NO783016L - Fremgangsmaate ved fremstilling av dibenzo-(a,d)-cycloocten-5,12-(og 6,12)-iminderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av dibenzo-(a,d)-cycloocten-5,12-(og 6,12)-iminderivater

Info

Publication number
NO783016L
NO783016L NO783016A NO783016A NO783016L NO 783016 L NO783016 L NO 783016L NO 783016 A NO783016 A NO 783016A NO 783016 A NO783016 A NO 783016A NO 783016 L NO783016 L NO 783016L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
hydrogen
methyl
alkyl
cyclooctene
Prior art date
Application number
NO783016A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Stanley Anderson
Marcia Elizabeth Christy
Ben Edward Evans
David Carroll Remy
Sandor Karady
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO783016L publication Critical patent/NO783016L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C07C1/20—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms
    • C07C1/24—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon starting from organic compounds containing only oxygen atoms as heteroatoms by elimination of water
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/17—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
    • C07C35/37—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with a hydroxy group on a condensed system having three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/36—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing eight-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling, av dibenzo-[a,d]-cycloocten-5,12-(og 6,12)-iminer, deri-vater, optiske isomerer og farmasøytisk godtagbare salter derav som er nyttige som anti-angstmidler, skjelettmuskelavslappende midler og ved behandling av ekstrapyramidale lidelser som i Parkinsons sykdom.
Strukturelt beslektede forbindelser er kjent for å ha kvali-tativt lignende anvendelser.
Eksempelvis angår U.S..patent 3 892 756 10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5,10-imin og derivat er.derav, og belgisk patent 829 075 angår 9,10-dihydroanthracen-9,10-iminer og deri-vater derav.
Det er et mål ved foreliggende oppfinnelse å fremskaffe en hy gruppe forbindelser kjent som dibenzo-[ a , d] -cycloocten-5 ,12 -
(og 6,12)-iminer , nye fremgangsmåter for deres syntese; farma-søytiske preparater omfattende dem som aktiv bestanddel; og en ny fremgangsmåte ved behandling hvor der er et indikert behov for et anti-angstmiddel, muskelavslappende middel eller en behandling av ekstrapyramidale lidelser.
Det er et videre mål. ved foreliggende oppfinnelse å.fremskaffe nøkkel-utgangsmaterialer, 5,6-diklor-5,12-dihydro-12-oxodibenzo-[a,d]-cycloocten og 6-klor-5,12-dihydro-12-oxodibenzo-[a,d]-cycloocten.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling.av nye forbindelser med den generelle formel:
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvor m er 0 eller 1;
Q er -CH^- når m er 1, eller
Q er -CH2CH2- eller -CH=CH- når m er 0;
R er (1) hydrogen,
(2) lavere alkyl, særlig C-^-^ alk^1'
(3) lavere alkenyl, særligC2_^alkenyl,
(4) fenyl-lavere alkyl, særlig f enyl -C^ ^.-alkyl , fortrinnsvis benzyl, og
(5) lavere cycloalkyl, særlig C^^-cycloalkyl ,
(6) lavere-(cycloalkyl-alkyl)., særlig C^^-cycloalkyl-C^_2~alkyl, eller (7) di-(lavere alkyl)-amino-lavere alkyl, særlig dimethyl-aminopropyl;
R er (1) hydrogen.,
(2) lavere alkyl, særligC^^-alkyl,
(3) lavere alkenyl, særlig C0 „-alkenyl,
( k) fenyl-lavere alkyl, særlig fenyl-CJ, - _ 3„-alkyl, fortrinnsvis benzyl, eller (5) lavere cycloalkyl , særlig C3_ 6-cycloalky1;
R er (1) hydrogen,
(2) lavere alkyl, særlig C^-alkyl,
(3) lavere alkenyl, særlig C -alkenyl,
(4) fenyl-lavere alkyl, særlig fenyl-C^-alkyl , fortrinnsvis benzyl, eller
(5) lavere alkoxy, særlig C-^-alkoxy; eller
(6) di-(lavere alkyl)-amino-lavere alkyl, særlig dimethyl-aminopropyl; og
r<3>og r A- erjuavhengig av hverandre,
(1) hydrogen,
(2) halogen, særlig fluor, klor eller brom, fortrinnsvis brom, (3) lavere alkoxy, særlig2~alkoxy>
(4) trifluormethylthio,
(5) cyano,
(6) carboxy eller
(7) hydroxy.
En foretrukken gruppe av de nye fremgangsmåteforbindelser er den hvor R er hydrogen, lavere alkyl eller benzyl, R1 er hydrogen 2 3 eller lavere alkyl, R er hydrogen eller lavere alkyl, og R^ ogR^ er hydrogen.
En enda mere foret rukken-gruppe av fremgangsmåteforbindelsene 2 er den hvor R er hydrogen, lavere alkyl eller benzyl, og R er lavere alkyl, særlig methyl eller ethyl, og R 1 , RJ 3 og R U- alle er hydrogen.
De nye fremgangsmåteforbindelser hvor m er 1, har strukturformelen:
De fremstilles ved en rekke fremgangsmåter, avhengig i noen grad av typen av substitusjon som er tilstede i sluttproduktet..
Forbindelsene med en 12-halogensubstituent er nyttige ut - gangsmatenaler ved fremstilling av forbindelser hvor R 2 er hydrogen, alkoxy eller alkyl.
12-brom- eller 12-klorforbindelsene overføres til 12-hydrogenforbindelsene ved hydrogenolyse med et metallhydrid som lithiumaluminiumhydrid, eller natriumborhydrid, eller ved kata-. lytisk hydrogenering. Hydridreaksjonene utføres i et vannfritt medium i fravær av oxygen fortrinnsvis i et etherisk oppløsnings-middel som ether, tetrahydrofuran, dioxan eller lignende, ved en temperatur mellom ca. -10°C og 30°C.
Når R er lavere alkoxy, fremstilles forbindelsene lett.ved behandling av 12-brom- eller 12-klorforbindelsene méd det passende natrium- eller kalium-lavere alkoxyd i den tilsvarende lavere alkanol som oppløsningsmiddel ved tilbakeløpskokning i fra 4 til ca. 10 timer.
2
I de forbindelser hvor R er lavere alkyl, kan de fremstilles ved behandling av den tilsvarende 12-brom- eller klor-forbindelse med det passende lavere alkyllithium. Reaksjonen utføres i et vannfritt oppløsningsmiddel som benzen, ether eller lignende, ved en temperatur på fra ca. -10°C til ca. +10°C i fra 1 til ca. 4 timer.
2
Mange av de nye forbindelser, særlig dem hvor R er lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl eller lavere alkenyl, fremstilles ved dannelsen av iminbroen. Reaksjonen omfatter å behandle en 6-substituert-amino-12-lavere alkylenforbindelse méd en sterk base som kalium- eller natriumhydroxyd, i et hydroxylisk oppløs-ningsmiddel som ethylenglycol ved 150 - 250°C i 12 - 36 timer. Substituentene på 6-aminogruppen kan være en hvilken som' helst av de grupper som omfattes av definisjonen av R og kan også være acetyl. Ringslutningen forløper også glatt under innflytelse av en organometallisk forbindelse som butyllithium i et etherisk opp-løsningsmiddel som tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller lignende, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 35°C, fortrinnsvis véd værelsetemperatur i ca. 30 minutter til ca. 5 timer.
På lignende måte undergår en 6-hydroxylamino-12-alkylenforbindelse ringslutning under dannelse av et 12-alky1-6,12-N-hydroxyimin. Dette reduseres så ved behandling med nascerende hydrogen, fortrinnsvis fra zink i eddiksyre uten temperaturregul-ering fulgt av 1-5 timer ved 50-80°C, til den N-usubstituerte 12-alkyl-6,12-iminforbindelse.
Disse N-usubstituerte iminer kan så substitueres med en R-gruppe ved.béhandling med et passende R-halogenid som kloridet, bromidet eller jodidet i et oppløsningsmiddel som dioxan, tetrahydrofuran eller ether, i nærvær av en syreakseptor som en uorganisk base som natriumcarbonat, en organisk base som pyridin eller en basisk harpiks ved tilbakeløpstemperaturen i 2-5 dager.
De nye fremgangsmåteforbindelser ifølge oppfinnelsen hvor m er 0 og Q er -CH2-CH2~ eller -CH=CH-, har strukturformelen:
De fremstilles ved forskjellige fremgangsmåter, avhengig i noen grad av typen av substitusjon som er tilstede i sluttproduktet.
Forbindelser med en 12-halogensubstituent , er nyttige ut-gangsmaterialer ved fremstilling av forbindelser hvor R 2er hydrogen, alkoxy eller alkyl.
12-brom- eller 12-klor- eller 6-klorforbindelsene overføres til dé respektive 12- og 6-hydrogenforbindelser ved hydrogenolyse med et metallhydrid som lithiumaluminiumhydrid eller borhydfid, eller ved katalytisk hydrogenering. Hydridreaksjonene utføres i et vannfritt medium i fravær av oxygen, fortrinnsvis i et .etherisk oppløsningsmiddel som ether, tetrahydrofuran, dioxan eller lignende, ved en temperatur mellom ca. -10° C og 30°C.
I tilfelle av 6-klor-A 6 1■-5,12-iminene reduserer, katalytisk hydrogenering dobbeltbindingen og hydrogenolyserer klorgruppen. På den annen side hydrogenolyserer hydridene bare klorgruppen.
2
I de forbindelser hvor R er alkyl, kan de fremstilles ved å behandle den tilsvarende 12-brom- eller 12-klorforbindelse med det passende alkyllithium. Reaksjonen utføres i et vannfritt oppløsningsmiddel som benzen, ether eller lignende, ved en temperatur på fra ca. -10°C til ca. +10°C i fra 1 til ca. 4 timer.
Mange av de nye forbindelser, særlig dem hvor R 2 er alkyl eller substituert alkyl, fremstilles ved dannelse av iminbroen. En reaksjon omfatter å behandle en 5-substituert-amino-12-alkylenforbindelse med en sterk base som kalium- eller natriumhydroxyd i et hydroxylisk oppløsningsmiddel som ethylenglycol ved 150-250°C i 12-36 timer. Substituentene på 5-aminogruppen kan være en hvilken som helst av de grupper som omfattes av definisjonen av R og kan også være acetyl. Ringslutningen forløper også glatt under innflytelse av .en organometallisk forbindelse som butyllithium i et etherisk oppløsningsmiddel som t et rahydrof uran , 1 2-dimethoxyethan eller lignende, ved temperaturer mellom ca. 0°C og ca. 35°C, fortrinnsvis ved værelsetemperatur i fra ca. 30 minutter til ca . 5 t imer .
Dehye forbindelser med subst ituent er på benzenoidringene fremstilles i alminnelighet ved metatese av den passende bromforbindelse. Eksempelvis gir behandling med et natrium- eller kalium-lavere alkoxyd i nærvær av kobberstøv i et oppløsnings-middel som dimethylformamid ved 50-l50°C i 1-10 timer den tilsvarende lavere alkoxyforbindelse.
Disse la<y>ere alkoxyforbindelser overføres til hydroxyana-logene ved de-etherifiser ing, fortrinnsvis ved oppvarmning med pyridin-hydroklorid ved 200-220°C i 3-10 timer.
På lignende måte' gir. bena ndling av en bromforbindelse med cuprocyanid i et oppløsningsmiddel som dimethylformamid ved til-bakeløpstemperatur i 1-10 timer, den tilsvarende cyanoforbindelse.
Hydrolyse av ovenstående cyanoforbindelser med en mineral-syre som saltsyre ved tilbakeløpstemperaturen gir de tilsvarende carboxysubst ituerte forbindelser.
Likeledes gir behandling av bromforbindelsene med bis-(trifluormethylthio)-kvikksølv og kobberstøv i et oppløsnings-middel som dimethylformamid ved tilbakeløpstemperatur i 1-10 timer, trifluormethylthio-derivatene.
Under anvendelse av disse metoder fremstilles de følgende forbindelser: ,2-(eller 3)-R^-12-met hyl-5 ,6 ,7 ,12-t et rahydr odibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin,
2-(eller 3)-R<3->12,13-dimethy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin,
hvor R 3er lavere alkoxy, hydroxy, cyano, carboxy eller trifluormethylthio.
Utgangsmaterialene og fremgangsmåtene anvendt for å frem-stille utgangsmaterialene anvendt i de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, er fullt beskrevet i eksemplene.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstillingen av de ikke-toksiske farmasøytisk godtagbare salter av de nye forbindelser. Syreaddisjons salt er av iminforbindelsene dannes ved å blande en oppløsning av iminet med en oppløsning av en farma-søytisk, godtagbar ikke-toksisk syre som saltsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, eddiksyre, citronsyre, vinsyre, carbonsyre, fosforsyre eller lignende. Når den nye forbindelse har en car-boxylsyregruppe, omfatter oppfinnelsen også natrium-, kalium- og calciumsaltene derav.
5,12-iminene fremstilt ifølge oppfinnelsen og 6,12-iminene med en substituent på en benzenoidring kan spaltes i optiske isomerer som ved dannelse av diastereomere par med en optisk aktiv syre fulgt av fraksjonert krystallisasjon og regenerering av de optisk aktive frie baser.
De nye dibenzocyclooc.t en-6,12-iminer som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er i stand til å gi angst lett else uten å bevirke unødig sedasjon . eller søvn ved et dosenivå på fra ca. 0,01 til ca. 50 mg pr. kg legemsvekt, fortrinnsvis ca. 0,05 - IO mg/kg legemsvekt ved en administrasjon på 1 - 4 ganger daglig. Dessuten er de nye fremgangsmåteforbindelser nyttige som muskelavslappende midler, anti-konvulsjonsmidler og ved behandling av ekstrapyramidale lidelser når indikert, i tilsvarende dosenivåer. Det nøy-aktige behandlingsnivå vil selvsagt avhengig av sykehistorien for dyret eller mennesket som behandles, og bestemmelsen av det spesielle behandlingsnivå faller innen den behandlende leges diskresjon.
Oppfinnelsen omfatter også dé farmasøytiske preparater inneholdende iminene fremstilt ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis er disse preparater i enhetsdoseformer inneholdende 0,1 til ca.
100 mg aktiv bestanddel, som tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler, sterile parenterale oppløsninger eller suspensjoner, eller stikkpiller for oral, parenteral eller rektal administrasjon .
De følgende eksempler belyser, men begrenser ikke, foreliggende fremgangsmåte.
Eksempel 1
12-brom-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6 , 12- imin
Trinn A: Fremstilling av 8,8~diklor-2,3,5,6-dibenzobicyclo-[ 5 • 1 -0 ] -octan-4-on
I en flammetørret , nitrogenspylt 500 ml rundkolbe forsynt med dråpetrakt, rører og kjøler med calciumklorid-tørrerør ble . anbrakt 20,52 g (0,1 mol) 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on,
50 g (0,925 mol) nat riummethoxyd og 150 ml tørr benzen. Blandingen ble omrørt og avkjølt i et isbad. 165 g (0,85 mol) ethyl-trikloracetat ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 - 4 timer under kraftig omrøring. Efter at tilsetningen var avsluttet, ble opp-løsningen omrørt i ytterligere,5 timer ved 0°C og så over natten ved værelsetemperatur. 150 ml vann ble tilsatt for å hydrolysere blandingen. Benzenfasen og et benzenekstrakt av vannfasen ble forenet, og oppløsningsmidlet ble fjernet under nedsatt trykk på dampbad. Triturering a<y>det mørkebrune residuum bevirket hurtig krystallisasjon.. Det faste produkt ble oppsamlet og vasket med kold methanol. Omkrystallisasjon fra methanol ga 17,65 g (.61%) produkt med smp. 132-133°C. Trinn B: Fremstilling av 5,6-diklor-5,12-dihydfo-12-oxodibenzo-[a ,d]-cycloocten En blanding av 37 g 8,8-diklor-2,3,5,6-dibenzobicyclo-[5.l..o] -6ctan-4-on og 200 ml nitrobenzen ble oppvarmet under til-bakeløp i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble dampdestillert, og residuet ble krystallisert to ganger fra acetonitril, hvilket ga 28 g 5,6-diklor-5,12-dihydro-12-oxodibenzo-[a,d]-cycloocten med smp. 123-125°C.0-Trinn C: Fremstilling av 6-klor-5,12-dihydro-12-oxodibenzo- [ a, d]- cycloocten En oppløsning av 14,49diklorketon fra trinn B i 75 ml tetrahydrofuran og 125 ml ether ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time under omrøring til en oppslemning av 3,8 g lithiumaluminiumhydrid i 400 ml ether. Den dannede blanding ble kokt under til-bakeløp i lo minutter. Overskudd av lithiumaluminiumhydrid ble forbrukt ved dråpevis tilsetning av 13 ml vann under omrøring. Blandingen ble filtrert, og det uorganiske residuum ble vasket
med ether.:De forenede filtrater ble tørret over magnesiumsulfat.,
filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga 13>89av en olje. Oljen ble oppløst i 500 ral aceton og behandlet med 40 ml 1,4 molar kromtrioxyd i vandig svovelsyre (70 g Cx0^+ 6l ml H2SO^fortynnet til 500 ml med vann) tilsatt dråpevis under omrøring ved 5°C i løpet av 40 minutter. Efter omrøring i ytterligere 1 time ved værelse.temperatur ble isopropanol tilsatt dråpevis for å fjerne
den orange farve. Acetonet ble fradekantert, og residuet (A) ble vasket med aceton. De forenede acetonoppløsninger ble inndampet
til tørrhet (B) . Residuet (A) ble oppløst i 200 ml vann og ekstrahert med 300 ml ether. Etherekstraktet ble tilsatt til residuum (B), og oppløsningen ble ekstrahert med vann. Vannekstrakt et ble tilbakeekstrahert med 2 x 200 ml ether. De forenede ether-oppløsninger ble vasket med 200 ml vann, og vannet, ble tilbakeekstrahert med 150 ml ether. De forenede etherfaser ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga 12,7 g råprodukt som efter omkrystallisasjon fra methanol ga 10,6 g (83%) 6-klor-5 ,12-dihydro-12-oxo-dibenzo-.[a ,d] -cycloocten med smp. 109-110°C.
Trinn D : Fremstilling av 6,12-dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a , d ] - cyclooct en
En blanding av 40 g monoklorketon fra trinn C og 240 ml n-butylamin ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 23 timer under vannfrie betingelser. Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppløst i 800 ml 0,5 N saltsyre, filtrert, og filtratet ble oppvarmet i 2 timer på dampbad. Efter avkjøling ble bunnfallet oppsamlet, vasket med litt vann og tørret, hvilket ga 35 g 6,12-dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten med
smp. l58-l6o°C.
Anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A-D, men ved å erstatte 5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-onet anvendt i trinn A med en ekvimolar mengde 3~brom-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on, 3~klor-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on eller 3-fluor-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-on og o-klorbrombenzen som oppløsningsmiddel i trinn B, fåes hhv. 2-brom-6 ,12-dioxo-5 ,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a ,'d ] -cycloocten, smp. 133-138°C, 2-klor-6,12-dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten, smp. l48-l49°C og 2-fluor-6,12-dioxo-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten.
Trinn E: Fremstilling av 12-hydroxy-13-methy1-5,6,7,12-tet ra -
hydrodibenzo -[ a ,d]-cycloocten- 6 , 12 - im in
En blanding av 4,72 g (0,02 mol) av diketonet fra trinn D og en oppløsning av 3,93 g methylamin i 270 g tetrahydrofuran ble omrørt under vannfrie betingelser ved værelsetemperatur i 5 timer. Efter avkjøling til 10°C ble 3,6 g (0,06 mol) eddiksyre og 3, 77 ■ g (0,06 mol) natriumcyanoborhydr-id tilsatt, og blandingen ble om-rørt i 30 timer ved værelsetemperatur. Den overstående væske ble fradekantert, og bunnfallet ble vasket med benzen og ether. De forenede overstående væsker og vaskingene ble inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom benzen og 200 ml IN vandig saltsyre. Det vandige skikt ble fraskilt, gjort alkalisk.med vandig natrium-hydroxydoppløsning, og produktet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann.. Omkrystallisasjon fra benzen ga 3,9 g 12-hydroxy-13-met hyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin,
smp. 237-239°C.
Ved å anvende fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn E, men ved å erstatte 6,12-dioxo-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo -[ a ,d]-cyclooctenet med tilsvarende mengder 2-brom- og 2-klor-6,12-dioxo-5 , 6 , 7 ,12 -t et rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten, fikk man hhv. 2-brom- og 2-klor-12-hydroxy-13-methyl-5,6,7,12-t et rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin.
Trinn F: Fremstilling av 12-brom-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin
En suspensjon av 2,5 g av carbinolen fra trinn E i 50 ml toluen ble behandlet med 1,0 ml fosfortribromid og kokt under tilbakeløp i .6 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i en blanding av 250 ml vann, 300 ml benzeri:ether (1:1 i volum) og 25 ml 50 g/l vandig natriumhydroxyd ved isbadtemperatur. Det organiske skikt ble fraskilt og vasket med koldt vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga 2,79råprodukt med smp. 135-139°C. Dette materiale ble kromatografert på 150g silicagel ' ved. eluering med kloroform mettet med ammoniumhydroxyd, hvilket ga 2,0 g 12-brom-13-methy1-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin med smp. l42-l44°c, som efter omkrystallisasjon fra cyclohexan hadde smp. 147-149°C.
Under anvendelse av fremgangsmåten i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn F, ble der også fremstilt 2-brom- og 2-klor-12-brom-13-met hyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin.
E ksempel 2
12 -et hyl -13-met hyl -5 , 6,7 ,12 -t et rahydrodibenzo -[a , d ] -cycloocten-6, 12- imin- hydroklorid
En oppløsning av 3,19av 12-bromforbindelsen fra eksempel 1, trinn F, i 270 ml absolutt ether og 30 ml benzen ble tilsatt dråpevis i løpet av 70 minutter til 30 ml ethyllithium i benzen (ca. 0,95 M) under omrøring under nitrogen og utvendig is-bada vkjøling. Efter omrøring i kulden i ytterligere 1 time ble overskudd av ethyllithium spaltet ved tilsetning av noen få dråper vann. Etheroppløsningen ble vasket med vann inntil nøytral, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble triturert med 50 ml hexan, dekantert og inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 1,95 g av en viskøs, gul olje. Oljen ble kromatografert på 200 g silicagel under' eluering med en blanding av 10 volumdeler 95%-ig ethanol og 90 volumdeler toluen, idet der ble oppsamlet 4 ml's fraksjoner som ble forenet i henhold til de tynnskiktskromatografiske sammenligninger. Det tredje materiale som ble eluert, fraksjoner 43~70, inneholdt 650 mg oljeaktig fast stoff. Dette materiale (650. mg) ble oppløst i 5 ml varm methanol og behandlet med 0,3 ml 9 N saltsyre i ethanol. Fortynn-ing med 15 ml absolutt ether bevirket krystallisasjon av 550 mg av et hydrokloridsalt med smp. 267-269°C (spaltn.) som ved omkrystallisasjon fra met hanol-aceton ga 12-et hy 1-13-methyl-5 , 6 ,7 ,12-t et rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin-hydroklorid med smp.
273-274°C.
På tilsvarende måte fremstilles 2-brom- og 2-klor-12-ethyl-13-methyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cyclooct en-6,12-imin-hydroklorid .
Eksempel 3
12-methoxy-13-methyl-5,6, 7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten - 6,12-imin
En blanding av 1,6 g 12-brom-13-methy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin (eksempel 1), 0,3 g natrium- methoxyd og 30 ml methanol ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet, ble omrørt med 100 ml ether i 30 minutter. Blandingen ble filtrert, og.filtratet ble inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 0,78912~methoxy-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cyclooct en-6,12-imin, smp. 70-90°C, som efter omkrystallisasjon fra methanol-vann hadde smp. 91-93°C-
Eksempel 4
13-methyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin-oxalat
Trinn A: Fremstilling av 12-klor-13-methy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin
En blanding av 0,79av 12-hydroxyforbindelsen fra eksempel 1, trinn E, i 10 ml thionylklorid ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble inndampet til tørrhet under vakuum, og residuet ble derpå inndampet med tørr benzen. Residuet ble triturert med ether to ganger, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff som ble anvendt direkte i det neste trinn.
Trinn B: Fremstilling av 13~methy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin-oxalat
Produktet fra trinn A ble suspendert i en blanding av 10 ml tørr ether og 20.ml tørr tetrahydrofuran og behandlet porsjohsvis med 0,89av en mineraloljesuspensjon av lithiumaluminiumhydrid (51,6 vekt%-ig) under omrøring under nitrogen. Den erholdte blanding ble kokt under tilbakeløp i 1 time og derpå omrørt over natten ved 20-25°C. Blandingen ble behandlet med 1,5 ml vann, og den overstående væske ble fradekantert. Residuet ble ekstrahert godt med ether, og de forenede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet. Det oljeaktige residuum ble fordelt mellom benzen og 1 N vandig salsyre, og benzenskiktet ble omhyggelig ekstrahert med ytterligere 1 N saltsyreoppløsning. De forenede syreekstrakt er ble gjort alkaliske med 10 N nat riumhydroxydoppløsning og ekstrahert godt med benzen. Benzenoppløsningen ble vasket med vann, tørret og inndampet 'til tørrhet. Residuet (0,63 g) ble oppløst i 7 ml aceton og 7 dråper ethanol og ble behandlet med en oppløsning av 0,27 g oxalsyre i 1 ml aceton. Produktet, 0,72 g med smp. 176-178°C, ble oppsamlet og omkryst allisert to ganger fra methanol, hvorved man fikk 13-methy 1-5, 6 ,7 ,12-t et ra hydrodibenzo-[ a , d ]-cycl o-
octeri-6 ,12-imin-oxalat , smp. 178-180°C.
På lignende måte ble 2-brom- og 2 -klor-13-m.ethy 1-5, 6,7 ,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin fremstilt.
Eksempel 5
12,13-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cyclooct en-6,12 - imin- hydroklorid
Trinn A: Fremstilling av 6,6-spiro-(ethylendioxy)-12-oxo-5, 6, 7, 12- tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten
En blanding av 40 g 6,12-dioxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten, 35 ml ethylenglycol, 250 mg p-toluensulfonsyre og 600 ral benzen ble kokt under tilbakeløp i et Dean-Stark-apparat i 22 timer. Den avkjølte blanding ble filtert, og det faste stoff ble vasket med vann, hvilket ga et fast stoff A.
Det organiske filtrat ble tørret over nat riumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket med litt kold benzen og med hexan, hvilket ga residuet B. A og B ble forenet, hvorved man fikk 44,396,6-spiro-(et hylendioxy)-12-oxo-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten, smp. 195-198°C
Trinn B: Fremstilling av 12-methylén-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a , d] - cycloocten- 6- on
125 ml av en oppløsning av 2,0 mola r methyllithium i ether ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppslemning av 44,39av ethylendioxyforbindelsen fra trinn A i 1 liter ether. Efter omrøring over natten ble blandingen helt i isvann. Etheren ble
fraskilt og vasket med 2 x 200 ml vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med 400 ml kloroform og 200 ml 4 N vandig saltsyre og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Den organiske fase ble vasket med 2 x. 150 ml vann, og vannet ble tilbakeekstrahert med 150 ml kloroform. De forenede kloroformskikt ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Det krystallinske residuum ble vasket med hexan, hvilket ga 34,5 g (94% fra diketon) 12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-0n, smp. 68-70°C.
Trinn C: Fremstilling av 6-methylamino-12-methylen-5,6,7,12 - tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten og dets hydrokloridsalt
2,0 g av produktet fra trinn B ble tilsatt til en oppløsning av 6,5 g methylamin i 200 ml tetrahydrofuran. Noen molekylsikter ble tilsatt som et tørremiddel, og blandingen ble omrørt i 1 time. Efter avkjøling til 5°C ble 3 g eddiksyre tilsatt, og derefter efter 15 minutter ble 39natriumcyanoborhydrid tilsatt, og blandingen ble omrørt over week-enden (ca. 72 timer). Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med 150 ml vann og konsentrert saltsyre til pH 1-2. Efter 1 time ble blandingen vasket med 100 ml ether, og ether-oppløsningen ble kastet. Blandingen ble gjort alkalisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med 3 x 100 ml ether. De forenede ekstrakter ble tørret over nat riumsulfat, filtert og inndampet til tørrhet. Residuet ble vasket med hexan og ga 1,99av den frie base av produktet. Denne ble oppløst i 20 ml 4 N methanolisk hydrogenklorid og inndampet til tørrhet. Residuet ble triturert med ether og omkrystallisert fra acetonitril, hvorved man fikk 1,9 g 6-met hy lam ino-12 -methy len-5 , 6 , 7 ,12 -t et ra hydrodibenzo - [ a , d ] - cycloocten-hydroklorid, smp. 238_242°C (spaltn.).
Trinn D: Fremstilling av 12,13-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten- 6, 12- imin- hydroklor id
En blanding av 7,1 g av det sekundære amin fra trinn C, 4,6 g fast kaliumhydroxyd og 150 ml et hylenglycol ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 18 timér. 100 ml ethylenglycol ble avdestillert fra blandingen ved 62°C/0,3 mm Hg, og reaksjonsblandingen ble helt i 600 ml vann og ekstrahert med 3 x 250 ml ether. Ekstraktene ble forenet, vasket med 200 ml vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppslemmet med 350 ml vann inneholdende 15 ml konsentrert saltsyre, vasket med lOO ml ether, gjort alkalisk med konsentrert vandig ammoniakk og ekstrahert med 3 x 150 ml ether. Etherekstraktene ble forenet, tørret over nat riumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga 5,8 g råprodukt. Råmaterialet ble oppløst i 75 ml aceton og behandlet med 2,0 g oxalsyre i 25 ml varm aceton. Avkjøling avsatte 6,0 g av oxalatsaltet som ble omkrystallisert fra methanol, hvorved man fikk 5,2 g oxalatsalt. Dette ble oppløst i 200 ml vandig ammoniakk og 250 ml ether.
Etherskiktet ble fraskilt, vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst
i 50 ml methanol og behandlet med 3,5 ml 11 N ethanolisk hydrogenklorid. Blandingen ble inndampet til tørrhet. Residuet ble oppslemmet med 200 ml ether, og det faste stoff (4,6 g) ble oppsamlet på et filter. • Dette faste stoff ble kokt under tilbakeløp med 100 ml aceton, avkjølt i kjøleskap, filtrert hvorved man fikk 3,79produkt med smp. 249-254°C. Omkrystallisasjon fra 350 ml aceton efter inndampning til 150 ml ga 3,1912 ,13-dimethy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin-hydroklorid, smp,. 252-254°C.
Trinn D ( alternativt): Fremstilling av 12 ,13-dimethyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12 - imin-hydrogenbxalat
Til 2,1 g (7,3 mmol) 6-methylamino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-hydroklorid omrørt ved værelsetemperatur under nitrogen, i 75 ml tørr THF ble tilsatt 6,5 ml (1,6 M) butyllithium i hexan. Blandingen ble omrørt i 2 timer, behandlet m=ed 2 ml isvann og inndampet under nedsatt trykk. Residuet ble behandlet med 50 ml vann og ekstrahert med 3 x 25 ml ether. De forenede etheroppløsninger ble vasket med vann, tørret over kaliumcarbonat, filtrert og inndampet til tørrhet under nedsatt trykk, hvorved man fikk 12,13-dimethy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin som en gul olje.
01jen oppløst i 2 ml aceton, ble behandlet med 0,96 g
(0,01 mol) oxalsyre i aceton og avkjølt, hvorved man fikk 2,4 g (96%) 12,13-dimethy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6 ,12-imin-hydrogenoxalat som et hvitt pulver. Omkrystallisasjon fra methanol ga 1,2 g (48%) med smp. 181,5-183,5°C (spaltn.).
Eksempel 6
12-et hy 1-13-met hy 1-5 , 6,7 ,12-tet rahydrodibenzo-[ a., d ] -cycloocten-6, 12- imin- hydroklorid
Trinn A:.Fremstilling av 6,6-spiro-(ethylendioxy)-12-ethyliden-5, 6, 7, 12- tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten
Til en omrørt oppslemning av 40,9 g (0,11 mol) ethyl-trifenylfosfoniumbromid i 400 ml ether ble tilsatt 50,3 ml (2,17 M) n-butyllithium i hexan. Til den dannede oppløsning ble tilsatt en oppløsning av 29 g (0,10 mol) 6,6-spiro-(ethylendioxy)- 12-oxo-5j6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten . i 300 ml tørr
THF. Efter oppvarmning under tilbakeløp i 10 timer ble oppløs-ningsmidlet fordampet og residuet ble fordelt mellom 300 ml vann og 500 ml kloroform. Kloroformoppløsningen ble tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silicagel som ble eluert med-kloroform, hvorved man fikk 20,396,6-spiro -(ethylendioxy)-12-ethyliden-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten, smp. 84_86°C.
Trinn B: Fremstilling av 12-ethyliden-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a , d] - cyclooct en- 6- on
En oppløsning av 15,49(0,053 mol) 6,6-spiro-.( ethylen-dioxy) -12-ethyliden-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten i 400 ml kloroform ble oppslemmet og oppvarmet under tilbakeløp med 200 ml vandig saltsyre i 3 timer.
Kloroformoppløsningen ble fraskilt, vasket med vann og tørret over nat riumsulfat. Tørremidlet ble fraskilt ved filtrering, og filtratet ble inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved man fikk 11,8 9 12-ethyliden-5,6,7,12-tet ra - hydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-on, smp. l45-l47°C.
Ved å anvende en fremgangsmåte i det vesentlige som beskrevet i eksempel 5, trinn C og D, men ved å erstatte 12-methylen-5,6,7j12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-onet anvendt i
trinn C, fikk man i rekkefølge:
Trinn C: 12-ethyliden-6-methylamino-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo- [ a , d] - cyclooct en , dets hydroklor idsalt ; og
Trinn. D: 12 -et hyl -13 -met hyl -5 , 6 ,7 ,12 -t et rahydrodibenzo-[a , d] -cycloocten- 6, 12- imin- hydroklorid, eller - hydrogenoxalat
Eksempel 7
12- methyl- 5, 6, 7, 12- tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten- 6, 12- imin Trinn A: Fremstilling av 6-hydroximino-12 -met hy len-5 , 6 , 7 ,12-t et r a -
hydrodibenzo-[ a , d] - cycl. ooct en
En blanding av 5,8 9 12-methylen-6-oxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-| a ,d]-cycloocten, 2,49hydroxylamin-hydroklorid, 4,89natriumacetat-trihydrat og 130 ml våt ether ble omrørt ved værelsetemperatur i 24 timer. Den overstående væske ble fradekantert fra et fast stoff, og residuet ble vasket godt med ether. De forenede etheroppløsninger ble vasket med 3 x 75 ml vann, tørret over natr.iumsulf at og -inndampet til tørrhet, hvorved man fikk 6,2 g hvitt, krystallinsk 6-hydroximino-12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-^ a , d] -cycloocten , smp. H9-123°C..
Trinn B: Fremstilling av 6-hydroxylamino-12-methylen-5,6,7>12-t et rahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten
En oppløsning av 6,2 g av oximet fra trinn A, 4>5ml 7 N ethanolisk hydrogenklorid og 200 ml methanol ble omrørt ved værelsetemperatur, og 2,1 g.nat riumcyanoborhydrid ble tilsatt i porsjoner i løpet av 20 minutter. Efter 30 minutter ble ytterligere 2 ml 7 N ethanolisk hydrogenklorid tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet , og residuet ble fordelt mellom kloroform og 50 g/l vandig natriumhydroxyd. Kloroformekstrakt et ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet, hvorved man fikk 6,3 g av et farveløst glass av 6-hydroxylamino-12-methylen-5,6,7,12 - tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten.
Tr inn C: Fremstilling av 13-hydroxy-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a , d ] - cyclooct en- 6 , 12 - im in
En oppløsning av 5 g av hydroxylaminoforbindélsen fra trinn Bi 200 ml tørr xylen ble tilsatt dråpevis i løpet av 80 minutter til 200 ml under tilbakeløp kokende xylen under omrør-ing. Efter ytterligere 1,5 timers tilbakeløpskokning ble oppløs-ningsmidlet fordampet i vakuum, og residuet ble krystallisert fra 50 ml 95%-ig ethanol, hvilket ga 2,6 g 13-hydroxy-5 , 6, 7 ,12-t et rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin, smp. 186-192°C.
Trinn D: Fremstilling av 12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten- 6, 12-imin
20,0 g zinkstøv ble tilsatt i porsjoner i løpet av 25 minutter til en omrørt oppløsning av 17,95 g av iminet fra trinn C i 70 ml iseddik. Efter at den exoterme reaksjonsblanding var av-kjølt til ca. 60°C, ble den omrørt i 2,5 timer.ved 60-65°C. Blandingen ble avkjølt til værelsetemperatur, filtrert, og bunnfallet ble vasket med eddiksyre. Filtratet og•vaskingene ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom ether og lOO g/l vandig natriumhydroxyd. De forenede etherskikt ble vasket, méd vann, tørret over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga 16,4 g 12-methy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[å,d]-cycloocten-6,12-imin, smp. 102-104°C.
Eksempel 8.
,13-benzyl-12-methy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6 , 12- imin- hydroklorid
En blanding av 2,6 g 12 -methy 1 -5 , 6 ,7 ,12 -t et rahydrodibenzo -
[a,d]-cycloocten-6,12-imin, 1,55 g benzylklorid, 3,2 g vannfritt nat riumcarbonat og 50 ml dioxan ble omrørt ved tilbakeløpstempera-tur i ,5 dager. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum, hvorved man fikk 4 g av en olje. Oljen ble oppløst i 15 ml absolutt ethanol, behandlet med 1,6 ml
7 N ethanolisk hydrogenklorid og fortynnet med 70 ml absolutt
ether, hvorved 3,55 <3 produkt med smp. 265-270°C ble felt. Dette materiale ble omkrystallisert. fra 25 ral absolutt ethanol, hvilket ga 2,2 g produkt med smp. 242-262°C som ved kombinasjon med 300 mg lignende materiale og omkryst allisasjon fra en blanding av 8 ml methanol og 20 ml ether ga 2,15 g 13-benzyl-<1>2-meth<y>l-5,6,7,12 - tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin-hydroklorid, smp.
245°C (spaltn.).
Eksempel 9
6,12,13-trimethy1-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6 , 12- imin
Trinn Å: Fremstilling av 6-hydroxy-6-methy1-12-met hylen-5,6,7,12-tet. rahydrodibenzo - [ a , d j - cycloocten
3,03 g (0,125 mol) magnesiumspon ble dekket med 18 ml ether.
En oppløsning av 7,8 ml (17,9 g, 0,126 mol) methyljodid i 37 ml ether ble fremstilt, og ca. 3,5.ml ble tilsatt til magnesiumopp-slemningen. Blandingen ble oppvarmet forsiktig for å initiere Grignard-reaks jonen, og resten av jodidoppløsni.ngen ble tilsatt med en tilstrekkelig hastighet til å opprettholde en jevn tilbake-løpskokning. Blandingen ble hele tiden holdt under et nitrogenteppe.
Efter avslutning av reaksjonen ble blandingen kokt under tilbakeløp i 1 time, og derpå avkjølt til værelsetemperatur. En oppløsning av 15,1 g (0,065 mol) 12-methylen-6-oxo-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten i 100 ml ether ble tilsatt i løpet av 5 minutter til den omrørte Grignard-oppløsning, og den erholdte blanding ble omrørt i 1 time ved værelsetemperatur og helt i 1 liter isvann inneholdende 5 g ammoniumklorid. Den dannede' suspensjon ble ekstrahert med 3 x 200 ml ether, og de forenede etherskikt ble vasket en gang med fortynnet vandig natrium-bisulfit, en gang med fortynnet natriumbicarbonat og to. ganger med vann. Den vaskede etheroppløsning ble tørret over kaliumcarbonat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 17,7 9 6-hydroxy-6-methyl-12-methylen-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten som en farveløs olje.
Trinn B: Fremstilling av 6,12-dimethy1-6-hydroxy-5,6,7,12-tet ra -
hydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten
17,7 g av den rå methylenforbindelse fra trinn A i lOO ml absolutt ethanol ble behandlet med 1 g avfarvende carbon og filtrert. Ytterligere 80 ml ethanol ble tilsatt fulgt av 0,5 g 10%-ig Pd/trekull-katalysator, og blandingen ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm manometertrykk. Hydrogeneringen ble fortsatt inntil hydrogenopptagelsen sluttet brått efter opptagelse av 1 molekvivalent. Blandingen ble filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 15,8 g rått 6,12-dimethy1-6-hydroxy-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten, smp. 100-135°C, en blanding av to isomerer.
Trinn C: Fremstilling av 6-acetylamino-6,12-dlmethy1-5,6,7,12 -
tet rahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten
11,5 g (0,046 mol) dimethylcarbinol fra trinn B ble oppløst i 120 ml acetonitril og tilsatt dråpevis til 50 ml 95%-ig svovelsyre omrørt i is. Tilsetningshastigheten ble regulert for å opprettholde temperaturen av blandingen ved 15°C. Efter avslutning av tilsetningen ble blandingen omrørt i 3 timer ved værelsetemperatur og derpå helt i 700 ml isvann. Den erholdte oppslemning ble omrørt i 15 minutter og derpå filtrert. Filtratet ble ekstrahert to ganger med kloroform, og de frafiltrerte faste stoffer ble opptatt i samme oppløsningsmiddel (ca. 400 ml total-volum). De forenede kloroformfraksjoner ble vasket to ganger med
vann, en gang med natriumbicarbonatoppløsning, og igjen en gang med vann, tørret over kaliumcarbonat , filtrert og inndampet i vakuum. Det erholdte faste stoff ble tørret over natten i vakuum ved 40°C, hvorved man fikk 13,2 g 6-acetylamino-6,12-dimethy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten, smp. 185-224°C (blanding av isomerer). Omkrystallisas jon fra ethanol ga et materiale med smp. 232-233,5°C.
Trinn D: Fremstilling av 6-(N-acetyl-N-methylamino)-6,12-dimeth y1- 5, 6, 7, 12- tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten 7,6 g (0,075 mol) diisopropylamin i 75 ml tetrahydrofuran
(THF) på forhånd tørret over molekylsikter, ble omrørt i et isbad og holdt under et nitrogenteppe mens 42 ml 1,8 M oppløsning (0,076 mol) av methyllithium i ether ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i et isbad i 1/2 time, og derpå overført med en sprøyte til en annen trakt anbrakt på et annet reaksjonskar.
Det sistnevnte kar ble innført 12,7 g (0 ,043 mol) av amid-forbindelsen fra trinn C og 50 mg trifenylmethan oppløst i 150 ml THF. Amidoppløsningen ble omrørt i is under et nitrogenteppe, og lithium-diisopropylamidoppløsningen ble tilsatt dråpevis med en hastighet tilstrekkelig langsom til å holde reaksjonstemperaturen under 10°C. Tilsetningen ble fortsatt inntil den orange farve av trifenylmethid-anionet vedvarte. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og behandlet med 17 ml methyljodid i 20 ml THF tilsatt med en slik hastighet at den innvendige temperatur ble holdt under 10°C. Blandingen ble omrørt i 1 time i et isbad og i. ytterligere 1 time ved værelsetemperatur.
Oppløsningen ble helt i 1,5 liter isvann og ekstrahert
tre ganger med kloroform. De forenede kloroformfraksjoner ble vasket to ganger me.d vann, to ganger med 1 N saltsyre, to ganger . med fortynnet natriumbisulfitoppløsning og to ganger med vann, tørret over kaliumcarbonat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 11,2 g (0,036.mol) 6-(N-acetyl-N-methylamino)-6,12 - dimethyl-5 ,6 ,7 ,12-tet rahydrodibenzo-[ a ,d ]-cyclooct en, smp. 118-187°C (blanding av isomerer). Kromatografi på silicagel, eluering med kloroform og omkrystallisasjon fra aceton/hexan ga et materiale med smp. 150-151,5°C.
Trinn E: Fremstilling av 6-(N-acetyl-N-methylamino)-6-methyl-12 -
methylen- 5, 6, 7, 12- tet rahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten 11,9 g (0,039 mol) av N-methylamidforbindelsen fra trinn E, 11 g (0,048 mol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-l,4-benzokinon (DDQ) og
1,1 liter benzen ble forenet og oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 40 timer.Blandingen ble avkjølt, vasket tré ganger med 1 N natriumhydroxydoppløsning og to ganger med vann, tørret over kaliumcarbonat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 11,4 g 6- (N-acetyl -N-methylamino) -6-methyl -12 -methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten som en brun olje.
Trinn F: Fremstilling av 6,12 ,13 -t i imethy 1 -5 , 6,712-t et rahy dro -
dib enzo-[ a , d]- cycloocten- 6, 12- imin
8,6 g (0,033 mol) av N-methylamidet fra trinn E i 8° ml ethylenglycol ble behandlet med 2,9 g (0,052 mol) kaliumhydroxyd, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 24 timer. Oppløsningen ble avkjølt, helt il liter isvann, og den erholdte oppslemning ble ekstrahert tre ganger.med kloroform.
Kloroformekstraktene ble forenet, vasket med vann, tørret over kaliumcarbonat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 6,5 g av en orange-brun olje. Oljen ble behandlet med overskudd av ethanolisk hydrogenklorid og inndampet i vakuum. Residuet ble triturert to ganger med ether og gjeninndampet, hvorved man fikk 10,49av et urent grått, fast stoff..Omkrystallisasjon fra ethanol ga 6,12,13-trimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,dJ-cycloocten-6,12-imin-hydroklorid, smp. 287-288°C.
Eksempel 10
2-methoxy-12,13-dimethy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,dj-cycloocten- 6, 12- imin
En blanding av 0,00905 mol 2-brom-12,13-dimethy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin, 0,181 mol natrium-methoxyd, 5,56 g elektrolytisk kobberstøv og 87 ml DMF ble omrørt og oppvarmet på dampbad i 2,5 timer. Efter avkjøling til 150 ml vann og 150 ml ether tilsatt til blandingen, og, efter .omrøring, ble blandingen filtrert gjennom et lag .av "Celite" . Etherfasen ble fraskilt, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og etheren ble fjernet på en roterende inndamper. Residuet ble oppløst i varm acetonitril. Ved henstand utskilte oppløs-ningen krystaller. Den.overstående væske inneholdende det ønskede produkt, ble dekantert fra krystallene. Inndampning av oppløs-ningen ga 2-methoxy-12,13-dimethy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin.
Eksempel 11
13-ethyl-12-methyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,dJ-cycloocten-6,12-imin
Trinn A: Fremstilling av 13-acetyl-12-methy1-5,6,7 ,;12-tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten- 6, 12- imin
1,45 g acetylklorid ble tilsatt dråpevis til en omrørt og isavkjølt oppløsning av 3,5 g 12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-
[a,d]-cycloocten-6,12-imin og 2,0 g triethylamin i 6o ml absolutt ether. Efter 20 timer ved værelsetemperatur ble blandingen fortynnet med ether og filtrert. Filtratet ble inndampet, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra et ha noi-vann, hvorved man fikk 2,25 g av et hvitt, krystallinsk stoff med smp. 143-144°C. Bunnfallet ble suspendert i vann og. ekstrahert med ether. Inndampning av det vaskede og tørrede etherekstrakt i vakuum ga 1,6 g av et hvitt, krystallinsk, fast stoff med smp. 142-144°C. De to utbytter ble forenet med 0,35 g lignende materiale og omkrystallisert fra 50%-ig ethanol, hvilket ga 4,1 g 13-acetyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12 - imin, smp. l43-l44°C.
Trinn B: Fremstilling av 13-ethy 1-12-methyl-5 , 6 ,7 ,12-t et ra hydro-diben2o-[ a, d]- cycloocten- 6, 12- imin .10 ml av en 0,98 molar oppløsning av diboran i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis, til en oppløsning av 2,8 g av amidet fra trinn A i 30 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring og under nitrogen. Efter omrøring over natten ble blandingen behandlet med vann, og hovedmengden av tetrahydrofuran ble avdestillert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom ether og fortynnet natriumhydroxyd. Etherskiktet ble fraskilt, vasket med vann og ekstrahert med 1 N saltsyre. Syreekstrakt et ble gjort alkalisk med 50 g/l vandig nat riumhydroxyd og ekstrahert med ether-benzen (1:1).. Det vaskede og tørrede organiske ekstrakt ble inndampet i vakuum, hvorved man fikk 1,75 g produkt med smp. 152-158°C. To omkrystal-lisasjoner fra 95%-ig ethanol ga 1,35 g hvitt, krystallinsk 13-ethy1-12-methyl-5,6,7,12-t et rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin, smp. i59-l6l°c.
Eksempel 12
13-benzyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6, 12- imin
Til en oppløsning av 2,35 g 12-methy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin og 1,1 g benzaldehyd i 100 ml THF ble tilsatt 1 ml eddiksyre og 1,0 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble omrørt i 2 dager, filtert og filtratet inndampet. Residuet ble oppslemmet med 1 N vandig ammoniumhydroxyd og ekstrahert med kloroform. Klorof ormekst rakt et ble tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble omkrystallisert fra ethanol, hvilket ga 13 -benzyl -12 -methy 1 -5 , 6 ,7 ,12-t et rahydro - dibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin.
Eksempel 13
13-allyl-12-methyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cyclooct en-6, 12 - im in
En blanding av 2,6 g 12-methy 1-5 , 6 ,7 ,12-t et rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin, 1,8 g allylbromid, 3 g vannfritt nat riumcarbonat og 50 ml tørr benzen ble omrørt ved tilbakeløps-temperatur i 20 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum, hvorved man fikk 1,6 g av et fast stoff med smp. 90-107°C. Dette produkt ble forenet med 0,275 g tilsvarende materiale og omkrystallisert to ganger fra 95%-ig ethanol, hvilket ga 1,6 g hvitt, krystallinsk 13-al ly 1-12-methy 1 - 5,6,7,12-t et rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin, smp.112-114°C.
Eksempel 14
13-met hyl -5 ,6 ,7 ,12 -t et r a hyd rodibenzo -[a , d] -cyclooct en-5 ,12-imin-hydrogenklorid
Trinn A: Fremstilling av cis- og trans-2 ,3;5,6-dibenzo-8,8-diklor-4 -( N- methylamino)- bicyclo-[ 5. 1- 0]- oet an- hydrogenklorid Methylamin ble boblet inn. i 150 ml benzen omrørt ved værelsetemperatur inntil 3,1 g (0,1 mol) var absorbert. 7,59(0,026 mol) 2,3j5,6-dibenzo-8,8-diklorbicyclo-[5•1.0]-oetan-4~on ble tilsatt til den omrørte oppløsning fulgt av 0,013 mol (2,47 g, 1,43 ml) titantetraklorid oppløst i 20 ml benzen. Den røde oppslemning ble omrørt over natten. Blandingen ble inndampet i vakuum og behandlet med 75 ml acetonitril fulgt av 2,3 - 9 (0,036 mol) natriumcyanoborhydrid. Oppslemningen ble omrørt over natten ved værelsetemperatur.
Blandingen ble behandlet med 100 ml 1 N natriumhydroxyd og 150 ml vann, og ekstrahert med 3 x 100 ml ether. Etherekstraktene ble vasket tre ganger med vann, tørrét over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved.man fikk 8,99av en blekt orange olje. Oljen ble oppløst i 5o ml methanol, behandlet med overskudd av ethanolisk hydrogenklorid og hensatt. Det dannede hvité, krystallinske, faste stoff ble fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av 250 ml methanol og 150 ml ethanol, hvorved man fikk t rans -2 , 3 ; 5 , 6-dibenzo-$ , 8-diklor-/+-(N-methy 1 - amino)-bicyclo-[5.1.0]-octan-hydrogenklorid som et hvitt, krystallinsk, fast stoff med smp. 280-285°C (spaltn.).
Morluten ble inndampet i vakuum til 150 ml og hensatt , hvorved man f ikk cis -2 , 3 ; 5., 6-dibenzo-8 ,8 -diklor -4"(N-methy 1 - amino)-bicyclo-[5•1-Oj-octan-hydrogenklorid som et hvitt,.kryst al-linsk, fast'stoff'med smp. 340°C.
Trinn B: Fremstilling av 6-klor-13-methy1-5,12-dihydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten- 5, 12- jmin- hydrogenklorid 2,3;5,6-dibenzo-8,8-diklor-4-(N-methylamino)-bicyclo-[5.1.0]-oetan-hydrbgenklorid (blandede isomerer, overveiende trans) ble omrørt med ether og overskudd av vandig ka liumhydroxyd inntil homogent. Skiktene ble-adskilt , og det vandige skikt ble ekstrahert to ganger med ether. De forenede etherskikt ble vasket med vann, tørret over nat riumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 2,3;5,6-dibenzo-8,8-diklor-4-(N-methylamino)-bicyclo-[5.1-O]-oetan (blandede isomerer).
20 g (Q,066 mol) av dette amin og 100 ml tetramethylurea ble forenet og oppvarmet ved 200°C under en tilbakeløpskjøler og tørrerør i 2 timer. Blandingen ble avkjølt,.behandlet med 400 ml vann og 65 ral 1 N natriumhydroxyd og ekstrahert tre ganger med ether. De forenede etherfraksjoner ble vasket med vann, tørret over nat riumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 19,49av et urent birunt , fast stoff. Det faste, stoff ble oppløst i 300 ml varm methanol, behandlet med 35 ml 8,3 N
ethanolisk hydrogenklorid og avkjølt i 2 timer, hvorved man fikk uomsatt cis-2,3;5,6-dibenzo-8,8-diklor-4-(N-methylamino)-bicyclo-[5.1.0'] -octan-hydrogenklorid som et blekt, lærf arvet , krystallinsk, fast stoff i en mengde på 5,56 g,(o,Ol6 mol, 25%).
Morluten ble inndampet i vakuum til en olje, derpå behandlet med 600 ml aceton og hensatt i 2 timer ved værelsetemperatur.. 1,4 g hvitt, fast stoff ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet til et brunt, fast stoff som ble behandlet med 250 ml aceton, avkjølt og skrapet, hvilket ga 10,89(0,035 mol, 53%) 6-klor-13-methyl-5,12-dihydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-5,12-imin-hydrogenklorid med smp. 224-229°C (spaltn.).
Trinn C: Fremstilling av 13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a,d]-cyclooc ten- 5>12- imin- hydrogenklorid
9,0 g (29,6 mmol) 6-klor-13-methy1-5,12-dihydrodibenzo-[a , d] -cycloocten-5 ,12-imin-hydrogenklorid , 10 g (102. mmol) kalium-acetat og 1,0 g 10%-ig palladium-på-trekull ble forenet i 200 ml 95%-i g ethanol og- rystet under 3,5 kg/cm manomet ert rykk hydrogen inntil hydrogenopptagelsen opphørte. Blandingen ble filtrert og inndampet i vakuum.. Residuet ble behandlet med overskudd av 1 M natriumhydroxyd og ekstrahert tre ganger med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørret over nat.riumsulfat , filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 6,6 g farveløs olje.
Oljen ble oppløst i 100 ml aceton, behandlet med 3?5ml 8,4 M ethanolisk hydrogenklorid og inndampet i vakuum. Aceton ble tilsatt to ganger og fjernet under. vakuum , og residuet ble skrapet under aceton, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff. Omkrystallisasjon fra acetonitril ga 13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-5,12-imin-hydrogenklorid, smp. 246,5-248,5°C.
Eksempel 15
13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-5,12-imin-hydrogenoxalat
Trinn A: Fremstilling av 13-methy1-5,12-imino-5,6,7 ,12-tet rahydro -
dibenzo-[ a, d]- cyclooct en- 12- ol
5 g (22,5 mmol) 5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-12-on, 3,8 g (23,8 mmol) brom og 10 mg dibenzoylperoxyd ble forenet i 100 ml carbontetraklorid og oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer under samtidig bestråling med en 275 W General Electric sollampe. Blandingen ble avkjølt, vasket med fortynnet natrium-bisulfitoppløsning, derpå med vann, tørret over nat riumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 8,5 g av en brun olje. Oljen ble forenet med 8 g (0,258 mol) flytende methylamin kondensert i en rustfri stålbombe og oppvarmet ved 50°C i 1,5 timer. Bomben ble avkjølt, luftet forsiktig og spylt med kloroform. Kloroformskiktet ble vasket to ganger med vann og derpå ekstrahert tre ganger med 0,5 M citronsyre. De forenede syrefraksjoner ble vasket med kloroform, gjort alkaisk med 1 M natriumhydroxyd og ekstrahert tre ganger med ether.. Etherekst raktene ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 1,4 g av et blekt, lærfarvet , fast stoff.
Omkrystallisasjon fra 95%-ig ethanol ga 0,6 g 13-methyl-5,12-imino-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-12-ol, smp. 170-171,8°C.
Trinn B: Fremstilling av 13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten- 5, 12- imin- hydrogenoxalat
1,2 g (4,8 mmol) 13 -methy 1 -5 ,12-imino-5 , 6 , 7 ,12 -t et rahydro - dibenzo-[a,d]-cycloocten-12-ol ble oppvarmet i 15 ml under til-bakeløp kokende thionylklorid i 20 minutter. Blandingen ble av-kjølt, inndampet i vakuum, behandlet med 30 ml toluen og igjen inndampet i vakuum. Residuet av 12-klor-13-methyl-5,6,7,12-tet ra - hydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-5,12-imin ble vasket med petrolether (dekantert) og tørret i en nitrogenstrøm. Residuet ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og tilsatt dråpevis til en omrørt oppslemning av 1 g (0,026 mol) 1ithiumåluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 minutter, avkjølt pg hydrolysert ved forsiktig dråpevis tilsetning av vann. Den erholdte masse ble filtrert, og de faste stoffer ble vasket med fortynnet natriumhydroxyd og ether.
Filtratet ble fortynnet med 200 ml vann, gjort alkalisk med nat riumhydroxydoppløsning og ekstrahert tre ganger med ether.
De forenede etherekstrakt er ble vasket med vann og ekstrahert
tre ganger med 1 N saltsyre. De forenede syreekstrakt er ble gjort alkalisk med nat riumhydroxydoppløsning og ekstrahert tre ganger med ether. Et herskikt ene ble forenet, vasket med vann, tørret over natriumsulfat, filtfert og inndampet i vakuum.
Residuet (800 mg) ble kromatografert på 65 g silicagel under eluering med kloroform og 2%, 4%, 6% og 10% methanol i kloroform. Produktfraksjonen ble inndampet, hvorved man fikk 450 mg (1,92 mmol) olje. Oljen ble oppløst i 3 ml aceton og behandlet med 1,92 mmol (173 mg) oxalsyre i 1 ml aceton. Oppløs-ningen ble inndampet i vakuum og behandlet to ganger med ether og igjen inndampet. Residuet ble krystallisert fra 30 ml aceton, hvorved man fikk 270 mg av et blekt, lærfarvet , fast stoff med smp. 186,5-188°C.
Eksempel 16
12,13-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-5,12-im in- hydrogenklorid
Trinn A: Fremstilling av 12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a , d] - cycloocten- 6- on
31,4 g (0,134 mol) 12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-on og 270 mg 10%-ig palladium-på-trekul1 ble forenet i 225 ml 95%-ig ethanol og rystet under 3,5 kg/cm 2 manometertrykk hydrogen. Da hydrogenopptagelsen opphørte ved ca. 1 molekvivalent, ble blandingen filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 31,1 g hvitt, fast stoff med smp. 152-155°C.
Trinn B: Fremstilling av 12-methy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a , d] - cyclooct en- 6- bl
3.6 g (15,3 mmol) 12-methyl-5 ,6 ,7 ,12-t et rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-on i 25 ml methanol ble behandlet med flere dråper 1 M natriumhydroxyd fulgt av 0,589(15,3 mmol) natriumborhydrid i 5 ml vann. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter, avkjølt og inndampet i vakuum. Residuet ble oppslemmet i vann og ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket med vann, tørret over nat riumsulfat, fil- i trert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 3»79hvitt, fast stoff med smp. l42-l45°C.
Trinn C: Fremstilling av 12-methy1-7,12-dihydrodibenzo-[a,d]-cycloocten
2.7 g (0,011 mol) 12-methyl-5 , 6, 7 ,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-ol i 50 ml pyridin ble behandlet med 15 ml fos-foroxyklorid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter, avkjølt og forsiktig helt i 600 ml isvann under omrøring. Den dannede blanding ble ekstrahert tre ganger med ether, og de forenede etherekstrakter ble vasket en gang med vann, en gang med 1 N saltsyre og to ganger med vann. Den vaskede etheroppløsning ble tørret over kaliumcarbonat ,. f ilt rert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 1,9 g farveløs olje.
Trinn D: Fremstilling av 5- (N-acetylamino )-12-methy 1-5 , 6 , 7 ,12-tet rahydrodibenzo-| a , d]- cycloocten
5g (22,7 mmol) 12-methy1-7,12-dihydrodibenzo-[a,d]-cycloocten i 70 ml acetonitril ble tilsatt dråpevis til en.omrørt, kold blanding av 2,5 ml vann og 18 ml konsentrert svovelsyre med
en hastighet som tillot at reaksjonstemperaturen ble holdt under 30°G. Efter avsluttet tilsetning ble blandingen omrørt over natten ved værelsetemperatur. Tynnskiktskromatografi (silicagel-plate, eluering med kloroform) viste at betraktelig utgangsolefin fremdeles var tilstede.
Ytterligere 30 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur,i ytterligere 3 timer. Oppløsningen ble helt i.1 liter isvann og ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformekstrakt ene ble forenet, vasket to ganger
o
med fortynnet natriumbicarbonatoppløsning og to ganger med vann, tørret over kaliumcarbonat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 8,7 g av en orangefarvet olje som ble. triturert med petrolether og ga 6,0 g blekt, lærfarvet , fast stoff. En prøve krystallisert fra kloroform/hexan hadde smp. l64,5-l66°C.
Trinn E : Fremstilling av 5-(N-acetyl -N-methy lamino ) -12 -methyl -
5, 6, 7, 12- t et rahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten
Til 10 g (99 mmol) diisopropylamin i lOO ml tørr tetrahydrofuran omrørt i et isbad under nitrogen ble tilsatt 6l. ml (97,6 mmol) 1,6 M methyllithium. Efter avsluttet tilsetning ble oppløsningen omrørt i 15 minutter og derpå overført med en sprøyte til en måle-skilletrakt.
18,1 g (64,9 mmol) 5-(N-acetyl.amino)-12-methyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[ a , d ]-cyclooct en i 200 ml tørr tetrahydrofuran ble behandlet med 0,3 9 trifenylmethan og omrørt i et isbad under nitrogen. Amidoppløsningen ble tilsatt dråpevis fra tilsetnings-skilletrakten med en hastighet tilstrekkelig lav til å holde reaksjonstemperaturen under 15°C, inntil farven av trifenylmethid-anionet vedvarte. Blandingen ble omrørt i 15 minutter i isbadet og derpå behandlet med 20 ml (45,6 g, 314 mmol) methyljodid tilsatt hurtig (<5 min.). Den dannede oppløsning ble omrørt i 2 timer mens temperaturen ble holdt under 30°C ved isavkjøling efter behov, og derpå behandlet med 30 ml vann. Nitrogen ble boblet gjennom
blandingen over natten, og den gjenværende væske fordampet under vakuum. Residuet ble behandlet med 300 ml vann og ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket en gang
med fortynnet natriumbisulfitoppløsning og td ganger med vann, tørret over kaliumcarbonat, filtrert og inndampet i vakuum til
33 g rød olje. Oljen ble vasket fire ganger med petrolether pg inndampet i vakuum, hvorved man fikk 16,0 g skum som ble oppløst i 10 ml varmtoluen, fortynnet med 250. ml diethylether og kjølt over natten i kjøleskap for å felle uomsatt utgangsamid.. Oppløsningen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvorved man fikk 10,5 g. 5-(N-acetyl-N-methylamino)-12-methyl-5,6 ,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a , d]-cyclooct en som én orangefarvet olje.
Trinn F: Fremstilling av 5 - (N -a c et yl -N -methy lam ino) -12 -methy len -
5,6,7 ,12- t et rahydrodibenzo-[ a, d]- cyclooct en
10,5 g (34 mmol) 5 - (N'-acetyl -N -methylamino ) -12 -met hyl - 5j6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten, 9,5 g (41 mmol)
98%-ig diklordicyanobenzokinon og 750 ml benzen ble forenet og oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 3, 5 timer. Blandingen ble.avkjølt, vasket fire ganger med 1 M natriumhydroxydoppløsning og to ganger med vann, tørret over kaliumcarbonat, behandlet med ca. 0,5 g avfarvende carbon, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 10,5 g brun olje.
Trinn G: Fremstilling av 12 ,13 -dimet hy 1 -5 , 6 , 7 ,12 -t et rahydro -
dibenzo-[ a, d]- cycloocten- 5, 12- imin- hydrogenklorid
Til 9,5 g (32,6 mmol) 5-( N-acet yl -N -methylamino) -12 - methylen-5 , 6 ,7 ,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten i 166 ml ethylenglycol blé tilsatt 7,6 g (0,136 mol) kaliumhydroxyd. Opp-løsningén ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 22 timer, avkjølt og helt i 2 liter isvann. Den dannede suspensjon ble ekstrahert tre ganger med kloroform, og kloroformekstraktene ble vasket med vann. Kloroformoppløsningen ble ekstrahert.fire ganger med 0,5 M citronsyre. De forenede eit rat ekst rakt er ble gjort alkalisk med IM natriumhydroxyd og ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloroformekstraktene ble vasket to ganger med vann, tørret over kaliumcarbonat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 3,5 g. gul olje.
Oljen ble behandlet med 8 ml eddiksyreanhydrid, omrørt ved værelsetemperatur i 20 minutter og derpå fortynnet med 100 ml vann.. Blandingen.ble gjort alkalisk.med 1 M natriumhydroxyd og ekstrahert tre ganger med kloroform. De forenede ekstrakter ble vasket med vann og derpå ekstrahert tre ganger med 0,5 M citronsyre.
De forenede syreekstrakt er ble vasket med kloroform, gjort alkalisk med 1 M natriumhydroxyd og.ekstrahert tre ganger med kloroform. De forenede ekstrakter ble vasket en gang med vann, tørret over kaliumcarbonat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2,6 g gul olje.
Oljen ble oppløst i 95%-ig ethanol og behandlet med overskudd av ethanolisk hydrogenklorid. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, behandlet to ganger med ethanol og gjeninndampet. Residuet ble behandlet med ether, igjen inndampet, og derpå krystallisert fra aceton, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff med smp. 243-244,5°C.
Eksempel 17
13-methyl-5,12-dihydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-5,12-imin-hydrogenklorid
58,6% lithiumaluminiumhydrid-mineraloljesuspensjon
(1,28 9, 19,7 mmol) ble vasket to ganger med petrolether, og opp-løsningsmidlet ble fjernet ved dekantering. Residuet ble behandlet med 30 ml tetrahydrofuran fulgt av 0,8 ml (1,38 g, 7,3 mmol) titantetraklorid i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis under omrør-ing. Den erholdte blanding ble omrørt i 15 minutter, derpå behandlet med 2,0 g (6,6 mmol) 6-klor-13-methyl-5,12-dihydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-5,12-imin-hydrogenklorid (fra eksempel 15,
trinn C), tilsatt som faststoff i porsjoner. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 4 timer, avkjølt og hydrolysert ved forsiktig tilsetning av 0,75 ml vann, 0,75 ml 15%-ig vandig natriumhydroxyd og 2,25 ml vann. Blandingen ble om-rørt i 15 minutter og filtrert, og faststoffene ble vasket med varm kloroform. Filtratet ble inndampet i vakuum, og residuet ble omrørt med 50 ml 1 M natriumhydroxyd i 2 timer. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med kloroform, alle kloroformekstraktene ble forenet, vasket med vann, tørret over nat riumsulfat, filtrert og. inndampet i vakuum. Oljen ble behandlet med overskudd av 9 N ethanolisk hydrogenklorid og inndampet i vakuum. Aceton ble tilsatt to ganger og fjernet under vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra aceton, hvilket ga 13-methyl-5,12-dihydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-5,12-imin-hydrogenklorid, smp. 244-254°C (spaltn.).
Eksempel 18
Tablettf remst iIling
Tabletter inneholdende hhv. 1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 og 100,0 mg 12-met hyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin-hydroklorid ble fremstilt som illustrert nedenfor.
Alt av den aktive forbindelse, lactosen og en del av maisstivelsen blandes og granuleres til en 10%-ig maisstivelsepasta. Den erholdte granulering siktes, tørres og blandes med resten av maisstivelsen og magnesiumstearatet. Den erholdte granulering presses så til tabletter inneholdende 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, ,
26,0 mg, 50,0 mg og 100,0 mg aktiv bestanddel pr. tablett. Andre
tabletter fremstilles under anvendelse av den samme fremgangsmåte og de,ekvivalente mengder av hjelpestoffer sammen med ekvivalente mengder av en hvilken som helst av de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Andre fremgangsmåter ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel:
2 hvor R er hydrogen, methyl, éthyl eller benzyl; og R er hydrogen, methyl eller ethyl, er: (a) reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel:
hvor X og Y uavhengig av hverandre er hydrogen, klor eller brom;
Ra er hydrogen, hydroxy, methyl, • ethyl , alkoxycarbonyl, benzyl eller benzoyl;.
.R^ 2 er hydrogen eller methyl, med lithiumaluminiumhydrid (LiAlH^) eller n-butyltinnhydrid (n-Bu^SnH) i en ether som diethylether, tetrahydrofuran, 1 ,2-dimethoxyethan eller di-(2-methoxyet hyl)-'ether., eller et inert aromatisk oppløsningsmiddel som toluen, benzen eller xylen, fortrinnsvis diethylether, under nitrogen, ved ca. 35-l65°C, fortrinnsvis ved tilbåkéløpstemperaturen av et passende oppløsningsmiddel, inntil reaksjonen er i det vesentlige fullstendig, vanligvis ca. 1-24 timer, fortrinnsvis 2-4 timer, (b) behandling av et N-alkoxycarbonylderivat med formelen:
hvor alkyl er C^_^-alkyl som methyl, ethyl, propyl eller t-butyl, med.en sterk uorganisk base som kaliumhydroxyd eller natriumhydroxyd eller vandige oppløsninger derav ( 25- 50 vekt%), fortrinnsvis kaliumhydroxyd, i et inert polart oppløsningsmiddel som en lavere alkanol innbefattende ethanol eller n-butanol, en vannopp-løselig ether f.eks. tetrahydrofuran, dioxan eller dimethoxyethan, eller et di-(lavere alkyl)-keton som aceton eller methyl-ethyl-keton, fortrinnsvis n-butanol, ved ca. 25_100°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for et passende oppløsningsmiddel, i en inert gassatmosfære som nitrogen, inntil hydrolysen er i det vesentlige fullstendig, vanligvis ca. 2-24 timer, fortrinnsvis 10-12 timer,
(c) behandling av en forbindelse med formelen:
hvor Rp er hydrogen, methyl eller ethyl med et kloreringsmiddel.
som natriumhypoklorit, t-butylhypoklorit eller N-klorsuccinimid , fortrinnsvis natriumhypoklorit eller N-klorsuccinimid, i et inert oppløsningsmiddel som en di-(lavere alky1)-ether, f.eks. diethylether eller 1 ,2-dimethoxyethan, et klor-lavere alkan som methylenklorid eller carbontet raklorid, eller et inert aromatisk oppløs-, ningsmiddel som benzen eller et cyclo-(lavere)-alkan som cyclohexan, fortrinnsvis diethylether eller methylenklorid, ved ca. -5° til 80°C, fortrinnsvis 5-25°C, inntil N-kloreringen er i det vesentlige fullstendig, vanligvis 0,5-12 timer, fortrinnsvis 1-3 timer, fulgt av bestråling av det. dannede produkt i 75-95 vekt% svovel-
syre, fortrinnsvis 85%, ved ca. 15-50°C, fortrinnsvis ved 25-30°C, med en 125 W "GE" sollampe inntil fotocycliseringen er i det
vesentlige fullstendig, vanligvis ca. 3-24 timer, fortrinnsvis 6-8 t imer.
Eksempel 19 og 20 illustrerer de alternative fremgangsmåter (a) og (b) beskrevet ovenfor ved fremstilling av 12-methy.l-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin eller dets hydrokloridsalt.
Eksempel 19
Trinn A: Fremstilling av 12-azido-12-jodmethyl-5,6,7,12-tet ra -
hy drodibenzo-[ a, d]- cycloocten- 6- on
40 mmol 12-methylen-556,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-on i 35 ml acetonitril tilsettes dråpevis til en oppløsning av jodazid fremstilt Ved dråpevis tilsetning av 45 mmol jodmonoklorid til en suspensjon av 90 mmol natriumazid i 40 ml acetonitril omrørt i et methanol-isbad under nitrogen. Blandingen
får avkjøles ved værelsetemperatur og omrøring over natten. Blandingen helles i 300 ml. isvann og ekstraheres med 3 x 50 ml ether. Etherekstrakt ene forenes, vaskes med 50 ml 5%-ig natriumthio-sulfatoppløsning og derpå med 3 * x 50 ml vann, tørres over riatrium-sulfat-, filtreres og inndampes til tørrhet, hvorved man får 12-azido-12-jodmethyl-5,6,7,12-t et rahydrodibenzo-[ a,d]-cyclooct en-6-on.
Trinn B: Fremstilling av 6-hydroxy-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a , d] - cycloocten- 6- 12- imin
10 mmol 12-azido-12-jodmethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-on og 0,25 g 10%-ig palladium/trekull forenes i 70ml ethanol og rystes under en hydrogenatmosfære (3,5 kg/cm . manometert rykk) i et Paar-rysteapparat. Blandingen filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum, hvilket gir 6-hydroxy- 12-methy1- 5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin. Trinn C: Fremstilling av 6-klor-12-methy1-5,6,7,12-tetrahydro dibenzo-[ a, d]- cycloocten- 6,12-imin 15 mmol 6-hydroxy-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin og 30 ml thionylklorid forenes og oppvarmes under tilbakeløp under nitrogen i 1/2 time. Den avkjølte blanding inndampes til tørrhet i vakuum, og residuet oppslemmes i 50 ml ether og gjøres forsiktig alkalisk med overskudd av 1 N natriumhydroxydoppiøsning. Skiktene skilles, og vannskiktet vaskes med 2 x 50 ml ether.' Ether skiktene forenes, vaskes med 3 x 50 ml vann, tørres over nat riumsulfat, filtreres og inndampes tii tørrhet i vakuum, hvorved man får 6-klor-12-methy1-5,6,7,12 - t et rahydrodibenzo-[a,d]-cyclooct en-6,12-imin. Trinn D: Fremstilling av 12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten-6,12- imin- hydrogenklorid 20 mmol 6-klor-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin oppløses i 100 ml ether og tilsettes dråpevis til en omrørt oppslemning av 22 mmol lithiumaluminiumhydrid i 100 ml.ether under nitrogen. Blandingen oppvarmes under tilbake-løp i 3 timer, avkjøles<p>g behandles med 2,5 ml isvann. Suspen-sjonen filtreres, og de faste stoffer vaskes med ether. Det forenede filtrat og ethervaskinger vaskes med 2 x 100 ml vann,
tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes til tørrhet.
Residuet oppløses i 10.ml ethanol, behandles med overskudd av 8 N ethanolisk hydrogenklorid og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra ethanol, hvorved man får 12-methyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cyclooct en-6,12-imin-hydroklorid.
Eksempel 20
En oppløsning av 0,005 mol 13-ethbxycarbonyl-12-methyl-5 ,t6 , 7 ,12-t et rahydrodibenzo-[ a , d ]-cyclooct en-6 ,12-imin og 1,0 g
kaliumhydroxyd i 50 ml n-butylalkohol omrøres og oppvarmes under tilbakeløp i en nitrogenatmosfære i 12 timer. Oppløsningsmidlet fordampes,.og residuet fordeles mellom toluen og vann. Toluenfasen fraskilles, vaskes med vann og ekstraheres med 0,5 N saltsyre. Syreekstraktet gjøres alkalisk med 5%-ig vandig natriumhydroxyd, og blandingen ekstraheres med ether. Etherekstrakt et vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man får 12-methyl-5,6,7,12-tet ra - hydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin.
Eksempel 21-24 belyser de ytterligere fremgangsmåter (a) og (c) beskrevet ovenfor ved fremstilling av 12,13-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin eller dets hydroklorid.
Eksempel 21
Trinn A: Fremstilling av 12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a , d] - cyclooct en- 6- amin
7,0 g zinkstøv tilsettes i porsjoner til en omrørt. oppløs-ning av 0,035 mol 12 -met hylen -5 ,6 , 7 ,12 -tet rahydrodibenzo-[å , d ] - cycloocten-6-(N-hydroxylamin) i 35 ml iseddik. Når den ekso-terme reaksjon hår stilnet, omrøres blandingen-og oppvarmes ved 6o-65°C i 2 timer. Bunnfallet f raf ilt reres, og filtratet inndampes. Residuet fordeles mellom ether og 10%-ig vandig natriumhydroxyd. Etherfasen fraskilles, vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man får 12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-amin.
Trinn B: Fremstilling av N-ethoxycarbonyl-12-methylen-5,6,7,12 - t e t rahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten- 6- amin
0,02 mol 12-methylen-5 , 6 , 7 j 12-tet rahydrodibenzo-[a , d ]-cycloocten-6-amin sammen med 39vannfritt nat riumcarbonat, 3 ml ethylklorformiat og 30 ml toluen omrøres og oppvarmes under til-bakeløp i 2 timer. Blandingen filtreres $ og filtratet inndampes, hvorved man får 12 -met hy len-5 , 6 , 7 ,12l-t et rahydrodibenzo-[a, d ] - cycloocten-6-(N-ethoxycarbonylamin).
Trinn C: Fremstilling av 13-ethoxycarbony1-12-fenylselenenyl-methyl-5,6,7j12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6, 12- imin
0,01 mol 12-methylen-5 , 6 , 7 ,12 -t et ra hydrodibenzo-[ a , d] - cycloocten-6-(N-ethoxycarbonylamin) oppløses i 30 ml tørt methylenklorid, og oppløsningen omrøres og avkjøles til -10°C. En oppløs-ning av 0,011 mol fenylselenenylklorid i 20 ml methylenklorid tilsettes dråpevis. Efter ytterligere 30 minutter ved -10°C og 2 timer ved værelsetemperatur helles blandingen i isvann. Det
vandige skikt fraskilles og ekstraheres med methylenklorid. De forenede methylenkloridfaser vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes, hvorved man får 13-ethoxycarbonyl-12-fenyiselenenyImethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin.
Trinn D: Fremstilling av 13-ethoxycarbonyl-12-methy1-5,6,7,12-t et rahydrodibenzo-[ a, d]- cyclooct en- 6, 12- imin
Under nitrogen blir én blanding av 0,01 mol 13-ethoxy-carbonyl-12-fenylselenenylmethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin og 0,02 mol trifenyltinnhydrid i 75 ml tørr toluen omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen helles i isvann. Toluenfasen fraskilles, vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat , filtreres, og filtratet inndampes. Residuet kromatograferes på silicagel under eluering med kloroform. Inndamphing av eluatet gir 13-ethoxy-carbonyl-12-methyl-5,6,7, 12- tetrahydrodibenzo-[a,d]-cyclooct en-6,12-imin.
Trinn E: Fremstilling av 12,13-dimethy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-\ a, d]- cycloocten- 6, 12- imin
En oppløsning av 0,005 mol 13-ethoxycarbonyl-12-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin i 15 ml
absolutt ether tilsettes dråpevis til en omrørt oppslemning av 0,005 mol lithiumaluminiumhydrid i 15 ml vannfri ether ved værelsetemperatur. Omrøringen fortsettes ved værelsetemperatur i 6 timer. Blandingen hydrolyseres ved suksessiv dråpevis tilsetning av 0,2 ml vann, 0,3 ml 10%-ig vandig natriumhydroxyd og 0,5 ml vann, og filtreres. Inndampning av filtratet gir 12,13-dimethyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cyclooct en-6 ,12-imin.
Eksempel 22
Trinn A: Fremstilling av 12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten- 6-( N- klor- N- methylamin)
Til en avkjølt (5°C) oppløsning av 0,03 mol 12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-(N-methylamin) i 100 ml methylenklorid tilsettes 0,03 mol N-klorsuccinimid. Efter 30 minutter ved 5°C og ytterligere 1 time ved værelsetemperatur vaskes oppløsningen med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og filtreres. Filtratet inndampes, hvorved man får 12-methylen-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-(N-klor-N-methyl - amin) .
Trinn B:Fremstilling av 12'1-klormethyl-13-methyl -5 , 6 ,7 ,12-tet ra -
hydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten- 6, 12- imin
0,01 mol 12-methylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6-(N-klor-N-methylamin) oppløses i 50 ml 70%-ig eddiksyre,
og oppløsningen avkjøles til 0°C under omrøring under en nitro-genstrøm mens IO ml 15%-ig vandig titantriklorid tilsettes lang-somt dråpevis. Blandingen omrøres i ytterligere 30 minutter ved 0°C, fortynnes så med vann, omrøres i en strøm av luft i 10 minutter og filtreres. Filt rat et ' ekst raneres gjentatte ganger med ether. De forenede etherekstrakter vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes. Residuet, kromatograferes på silicagel under eluering med ethanol-toluen (5:95). Eluatet inndampes, hvorved man får 12-klormethyl-13-methyl-5,6,7,12-t et rahydrodibenzo-[a,d]-cyclooct en-6,12-imin.
Trinn C: Fremstilling av 12,13<->dimethy1-5,6,7 ,12-tetrahydrodibenzo- [ a , d] - cyclooct en- 6 , 12- imin
En oppløsning av 0,005 mol 12-klormethyl-13-methy1-5,6,7,12 - tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin i vannfri diethylether behandles med 0,006 mol tri-n-butyltinnhydrid ved 0-10°C under nitrogen. Efter at reaksjonsblandingen er oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, helles den i isvann. Etherskiktet fraskilles, vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat og filtreres. Inndampning av filtratet gir 12,13-dimethyl-5,6,7,12 - tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin.
Eksempel 23'
Trinn A: Fremstilling av 12-brommet hy 1-13-methyl-5,6,7,12-tet ra -
hydrodibenzo-[ a, d]- cyclooct en- 6, 12- imin
En oppløsning av 0 ,02 mol N-methyl-12,-methylen-5 , 6, 7 ,12-tet rahydrodibenzo-[ a , d ]-cyclooct en-6-ami n-hydroklor id i 75 ml vann omrøres ved værelsetemperatur, og 3,2 g (0,02 mol) brom tilsettes dråpevis. Efter 10 minutter tilsettes 5,5 g (0,04 mol) kaliumcarbonat på en gang fulgt av 5o ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 12 timer. Vannfasen fraskilles og ekstraheres med flere porsjoner kloroform. De forenede kloroform- og tetrahydrofuran-faser ekstraheres med 1 N saltsyre. Det avkjølte syreekstrakt gjøres alkalisk og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakt et vaskes med vann, tørres over vannfritt natriumsulfat, filtreres, og filtratet inndampes. Residuet kromatograferes på silicagel, under eluering med ethanol-toluen (5:95). Eluatét inndampes, hvorved man får 12-brommethyl-13-methy1-5 ,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin.
Trinn B: Fremstilling av 12,13-dimethy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten- 6, 12- imin
Pa i det. veseitlige samme måte som beskrevet i eksempel 22, trinn C, reduseres 0,01 mol 12-brommethyl-13-methyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin, hvorved man får 12,13-dimethyl-5,6,7,12-tet rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin.
Eksempel 24
Trinn A: Fremstilling av 12-methyl-6-methylamino-5,6,7,12-tet ra -
hydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten
10 mmol 6-met hy lamino-12-methy len-5 j 6 , 7,12-t et rahydrodibenzo-[ a , d ]-cyclooct en og' 200 mg 10% -ig pal ladium-på-ca rbon forenes i 50 ml ethanol og rystes under en hydrogenatmosfære (3)5 kg/cm 2manometert rykk, Paar-rysteapparat) inntil 1 ekvivalent er adsorbert. Blandingen filtreres, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum, hvilket gir 12-methy1-6-methylamino-5,6,7,12-t et rahydrodibenzo-[a,d]-cyclooct en. Trinn B: Fremstilling av 12,13-dimethyl-5,6,7,12-tetrahydro dibenzo-[ a, d]- cyclooct en- 6, 12- imin- hydrogenklorid 20 mmol 12-methyl-6-methylamino-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten omrøres i 25 ml ether avkjølt i et isbad. 25 ml 1 M vandig oppløsning av natriumhypoklorid tilsettes dråpevis i løpet av 3-5 minutter. Efter omrøring i 1/2 time i kulden skilles blandingen, og vannfasen ekstraheres med 2 x 25 ml ether. De forenede etherskikt vaskes med 2 x 25 ml vann, tørres over natrium-sulf at ,. f ilt reres og inndampes til tørrhet i vakuum..
Residuet behandles med 40 ml kold 85%-ig svovelsyre og be-stråles i en kvartskolbe under nitrogen med en 125 W "GE" sollampe inntil kloraminet er forbrukt. Blandingen tilsettes til 600 ml omrørt isvann, gjøres alkalisk med konsentrert natrium-hydroxydoppløsning og ekstraheres med.3 x 80 ml ether. Ether-skiktene forenes, vaskes med 3 x 80 ml vann, tørres over natrium-sulf at , filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet i ethanol behandles med overskudd av 8 N ethanolisk hydrogenklorid og inndampes til tørrhet i vakuum.Residuet omkrystalliseres fra ethanol, hvilket gir 12,13-dimethy1-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12-imin-hydrogenklorid.
E ksempel 25
Trinn A: Fremstilling av 12-methylmethylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[ a, d]- cycloocten
30 mmol 5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-12-on
i 100 ml ether tilsettes dråpevis til' en omrørt oppløsning av
40 mol trifenylfosfin, 40 mol ethylbromid og 40 mol natriumhydrid i ether. Oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 4 timer, av-kjøles, dekanteres, og residuet vaskes med 2 x 30 ml ether. De forenede etherskikt vaskes med 0,5 N vandig saltsyre, vann, tørres ov«er magnesiumsulfat , filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved man får 12-methylmethylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten.
Trinn B: Fremstilling av 12-isocyanato-12-ethyl-5,6,7,12-tetra -
hydrodibenzo -[ a , d ] - cyclooct en
6o mmol sølvcyanat tilsettes til en oppløsning av 20 mmol 12-methyImethylen-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten i 50 ml ether. Oppslemnihgen omrøres og avkjøles og behandles med 6o mmol jod. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur over natten og helles så i 200 ml isvann, og skiktene skilles. Det vandige skikt ekstraheres med 2 x 50 ml ether, og etherekstraktene forenes med den opprinnelige etherfraksjon. De forenede etherskikt vaskes med 50 ml 50%-ig natriumthiosulfatoppløsning, derpå med 3 x 50 ml vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og inndampes
•til tørrhet i vakuum.
Residuet i 200 ml ethanol behandles med 10%-ig palladium/trekull og rystes under en hydrogenatmosfære (3,5 kg/cm 2. månometertrykk) i et Paar-rysteapparat. Blandingen filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved man får 12-isocyanato-12-ethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten.
Trinn C: Fremstilling av 12-ethyl-12-methylamino-5,6,7,12-tet ra -
hydrodibenzo-[ a , d] - cycloocten
20 mmol 12-isocyanato-12-ethyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a ,d]-cy'clocten i 100 ml tetrahydrof uran tilsettes dråpevis til 20 mmol lithiumaluminiumhydrid omrørt i ether ved værelsetemperatur under nitrogen. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 timer, avkjøles og behandles med 2 ml isvann tilsatt dråpevis.Suspensjonen filtreres, og de faste stoffer vaskes med 3 x 50 ml ether. Filtratet og ethervaskingene forenes, vaskes med 2 x 75 ml vann, tørres over nat riumsulfat , filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum, hvorved man får 12-ethyl-12-methylamino-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten.
Trinn . D : Fremstilling av 12-et hyl-13-met hyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-5,12-imin-hydrogenklorid
og
12-ethyl-13-methyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cyclooct en- 6, 12! - imin- hydrogenklorid
Ved å følge i det vesentlige samme fremgangsmåter som beskrevet i eksempel 24, trinn B, overføres 12-ethyl —12-methylamino-5j6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten til en blanding av 12-ethyl -13-met hyl-5,6,7,12-tetrahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-6,12 - imin-hydrogenklorid og 12-ethyl-13-methyl-5,6,7,12-t et rahydrodibenzo-[a,d]-cycloocten-5,12-im in-hydrogenklorid.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel:
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, hvor m er 0 eller 1 , Q er CH2 når m er 1, eller Q er -CH2-CH2- eller -CH=CH- når m er O; R er (1) hydrogen, (2) lavere alkyl, (3) lavere alkenyl, (4) fenyl-lavere alkyl, (5) lavere cycloalkyl, (6) lavere-(cycloalkyl-alkyl) eller (7) di-(lavere alkyl)-amino-lavere alkyl; R1 er (1) hydrogen, (2) lavere alkyl, (3) lavere alkenyl, (4) fenyl-lavere alkyl eller (5) lavere cycloalkyl;
2 R er (1) hydrogen, (2) lavere alkyl, (3) lavere alkenyl, (4) fenyl-lavere alkyl, (5) lavere alkoxy, eller. (6) di-(lavere alky1)-amino-lavere alkyl; og R3 og R^" er uavhengig av hverandre (1) hydrogen, (2) halogen, (3) lavere alkoxy, (4) trifluormethylthio, (5) cyano, (6) carboxy eller (7) hydroxy; karakterisert ved : (A) hydrogenolyse av en 12-brom- eller klor-forbindelse for å o danne en forbindelse hvor R 2 er hydrogen; (B) behandling av en 12-brom- eller 12-klor-forbindelse med et natrium- eller kalium-lavere alkoxyd for å danne forbindelsen 2 hvor R er lavere alkoxy; (C) behandling av en 12-brom- eller 12-klor-forbindelse med et lavere alkyllithium for å danne forbindelsen hvor R 2er lavere alkyl;(D) behandling av en forbindelse med formelen:
2 hvor Y.er hydrogen eller acetyl,.og =(Ra~H) er lavere alkylen, fenyl-lavere alkylen, lavere alkenylen eller di-(lavere alkyl)-amino-lavere alkylen med en sterk base ved 150-250°C, eller med et lithiumalkyl i et etherisk oppløsningsmiddel når Y er hydrogen, for å o danne forbindelsen hvor R 2 er lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere-(cycloalkyl-alkyl) eller di-(lavere alky 1)-amino-l.avere alkyl; (E) reduksjon av en forbindelse med formelen:
for å danne forbindelsen hvor R er hydrogen; (F) alkylering av forbindelsen hvor R er hydrogen ved behandling med et alkylhalogenid med formelen R-halogenid, for å danne forbindelsen hvor R er lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere-(cycloalkyl-alkyl) eller di-(lavere alkyl)-amino-lavére alkyl.; (G) alkylering av forbindelsen hvor R er hydrogen, ved alkanoylering fulgt av reduksjon for å danne forbindelsen hvor R er lavere alkyl, fenyl-lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere-(cycloalkyl-alkyl) eller di-(lavere alky 1)-amino-lavere alkyl ; (H) reduserende alkylering av forbindelsen hvor R er hydro- gen, ved behandling med en carbonylforbindelse og et reduksjons-middel; (I) behandling av forbindelsen hvor R3 og/eller R^ er brom med et natrium- eller kalium-lavere alkoxyd, med cuprocyanid eller med bis -(trifluormethylthio)-kvikksølv og kobberstøv for å danne forbindelsene hvorR<3> og/ellerR ^ hhv. er lavere alkoxy, cyano eller trifluormethylthio; (J) hydrolyse, av forbindelsen hvorR<3> og/ellerR ^ er cyano eller lavere alkoxy for å danne forbindelsen hvorR<3> og/eller R^ er carboxy, hhv. hydroxy.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved atR<1> ,R<3> ogR ^ er hydrogen.
3. <=, Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formelen:
hvor 2R er hydrogen, methyl, ethyl eller benzyl; og R er methyl eller ethyl, karakterisert ved at:(a) en forbindelse med formelen:
hvor x og Y uavhengig av hverandre er hydrogen, klor eller brom; R CL e„r hydrogen, hydroxy, methy1, ethyl, benzyl eller benzoyl; og R er hydrogen, eller methyl, reduseres, eventuelt når R er hydrogen fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er methyl, ethyl eller, benzyl;(b) en forbindelse med formelen:
hvor Alkyl er alkyl med 1 - 4 carbonatomer, hydrolyseres til forbindelsen hvor R er hydrogen, eventuelt fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er methyl, ethyl eller benzyl;(c) en forbindelse med formelen:
hvorR p er hydrogen, methyl eller ethyl, fotocycliseres, eventuelt når R er hydrogen, fulgt av N-alkylering for å danne forbindelsen hvor R er methyl,-ethyl eller benzyl.
NO783016A 1977-09-19 1978-09-04 Fremgangsmaate ved fremstilling av dibenzo-(a,d)-cycloocten-5,12-(og 6,12)-iminderivater NO783016L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83434377A 1977-09-19 1977-09-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO783016L true NO783016L (no) 1979-03-20

Family

ID=25266709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO783016A NO783016L (no) 1977-09-19 1978-09-04 Fremgangsmaate ved fremstilling av dibenzo-(a,d)-cycloocten-5,12-(og 6,12)-iminderivater

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4329465A (no)
JP (1) JPS5452099A (no)
AR (1) AR222978A1 (no)
AT (1) AT367422B (no)
AU (1) AU3966978A (no)
BE (1) BE870563A (no)
CA (1) CA1097633A (no)
CH (1) CH641180A5 (no)
DE (1) DE2840770A1 (no)
DK (1) DK385478A (no)
ES (1) ES473461A1 (no)
FI (1) FI782681A7 (no)
FR (1) FR2403341A1 (no)
GB (1) GB2004550B (no)
GR (1) GR64987B (no)
IE (1) IE47358B1 (no)
IL (1) IL55537A0 (no)
IT (1) IT1113287B (no)
LU (1) LU80198A1 (no)
NL (1) NL7808848A (no)
NO (1) NO783016L (no)
PL (1) PL209599A1 (no)
PT (1) PT68545A (no)
SE (1) SE7809186L (no)
SU (1) SU908248A3 (no)
ZA (1) ZA785290B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8600783D0 (en) * 1986-01-14 1986-02-19 Merck Sharp & Dohme N-methyl-d-aspartate receptor antagonists
NZ225634A (en) * 1987-08-10 1991-03-26 Merck & Co Inc 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cyclohepten-5,10-imine derivatives and pharmaceutical compositions
GB8727989D0 (en) * 1987-11-30 1988-01-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0332246A1 (en) * 1988-03-11 1989-09-13 Akzo N.V. Tricyclic amine derivatives
WO1990015060A1 (en) * 1989-06-01 1990-12-13 Pfizer Inc. 4,5,6,11-TETRAHYDROBENZO[6,7]CYCLOOCTA[1,2-b]THIOPHEN-6,11-IMINES AND 6,11-DIHYDROBENZO[6,7]CYCLOOCTA[1,2-b]THIOPHEN-6,11-IMINES
US5260309A (en) * 1989-06-01 1993-11-09 Pfizer Inc. 4,5,6,11-tetrahydrobenzo [6,7] cycloocta [1,2-b]thiophen-6,11-imines and 6,11-dihydrobenzo [6,7] cycloocta [1,2-b] thiophen-6,11-imines

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3361767A (en) * 1966-04-04 1968-01-02 American Home Prod 10, 5(epoxymethano)-10, 11-dihydro-5h-dibenzo[a, d]cyclohepten-13-one and derivatives
NL7007464A (no) * 1969-05-30 1970-12-02
BE794904A (fr) * 1972-02-04 1973-08-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives du dibenzocycloheptene et leur preparation
US4052508A (en) * 1974-08-19 1977-10-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic dihydroanthracen imines
US4064139A (en) * 1975-04-07 1977-12-20 Merck & Co., Inc. Substituted 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines
US4123596A (en) * 1977-03-02 1978-10-31 Chloride Silent Power Limited Cathode structure for sodium sulphur cells

Also Published As

Publication number Publication date
FR2403341A1 (fr) 1979-04-13
FR2403341B1 (no) 1982-12-31
SE7809186L (sv) 1979-03-20
DK385478A (da) 1979-03-20
CH641180A5 (de) 1984-02-15
ZA785290B (en) 1980-04-30
GB2004550A (en) 1979-04-04
DE2840770A1 (de) 1979-03-22
IT7851125A0 (it) 1978-09-18
IT1113287B (it) 1986-01-20
AR222978A1 (es) 1981-07-15
JPS5452099A (en) 1979-04-24
US4329465A (en) 1982-05-11
SU908248A3 (ru) 1982-02-23
ES473461A1 (es) 1979-11-01
JPS5636195B2 (no) 1981-08-22
NL7808848A (nl) 1979-03-21
AT367422B (de) 1982-07-12
BE870563A (fr) 1979-03-19
LU80198A1 (fr) 1979-06-01
PL209599A1 (pl) 1979-06-04
IE47358B1 (en) 1984-02-22
CA1097633A (en) 1981-03-17
IE781877L (en) 1979-03-19
AU3966978A (en) 1980-03-13
FI782681A7 (fi) 1979-03-20
DE2840770C2 (no) 1987-07-16
GB2004550B (en) 1982-03-10
PT68545A (en) 1978-10-01
GR64987B (en) 1980-06-11
ATA669678A (de) 1981-11-15
IL55537A0 (en) 1978-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0906301B1 (en) Benzofuryl derivatives and their use
US4146643A (en) Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
JPS5874682A (ja) インドリン化合物の製造法
NO744397L (no)
JPH0240069B2 (no)
TW200812998A (en) Substituted chromanol derivatives and their use
NO146359B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater
EP0161218B1 (de) Benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine
NO783016L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dibenzo-(a,d)-cycloocten-5,12-(og 6,12)-iminderivater
TWI257392B (en) Isoxazolines derivatives and their use as anti-depressants
EP0078240A2 (de) Lactone
CN101602656A (zh) 一种扁柏醇的合成方法
KR900005278B1 (ko) 치환된 디벤조디아제피논의 제조방법
JPH02167267A (ja) アクリジン誘導体
CA2071398A1 (en) Aminomethyl-substituted 2,3-dihydropyrano/2,3-b/pyridines, process for their preparation and their use in medicaments
NO151861B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituert-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5,10-iminer
EP0303512B1 (en) Substituted dibenzocycloheptenimines
NO760116L (no)
DE3535928A1 (de) Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0379529A1 (en) Antipsychotic gamma-carboline n-oxides
KR830000255B1 (ko) 디벤조[a, d] 사이클로옥텐-5,12-(및 6,12)-이민류의 제조방법
NO751055L (no)
JP3160302B2 (ja) 水素化へテロ環式化合物
JPS63126877A (ja) ５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５，１０−イミンの誘導体
JPS6213957B2 (no)