SU786902A3 - Способ получени 6-амино-2,3,5,6-тетрагидро-спиро /пенам-2,4-(4н)(тио)пиран/-3карбоновой кислоты или ее сложного эфира - Google Patents

Способ получени 6-амино-2,3,5,6-тетрагидро-спиро /пенам-2,4-(4н)(тио)пиран/-3карбоновой кислоты или ее сложного эфира Download PDF

Info

Publication number
SU786902A3
SU786902A3 SU782566653A SU2566653A SU786902A3 SU 786902 A3 SU786902 A3 SU 786902A3 SU 782566653 A SU782566653 A SU 782566653A SU 2566653 A SU2566653 A SU 2566653A SU 786902 A3 SU786902 A3 SU 786902A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
spiro
mol
amino
tetrahydro
aza
Prior art date
Application number
SU782566653A
Other languages
English (en)
Inventor
Родригес Людовик
Леклерк Жак
Икман Пьер
Коссеман Эрик
Original Assignee
Юцб С.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Юцб С.А. (Фирма) filed Critical Юцб С.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU786902A3 publication Critical patent/SU786902A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/04—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

в водио-спиртовом растворе в присутствии йцетата натри  и при 50-75 С ввод т во взаимодействие с с4-амино-4-меркапто-2 ,3,5,6-тeтpaгидpo-4H (тиo)пиpaн-4-yкcycнoй кислотой формулы
Н$
оУ
(Ш);
полученный «б-изомер трет-6утил-4 .карбокси-А- талимидо-1,8-дитиа(или 8-окса-1-тиа)-3-азаспиро 4 ,5 декаи-2-ацетата формулы
ввод т во взаимодействие с бензилгалогенидом в пол рном апротонном растворителе в присутствии акцептора кислоты, полученный бензиловый сложный эфир формулы
в которой Bz - бензильна  группа, ввод т во взаимодействие при пониженной температуре с гидразином, растворенным в диметил(|)ормамиде, полученный продукт подкисл ют сол ной кислотой , полученный гидрохлорид трет-бутил-о (.-амино-4-бензилоксикарбонил-1 ,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа)-3-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетата формулы
HN
ЙООВг , Ш)
i
подвергают гидролизу с помощью газсн образного хлористого водорода в нитпометане при температуре не выше , во избежание эпимеризации, полуЧенный гидрохлорид в -амино-4-бензилоксикарбонил-1 ,8-дитиа(или 8-окса-1-тиа)-3-аза-спироС4,5}декан-2-уксусной кислоты формулы
I HN
(OOBz , (Ш) ОН
ввод т во взаимодействие с трифенилметилхлоридом в хлористом метилене или хлороформе, в присутствии акцептора кислоты при температуре от -20 до О С, с помощью карбодиимида циклиэуют полученную 4-бензилоксикарбонил-о4-триЛенилметиламино-1- , 8-питиа (или 8-окса-1-тиа)-3-аэа-спиро 4 ,5 -декан-2-уксусну10 кислоту Формулы
(c.Hs)
CooBz , (шш
IJJ в растворителе, выбираемом из хлористого метилена, нитрометана и хлороrfiopMa , при 20-40с, полученный бензил б-триЛенилметиламино-23516-тетрагидро-спиро пенам-2 , 4- 4нЗ (тис) пиран -3-карбоксилат Лормулы
(CgHsb (
COOBz , (к)
обрабатывают п-толуолсульфокислотой в ацетоне, полученный п-толуолсульфонат бензил-6-амино-2 ,3,5, 6-тетрагидро-спиро (lieHaM-2 , 4- 4р (тио)пи0 ран -3-карбоксилата формулы
/7-ТС-Н2И Г Ч /
5 (OOBz , U)
в которой п-ТС - п-толуолсульФокислота ,
подвергают гидрогенолизу в спиртовой среде над катализатором на основе 0 паллади  под давлением водорода 24 кг/см и выдел ют полученный целевой продукт в виде свободной кислоты формулы (1) или ее бензилового эфира.
Пример 1. Получение сс-амино-4-меркапто-2 ,3,5,6-тетрагидро-4Н (тио)пиран-4-уксусных кислот формулы ( lit) .
1, сЛ-Амино-4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран-4-уксусна  кислота.
1 а) Этил-с|1.-формамидо-2 , 3 ,5 ,6-тетрагидро-4Н-пиран- й -ацетат.
К суспензии 12,5 г (0,5 мол ) гидрида натри  в 500 мл безводного
55 тетрагидрофурана добавл ют в атмосфере азота и при температуре окружающей среды раствор, содержащий 50 г (0,5 мол ) тетрагидро-4Н-пиран-4-она и 56,5 г (0,5 мол ) этил-2-изоцианоацетата в 300 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают под вакуумом и 5 остаток извлекают раствором 45 г уксусной кислоты в 500 мл воды,Этот раствор экстрагируют эфиром, затем, органическую фазу промывают.последовательно раствором бикарбоната на три  и водой. После высушивани  над сульфатом натри  эфир выпаривают с получением сырого остатка в количестве 160 г, который после п рекристаллиэации из смеси этилацетата с гексаном дает 58 г -{выход 55%) э-тил -о1-формамидо-2 ,3,5 ,6-тетрагидро-4Н-пиран-Л -ацетата , т.пл.. Анализ дл  С NO. (мол. вес. 213) . Рассчитано,: С 56,33; Н 7,04; N 6,57. Найдено, % : С 56,20; Н 7,10; N 6,60. 16) Этил-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 14 , 5j дец-2-ен-4-карбоксилат. 53 г (0,25 мол ) Этил-о{.-формамидо--2 ,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран A j aueTaTa и 14,5 г пентасульфида фосфора (форма Р ) суспендируют в 300 мл безводного бензола. После кип чени  с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч бен зольный раствор декантируют от нерастворимой части, обрабатывают а тивным углем и фильтруют. После выпаривани  растворител  остаетс  коричневатое масло, которое перегон ю под давлением 0,5 мм рт.ст. при 130 135с. Таким образом получают 30 г . (выход52%) этил-8-окса-1-тиа-3-аза -спиро 4,5 дец-2-ен-4-карбоксилата, который без дальнейшей очистки используетс - дл  следующего синтеза. 1в) с1-Амино-4-меркапто-2 ,3,5 ,6-тeтparидpo-4H-пиpaн-4-yкcycнa  кислота (формула (1м); X 0). 2г (0,0087 -мол ) этил-8-окса-1-тиа-3-аза-спирр 4 ,5j дец-2-ен-4-кар боксилата раствор ют в 100 мл 6н. сол ной кислоты. Кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч, затем концентрируют под вакуумом в роторном испарителе. Полученный смолисты остаток растирают три раза с 50 мл бензола, который затем выпаривают при пониженном давлении дл  удалени остаточных следов воды и сол ной ки слоты. Остаток раствор ют в 100 мл воды, раствор обрабатывают активным углем, затем лиофилизуют. Растирани лиофилизата с безводным эфиром дае-в 1,6 г хлоргидрата о1-амино-4-меркапто-2 ,3,5,6-тетрагидро-4Н-пиран-4уксусной кислоты (выход ).Продукт дает только одно п тно при хроматографии в тонком слое двуокиси кремни  (элюент: бутанол, уксусна  кислота, вода 4:1; 1) , R 0,3 т.пл. 196-157С (разложение). 2. -Амино-4-меркапто-2,3,5,6-тaтpaгидpo-4H-тиoпиpaн-4-yкcycнa  кислота. 2а) Этил-х -формамидо-2 ,3,5 ,6-тетрагидрО74Н-тиопиран- Л - ацетат. к суспензии 29,г гидрида натри  (1,21 мол ) в 1,4 л безводного тетрагидрофурана добавл ют при интенсивном перемешивании и в атмосфере азота -смесь 127,2 г (1,1 мол ) тетрагидро-4Н-тиопиран-4-она и 124 г (1,1 мол ) этил-2-изоцианоацетата в 800 мл безводного тетрагидроЛурана . Происходит выделение водорода, которое сопровождаетс  небольшим повышением температуры (около 3540С ). Продолжают .перемешивать в течение ночи, затем растворитель выпаривают на роторном испарителе под вакуумом (при температуре около 25°с).Остаток затем осторожно обрабатывают (реакци  экзотермическа ) раствором 99 г (1,65 мол ) уксусной кислоты в 1,4 л воды. Водную Лазу экстрагируют хлороформом и органическую фазу промывают по очереди 5%-ным раствором бикарбоната натри  и водой. После высушивани  над сульфатом натри  хлороформ удал ют под вакуумом с получением сырого остатка весом 210 г. После перекристаллизации из бензола и хроматографировани  на двуокиси кремни  маточного раствора получают 173 г этил-о -формамидо-2 ,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран- А4-ацетата, плав щегос  при 112-113°С. Выход 67%. 2 б) Зтил-1,8-дитиa-3-aзa-cпиpo 4 , 53 дец-2-ен-4-карбоксилат . 57,2 г. (0,25 мол ) этил-обгФормамидо-2 ,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран-Л Л-адетата и 15 г (0,0675 мол ) пентасульфида фосфора (форма Р 5) суспендируют в 600 мл безводного бензола. После кип чени  с обратным холодильником в течение при перемешивании бензольный раствор декан-, тируют от нерастворимой части и выпаривают досуха -С получением остатка ввсом 55 г. Этот остаток перегон ют пол давлением 5-10 мм рт.ст. При 154-162 с перегон етс  около 27,2 г этил-1,8-дитиа-3-аза-спиро |4 ,5 дец-2-ен .-4-карбоксилата, выход составл ет 45%. Прюдукт используют в сыром виде дл  последующего синтеза. 2 в) о1-Амино-4-меркапто-2,3,5,6-тeтpaгидpo-4H-тиoпиpaн-4-yкcycнa  кислота (формула ( lU) : X S ), 2742 г (0,11 мол ) этил-1,8-дитиа-3-аза-спиро 4 ,5}дец-2-ен-4-карбоксилата раствор ют в 865 мл 6н. сол ной кислоты и кип т т с обратным холодильником в течение 5ч. Затем раствор концентрируют в вакууме в роторном испарителе. Остаток несколько раз обрабатывают безводным бензолом дл  удалени  остаточных следов воды, затем растирают в эфире и отфильтровывают. Таким образом получают 27 г (или около 100%) хлоргидрата с1.-амино-4-меркапто-2 ,3,5,6-тётрагидро-4Н-тиопиран-4-уксусной кислоты. Продукт дает тольKQ ОДНО ПЯТНО при тонкослойной хроматографии на двуокиси кремни  (элюент: бутанол, уксусна  кислота, вЬда 4:1:1), RI 0,45, т.пл.193-197°С.
Пример И. Получение трет-бутил-4-карбокси-о{ .-фталимидо-1,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа)-3-аэа-спиро р, Sj двкан-2-ацетатов формулы (IV) и соответствующих сложных бензоловых эфиров формулы ( V ).
1а) трет-Бутил-4-карбокси-«1-фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 4 ,Sjдекан-2-ацетат (формула (IV) :Х 0).
В колбе при комнатной температуре смешивают 28,9 г (0,1 мол ) трет-бутил-2-формил-2-фталимидоацетата , 22,75 г (0,1 мол ) хлоргидрата oir -амино-4-меркапто-2,3,5,б-тетрагидро-4Н-пиран-4-уксусной кислоты, 12,3 г ацетата натри , 430 мл этанола и 350 мл воды Перемешивают в атмосфере азота, и постепенно нагревают до образовани  раствора (б5-70с) . Поддерживают перемешивание в течение всего времени, за которое реакцион-. на  смесь постепенно принимает комнатную температуру. Оставл ют сто ть в течение ночи, затем отфильтровывают образовавшийс  осадок белого цвета (44 г). Этот продукт содержит смесь о(г , f) - и -диастереоизомеров .
с -Изомер, единственно совместимый со стереохимией природного пе- нициллина, может быть вьщелен-кристаллизацией смеси в пиридине,Эпимеризаци  до термодинамического равновеси  маточных растворов в пиридине
при обогащает их о.-изомером, который снова может быть вьщелен путем кристаллизации. Один и тот же процесс повтор ют до тех пор, пока о1.-изомер невозможно выделить кристал лизацией. Таким образом, получают 21,5 г с -изомера трет-бутил-4-карбокси-о--фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетата, выход составл ет 46,6%, т.пл. 199200°С (разложение).
Анализ дл  2 О у S / (мол. вес . 462 Рассчитано,%: С 57,14; Н 5,63;
N 6,06.
Найдено, % : С 57,10; Н 5,70 ; N 6,10.
1 б) трет-Бутил-4-бензилоксикарбонил-о1-фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро t4 ,5} декан-2-ацетат (формула ( ): X О ) ,
К раствору 4,62 г (0,01 мол ) oL-изомера трет-бутил-4-карбокси- -фталимидо-8-окра-1-тиа-3-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетата в 50 мл диметилформамида добавл ют сразу 3,3 г (0,019 мол ) бромистого бензила, затем в течение 20 мин добавл ют 1,32 (0,013 мол ) триэтиламина в 5 мл диметилформамида. Выдерживают при слабом перемешивании в течс-ние ночи при комнатной температуре. Таким образом полученный прозрачный раствор выливают в смесь воды со льдом, которую экстрагируют бензолом. После промывки органической фазы 5%-ным раствором бикарбоната натри , затем воды, выпаривают досуха. Полученный остаток перекристаллизуют из эфира с получением 4,7 г (0,00085 мол ) трет-бутил-4-бензилоксикарбонил-с -фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 4 , 5 декан-2-ацетата (выход 85,2%) т.пл. 168-169 с. (Другой опыт с колчествами , в дес ть раз превышающими указанные, дает выход 93,6%).
Анализ дл  (мол. вес. 55
Рассчитано,%: С 63,04; Н 5,79; N 5,07
Найдено,%: С 63,05; Н 5,80; N 5,03.
2а) трет-Рутил-4-карбокси-с -Пталимидо-1 ,8-дитиа-З-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетат (формула (W): X S}.
К смеси 178 г (0,616 мол ) трет-бутил-2-Лормил-2- (Ьталимидоацетата и 150 г (0,616 мол ) хлоргидрата о -амино-4-меркапто-2,3,5,6-тетрагидро-4Н-тиопиран-4-уксусной кислоты в 2,11 л обычного этанола добавл ют сразу при комнатной температуре раствор 75,7 г (0,924 мол ) ацетата натри  в 2,11 л воды.
Нагревают при температуре около 55-60 с дл  завершени  растворени  (в течение времени около 5 мин). Оставл ют смесь сто ть до прин ти  ею комнатной температуры и теремешивают в течение ночи. Образовавшийс  осадок (185 г) отЛильтровывают и маточный раствор концентрируют до полного выпаривани  этанола, затем остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат над сульфатом натри  затем выпаривают под вакуумом с получением остатка весом 200 г. Осадок и.остаток, которые содержат смесь , РГ- и З -диастереоизомеров, объедин ют и эпимеризуют до получени  с --изомера, единственно совместимого со стереохимией природного пенициллина. Способ тот же самый, что и описанный выше в п.1 а). Таким образом, получают 159,6 г -изомера трет-бутил-4-карбокси-о(гфталмидо-1 ,8-дитиа-З-аза-спиро 4,5 декан-2-ацетаТа ,т.пл. 210-212 0.
Анализ дл  52( 478)
Рассчитано,%: С э5,2; Н 5,44; N 5,85.
Найдено,% : С 56,1; Н 5,50; . N 5,80.
2 б) трет-Бутил-4-бензилоксикарб6нил- (-фталимидо-1,8-дитиа-З-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетат (формула ( .) : X S) .
К раствору 3,26 г (0,019 мол ) бромистого бензила и 4,8 г (0,01 мол  ) о6-изомера трет-бутил-4-карбокси- -фталимидо-1 ,8-дитиа- 3-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетата в 50 мл диметилформамида по капл м и при поддерхсании температуры около 25 С с помощью лед ной бани добавл ют 1,34 г (0,013 мол ) триэтиламина. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Таким образо полученный прозрачный раствор выливают в смесь воды со льдом и экстра гируют бензолом. Гензольную Лазу отдел ют, затем промывают последова тельно водным 5%-ным раствором бика боната натри  и водой. Сушат, концентрируют досуха и перекристаллизо вьшают сырой продукт из смеси бензо ла с гексаном. Таким образом получе ный трет-бутил-4-бензилоксикарбонил -вС-фталимидо-1,8-дитиа-З-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетат (4,2 г или 74% т.пл.197-198°С. Анализ дл  (мол.вес. 568) Рассчитано,: С 61,3; Н 5,64; N 4,93 С 62,0; Н 5,62; Найдено, % N 4,88. Пример 1(1 . Получение трет-бутил-с -амино-4-бензилоксикарбонил -1,8-дитиа (или В-окса-1-тиа)-3-аза-спиро 4 ,5 дскан-2-ацетатов формулы ClV) и соответствующих с{.-амино-4-бе зилоксикарбонил-1,8-дитиа (или 8-окса-1-тиа ) -3-аза-спиро 4 , 5 декан-2-уксусных кислот гЬормулы ( 1( ) . 1 а) трет-Бутил-о6-амино-4-.бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-азаспиро 4 , 5 декан-2-ацетат (формула (VI ) : X О ) . К суспензии 4,4 г (0,008 мол ) трет-бутил-4-бензилокси-карбонил- -фталимидо-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетата в б мл безводного диметилформамида при по капл м и в атмосфере азота добавл ют 4,4 мл раствора безводного диметилЛормамида ,содержащего 2мол  на 1 л гидразингидрата (или 0,0088 мол ). Оставл ют температуру постепен но подниматьс  до комнатной (около 30 мин). К таким образом полученному прозрачному раствору желтого цвета по капл м добавл ют 7,7 глл 1,18 Н. сол ной кислоты. Реакционна  смесь мутнеет, затем кристаллизуетс  в массе. Спуст  1 ч осадок отфильтровывают, снова раствор ют его в хлороформе, который содержит немного метанола, фильтруют, высушивают и выпаривают досуха. Полученный остаток растирают с гексаном и получают таким образом 3,3 г ( 0,0072 мол ) хлоргидрата трет-бутил-о6-амино-4-бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-З-аза-спиро 4 ,5 декан-2-ацетата (выход 90%), т.пл.156157 С . 1 б) о амино-4-бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-азаспиро р 5 декан-2-уксусна  кислота (формула ( VII ) : X 0) .. Пропускают путем барботировани  сухой газообразный хлористый водород в суспензию 6,6 г (0,0144 мол ) хлоргидрата трет-бутил-е -амино-4-бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-азаi-спиро 4 ,5} декан-2-ацетата в 150 мл :безводного нитрометана при 0°С. Спуст  15 мин продукт большей частью раствор етс , и барботирование хлористого водорода продолжают в течение 1 ч. Отфильтровывают рт нерастворимой части, затем раствор нитрометана дегазируют, под давлением 20 мм рт.ст. в роторном испарителе при комнатной температуре, чтобы удалить максимальное количество газообразного хлористого водорода. Затем добавл ют 700 мл безводного эфира и охлаждают до -5°С в течение 4 ч. Таким образом получают осадок, кото-. рый отфильтровывают, промывают.эфиром и сушат под вакуумом дл  получени  окончательно 4,2 г (0,0104 мол ) хлоргидрата с6-амино-4-бензилоксикарбонил-8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 4, 5 декан-2-уксусной кислоты (выход 72,5%) ,.т.пл.152-153°С. 2 а) трет-Бутил-оС-амино-4-бензилоксикарбонил-1 ,8-дитиа-З-аза-спиро 4 ,51декан-2-ацетат (формула (VI): Х S) . К суспензии 156,3 г (0,275 мол ) трет-бутил-4-бензилоксикарбонил-с6-фталимидо-1 ,8-дитиа-З-аза-спиро 4 ,5}декан-2-ацетата в 170 мл безводного диметилформамида добавл ют (при ) 151,5 мл раствора диметилформамида , содержащего 2 мол  в 1 л гидразингидрата (или 0,3025 мол ) . Добавление осуществл етс  в течение 1,25 ч и сопровождаетс  полным растворением продукта. Оставл ют температуру повышатьс  до комнатной в течение 1 ч и прикапывают при 20-25 С 309 мл 1н. сол ной кислоты . Отфильтровывают образовавшийс  осадок фталгидразида и маточный раствор выпаривают досуха. Оста: ок раствор ют в метаноле и осаждают эфиром. Таким образом получают 119,1 г хлоргидрата трет-бутил-ci-амино-4-бензилоксикарбонил-1 ,8-дитиа- 3-аза-спиро 4,5 декан-2-ацетата (выход 91,5%), т.пл.178-181°С. Анализ дл  С.Н N 0. Е (мол.вес.475) . ° С 53,00; -Н Рассчитано,%; N 5,90. S 52,98; Н Найдено,% : N 5,85. 2 б) о1.,-Амино-4-бензилоксикарбонил-1 ,8-дитиа-З-аза-спиро (4,Б декан-2-уксусна  кислота (формула (VII): X S). Пропускают путем барботировани  сухой газообразный хлористый водород в суспензию 39,1 г (0,0824 мол ) хлоргидрата трет-бутил-оС-амино-4-бензилрксикарбонил-1 , в-дитиа-З-аза- -спиро 4 , 5 декан-2-ацетата 1з 1, 3 л безводного нитрометана при температуре от О до в течение 1 и 1-, 5 ч. После фильтровани  получают ,21,1 г хлоргидрата с/.-амино-4-бензил оксикарбонил,8-дитиа-З-аза-спиро 4 ,5 декан-2-уксусной кислоты (выход около 801), т.пл.170-173 С (разложение ) .
Пример IV . Получение бензил--б-тpифeнилмeтилa fинo-2 , 3 , 5 | б-тетрагидро-спиро пенам-2 , 4HJ (тис пирай -3 карбоксилатов формулы ( 1У). 1) Бензил-б-трифенилметиламино-2 , 3 , 5 6-тетрагидро-спиро пенам 2 , 4- 4Н пиран -3-карбоксилат (формула (W: X - 0) , .
В 750 мл безводного хлористого метилена смешивают 43 г (0,107 мол  ) хлоргидрата о1-.амино-4-бензилоксикарбонил 8-окса-1-тиа-3-аза-спиро 4 ,5 декан-2-уксусной кислоты и 100 г (0,36 мол ) хлористого трифенилметила . Охлаждают до -20 С. В течение 1 и 0,5 ч добавл ют 100 г (1 моль) триэтиламина в, 200 мл безводного хлористого метилена. Реакционную смесь оставл ют сто ть втечение ночи при . Затем ее выливают в смесь воды со льдом, которую подкисл ют до разбавленной фосфорной кислотой. Водную фазу экстрагируют хлороформом, э-кстракт затем промывают водой. После высушивани  . и выпаривани  получают 160 г аморфного продукта, который снова раствор ют в 800 мл сухого нитрометана.К . этому новому раствору добавл ют. 55Р. (0,437 мол )диизопропилкарбодиимида (ДКИ) в 100 мл хлористого метилена. Постепенно по вл етс  осадок N,N -диизопропилмочевины . Оставл ют реакционную смесь сто ть в.течение ночи . Осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме при получении 147 г твердого продукта. Перва  кристаллизаци  из смеси бензола с гексаном, последующа  из смеси эфира с гексаном дает окончательно 46,5 г бензил-б-трифенилметилг МИНо-2 , з, 56 тeтpaгидpo cпиpotпвнaм-2 ,4- 4н пиранЗ-3-карбоксилата , выход 73,6% т.пл. 144-145с.
Айализ дл  CjjHjj NjO S .(мол.вес 590 Рассчитано, % : С 73,22; Н 5,76;
N 4,74. 1айдено, % г С 71,30; Н 6 ,01;
N 4,80.
2) Бензил-б-трифенилметиламино-2 ,3 ,5,б тетрйгидро-спиро fnenaM-2 ,4- 4н тиопиранЗ-3-карбоксилат (формуЛа (IK) : X S).
К суспензии 1,4 г (0,0033 мол ) хлоргидрата (амино-4-бензилоксикарбонил-1 ,8-дитиа-З-аза-спиро J4, 5j декан-2-уксуйной кислоты в 30 мл безводного дихлорметана при добавл ют.сразу 3,42 г (0,012 мол  хлористого трифёнилметила   затем
-прикапывают раствор 3,25 г (0,0322 мол ) триэтиламина в 30 мл дихлорметана . После сто ни  в течение ночи в холодильнике раствор выливают в 100 мл смеси воды со льдом и подкисл ют до фосфорной КИСЛГТОЙ
Органическую фазу декантиругч, промывают водой, высушивают над сульфатом натри  и выпаривают с получением сырого остатка весом 4,7 г. Этот остаток раствор ют в 30 мл нитрометана и туда добавл ют при комнатной температуре 1,68 г (0,0134 мол ) ДКИ. Перемешивают в Течение ночи. После отфильтровывани  нерастворимой части фильтрат выпаривают досуха и остаток хроматографируют на двуокиси кремни . Получают 0,8 г бензил-6-трифенилметиламино-2 , 3 , 5 , 6-тетрагидро-спиро пенам-2,4- 4Н тиопиранJ-3-карбоксилата , который после перекристаллизации из смеси эфира с гексаном плавитс  при 147-148°С. Анализ дл  С Н м О 5„ (мол.вес 606). Рассчитано,%: С 71,25; Н 5,61; N 4,62.
Найдено, % : С 71,18; Н 5,62;N 4,59.
Пример V . Получение п-толуолсульфонатов бензил-б-амино-2 , 3 /5, 6- тетрагидро-спиро |пенам-2 ,4- pHj (тио) пиран}-3-карбоксилатов формулы (К)-.
1)п-толуолсульфонат бензил-б-амино 2 , 31 5 6-тетрагидро-спиро fneнам-2 ,4- 4н пиранД-3-карбоксилата
(формула (.У ) : X 0) .
К суспензии 17,.7г (0,03 мол ) бензил-6-трифенилметил-амино-2, 3 ,5, -тетрагидро-спиро| пенам-2 , 4- |4н1пиранЗ-3-карбоксилатд в 100 мл ацетона добавл ют сразу (в одну порцию) при перемешивании и при комнатной температуре 5,7 г (0,3 мол ) моногидрата п-толуолсульфокислоты.После быстрого растворени  трифенилметильного соединени  п-толуолсульфонат пстепенно осаждаетс  в течение 3 ч. Тогда добавл ют 300 мл безводного эфира, интенсивно перемешивают и фильтруют. После ополаскивани  осадка эфиром и высушивани  получают 13,6 г п-толуолсульфоната бензил-б-амино-2 , 3 ,5,б-тетрагидро-спиро |пенам-2 ,4- 5н}пиран |-3-карбоксилата
(выход 87,2%), т.пл.1бЗ-164 с. Анализ дл  Сх-,Н.,.1,Ох5-C,HsO,S
(мол.вес 520).- - т ъ
Рассчитано,%: С 55,38; Н 5,38;
N 5,38 Найдено, % : С 55,45; Н 5,45;
N 5,36.
2)п-Толуолсульфонатбензил-6-амино-2 ,3,5,6-тетрагидро-спиро{ценам-2 ,4- |4н тиопиран 3-3-карбоксилат
(формула (Э : X S).

Claims (1)

1. Патент США № 3159617, кл,260-239.1, опублик.1964.
SU782566653A 1977-01-18 1978-01-18 Способ получени 6-амино-2,3,5,6-тетрагидро-спиро /пенам-2,4-(4н)(тио)пиран/-3карбоновой кислоты или ее сложного эфира SU786902A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1905/77A GB1567561A (en) 1977-01-18 1977-01-18 Amino-spiro(oxa-(orthia)cycloalkane-penam) - carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU786902A3 true SU786902A3 (ru) 1980-12-07

Family

ID=9730099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU782566653A SU786902A3 (ru) 1977-01-18 1978-01-18 Способ получени 6-амино-2,3,5,6-тетрагидро-спиро /пенам-2,4-(4н)(тио)пиран/-3карбоновой кислоты или ее сложного эфира

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4137236A (ru)
JP (1) JPS5390290A (ru)
AT (1) AT355721B (ru)
AU (1) AU512338B2 (ru)
BE (1) BE862972A (ru)
CA (1) CA1101411A (ru)
CH (1) CH634324A5 (ru)
DD (1) DD135284A5 (ru)
DE (1) DE2801849A1 (ru)
DK (1) DK15678A (ru)
ES (1) ES466053A1 (ru)
FI (1) FI780088A7 (ru)
FR (1) FR2377408A1 (ru)
GB (1) GB1567561A (ru)
HU (1) HU173788B (ru)
IL (1) IL53825A (ru)
IT (1) IT1103123B (ru)
LU (1) LU78885A1 (ru)
NL (1) NL7800397A (ru)
NO (1) NO780110L (ru)
PL (1) PL204066A1 (ru)
PT (1) PT67537B (ru)
SE (1) SE7800367L (ru)
SU (1) SU786902A3 (ru)
YU (1) YU8578A (ru)
ZA (1) ZA78304B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2052496B (en) * 1979-06-25 1983-06-29 Ucb Sa 6 - amino - spiro - (penam - 2,4' - piperidine) - 3 - carboxylic acid derivatives
GB2052497B (en) * 1979-06-25 1983-06-29 Ucb Sa 6 - amino - spiro - (penam - 2,4' - piperidine) - 3 - carboxylic acid derivatives
ES2147162B1 (es) 1999-01-27 2001-03-16 Lacer Sa "s-nitrosotioles como agentes para el tratamiento de disfunciones circulatorias".
EP1939179A1 (en) 2006-12-28 2008-07-02 Lacer, S.A. Stable S-nitrosothiols, method of synthesis and use
EP2601940A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Lacer, S.A. (4-mercapto-piperidin-4-yl)-aminoacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3047467A (en) * 1957-08-02 1962-07-31 Beecham Res Lab Process for the preparation of penicillins
US3129217A (en) * 1959-08-19 1964-04-14 Beecham Group Ltd Derivatives of 6-(9-anthramido) penicillanic acid
US3134767A (en) * 1960-04-20 1964-05-26 Beecham Group Ltd Synthetic penicillin
US3210337A (en) * 1962-09-21 1965-10-05 Smith Kline French Lab 6-(benzofurylcarboxamido)- and 6-(thianaphthenylcarboxamido)-penicillanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA78304B (en) 1978-12-27
US4137236A (en) 1979-01-30
YU8578A (en) 1983-04-30
CH634324A5 (fr) 1983-01-31
PT67537B (fr) 1979-06-15
HU173788B (hu) 1979-08-28
FR2377408A1 (fr) 1978-08-11
NL7800397A (nl) 1978-07-20
DK15678A (da) 1978-07-19
FR2377408B1 (ru) 1980-04-18
AT355721B (de) 1980-03-25
DD135284A5 (de) 1979-04-25
GB1567561A (en) 1980-05-14
IL53825A (en) 1981-01-30
AU3249578A (en) 1979-07-26
SE7800367L (sv) 1978-07-19
LU78885A1 (fr) 1978-09-18
AU512338B2 (en) 1980-10-02
ES466053A1 (es) 1978-10-01
IT7847658A0 (it) 1978-01-17
CA1101411A (en) 1981-05-19
JPS5390290A (en) 1978-08-08
NO780110L (no) 1978-07-19
PL204066A1 (pl) 1979-04-09
FI780088A7 (fi) 1978-07-19
DE2801849A1 (de) 1978-07-20
PT67537A (fr) 1978-02-01
ATA32078A (de) 1979-08-15
BE862972A (fr) 1978-07-17
IL53825A0 (en) 1978-04-30
IT1103123B (it) 1985-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO126322B (ru)
SU786902A3 (ru) Способ получени 6-амино-2,3,5,6-тетрагидро-спиро /пенам-2,4-(4н)(тио)пиран/-3карбоновой кислоты или ее сложного эфира
NO173059B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive hydantoin-derivater
US4703051A (en) 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
SU784766A3 (ru) Способ получени бенз-ацил-бензимидазол(2)-производных
NO822807L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-beta-d-ribofuranosylthiazol-4-carboxamid.
EP0220435B1 (en) A method for preparing optically active half esters
US4873340A (en) Process for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,1-dicarboxylates
HU214341B (hu) Eljárás ciklobután-purinok előállítására
SU793400A3 (ru) Способ получени сложных эфиров или солей 5-гетероил-1,2-дигидро-3нпирроло-/1,2-а/ пиррол-1-карбоновой кислоты
SU564813A3 (ru) Способ получени производных индолохинолизина или их солей
US4988822A (en) Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates
US4322360A (en) Process for producing imidazolidone intermediates of biotin
US4064137A (en) Penicillin and cephalosporin derivatives and process for preparing the same
US2740781A (en) 3, 26-dihydroxy-16, 22-imino-5-cholestenes, 3, 26-dihydroxy-16, 22-imino-5, 16, 20(22)-cholestatrienes and derivatives thereof
SU900802A3 (ru) Способ получени этиленимино-циано-азометинов
US5281716A (en) Method for preparing 7-oxabicycloheptyl substituted oxazole amide prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds
US4931570A (en) Process for the production of 4-alkoxy-2(5H) thiophenones
US5202443A (en) Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline
CA1327042C (en) Process for preparing thiazolobenzimidazoles and intermediates used therein
NO753197L (ru)
SU1189351A3 (ru) Способ получени 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами
US2960506A (en) New esters of reserpic acid alkyl esters
Vida et al. Investigation in the 3, 4-dihydrocoumarin melilotic acid series
HU180930B (en) Process for producing ester-derivatives of halogenovincaminic acid