene av formel (XV) så vel som deres farmasøytisk akseptable ikke-toksiske salter, kan anvendes som antibakterielle midler, som fortilsetning for dyr og som terapeutiske midler for dyr og mennesker ved behandling av infeksjonssykdommer bevirket av gram-positive og gram-negative bakterier.
Disse forbindelser utviser et meget bredt antibakterielt spektrum både overfor gram-positive og overfor gram-negative bakterier, men de er mest interessante når det gjelder bekjemp-else av gram-negative stammer som produserer (3-lactamaser.
Farmakologiske egenskaper.
Utallige sammenligningsforsøk er blitt utført vedrørende
den reelle biologiske aktivitet til forbindelsene av formel (XV) overfor forskjellige bakteriestammer av gram-positiv og gram-negativ type. Referanseforbindelsene ved de sammenlignende tester var penicillin G, oxacillin, ampicillin, methicillin og 6-amino-penicillansyre. " Informasjon er angitt i det efterfølgende med hensyn til opprinnelse og karakteristiske egenskaper til de-bakteriestammer som ble anvendt.
A. Gram- positive bakteriestammer
Staphylococcus Aureus 6538
Dette er en gram-positiv bakterie som er særlig følsom overfor penicilliner og som har lav resistensmekanisme. Denne stamme av Staphylococcus er derfor representativ for en maksimal følsomhet for prøvene.
Staphylococcus Aureus 52149
Dette er en gram-positiv bakterie hvor den reelle følsomhet av reseptoren er ekvivalent med den foregående stamme/ men som produserer et 3-lactamase som er typisk for artene og som gjør den resistent overfor alle penicilliner som er følsomme overfor hydrolyse.
B. Gram- negative bakteriestammer
Escherichia Coli B.
Dette er en velkjent samlestamme av Escherichia coli som produserer meget lite 3-lactamas'e (av type I) og er derfor meget følsom overfor penicilliner. Når det gjelder klassifisering av 3-lactamasene, anvendes det her den som er foreslått av M.H. Richmond and R.B. Sykes (se Advances in Microbial Physiology, 9 , (1973) , ss. 43 og 45).
Escherichia Coli-Ampi R.
Dette er en mutant av den foregående stamme som søkeren har fremstilt. Denne stamme er på den annen side en hyperprodusent av 3-lactamase av type I som allerede produseres av - hovedstammen Escherichia coli B. Den har en øket resistens overfor penicilliner som synes å være direkte koblet til produksjonen av 3-lactamase.
Escherichia Coli K 12-44.
Dette er en mutant av Escherichia coli K 12, den typiske referanse-moderstamme for artene. Denne mutant danner ikke
3-lactamase..
Escherichia Coli K 12-44 S.
Dette er en pleiotrop mutant av Escherichia coli K 12-44,
som ikke.produserer 3-lactamase og som søkeren har produsert.
Den er meget følsom overfor penicilliner på grunn av hyperper-meabilitet.
Escherichia Coli K 12-44 R.
Denne stamme er en pleiotrop mutant av Escherichia coli
K 12-44, som søkeren har produsert. Den produserer ikke 3-lactamase, men har ikke desto mindre en resistans overfor penicilliner, sann-synligvis som et resultat av modifikasjonen av permeabiliteten i cellemembranene.
C. Resultater av de sammenlignende aktivitetstester.
For et visst antall forbindelser av formel (XV) ble den minimale inhibierende konsentrasjon (MIC) bestemt som følger: Produktene som skulle testes ble innført i økende konsentra-sjoner i en gelose (glucose ^) kulturmedium i Petriskåler. En multippel inokulator ble anvend-t for å avsette samtidig dråper
(10 mikroliter) av inocolum (suspensjon på ca. 10 5 bakterier pr.
ml), på overflaten av mediet. Ef ter inkubering ved 37°C i 24
timer ble veksten av bakterien observert. MIC er uttrykt ved den minimale konsentrasjon av den testede forbindelse som inhiberer formering av bakterien. I de etterfølgende resultater har imidlertid MIC gitt som lik 1 for referanseforbindelsene.og aktivitetsangivelsene for de- testede forbindelser av formel (XV)
er derfor relative verdier. Denne presentasjon av resultatene er mer korrekt og mest reproduserbar, fordi det for en og samme bakteriestamme kan observeres forskjellige MIC-verdier hvis de måles ved forskjellige tidspunkter. Dette har forbindelse med de "periodiske" variasjoner i stammene og deres næringsmedium.
De forbindelser som ble testet var som følger:
Forbindelse A:6-(2"-fenylacetamido)-2',3',5', 6 '-tetrahydro-spiro [penam-2,4<1->[4H]pyran]-3-carboxylsyre (kaliumsalt)
(formel XV: n=m=2, X=0, R^H, R2=2-fenylacetyl) .
Forbindelse B:6-(2"-amino-2"-fenylacetamido)-2',3',5',61-tetrahydro-spiro [penam-2-41 -[4H]pyran]-3-carboxylsyre
(formel XV: n=m=2, X=0, R^=H, R2=2-amino-2-fenylacetyl) ;
Forbindelse C:6- (5"-methy1-3"-fenyl-4"-isoxazolcarboxamido)-2',
3',5',6<1->tetrahydro-spiro[penam-2,4<1>[4H]pyran]-3-carboxylsyre (Na salt) (formel XV: n=m=2, X=0,R1=H, R2=5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolcarbonyl);
Forbindelse D: 6-amino-21,3',51,6'-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -
[4H]pyran]-3-carboxylsyre
(formel I: n=m=2, X=0, Z=H);
Forbindelse E: 6-(2"-fenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro [penam-2,4<1->[4H]thiopyran]-3-carboxylsyre (kaliumsalt) (formel XV: n=m=2, X=S, R]L=H, R2=2-fenylacetyl) ; Forbindelse F: 6 - (2 "-f enylacetamido)-2 ' - 3 ' , 5 1 , 6 ' - tetrahydro-spiro [penam-2,4[4H]thiopyran]-3-carboxylsyre
(formel XV: n=m=2, X-S, R1=H, R2=:2-amino-2-fenylacetyl) ; Forbindelse G: 6- (2 ", 6 "-dimethoxybehzamido)-2' 3 1 , 5'., 6 '-tetrahydro-spiro- [penam-2 ,4 ' - [4H] thiopyran] -3-carboxylsyre (natriumsalt
(formel XV: n=m=2, X=S, R^=H, R2=2,6-dimethoxybenzoyl); Forbindelse H: 6-(2"-fenylacetamido)-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro
[penam-2,41 -[4H]thiopyran]-3-carboxylsyre 1'-oxyd (kaliumsalt) ; (formel XV: n=m=2, X=SO, R^=H,, R2 = 2-f enylacetyl);
Forbindelse J:. 6-(2"-amino-2"-fenylacetamido)-2' ,3' ,5' , 6 '-tetrahydro-spiro- [penam-2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylsyre 1'-oxyd (formel XV: n=m=2, X=SO, R1=H, R2=2-amino-2-fenylacetyl) ;
a) Sammenlignende tester med penicillin G.
b) Sammenlignende tester med oxacillin. c) Sammenlignende tester med ampicillin. d) Sammenlignende tester med 6- amino- penicilansyre'.
Det fremgår fra resultatene at forbindelsene av formel (XV) har
aktiviteter som er hovedsakelig av samme størrelsesorden som de tilsvarende kjente penicilliner. Imidlertid er deri vesentlige interesse for disse forbindelser knyttet til følgende: forbindelse av formel (XV) avviker fra de kjente penicilliner ved en øket resistens overfor deaktiverende enzymer, 3-lactamaser, som hydrolyse.rer lactamf unks jonen i penicillanr ingen.
Denne egenskap er demonstrert ved sammenligningsresultater av hydrolysekinetikken for forbindelse B, med ampicillin, i nærvær av to 3-lactamaser av gram-negative bakterier. Disse resultater er oppført i den følgende tabell:
Disse resultater viser at efter inkubering i 6 minutter i 3-lactamase TEM er aktiviteten av ampicillin ikke lenger bestembar, mens det fremdeles foreligger en aktivitet av forbindelse B svarende til 438 micromol, dvs. 87.%. Den samme observasjon ble gjort når det gjelder 3-lactamase P 99, efter inkubering i 9 minutter er aktiviteten av ampicillin ikke lenger bestembar, mens det fremdeles foreligger en aktivitet av forbindelse B svarende til 334 micromol, dvs. 67%.
Disse resultater er også bekreftet ved aktivitetstestene som er blitt ovenfor beskrevet. Det kan sees at når det gjelder aktiviteten av forbindelse B overfor E. Coli B og dets mutant, som er en hyperprodusent av 3-lactamase, E. Coli B Ampi-R, er det en forskjell .p| _en faktor på- 3,5.
En øket resistens overfor disse 3-lactamaser er også blitt funnet for bindelse F., Denne er imidlertid mindre uttalt enn når det gjelder forbindelse B. Ingen forandring i adferd overfor disse 3-lactamaser ble observert for forbindelse J, sammenlignet med ampicillin.
En meget uttalt økning i resistens overfor 3-lactamase TEM ble også funnet for forbindelser E og H, som er homologer av penicillin G. Denne egenskap kan vises ved måling av graden av hydrolyse uttrykt i antall microliter av natriumhydroxyd i en gitt konsentrasjon som forbrukes pr. minutt. Denne metode tillater doseringen av penicilloinsyren resulterende fra hydrolysen av 3-lactamfunksjonen ved det lytiske enzym. Resultatene av disse kinetiske undersøkelser, som gitt i efterfølgende tabell, viser
klart den overlegne egenskap til forbindelserE og H sammenlignet med penicillin G.
Dette bekrefter betydningen av forbindelsene av formel (XV) sammenlignet med de kjente penicilliner, i særdeleshet for be-kjempelse av gram-negative stammer som produserer 3-lactamaser.
D. Posologi og bruk.
Forbindelsene av formel (XV) kan administreres oralt eller parenteralt. Eksempelvis er posologien for forbindelse A
mellom 0,4 og 6 g pr. dag, for forbindelse C mellom 4 og 8 g pr. dag, , for forbindelse E mellom 2 og 10 g pr. dag og for for-' bindelse H mellom 0,2 og 3 g pr. dag. For homologene av ampicillin (forbindelser B, F og J) kan én posologi på 0,7 til 7 g pr. dag tilpasses, disse doser kan selvsagt tilpasses i henhold til pasienten og den sykdom som skal behandles.
Homologene av 6-amino-penicillansyre, f.eks. forbindelse D, anvendes ikke terapeutisk- Ikke desto mindre og kun angitt som en indikasjon, ble aktivitetsspektret til 6-amino-penicillan-
syre sammenlignet med de tilsvarende for forbindelse D. Disse viser at forbindelse D har en bedre aktivitet enn 6-amino-penicillansyre- overfor både gram-positive og gram-negative bakterier .
I. Fremstilling av ct-amino-mercapto-oxa (eller thia) cyclo-alkaneddiksyrer ( formel III) ' I. 1. g- amind- 4- mercapto- 2, 3, 5, 6- tetrahydro- 4H- pyran- 4- eddiksyre 4 ct I.l.a. Ethyl a-formamido-2,3,5,6-tetrahydro-4H-pyran- ' -acetat (formel XIII:n=m=2, X=0, R'=Et).
En løsning av 50 g (0,5 mol) tetrahydro-4H-pyran-4-on (formel XII: n=m=2, X=0) og 56,5 g (0,5 mol) ethyl- 2-isocyanoacetat i 300 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt under nitro-gen og ved omgivende temperatur til en suspensjon av 12,5 g (0,5 mol) natriumhydrid i 500 ral vannfri tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 3 timer. Løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet tatt opp i en løs-ning av 45 g eddiksyre i 500 ml vann. Denne løsning ble ekstrahert med diethylether og derefter ble den organiske fase vasket suksessivt med en 5%-ig vandig løsning av natriumhydrogencarbonat og med vann. Efter tørking over vannfritt natriumsulfat, ble diethyletheren fordampet under dannelse av 160 g av et urent residuum, som efter omkrystallisering fra en blanding av ethylacetat og hexan, ga 58 g. (utbytte 55% teoretisk) av ethyl a-formamido-2,3,5,6-tetrahydro-4H-pyran- /\ 4 ' a-acetat;
Smp. 10 9°C.
Analyse for c10Hi5<N>O4(M.W.=213) (som %)
I.l.b. Ethyl 8-oxa-l-thia-3-azaspiro[4,5]-dec-2-en -4-carboxylat (formel XIV: n=m=2, X=0, R1=Et) . 53 g (0,25 mol) ethyl a-formamido-2,3,5,6-tetrahydro-4H-pyran- A4'0 -acetat og 14,5 g fosforpentasulfid (P^S^q) ble suspendert i 300 ml vannfri benzen. Efter kokning under .tilbake-løpskjøling i 4 timer og under omrøring, ble benzenløsningen dekantert fra uløselig materiale, behandlet med aktivt carbon og filtrert over "Hyflo-cel". Efter fordampning av løsningsmidlet forble det tilbake en brunaktig olje som destillerte ved 130-135°C/0,5 mm Hg. På denne måte ble det erholdt 30 g (utbytte 52% av teoretisk) av ethyl 8-oxa-l-thia-3-azaspiro[4,5]-dec-2-en> -4-carboxylat som ble anvendt uten ytterligere rensing for fortsettelsen av syntesen.I.l.c. a-amino-4-mercapto-2 , 3 , 5 , 6-tetrahydro-4H-pyran-4-eddiksyre (formel III: n=m=2, X=0). 2 g (0,0087 mol) ethyl 8-oxa-l-thia-3-azaspiro[4,5]-dec-2-en -4-carboxylat ble løst i 100 ml 6N saltsyre. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og ble derefter konsentrert i vakuum på en rotasjonsfordamper. Det gummiaktige residuum som ble erholdt ble triturert 3 ganger med 50 ml benzen som ble fordampet under redusert trykk for å fjerne gjenværende spor av vann og saltsyre. Residuet ble tatt opp i 100 ml vann og. løsningen ble behandlet med "Norite" og derefter lyofilisert. Triturering av lyofilisatet med tørr diethylether ga 1,6 g a-amino-4-mercapto-2,3,5,6-tetrahydro-4H-pyran-4-eddiksyrehydroklorid . (utbytte: 80,5% av teoretisk). Produktet'ga en enkel flekk i tynnskiktskromatografi på silica (eluerings-middel: butanol, eddiksyre, vann: 4:1:1, Rf:0,35); Smp. 196-197°C (spaltning). 1.2. a-amino-4-mercapto-2,3,5,6-tetrahydro-4H-thiopyran-4-eddiksyre ■ ■ ■ : ■ ■ ■ ■ - ' I. 2. a. Ethyl a-f ormamido-2-, 3 , 5 , 6-etrahydro-4H-thiopyran- /\4 ' a-acetat (formel XIII: n=m=2, X=S, R'=Et)..
En blanding a-v 127,2 g (1,1 mol) tetrahydro-4H-thiopyran-4-on og 124 g (1,1 mol) ethy1-2-isocyanoacetat i 800 ml tørr tetrahydrofuran ble tilsatt, ledsaget av kraftig omrøring og under tørr nitrogenatmosfære, til en suspensjon av 29 g natriumhydrid (l,21mol) i 1,4 1 vannfri tetrahydrofuran. Hydrogen ble utviklet, ledsaget av en svak stigning i temperaturen (ca. 35-40°C). Omrøringen ble opprettholdt over natten og løsningsmidlet ble derefter fordampet på en rotasjonsfordamper i vakuum (ved ca. 25°C). Residuet ble derefter forsiktig behandlet (eksoterm reaksjon) med en løsning av 99 g (1,65 mol) eddiksyre i 1,4 1 vann. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform og den organiske fase ble derefter vasket med en 5%-ig vandig løsning av natriumhydrogencarbonat og derefter med vann. Efter tørking over vannfritt natriumsulfat, ble kloroformet fjernet i vakuum under dannelse av 210 g av et urent residuum. Efter omkrystallisering fra benzen og kromatografi av modervæskene over silica, ble det erholdt 173 g ethyl a-formamido-2,3,5,6-tetrahydro-4H-thiopyran-A4,a-acetat som smeltet ved 112 til 113°C. Utbytte: 67% av teoretisk. I.2.b. Ethyl 1,8-dithia-3-azaspiro[4,5]-dec-2-en-4-carboxylat. (formel XIV: n=m=2, X=S, R1=Et) . 57,2 g (0,25 mol) ethyl a-formamido-2,3,5,6-tetrahydro-4H-thiopyran- A '"-acetat og 15 g (0,0675 mol) fosforpentasulfid (P^S^q) ble suspendert i 600 ml vannfri benzen. Efter oppvarming under tilbakeløpskjøling i 4 timer og under omrøring, ble benzen-løsningen dekantert fra uløselig materiale og fordampet til tørr-het under dannelse av 55 g av et residuum. Dette residuum ble destillert ved et trykk på 5 x IO<2>mm Hg. Mellom 154 og 162°C ble det erholdt 27,2' g ethyl 1,8-dithia-3-azaspiro[4,5]-dec-2-en-4-carboxylat (utbytte lik 45% av teoretisk). Produktet ble anvendt som sådant i den ytterligere syntese. I.2.c. a-amino-4-mercapto-2,3,5,6-tetrahydro-4H-thiopyran-4-eddiksyre (formel III: n=m=2, X=S).
27,2 g (0,11 mol) ethyl 1,8-dithia-3-azaspiro[4,5]-dec-.
2-en-4-carboxylat ble løst i 865 ml 6N saltsyre og kokt under til-bakeløpskjøling i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter konsentrert i vakuum i en rotas jonsfordamper. Res.iduuet ble tatt opp flere ganger i tørr benzen for å fjerne spor av vann og ble derefter triturert i diethylether og filtrert. Det ble erholdt 27 g (ca. 100% av teoretisk) g<->amino-4-mercapto-2,3,5,6-tetrahydro-4H-thiopyran-4-eddiksyrehydroklorid. Produktet ga en enkel flekk ved tynnskiktskromatografi på silica (eluerings-middel: butanol, eddiksyre, vann: 4 :1:1; Rf=0-, 45) Smp : 193-197°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
1. 3. g- amino- 3- mercapto- tetrahydro- 3- furaneddiksyre.
(formel III: n=l, m=2, X=0).
1. 4. g- amino- 3- mercapto- tetrahydro- 3- thiofeneddiksyre.
(formel III: n=l, m.= 2, X=S) .
1. 5. g- amino- 3- mercapto- 3- oxetaneddiksyre.
(formel III: n=m=l, X=0).
1. 6. g- amino- 3- mercapto- 3- thietaneddiksyre.
(formel III: n=m=l, X=S).
II. Fremstilling av tert-butyl a-fthalimido-dithia (eller oxa-thia) -azaspiroalkanacetater av formel (IV) og en tilsvarende benzvlester av formel ( V) . II.1.a. tert-butyl.4-carboxy-a-fthalimido-8-oxa-l-thia-3-azaspiro [4 ,5]-decan-2-acetat (formel IV: n=m=2, X=0) . 28,9 g (0,1 mol) tert-butyl 2-formy1-2-fthalimido-acetat, 22,75 g (0,1 mol) a-amino-4-mercapto-2,3,5,6-tetrahydro-4H-pyran-4-eddiksyrehydroklorid, 12,3 g natriumacetat, 430 ml ethanol og 350 ml vann ble blandet i en kolbe ved omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære og gradviss.oppvarmet inntil den var fullstendig oppløst (65-70°C). Omrør-ingen ble fortsatt mens reaksjonsblandingen gradvis fikk vende tilbake til omgivende temperatur. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten og det hvite bunnfall som ble dannet (44 g) ble derefter filtrert fra. Dette produkt inneholder en blanding av<g>,0 og Y-diastereoisomerene.
g<->isomeren, som er den eneste som er sammenlignbar med stereokjemien til naturlig penicillin, kan isoleres ved krystallisering av blandingen med pyridin. Epimerisering opp til termo-dynamisk likevekt av modervæskéne i pyridin ved 100°C anriker
disse når det gjelder a-isomer, som igjen kan skilles derfra ved krystallisering. Den samme prosess gjentas inntil a-isomeren ikke lenger kan isoleres ved krystallisering. På denne måte ble det erholdt 21,5 g av a-isomeren av tert-butyl 4-carboxy-a-fthalimido-8-oxa-l-thia-3-azaspiro[4,5]decan-2-acetat, utbytte 46,6% av teoretisk, Smp. 199-200°C (spaltning).
Analyse for C^H^f^O^S (Fl.W.=462) (som %)
Il.l.b. tert-butyl.4-benzyloxycarbonyl-a-fthalimido-8-oxa-l-thia-3-azaspiro[4,5]decan-2-acetat (formel V: n=m=2, X=0).
3,3 g (0,019 mol) benzylbromid ble tilsatt alt på en gang til en løsning av 4,62 g (0,01 mol) av a-isomeren av tert-butyl 4-carboxy-a-fthaiimido-8-oxa-1-thia-3-azaspiro[4,5]decan-2-acetat• i 50 ml dimethylformamid, og derefter ble i løpet av periode på 20 minutter tilsatt 1,32 g (0,013 mol) av triethylamin i 5 ml
dimethylformamid. Reaksjonsblandingen ble forsiktig omrørt over natten ved omgivende temperatur. Den klare løsning som således ble erholdt ble helt over i en blanding av is og vann og derefter ekstrahert med benzen. Efter vasking av den organiske fase med en 5%-ig vandig løsning av natriumhydrogencarbonat og derefter med vann, ble den fordampet til tørrhet. Det erholdte residuum ble omkrystallisert fra diethylether under dannelse av'4,7 g (0,00085 mol) tert-butyl 4-benzyloxycarbonyl-a-fthaiimido-8-oxa-1-thia-3-azaspiro[4,5]decan-2-acetat (utbytte: 85,2% av teoretisk),
Smp. 16P-169°C. En annen syntese med mengder lo ganger større ga et utbytte på 93,6% av teoretisk.
Analyse for C^H^<N>^<S>(M.W.=552) (som %)
II.2.a. tert-butyl 4-carboxy-a-fthalimido-1,8-dithia-3-azaspiro [4,5]-decan-2-acetat (formel IV: n=m=2, X=S).
En løsning av 75,7 g (0,924 mol) natriumacetat i 2,11 1 vann ble tilsatt alt'på en gang og ved omgivende temperatur til en blanding av 178 g (0,616 mol) tert-butyl-2-formyl-2-fthalimido-acetat og 150 g (0,616 mol) a-amino-4-mercapto-2,3,5,6-tetrahydro- 4H-thiopyran-4-eddiksyrehydroklorid i 2,11 1 ethanol.
Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 55 til 60°C for å fullføre oppløsning (ca. 5 minutter). Reaksjonsblandingen fikk derefter vende tilbake til omgivende temperatur og omrøringen ble opprettholdt over natten. Det dannede bunnfall (185 g) ble filtrert fra og modervæskene ble konsentrert inntil fordampning av ethanolen var fullført, efterfulgt av ekstraksjon av residuet med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri natriumsulfat og derefter fordampet i vakuum under dannelse av 200 g av residuet. Bunnfallet og residuet, som inneholdt en blanding av a, (3 og V-diastereoisomerene ble kombinert og epimerisert under dannelse av a-isomeren, som er den eneste sammenlignbare med stereokjemien til naturlig penicillin. Prosessen er den samme som beskrevet i avsnitt II pkt. la. På denne måte ble det erholdt 159,6 g av a-isomeren av tert-butyl 4-carboxy-a-fthalimido-1,8-dithia-3-azaspiro[4,5]decan-2-acetat; Smp. 2lO-212°C.
Analyse for C22H26<N>2°6<S>2 (M-w-=478)(som %)
II.2.b. tert-butyl 4-benzyloxycarbonyl-a-fthalimido-1,8-dithia-3- azaspiro[4,5]decan-2-acetat (formel V: n=m=2, X=S).
1,34 g (0,013 mol) triethylamin ble dråpevis tilsatt under opprettholdelse av en temperatur på ca. 25°C med et isbad, til en løsning av 3,26 g (0,019 mol) benzylbromid og 4,8 g (0,01 mol)
av a-isomeren av tert-butyl 4-carboxy-a-fthalimido-1,8-dithia-3-azaspiro[4,5]decan-2-acetat i 50 ml dimethylformamid.
Omrøringen ble opprettholdt over natten ved omgivende temperatur. Den således klare løsning ble helt over en blanding av is og vann og ekstrahert med benzen. Benzenfasen ble fraskilt og derefter vasket suksessivt med 5%-ig vandig hydrogencarbonat-løsning og vann. Den ble tørket og fordampet til tørrhet og det erholdte urene produkt ble omkrystallisert fra en blanding av benzen og hexan. tert-butyl 4-benzyloxycarbonyl-a-fthalimido-1,8-dithia-3-azaspiro[4,5]decan-2-acetat som,således ble erholdt (4,2 g 74% av teoretisk) smeltet ved 197-198°C.
Analyse for C2gH32N20gS2(M.W.=568) (som %)
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
II. 3 . a., tert-butyl 4-carboxy-a-f thai im ido- 7-oxa-1 -thia-3-a zaspiro
[4,4]-nonan-2-acetat (formel IV: n=l, m=2, X=0).
11.3. b. tert-butyl 4-benzyloxycarbonyl-a-fthalimido-7-oxa-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-2-acetat (formel V: n=l, m=2, X=0).
11.4. a. tert-butyl 4-carboxy-a-fthalimido-1,7-dithia-3-azaspiro
[4,4]-nonan-2-acetat (formel IV: n=l, m=2, X=S).
11.4. b. tert-butyl 4-benzyloxycarbonyl-a-fthalimido-1, 7-dithia-3-azaspiro[4,4]nonan-2-acetat (formel V: n=l, M=2, X=S).
11.5. a. tert-butyl 8-carboxy-a-fthalimido-2-oxa-5-thia-7-azaspiro
f3,4]-octan-6-acetat (formel IV: n=m=l, X=0).
11.5. b. tert-butyl 8-benzyloxycarbonyl-a-fthalimido-2-oxa-5-thia-7-azaspiro[3,4]octan-6-acetat (formel V: n=m=l, X=0) .
11.6. a. tert-butyl 8-carboxy-a-fthaiimido-2,5-dithia-7-azaspiro
[3,4]-octan-6-acetat (formel IV: n=m=l, X=S).
III. Fremstilling av tert-butyl a-amino-dithia (eller oxa-thia)-azaspiroalkanacetater av formel (VI) og de tilsvarende a-amino-dithia ( eller oxathia)- azaspiroalkaneddiksyrer av formel ( VII).
Ill.l.a. tert-butyl a-amino-4-benzyloxycarbonyl-8-oxa-l-thia-3-azaspiro[4,5]decan-2-acetat (formel VI: n=m=2, X=0).
4,4 ml av en løsning av vannfri dimethylformamid inneholdende 2 mol pr. 1 hydrazinhydrat (0,0088 mol) ble dråpevis tilsatt ved o o C undner nitrogenatmosfære, til en suspensjon av 4,4 g (0,008 mol) tert-butyl '4-benzyloxycarbonyl-a-f thaiimido-8-oxa-l-thia-3-azaspiro [4,5]decan-2-acetat i 6 ml vannfritt dimethylformamid. Reaksjonsblandingen fikk gradvis vende tilbake til omgivende temperatur (innen ca. 30 minutter). Til den således erholdte lyse-gule løs-ning ble dråpevis tilsatt 7,7 ml av 1,18N saltsyre. Reaksjons-mediet ble blakket og ble derefter krystallisert i masse. Efter en time ble bunnfallet filtrert fra, oppløst på nytt i kloroform inneholdende litt methanol, filtrert, tørket og fordampet til tørrhet. Det erholdte residuum ble triturert med hexan under
dannelse av 3,3 g (0,0072 mol) tert-butyl a-amino-4-benzyloxycarbonyl-8-oxa-l-thia-3-azaspiro[4,5]decan-2-acetathydroklorid
o
(utbytte 90% av teoretisk) Smp. 156-157 C.
111.1. b. a-amino-4-benzyloxycarbony1-8-oxa-l^thia-3-azaspiro[4,5]
,decan-2-eddiksyre (formel VII: n=m=2, X=0)/'.
Tørr gassformig hydrogenklorid ble boblet inn i en suspensjon av 6,6 g (0,0144 mol) tert-butyl a-amino-4-benzyloxycarbony1-8-oxa-l-thia-3-azaspiro[4,5]decan-2-acetathydroklorid i 150 ml vannfri nitromethan ved 0°C. Efter 15 minutter var mesteparten av produktet oppløst og boblingen av hydrogenklorid ble fortsatt i 1 time. Uløselig materiale .ble filtrert fra og nitromethanløsningen ble avgasset ved et trykk på 20 mm Hg i en rotasjonsfordamper ved omgivende temperatur for å fjerne så mye som mulig av gassformig hydrogenklorid. 700 ml vannfri diethylether ble tilsatt, efterfulgt av avkjøling til -5°C i 4 timer. På denne måte ble det erholdt et bunnfall som ble filtrert fra, vasket med diethylether og tørket i vakuum under dannelse av 4,2 g (0,0104 mol) a-amino-4-benzyloxycarbonyl-8-oxa-l-thia-3-azaspiro[4,5]decah-2-eddiksyre-hydroklorid (utbytte: 72,5% av teoretisk), Smp. 152-153°C.
111.2. a. tert-butyl a-amino-4-benzyloxycarbonyl-1,8-dithia-3-azaspiro[4,5]-decan-2-acetat (formel VI: n=m=2, X=S).
151,5 ml av en løsning av dimethylformamid inneholdende 2
mol pr. liter hydrazinhydrat.(0,3025 mol) ble tilsatt mellom 0
og 5°C, til en suspensjon av 156,3 g (0,275 mol) tert-butyl 4-benzyloxycarbonyl-a-fthalimido-1,8-dithia-3-azaspiro[4,5]decan-2- acetat i 170 ml vannfri dimethylformamid. Tilsetningen ble utført over 7 5 minutter og ble ledsaget av en fullstendig opp-løsning av produktet. Reaksjonsblandingen fikk vende tilbake til omgivende temperatur over en periode på 1 time, hvorefter 309 ml IN saltsyre dråpevis ble tilsatt ved 20 til 25°C. Bunnfallet av det dannede fthalohydrazid ble filtrert fra og modervæskene ble fordampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i methanol og utfelt med diethylether. På denne måte ble det erholdt 119,1 g tert-butyl a-amino-4-be.nzyloxycarbonyl-1,8-dithia-3- azaspiro[4,5]decan-2-acetathydroklorid (utbytte 91,5% av teoretisk); Smp; 178-181°C.
Analyse for c2iH30N2°4S2-HC1 (M-w-=475) ( som%)
111.2. b. a-aminp-4-benzyloxycarbony1-1,8-dithia-3-azaspiro[4,5]
decari-2-eddiksyre (formel VII: n=m=2, X=S).
Tørr gassformig hydrogenklorid ble boblet inn i en suspensjon av 39,1 g (0,0824) tert-butyl a-amino-4-benzyloxycarbonyl-l,8-dithia-3-azaspiro[4,5]decan-2-acetathydroklorid i 1,3 1 vannfritt nitromethan, ved en temperatur mellom 0 og -5° over en periode på 90 minutter. Efter filtrering ble det erholdt 27,7 g a-amino-4-benzyloxycarbony1-1,8-dithia-3-azaspiro[4,5]decan-2-eddiksyre-hydroklorid (utbytte ca. 80% av teoretisk); Smp. 170-173°C (spaltning).
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
111.3. a. tert-butyl a-amino-4-benzyloxycarbony1-7-oxa-l-thia-3-azaspiro [4 , 5] nonan--2-acetat (formel VI: n=l, m=2, X=0) .
111.3. b. a-amino-4-benzyloxycarbonyl-7-oxa-l-thia-3-azaspiro[4,4]
nonan-2-eddiksyre (formel.VII: n=l, m=2, X=0).
111.4. a. tert-butyl a-amino-4-benzyloxycarbonyl-l,7-dithia-3-azaspiro[4,4]nonan-2-acetat (formel VI: n=l, m=2, X=S).
111.4. b. a-amino-4-benzyloxycarbonyl-l,7-dithia-3-azaspiro[4,4]
nonan-2-eddiksyre (formel VII: n=l, m=2, X=S).
111.5. a. tert-butyl a-amino-8-benzyloxycarbonyl-2-oxa-5-thia-7-azaspiro[3,4]octan-6-acetat (formel VI: n=m=l, X=0).
111.5. b. a-amino-8-benzyloxycarbonyl-2-oxa-5-thia-7-azaspiro[3,4]
octan-6-eddiksyre (formel VII:'n=m=l, X=0).
111.6. a. tert-butyl a-amino-8-benzyloxycarbony1-2,5-dithia-7-aza-spiro [3 , 4 ]-octan-6-acetat (formel VI: n=m'=l, X=S).
III.6.b. a-amino-8-benzyloxycarbony1-2,5-dithia-7-azaspiro[3,4]octan- 6-eddiksyre (formel VII: n=m=l, X=S). IV. Fremstilling av benzyl 6-tritylamino-spiro[oxa(eller thia) cycloalkan- penam]- carboxylater av formel ( IX). IV.1. Benzyl 6-tritylamino-2'3<1>,5<1>/6<1->tetrahydro-spiro [penam-2,41-. ( 4H) pyran]- 3- carboxylat ( formel IX: n=m=2, X=0).
43 g (0,107 mol) a-amino-4-benzyloxy carbonyl -8-oxa-l-thia-3-azaspiro [4 , 5] decan-2-eddilsyrehydroklorid og 100 g (0,36 mol) tritylklorid ble blandet i 750 ml vannfri diklormethan. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -20°C. I løpet av et tidsrom på 90 minutter ble det tilsatt 100 g (1 mol) triethylamin i 200 ml vannfri diklormethan. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten ved
-5°C og ble derefter helt over i en blanding av is og vann som var surgjort. til pH 6 ved hjelp av fortynnet fosforsyre. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform og kloroformekstraktet ble vasket med vann. Efter tørking og fordampning ble det erholdt 160 g av et amorft produkt som ble oppløst på nytt i 800 ml tørr nitromethan. 55 g (0,437 mol) N,N<1->diisopropylcarbodiimid (DCI)
i 100 ml diklormethan ble tilsatt til denne løsning. Et bunnfall av N,N'-diisopropylurea kom til syne gradvis og reaksjonen fikk fortsette over natten. Bunnfallet ble filtrert fra og løsnings-midlet fordampet fra i vakuum under dannelse av 147 g av et fast produkt. En første krystallisering -fra en blanding av benzen-hexan, ef terfulgt av en annen fr-a en blanding av diethylether og hexan ga til slutt 46,5 g benzyl 6-tritylamino-2 ' , 3 1 , 5 ' , 6 '-tet.ra-hydrospiro[penam-2,4'-[4H]pyran]-3-carboxylat (utbytte 73,6% av teoretisk); Smp. 144-145°C.
Analyse for C^H^N^S (M.,W. = 590) (som %)
IV.2. Benzyl 6-tritylamino-2'3',6<1->tetrahydro-spiro[penam-2,4'- [ 4H ] thiopyran]- 3- carboxylat ( formel IX: n=m=2, X=S) .
3,42 g (0,012 mol) tritylklorid ble tilsatt alt på en gang ved -10°C til en suspensjon av 1,4 g (0,0033 mol) a-amino-4-benzyloxycarbonyl-1,8-dithia-3-azaspiro[4,5]decan-2-eddiksyre-hydroklorid i 30 ml vannfri diklormethan, efterfulgt av dråpevis tilsetning av en.løsning av 3,25 g (0,0322 mol) triethylamin i 30 ml diklormethan. Efter at reaksjonsblandingen fikk stå over natten i et kjøleskap, ble løsningen helt over på 100 ml av en blanding av is og vann, efterfulgt av surgjøring til pH 6 med
f osf orsyre. Den organiske fase ble dekantert fra,'vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under dannelse av'4,7 g av et urent residuum. Dette residuum ble tatt opp i 30 ml nitromethan,. efterfulgt av tilsetning ved omgivende temperatur av 1,68 g (0,0134 mol) DCI. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten, det uløselige materiale ble filtrert fra, filtratet ble fordampet til tørrhet og residuet ble kromatografert over silica. Det ble erholdt 0,8 g benzyl 6-tritylamino-2',3',5',6'-tetrahydro-spiro [penam-2 , 4 1 - [ 4H] thiopyranl-3-carboxylat som efter . omkrystallisering fra en blanding av diethylether og hexan smeltet ved 147-148°C.
Analyse for<C>36<H>34<N>2<0>3<S>2 (M<->w-=606)(som %)
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
IV.3. Benzyl 6<1->tritylamino-4,5-dihydro-spiro[furan-3(2H),2<1->penam]-3- carboxylat ( formel IX = n=l_, m=2, X=Q ) IV.4. Benzyl 6-tritylamino-4 1 5.' -dihydro-spiro [penam-2 , 3 ' (2 ' H) - thiofen]- 3- carboxylat ( formel IV: n- 1, m=2 , X- S) . IV.5. Benzyl 6'-tritylamino-spiro foxetan-3,2'-penam]-31-carboxylat ' fformel IX: n=m=j, X=0) . IV. 6. Benzyl 6-tritylamino-spiro[penam-2,3'-thietan]-3-carboxylat ( formel IX: n=m=l, X=S). V. Fremstilling av benzyl amino-spiro [oxa(eller thia)cycloalkan-penam]- carboxylat p- toluensulfonater av formel' ( X) V.1. Benzyl 6-amino-2'31 ,5',61-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H] pyran]- 3- carboxylat p- toluensulfonat ( formel X: n=m=2, X=0).
5,7 g (0,3 mol) p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt
alt på en gang, ledsaget av omrøring og ved omgivende temperatur,
til en suspensjon av 17,7 g (0,03 mol)■benzyl 6-tritylamino-2',3', 5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]pyran]-3-carboxylat i 100 ml aceton. Efter hurtig oppløsning av tritylforbindelsen, utfeltes gradvis p-sulfonatet i løpet av 3 timer.'300 ml vannfritt diethylether ble derefter tilsatt, efterfulgt av kraftig omrøring og filtrering. Efter skylling av filtratet med diethylether og tørking, ble det erholdt 13,6 g benzyl 6-amino-2',3",5',6'-tetrahydro-spiro [penam-2,4'-[4H]pyran]-3-carboxylat p-toluensulfonat
(utbytte 87,2% av teoretisk); Smp. 163-16.4°C.
Analyse for C^H^N^S-C^HgC^S (M.W. = 520) (som. %)
V.2. Benzyl 6 amino-2,3<1>,5',6<1->tetrahydro-spiro[penam-2,4<1->[4H]
thiopyran]- 3- carboxylat p- toluensulfonat ( formel X: n=m=2, X=S) .
0,4 g (0,0006 mol) benzyl 6-tritylamino-2',3<1>,5',6'-tetra-hydrospiro[penam-2,4-[4H]thiopyran]-3-carboxylat ble suspendert i 3,5 ml vannfri aceton. En løsning av 0,125 g (0,0006 mol) p-toluensulfonsyremonohydrat i 3,5 ml vannfri aceton ble dråpevis tilsatt. Et bunnfall ble dannet som ble fortynnet med 8 ml aceton. Efter filtrering.og fylling med diethylether ble det erholdt 0,3 g benzyl 6-amino-2<1>,3',5<1>,6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]thio-pyran] -3 -carboxylat p-toluensulfonat; Smp. 171-173°C.
Analyse for<C>17H20<N>2<O>3S2-C7HgO3S (M.W.=536) (som %)
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte i form av deres p-toluensulfonater: V.3. Benzyl 6'-amino-4,5-dihydro-spiro[furan-3(2H) ,21-penam]-31 - carboxylat ( formel X: n=l, m=2, X=0) . V. 4 . Benzyl 6-amino-4 1 , 5 1 -dihydro-spiro [penam-2', 3 1 ( 2 ' h) -thiof en] - 3- carboxylat (for mel X: ri- 1, m=2, X=S) . V. 5. Benzyl 6 1 -amino-spiro [oxetan-3 , 2 1 -penam .] -3 ' -carboxylat ( formel X: n=m=l, X=0). V. 6. Benzyl 6-amino-spiro[penam-2,3'-thietan]-3-carboxylat ( formel X: n=m= 1, X=S) . VI. Fremstilling av amino-spiro[oxa(eller thia) cycloalkan-penam]-carboxylsyrer av formel I. VI.1. 6-amino-2',3<1>,5',6<1->tetrahydro-spiro[penam-2,4'[4H]pyran]-3- carboxylsyre ( formel I. n=m=2, X=0, Z- H) .
0,660 g (0,006 mol) triethylamin ble tilsatt alt på en gang ved omgivende temperatur til en suspensjon av 3,12 g (0,006 mol) benzyl 6-amino-2',31,51,61-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H]pyran]-
3-carboxylat p-toluensulfonat i 200 ml diklormethan. Diklormethan-fasen ble fraskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet. På denne måte ble det erholdt 2,6 g av den fri base. Denne ble oppløst på nytt i 600 ml 96%-ig ethanol og hydrogehert i 16 timer ved et trykk på 3 kg hydrogen i nærvær av 5 g Pd/C katalysator inneholdende 10% palladium. Reaksjonsblandingen ble filtrert over "Hyflo-cel", filtratet ble fordampet til tørrhet og residuet tatt odd i diethylether, filtrert og tørket. På denne måte ble det erholdt 1,22 g (utbytte 79% av teoretisk) av 6-amino-21 , 3 1 , 5 1 , 6 '-tetrahydro-spiro[penam-2,41 -[4H] pyran]-3-carboxylsyre; Smp. 189-192°C.
Analyse for<C>^<H>^<N>^<S>(M.W.=258) (som %)
Infrarød spektrum (KBr)
Følgende forbindelser ble fremstilt på samme måte:
VI.2. 6-amino-2' ,3 ' ,51 ,61-tetrahydro-spiro[penam-2,41 [4H]thiopyran]-3- carboxylsyre ( formel I: n=m=2 , X=S , Z=H) . VI. 3 6.1 -amino-4 , 5-dihydro-spiro [f uran-3 (2H) , 2 1 -penam] -carboxyl- syre ( formel I: n=m=2, X=S, Z=H) . VI.4. 6-amino-4<1>,5<1->dihydro-spiro[penam-2,3'(2'H)-thiofen]-3- carboxylsyre ( formel I: n=l, m=2, X=S, Z- H) . VI.5. 6<1->amino-spiro[oxetan-3,2<1->penam]-3<1->carboxylsyre ( formel I: ri=m=l, X=0, Z=H) .
VI. 6 . 6-a"mino-spiro [penam-2 , 3 '-thiétan]-3-carboxylsyre
( formel I: n=m=l, X=S, Z=H) .

Claims (7)

1. En amino-spiro [oxa(eller thia)cycloalkan-penam]-carboxylsyre, salt eller en ester derav, karakterisert ved formelen
hvor Z er et hydrogen eller et alkalimetallatom, eller en gruppe som beskytter carboxylfunksjonen X er svovel eller oxygenatom, n er 1 eller 2, m er 1 eller 2.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Z er et benzylradikal.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er 6-amino-2',3',5 <1> ,6 <1-> tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]-pyran]-3-carboxylat.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er benzyl 6-amino-2 <1> ,3 <1> ,5 <1> ,6 <1-> tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]pyran]-3-carboxylat.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er 6-amino-2 <1> ,3 <1> ,5 <1> ,6 <1-> tetrahydro-spiro[penam-2,4-[4H] thiopyran]-3-carboxylsyre.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at denne er benzyl 6-amino-2 <1> ,3',5',6'-tetrahydro-spiro[penam-2,4'-[4H]thiopyran]-3-carboxylat.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en amino-spiro[oxa(eller thia)-cycloalkan-penam]-carboxylsyre av formelen
hvori. X er et svovel eller oxygenatom, n er 1 eller 2 og m er 1 eller 2, karakterisert ved at
(1) tert-butyl 2-formyl-2-fthalimido-acetat av formelen
omsettes med et a-amino-mercapto-oxa(eller thia)cycloalkaneddik-syre av formelen
hvori X, n og m har de ovenfor angitte betydninger,
(2) det resulterende a-isomer av et tert-butyl a-fthalimido-dithia(eller oxathia)-azaspiroalkanacetat av formelen
hvori X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, .omsettes med et benzylhalogenid
(3) den resulterende benzylester av formelen
hvori Bz er et benzylradikal og X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, underkastes hydrazinolyse,
(4) det resulterende tert-butyl a-amino-dithia(eller .oxa-thia)-azaspiroalkanacetathydroklorid av formelen
hvori Bz, X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, underkastes partiell, syrehydrolyse,
(5) det resulterende a-amino-dithia(eller oxa-thia)-azaspiro-alkaneddiksyrehydroklorid av formelen
hvori Bz, X, n og m har.de ovenfor angitte betydninger, omsettes med tritylklorid,
(6) den resulterende a-tritylamino-dithia(eller oxa-thia)-azaspiro-alkaneddiksyre av formelen
hvori Bz, X-, n og m har de ovenfor angitte betydninger, sykliseres med et carbodiimid,
(7) det resulterende benzyl tritylamino-spiro[oxa(eller thia) cycloalkan-penam]-carboxylat av formelen
hvori Bz, X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, behandles, med p-toluensulfonsyre, og
(8) det resulterende benzyl amino-spiro[oxa(eller thia)cycloalkan-penam] -carboxylat p-toluensulfonat av formelen
hvori p-TS betegner p-toluensulfonsyre og Bz, X, n og m har de ovenfor angitte betydninger, underkastes hydrogenolyse.
NO780110A 1977-01-18 1978-01-12 Amino-spiro(oxa(eller thia)cycloalkan-penam)-carboxylsyrer for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av antibiotika NO780110L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1905/77A GB1567561A (en) 1977-01-18 1977-01-18 Amino-spiro(oxa-(orthia)cycloalkane-penam) - carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO780110L true NO780110L (no) 1978-07-19

Family

ID=9730099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO780110A NO780110L (no) 1977-01-18 1978-01-12 Amino-spiro(oxa(eller thia)cycloalkan-penam)-carboxylsyrer for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av antibiotika

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4137236A (no)
JP (1) JPS5390290A (no)
AT (1) AT355721B (no)
AU (1) AU512338B2 (no)
BE (1) BE862972A (no)
CA (1) CA1101411A (no)
CH (1) CH634324A5 (no)
DD (1) DD135284A5 (no)
DE (1) DE2801849A1 (no)
DK (1) DK15678A (no)
ES (1) ES466053A1 (no)
FI (1) FI780088A7 (no)
FR (1) FR2377408A1 (no)
GB (1) GB1567561A (no)
HU (1) HU173788B (no)
IL (1) IL53825A (no)
IT (1) IT1103123B (no)
LU (1) LU78885A1 (no)
NL (1) NL7800397A (no)
NO (1) NO780110L (no)
PL (1) PL204066A1 (no)
PT (1) PT67537B (no)
SE (1) SE7800367L (no)
SU (1) SU786902A3 (no)
YU (1) YU8578A (no)
ZA (1) ZA78304B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2052496B (en) * 1979-06-25 1983-06-29 Ucb Sa 6 - amino - spiro - (penam - 2,4' - piperidine) - 3 - carboxylic acid derivatives
GB2052497B (en) * 1979-06-25 1983-06-29 Ucb Sa 6 - amino - spiro - (penam - 2,4' - piperidine) - 3 - carboxylic acid derivatives
ES2147162B1 (es) 1999-01-27 2001-03-16 Lacer Sa "s-nitrosotioles como agentes para el tratamiento de disfunciones circulatorias".
EP1939179A1 (en) 2006-12-28 2008-07-02 Lacer, S.A. Stable S-nitrosothiols, method of synthesis and use
EP2601940A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Lacer, S.A. (4-mercapto-piperidin-4-yl)-aminoacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3047467A (en) * 1957-08-02 1962-07-31 Beecham Res Lab Process for the preparation of penicillins
US3129217A (en) * 1959-08-19 1964-04-14 Beecham Group Ltd Derivatives of 6-(9-anthramido) penicillanic acid
US3134767A (en) * 1960-04-20 1964-05-26 Beecham Group Ltd Synthetic penicillin
US3210337A (en) * 1962-09-21 1965-10-05 Smith Kline French Lab 6-(benzofurylcarboxamido)- and 6-(thianaphthenylcarboxamido)-penicillanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU173788B (hu) 1979-08-28
JPS5390290A (en) 1978-08-08
YU8578A (en) 1983-04-30
DK15678A (da) 1978-07-19
IL53825A0 (en) 1978-04-30
IT1103123B (it) 1985-10-14
ES466053A1 (es) 1978-10-01
IL53825A (en) 1981-01-30
GB1567561A (en) 1980-05-14
LU78885A1 (fr) 1978-09-18
ZA78304B (en) 1978-12-27
AU3249578A (en) 1979-07-26
AU512338B2 (en) 1980-10-02
ATA32078A (de) 1979-08-15
FR2377408B1 (no) 1980-04-18
NL7800397A (nl) 1978-07-20
FI780088A7 (fi) 1978-07-19
PT67537A (fr) 1978-02-01
DE2801849A1 (de) 1978-07-20
PT67537B (fr) 1979-06-15
CA1101411A (en) 1981-05-19
SU786902A3 (ru) 1980-12-07
DD135284A5 (de) 1979-04-25
AT355721B (de) 1980-03-25
CH634324A5 (fr) 1983-01-31
US4137236A (en) 1979-01-30
BE862972A (fr) 1978-07-17
PL204066A1 (pl) 1979-04-09
SE7800367L (sv) 1978-07-19
FR2377408A1 (fr) 1978-08-11
IT7847658A0 (it) 1978-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4244951A (en) Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
NO140931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner
DK145157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner
NO780110L (no) Amino-spiro(oxa(eller thia)cycloalkan-penam)-carboxylsyrer for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av antibiotika
NO141164B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme penicilliner
US4139628A (en) Amino-spiro[oxa(or thia)cycloalkane-penam]-carboxylic acid derivatives
CA1080697A (en) 6&#39;-amino-spiro (cycloalkane-1,2-penam)-3&#39;-carboxylic acid derivatives
US4091027A (en) 6&#39;-Amino-spiro(cycloalkane-1,2&#39;-penam)-3&#39;-carboxylic acids
CA1148145A (en) 6-amino-spiro¬penam-2,4&#39;-piperidine|-3- carboxylic acids
DE2600866A1 (de) Neue penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4210750A (en) Process for the preparation of 3-carbamoyl cephalosporins using isocyanates
US4308259A (en) Penicillin derivatives
SU843752A3 (ru) Способ получени -метоксицефало-СпОРиНОВ
US4393001A (en) Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates
US3354145A (en) 6-amino-penicillanic acid derivatives
US3868364A (en) Improved process for producing penicillin compound
US3682896A (en) Preparation of 6-acylaminopenicillanic acids
US3781277A (en) Dioxo-thiazolidinyl derivatives of 6-aminopenicillanic acid
DK166209B (da) Mellemprodukt til fremstilling af azetidinsulfonsyrederivater
Naitō et al. Synthesis of 6-Aminopenicillanic Acid Derivatives. I 6-(Acylureido) Penicillanates and Some Related Compounds
US4377524A (en) Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4556516A (en) Process for the preparation of acylureido penicillin derivatives
NO138143B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye estere av alfa-aminobenzylpenicillin
US4271173A (en) 6-Amino-spiro[penam-2,4&#39;-piperidine]-3-carboxylic acid, antibacterial compositions thereof and method of use thereof
US3631028A (en) Process for producing 6-acylaminopenicillanic acids