JPS5874682A - インドリン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、インド０９ン化合物の製造法に関する。

１９５０年度の初期の精神療法の医薬におけるレセルピ
ンおよびクロルプロマジンの導入に引続いて、改良され
た生物学的側面を有する他の精神安定剤に対する探求に
ついて多大な努力が払われてきた。

さて、ある種のインド９−ル類、さらに詳しくは２−置
換−５−７１１−ルー１．２．３．　Ａ−テトラヒト９
０−γ−カルボリンおよび２−置換−４−ア１１−ルー
１．２．３．４−テトラヒト９ｏ♂ロロＣ５，４−ｈ〕
インｒ−ルの系列は精神安定剤としてきわめて効果があ
ることがわかった。

γ−カルポリンは化学および特許の文献において新規で
はなく、抗ヒスタミン活性は英国特許７２１、１７１に
おいて特許請求されており、抗抑制活性は米国特許３，
１１９．５６Ｂ、３，６８７，９６０゜３．７０５．９
０２および３，７１８．＜Ｓ　５７　ａＣ，抗ト１シパ
ノソーマ活性はＰイン間特許２．１１７．２８Ｓおよび
２．１１５．７３８に、鎮静活性および麻酔活性は米国
特許”Ｊ、４６６．２９３および精神安定活性は米国特
許３，６８７，９６１および３，７５５．５８４におい
て特許請求されている。

縮合ピロロＣ５，Ａ−ｂ〕インド−ル環系は化学文献に
おいて比較的新らしく、最初に成功した製造法ハ、Ｓｏ
ｔｔｔｈｗｉｃｈ、ａｔ　ｍｌ、、Ｊ、Ｏｒ晃Ｑｈｅｍ
、。

２５会　１１３３（１９６０）［報告されている。

これらの簡単な２−ｆｉｔ換−１，２，３，Ａ−テトラ
ヒｙロビロロ（３，，１ｌ−Ａｌインド０−ル類は、製
造され。

制ガン活性について試験されたが、この活性は示さなか
った。

本発明の精神安定剤は１式 〔式中Ｘはフルオロ、クロＵ、ゾロモ、メチルまたは水
素であり、２はフルオロ、クロロ。

メトキシまたは水素であり、賃は１または２であり、そ
し′ＣＲは炭素数１〜６のアルキル。

ベンジルまたは式 の置換されたアルキレンであり、Ａは炭素数１〜５のア
ルキレンであり、Ｍは であり、Ｒ１は水素または炭素数２〜５のアルカノイル
であり、モしてＹはフルオロ、クロー、メチルまたは水
素であり、ただし２が水素であるとき、宵は２であり、
Ｘはフルオロ、クロロ、ゾロモまたはメチルである〕の
イン間リン化合物およびその製薬上許容される酸付加塩
である・ 式 〔式中ｘ、ｚおよびガは上に定義したとおりであり、　
Ｒ，はＣＯＲ’　、　−Ｇｏ−Ｒ”Ｇ６Ｈ４Ｙ　　また
は−Ａ−Ｃｏ−Ｇ６Ｈ４Ｙであり、Ｒ′は炭素数１〜５
のアルキル、Ｒ“は炭素数１〜５のアルキレンであり、
Ｙは上記定義のとおりである。〕の化合物は１本発明に
おける精神安定剤を製造するさいの有用な中間体である
。

本発明における化学治療薬の好ましい群は、２がフルオ
ロであり、Ｘがフルオｐ、クロロ、ブロモ、水素または
メチルであり、ｎが２であり、モしてＲは式 の置換アルキレンであり、人が炭素数１〜５のアルキレ
ンであり１Ｍは一０Ｈ−Ｃ，Ｈ−、−ＯＨ，−。

素または炭素数２〜５のアルカノイルであり、モしてＹ
がフルオロ、り「１メチルまたは水素である式Ｉの化合
物である。

好ましい化合物の第二の群は、２がメトキシであり、Ｘ
がフルオロであり、宵が２であり、Ｒが式 の置換アルキレンであり、Ａが炭素数１〜５のアルキレ
ンであり、Ｍが であり、Ｒ１が水素または炭素数２〜５のアルカ−ノイ
ルであり、モしてＹがフルオロ、クロロ、メチルまたは
水素である式■の化合物である・好ましい化合物の第三
の群は、２がフルオロであり、Ｘはフルオロ、り四口、
ブロモ、水素またはメチルであり、ｎが２であり、そし
てＲがインジルまたは炭素数１〜６のアルキルである式
Ｉの化合物である。

好ましい化合物の第四の群は、２が水素でありＸがフル
オロ、クロロ、ブロモ、またはメチルであり、宵が２で
あり、モしてＲが炭素数１〜６のアルキルまたは式 の置換アルキレンであり、Ａが炭素数１〜５のアルキレ
ンであり、Ｍが であり％Ｒ１が水素または炭素数２〜５のプルカッイル
であり、そしてＹはフルオロ、クロロ、メチルまたは水
素である式Ｉの化合物であ・る。

好ましい化合物の第五の群は％２がクロロであり、Ｘが
フルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルであり、１１が
２であり、Ｒが式 の置換アルキレンであり、人が炭素数１〜５のアＨ ルキレンであり１Ｍが一四−であり、モしてＹがフルオ
ロ、クロロ、メチルまたは水素である式■の化合物であ
る。

好ましい化合物の第六の群は、Ｘがフルオロでがり、２
がフルオロ、クロロ、水素またはメトキシであり、ｎが
１であり、Ｒが式 の置換アルキレンであり、Ａが炭素数１〜５のアあり、
Ｒ１が水素または炭素数２〜５のアルカノイルであり、
そしてＹがフルオロ、クロロ、メチルまたは水素である
式■の化合物である。

本発明による化合物は、これに最も類似する既知の化合
物、５−フェニル−２−メチル−１，２，３４−テトラ
ヒドロ−γ−カルボリン（英国特許７２１．１７１）お
よび５−フェニル−２−はンジルー１．２．３．４−テ
トラヒドロ−γ−カルホリン（Ｓｐｉｃｋａｔｔ、Ｊ−
ＭｅｔＬ、Ｇｈａｍ、、　９．１１５６　（１９６６）
　）より著しい予期されざるすぐれた精神安定効果を示
した。

本発明の出発化合物の合成法は、図式的に表わすと次の
ようＫなる。

式中ｘ、Ｚおよびｎは上に定義したとおりであ６゜ 実際ｃ＆ｔ、式■の化合物は、市販の１−カルボエトキ
シ−４−ピー！１１Ｖンまたは１−カルボエトキシ−３
−ピロリジノンと、必要なフェニルヒト。

５）ンとから、古典的なフィッシャーインド０−ル合成
法、すなわちほぼ等モル量の適当なフェニルヒｒラジン
塩酸塩とピイリｒンとを反応に不活性な溶媒、たとえば
無水エタノール中で加熱することからなる合成法によっ
て、都合よく製造される。

璽のアリール化は、田と適当に置換されたｐ−ブロモは
ンゼン誘導体とを反応させることＫよって行ない、２〜
３倍モル過剰量のブロモはンゼン誘導体を使用すると最
適収率で生成物■が得られる０等モル量に加えて１００
％過剰程度に多い量の臭化第一銅および炭酸ナトリウム
をこの反応に使用し、この反応は反応忙不活性である溶
媒、二トロインゼン、ヘキサメチルホスホルアミド０ま
たはＮ−メチル−２−ピロリジオン中で１２５〜２２５
℃、好ましくは１７５〜２００℃の温度において実施す
る。

１に関する化合物の加水分解は、適当な２−カルボエト
キシ−５−７１１−ルー１．２．３．４−テトラヒト°
ロカルポリンのエタノール溶液を少なくとも２モル当量
の水酸化カリウムと一緒に加熱することによって行なう
。

この一連の反応は１本発明における有用な中間体の製造
に好ましい。

２−アルキル−５−アリール−１，２，３，４−テトラ
ヒｖｏ−γ−カルポリンと２−アルキル−４−７’ｌ−
＃−１，２，３，４−ｆ　）　９に＝　ｆａ　ヒａ　ａ
　［３，４−ａ）イｙｙ−ルな生成する合成法は、Ｒが
水素である式！の化合物を適当な酸ハロゲン化物、１１
無水物または混合酸無水物でアシル化し、ついで生成し
たアミＶを水素化金属で還元することからなり、との過
穆は次のように示される。

■　水素化金属　　【（Ｒ；アルキル）式中ｘ、ｚおよ
びガは土に定義したとおりであり、そしＣＲ／は炭素数
１〜５のアルキルであるＯ 実際には、式１ａのアシル化は、酸ハロゲン化物、酸無
水物または混合酸無水物を等モル量に加えて２０憾程度
の過剰量で使用し反応に不活性な溶媒、たとえば塩素化
炭化水素中で実施する１等モル量に加えて２倍過剰程度
に過剰量の第三級アミン、たとえばトリエチルアミンを
加えて、周囲温度で実施できる反応を完結する。

式■の化合物の還元は、水素化金属、たとえば水素化リ
チウムアルミニウムまたは水素化アルミニウムを反応忙
不活性な溶媒、たとえばジアルキルまたはシクロアルキ
ルエーテル中で最モ都合よく実施される。

同様に、アシル化は式 〔式中Ｙは上に定義したとおりであり、そしてＲ′は炭
素数１〜５のアルキレンである〕のアリールアルカノン
酸の対応する酸ノ・ロゲン化物または醗無水物を用いて
実施できる、生成したＶＫ類似するアミｒの還元は、水
素化リチウムアルミニウムまたは水素化アルミニウムを
用いて行ない、２−置換基が 式 〔式中Ｙ１ＭおよびＡは上に定義したとおりである〕 のアラルキルを生成させる。

Ｒがメチルである式■の化合物を合成する別の合成法は
１次に示すように式■の化合物を水素化リチウムアルミ
ニウムまたは水素化アル２ニウムで還元する方法である
。

ｚ■ 当業者には容易に理解されるように、この合成にどのよ
うなカルボアルコキシを用いても２−メチル同族体を生
成させることができる。

Ｒが式 〔式中人およびＸは上に定義したとおりでありそしてＭ
は−ｄ−である〕 である化合物を生成する別の合成法は、次のよう虻図式
的に表わすことができる。

式１（Ｒ＝Ｈ）の化合物のω−ハロアルキルニトリルは
、前述と同じアルキル化条件下で行なう。

ニトリル■を必要なグリニヤール試薬とさらに反応させ
ると、所望のケトンが得られる・ニトリル１モルにつき
４モルのグ１）ニヤールヲ使用スルことが好ましいが、
これより少量剰槍を用いても所望生成物を得ることがで
きる。ダＩ＋二ヤール反応におけるようＫ、この反応は
反応に不活性な溶媒、たとえばジエチルエーテル中で行
なうことが好ましい。

式中人およびＹが上に定義したとおりである式■の化合
物の合体は、次に示すように対応するケトンを水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元して行なう。

実験的には、１モルのケトンをはげ４モルのこの水素化
物と反応に不活性な溶媒、たとえばエタノール中で室温
ないし高温において接触させる。

テトラヒト９０フランを加えると反応成分の溶解性が高
まるので１反応が促進される。

本発明における第三アルコールシミ、次に示すように、
適当なケトンをヨウ化メチルマグネシウムと反応させて
製造される。

式中Ｘ、Ｚ、ｎ、ＡおよびＹは上に定義したとおりであ
り。

前述のグリニヤール反応におけるように、出発物質は等
モル量で反応するが、１００１ｉ程度に過剰のヨウ化メ
チルマグネシウムを使用することが好ましい、さらに、
この反応を反応に不活性な溶媒、たとえばジエチルエー
テル−中で周囲温度において行なうことも好ましい。

本発明におけるアルコールは、酸ハロゲン化物。

酸無水物または混合酸無水物でアシル化するととにより
、エステルに容易に転化する。このアシル化反応は、塩
素化炭化水素のような溶媒中で、第三級アミン、たとえ
□ばピリジンまたはトリエチルアミンを用いて実施し１
反応を確実に完結することができる。

本発明（おける第二アルコールは、高温において６Ｎｔ
！！Ｉ！で処理すると、脱水によりＭが一〇！（−ＧＩ
−である同属体に転化する。エタノールのような共溶媒
を用いてカルボリンとピロロ（３，４−！１（ンｒ−ル
の溶解性を高めることがしばしば好ましＬ％。

本発明の化合物の合成におい【必要な出発物質に関する
と、これらの化合物は、商業的にλ手できるか、それら
の製法は化学文献に記載されているか、あるいは当業者
に知られている方法によって製造できる。たとえば、フ
ェニルヒＶラジンは市販されているか、　Ｗａｇｍａｒ
　　およびｚｏｏｋ。

−８ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｑｒｇａｎｉｃ　ＣＡｇｍ１ｚ
ｔｒｙ”、　ＪｏＡ＊Ｗａｌａｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｎ
ｇｕ＋　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、Ｙ６．１９５６−Ｑｈａｐｔ
ａｒ　　２６　Ｋ記載されているようにフェニルヒト°
ラジニウム塩の還元により合成され、１−置換−４−ビ
イリドンは市販の試薬かまたはＭｃ７ｇｌｖａｉ＊およ
びＲｏｒｉｇａＪ、Ａｍ、　ＱＡ＊ｍ、ｆ３ｏｃ−０゜
７０．１８２６（１９４８）の方法によって製造サレ、
ω−ハロアルキルア璽１−ルケトｙは米国脣許２．９９
スＡ７２　（Ｃ６Ａ、５６．１１６０３（１９６２］）
に教示されている方法によって合成され、そして１−ア
ルキル−６−ピロリジノンは、Ｑａｚｙ、　　ｅｔｍｌ
　、Ｊ、Ｐｋａｒｒａ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１７（３
ｉ、　　１５７（１９６５）＆Ｃ教示されているように
合成される。

前述のように１本発明における化合物は酸付加塩とする
ことができる。この塩性化合物は水性または非水性媒体
中で酸と反応させて、その酸付加塩に転化できる。同様
に、この酸付加塩は、当量の塩基、たとえばアルカリ水
酸化物の水溶液と、または酸陰イオンと不溶性沈殿を形
成する当量の金属陽イオンで処理すると、遊離塩基の形
で再生される。このように再生された塩基は、同一また
の利用において、製薬上許容される塩を使用することが
もちろん好ましい、水不溶性、高い毒性。

または結晶性に欠けるため、一定の製薬上の使用におい
ていくつかの特定の塩は不適当であるかまたは不十分で
あることがあるが、水不溶性または毒性の塩は前述のよ
うに分解して対応する製薬上許容される塩基に転化する
か、あるいは所望の製薬上許容される酸付加塩に転化で
きる。

製薬上許容される陰イオンを与える酸の例は。

塩階、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、亜硫酸
、りん酸、酢酸、乳酸、くえん酸、酒石−１こはく酸、
マレイン酸およびダルコン酸である。

前述のように、中間体として有用であるＲが水素である
ものを除いて、本発明による式Ｉの化合物は、は乳動物
の精神安定剤として有用である。

この点に関する効果において顕著である化合物は。

次のとおりである。８−フルオロ−５−（Ｐ−フルオロ
フェニル”）−２−Ｃ３−Ｃｐ−フルオロはンゾイル）
フロビル］−１，２，３，４−？）ラヒＶローγ−カル
ボリン、８−フルオｔ！−５−（Ｐ−フルオロフェニル
）−２−（４−（Ｆｌ−フルオロフェニル）−４−ヒＶ
ロキシプチル）−１，２，３，、ｉｔ　−テトラヒＶロ
ーγ−カルボリン、８−フルオロ−５−（Ｐ−フルオロ
フェニル）−２−（ｊ！−フェニル−４−ヒＶロブチル
）−１，２，３，４−テトラヒＶローγ−カルポリン、
８−フルオロ−５−（Ｐ―フルオロフェニル）−２・Ｃ
ｄ−（ｐ−１０ロフエエル）−４−ヒト９０キシブチル
１−１．２．３．４−テ）ラヒＶローγ−カルホリン、
８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（
４−（ｐ−トリル）−４−とｈａ　ｏキシブチル１−１
．２，５．１−テトラヒｒローγ−カルボＩＩン％８−
フルオロ−５−（Ｐ−フルオロフェニル）−２−〔４−
（ｐ−フルオロフェニル）−４−アセトキシブチル〕−
１，２，３，４−テトラヒＶローγ−カルボリン、８−
フルオロ−５−Ｃｐ−フルオロフェニル）−２−（３−
（７）−フルオロフェニル）−３−ヒト９０キシプロピ
ル］−１，２，３，４−テトラヒＶローγ−カルホリン
、８−フルオロ−５−Ｃｐ−−ｙルオロフェニル３−２
−（４−（ｐ−フルオロフェニル）−５−ヒＶロキシは
ンチル１−１．２．３．４−テトラヒト９０−γ−カル
ボリン、８−ヒＶロー５−（Ｐ−フルオロフェニル）−
２−（４−（Ｆ−フルオロフェニル）−４−ヒＶロキシ
インチル］　−１，２゜３．４−テトラヒｒローγ−カ
ルボリン、８−フルオロ−５−（Ｐ−フルオロフェニル
）−２−［４−（Ｆ−フルオロフェニル−３−／テニル
）　−１゜２、３．４−テトラヒＶローγ−カルボリン
、８−クロロ−５−（Ｐ−フルオロフェニル）−２−（
３−Ｃｐ−フルオロベンゾイル）プロピル］　−１，２
゜３．４−テトラヒｒローγ−カルポリン、８−／ロａ
−５−（ｐ−フルオロフェニル”）−２−（４−（ｐ−
ｙルオロフェニル）−４−ヒＶロキシプチル］　−１，
２，３，４−テトラヒｒローγ−カルボ１１ン。

８−クロロ−５−Ｃｐ−ｙルオ四フェニル）−２−（４
−（Ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒト１Ｔロキシイン
チル］　−１，２，３，Ａ−テトラヒト９０−γ−カル
ボリン％８−７’ロモー５−（ｐ−ｙルオロフェニル）
−２−Ｃ５−Ｃｐ−フルオロベンジル）プロピル］−１
．２，５．４−テトラヒト０ローγ−カルボリン、Ｂ−
プセモー５−（Ｆ）−フルオロフェニル）−２−（４−
（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒト９ｏキシゾチル］
−１，２，５，４−テトラヒＶローγ−カルボリン、８
・メチル−５−Ｃｐ−フルオロフェニル）−２−（３−
（ｐ−フルオロベンゾイル）プロピル］　−１，２，５
，Ａ−テトラヒＶローγ−カルボリン、８−メチル−５
−（ｐ−フルオロフェニル）−２−Ｃｄ−Ｃｐ−フルオ
ロフェニル）−４−ヒＶロキシプチル）　−１，２，３
，４−テトラヒｒローγ−カルボリン、８−フルオロ−
５−（Ｐ−メトキシフェニル）−２−［４−（ｐ−フル
オロフェニル）−４−ヒ）＠セキシフチル］　−１゜２
、３．　Ａ−テトラヒト９０−γ−カルボリン、８−フ
ルオロ−５−（Ｐ−メトキシフェニル）−２−（４−Ｃ
ｐ−トリル）−４−ヒト９０キシブチル〕−１゜２、３
．４−テトラヒト３０−Ｔ−カルボリン、８−スルオ０
−５−ＣＰ−１トキシフエニル）−２−（４−（３ｏ−
クロロフェニル）−４−ヒト９０キシブチル］　−１，
２，３，４−テトラヒＶローγ−カルボリン、８−フル
オ＊−５−（ｐ−フルオロフェニル）−１，２，３，４
−テトラヒＶローγ−カルポリン。

８−フルオロ−５−Ｃｐ−フルオロフェニル）−２−は
ンジルー１．２．３．４−テトラヒト°ローγ−カルポ
リン、８−フルオロ−５−Ｃｐ−フルオロフェニル）−
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒｒローγ−カル
ボリン、８−フルオロ−５−（ｐ−）ルオロフェニル）
−２−エチル−１，２；　５．４−テトラヒト０ローγ
−カルホリン、８−フルオロ−５−（Ｐ−フルオロフェ
ニル）−２−Ｗ−プロピル−１、２，３，４−テトラヒ
ト９ｏ−γ−カルポリン、８−フルオロ−５−Ｃｐ−フ
ルオロフェニル）−２−’（３，３−ジメチルーガープ
チル）−１，２，５，４−テトラヒｒローγ−カルボリ
ン、８−フルオロ−５−Ｃｐ−メトキシフェニル）　−
１，２，３，４−テトラヒｈｅローγ−カルホリン、８
−フルオロ−５−（ｐ−クロロフェニル）−１，２，５
，４−テトラヒト３０−γ−カルボリン、８−フルオロ
−５−フェニル−１、２，５，４−テトラヒト３０−γ
−カルボリン、８−フルオｏ−５−フェニル−２−Ｃｄ
−ＣＰ−トリル）−４−ヒｒロキシプチル）−１，２，
！ｔ、４−テトラヒＶローγ−カルホリン、８、−クセ
ロー５−フェニル−２−（４−（Ｆ−）リル）−４−ヒ
Ｖロキシプチル）　−１，２，３，ｊ−テトラヒＶロー
γ−カルポリン、８−フルオロ−５−フェニル−２−Ｃ
５−Ｃｐ−フルオロベンゾイル）プ０♂ル］　−１，２
゜３．４−テトラヒト９０−γ−カルボリン、８−フル
オロ−５−フェニル−２−［４−（ρ−フルオロフェニ
ル）−４−ヒｒロキシプチル１−１．２．３．４−テト
ラヒト９０−γ−カルボリン、８−クロロ−５−フェニ
ル−２−［４−（−ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒＶ
ロキシプチル１−１．２．３．４−テトラヒＶローγ−
カルボリン、８−フルオロ−５−フェニル−２−メチル
−１，２，３，４−テトラヒＰローγ−カルホリン、８
−４０ロー５−７エニルー５−フェニル−２−メチル−
，１，２，３，４−テトラヒＶｏ−γ−カルホリン、８
−クロロ−５−フェニル−２−エチル−１，２，３，４
−テトラヒト９０−γ−カルホリン、８−フルオロ−５
−（ｐ−クロロフェニル）−２−（１−（ｐ−フルオロ
フェニル）−４−ヒＶロキシプチル］−１，２，３，４
−テトラヒＶローγ−カルボリン、８−フルオロ−５−
（Ｐ−クロロフェニル）−２−（４（ｐ−クロロフェニ
ル）−４−ヒト〉キシブチル］　−１，２，３，４−テ
トラヒＶローγ−カルボリン、８−フルオロ−５−（Ｐ
−クロロフェニル）−２−（４−フェニル−４−ヒト３
０キシブチル）−１，２，３，４−テトラヒト９０−γ
−カルボリン、７−フルオロ−Ａ−Ｃｐ−フルオロフェ
ニル”＞−２−ＣＡ−＜ｐ−フルオロフェニル）−４−
ヒＶロキシプチル］　−１，２，３゜４−テトラヒト０
ロピロロＣ３，Ａ−４〕インＶ−ル。

７−フルオｏ−４−（Ｆ−フルオロフェニル）−２−（
４−（Ｆ−フルオロフェニル）−４−アセトキシブチル
）　−１，２，５，４−テトラヒ）４１　ｔｓピロロ（
５，４−Ａ〕インＶ−ル、７−フルオロ−４−（Ｐ−フ
ルオｕｙ：ｘ、＝ル１−２−　ＣＡ−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−４−ヒＶ四キシインチル］　−１，２゜３．
４−テトラヒトローロロ（３，４−ｈ〕インＶ−ルおよ
び７−フルオｏ−４−（ｐ−フルオロフェニル”＞−２
−ＣＡ−（Ｆ−フルオロフェニル）−４−アセｌ−ジイ
ンチル］　−１，２，５，４−テトラヒｈａ　’ｏビ四
口（３，１−ｈ〕インＶ−ル。本発明の好ましい中間体
は、７−フルオロ−４−Ｃｐ−フルオロフェニル）−１
２，３，４−？）９ヒＶロ♂ロロ（３，４−Ａｌｌイン
−ルである。

本発明の精神安定剤は１人間の精神分裂の発現。

たとえば幻覚、反抗、疑い、感情的もしくは社会的自閉
性、不安、激越および緊張を軽減するととによって特徴
づけられる１人間の効果にきわめて相関関係があるこの
種の化合物の精神安定活性を検出および比較する方法は
、　’Ａ、　’ｆｉｅｉ、？ｚｍａｎ、ａｔａ１．、　
Ｊ、ＰＡａｒｍａｃｏ’１．茎テ、’ｆ：ｈｅｒ、、　
１５１　、３３９（１９６６）およびＱｕｉｎｔｏｎ、
ａｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ。

２００ｔ　　１７Ｂ（１９６３）［２戟されているよう
な、ラットによる試験におけるアンフェタミンに誘発さ
れた症状の拮抗作用である。

精神安定剤として有用であるγ−カルボリンおよびピロ
ロ［３，４−ｉインド９−ルならびにそれらの製薬上許
容される塩は、そのままの形でまたは他の治療剤との混
合物の形で投与できる。これらは単独で投与できるが、
投与経路および標準の製薬上の慣例に基づいて選んだ製
薬上の担体と一緒に投与する。たとえば、これらはでん
ぷん、乳糖、またはあや種の粘土のよ５な賦形剤を含む
錠剤ｆたけカプセルの形で経口投与できる。これらは活
性成分と乳化剤および／または懸濁剤とを含むエリキシ
ルまたは経口懸濁−の形で投与できる。

これらは皮下注射でき、この目的でこれらの化合物また
は適当な誘導体は滅菌水溶液の形で調製できる。このよ
うな水溶液は、必要ならば、適当に緩衝液の形にすべき
であり、またこの水溶液を等張とする塩水またはグルコ
ースの千うな他の溶質を含有すべきである。

本発明の使用は一般に哺乳動物の処置に関するが、好ま
しい対象は人間である０人間の治療に効率のよい投与量
の決定において、動物の試験の結果については補外法を
しばしば採用し、動物試験の効能と［６する人間への投
与量との間の相関関係を推定する。商業的に使用されて
いる標準物が入手できるとき、動物試験において本発明
による化合物と標準物との効能を比較するととｋよって
人間における臨床的志望者の投与レールを決定すること
がしばしばある。たとえば、標単の精神安定剤を１００
〜ＡＯＯＷ１日の割合で人間に投与し【効果があるとき
、本発明の化合物が試験においてこの標準物に匹敵する
活性をもつ場合、同様な投与量で人間における匹敵する
反応が得られるものと推定される、 明らかなよ５に、医者は特定の個人に対して最も適した
投与量を究極には決定しなければならずこれは特定の患
者の年令、体重および反応、ならびに症状の種類と程度
および投与すべき特定の薬剤の薬理学的特性により【変
化する。一般に、初め少量を投与し、最適のレベルが決
定されるまで投与量を徐々に増加していく。組成物を経
口投与すると、皮下投与するときに比べて同じ程度の効
果を得るのｋより多い量の活性成分が必要であることが
しばしばある。

前述の因子をよく考慮して１本発明による化合物は人間
に対してはぼ１〜１００岬７日、好ましくは１〜５０■
７日の割合で投与すると精神安定効果が得られるであろ
う。本発明による化合物が持続的効果を与える個体にお
いて、投与量は、１回または２回に分割して投与して５
〜１５０■／週であることができる。これらの数値は例
示的なものであって、個々の場合においてこれより高い
ことも低いこともありうることはもちろんである。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

実施例１ （Ｉ　：　Ｘ＝Ｃ１：　　Ｚ７Ｆ　；　　ｎｍ２：　’
　Ａ−−、（ＣＨＩ）１−　：？Ｈ Ｍ冨−０Ｈ−：　　Ｙ婁Ｆ） ２５−のエタノール中の５７５■（１５，２ミリモル）
の水素化ホウ素ナトリウムに、４０１１のエタノールお
よび１０−のテトラヒＶロフランの温かい溶液中の１．
８．９（３，８ｔリモル）の８−クロロ−５−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−２−（３−Ｃｐ−フルオロベンソイ
ル）フロビル１−１．２，３゜４−テトラヒＶローγ−
カルボリンを、おだやかな還流が維持されるような速度
で滴下する。添加完了後、反応混合物をさらに１時間加
熱還流し。

ついで室温に冷却する。上澄み液を２００１１／の水中
和傾斜して入れ、有機溶媒を水溶液から真空除去する。

残留水を塩化メチレンで抽出（６°×７５−）シ、有機
層を一緒にし、飽和塩水溶液で逆洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去し、残留生成物をジ
エチルエーテル−塩化メチル中に溶かす。塩化水素をこ
の溶液中と注意して、沈殿が形成しなくなる゛まで、あ
わ立て入れる。目的生成物をろ過し、乾燥する。融点２
４５〜２１６℃。

分析　Ｃ２□Ｈ２，０Ｎ２ＣｚＦ２・ＨＣｌ−Ｈ２０計
算値：　Ｃ，６２，２；　　Ｈ，５，４：　　Ｎ、　５
．４実測値：　０．６２．３　；　　Ｈ，５１；　　Ｎ
、　５．３実施ｇ＠２ 適当なケトンを用いて実施例１の還元操作を繰返すと、
次のγ−力ルポリンが得られる。

８−フルオロ−５−（ｐ−メトキシフェニル）−２−Ｃ
Ａ−（？−フルオロフェニル）−４−ヒト９０キシブチ
ル１−１．２．３．４−テトラヒト３０−γ−カルボＩ
Ｉン塩酸塩、融点２３５〜２３６℃。

分析　Ｃ！８Ｈ２ＲＯ□Ｎ２Ｆ２・Ｈ０１計算値：　Ｃ
，６Ｚ４：　　Ｈ，５９；　　Ｎ、　５．６実測値：　
Ｃ，６７，７：　Ｈ，５，８；　　Ｎ、　５．６８−フ
ルオロ−５−（ｍ、）Ｉ＋フルオロメチルフェニル）−
２−（４−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒＶロキシ
プチル）−１，２，３，４−テトラヒＶｕ−γ−カルボ
ｌン塩−塩、融点２４３〜２４５℃。

分析　０２８Ｈ２５ＯＮ？’５・ＨＣｊ・１／２Ｈ，０
計算値：　０．６１６：　　Ｈ，５，０：　　Ｎ、　５
．１実測値：　０．６１６：　　Ｈ，４，８：　　Ｎ、
　５．１８−゛フルオロー５−（Ｐ−フルオロフェニル
）−２−［４−（７１）−）リル）−４−ヒＰａキシブ
チル］　−１，２１，４−テトラヒＶローγ−カルポリ
ン塩−塩、融点２３６〜２３７℃。

９ｒｉｔＲＣ，、Ｈ，８ＯＮ、Ｆ２°ＨＣｌ−１，２Ｈ
，０計算値：　Ｇ、　６８３：　　Ｈ，６，１：　　Ｎ
、　５゜７実測値：　Ｃ，６Ｂ、７：　　Ｈ，６，３：
　　Ｎ、　５．６８−７にオ胃−５−ＣＰ−フルオロフ
ェニル）−２−（４−（Ｆ）−クロ四フェニル）−４−
ヒＶロキシープチル）　−１，２，３，ｊ−テトラヒＶ
ローγ−カルボリン塩酸塩、融点２４２−２４４℃。

ｅ＠　、（３，７）１．ＳＯＮ、Ｆ２０ｌ−ＨＣｊ・３
／ＡＨ，０計算値：　０．６２．７　：　　Ｈ，５，１
；　　Ｎ、　５．４分析値：　０．６２．７　：　　Ｈ
，５，１；　　Ｎ、　５．３８−フルオロ−５−（７！
ｌ−フルオロフェニル）−２−［４−（ｍｌ−トリフル
オロメチルフェニル）−４−ヒト９０キシブチル］−１
，２，３，４−テトラヒＶローγ−カルボリン塩階塩、
融点２２５〜２２７℃。

分析　Ｃ２８Ｈ２５ＯＮ２Ｆ５・Ｈ（ｊ・１／！Ｈ２０
計算値：　Ｃ，６２，２：　　Ｈ，４，７；　　Ｎ、　
５．２実測値：　Ｇ、　６２．２：　　Ｈ，４，９；　
　Ｎ、　５．２８−フルオロ−５−ＣＰ−フルオロフェ
ニル）−２−［３−（７）−フルオロフェニル）−４−
ヒＶロキシプロピル］　−１，２，３，４−テトラヒＶ
ローγ−カルポリン塩酸塩、融点２６７〜２３９℃。

分析　Ｃ２，Ｈ２，ＯＮ、Ｆ３−ＨＣＩ計算値：　Ｇ、
　６６．０：　Ｈ，５１；　　Ｎ、　５・９実測値：　
Ｃ，６５８：　　Ｈ，５，１：　　Ｎ、　５．９８−フ
ルオロ−５−（Ｆ−フルオロフェニル）−２−（４−（
ｐ−フルオロフェニル）−４−ヒＶロキシプチル］−１
，２，３，４−テトラヒト９０−γ−カルボリン塩酸塩
、融点２４９〜２５０℃。

＋見Ｇ、、Ｈ２ｓＯＮ２Ｆ３−ＨＧ／、１／２Ｈ２０計
算値：　０．６５Ａ：　Ｈ，５５：　　Ｎ、　５．６実
測値：　Ｃ，６５，６：　　Ｈ，５，ＣＮ、　５．６８
・フルオロ−５−Ｃｐ−フルオロフェニル）−２−（４
−フェニル−４−ヒＶセキジプチル）＝　１．２．３．
４−ｆ　）　５ヒ’に’ｖｓ−’ｆ　−カルボリン塩酸
塩、融点２３６〜２３８℃。

ｅ＠　　Ｃ，、Ｈ２６ＯＮ２Ｆ、・ＨＧｊ・１／２８．
０計算値＝　Ｇ、　６ｓ、ｏ　；　　九５．７：　　Ｎ
、　５．９実測値：　Ｃ，６７，７；　　町５．８：　
　Ｎ、　５．８８−フルオロ−５−Ｃｐ−フルオロフェ
ニル）−２−（４−（４−クロロ−３−トリフルオロメ
チルフェニル）−４−ヒト９０キシブチル］　−１，２
゜３、．１１−テトラヒＶローγ−カルポリン塩酸塩、
融点２１６〜２１７℃・ 鼠ｃ、８Ｈ２４ｏＮ、ｙ５ｃｚ＠ａｃｚ計算値＝　０．
５８．９：　　也４Ｊ：　Ｎ、　５．０実測値：　Ｃ，
５８，７：　　Ｈ，４，３：　　Ｎ、　５．０８−フル
オロ−５−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（５−（ｐ
−フルオロフェニル）−５−とＶロキシインチル］−１
，２，３，、ｉ−テトラヒト９０−γ−カルボリン塩酸
塩、融点２０７〜２０８℃。

分析　０２８Ｈ２７ＯＮ２Ｆ３．ＨＧｌ・３／、１ｌＨ
２０計算値：　Ｇ、　６５．、ａ；　　Ｈ，’５８：　
　Ｎ＊　５Ｊ実測値：　Ｇ、　６５．２：　　Ｈ，５，
６：　　Ｎ、　５．Ａ８−クロル−５−（Ｐ−クロルフ
ェニル）−２−（４−（ｐ−〕ｌオルフェニル）−４−
ヒＶロキシプチル］−１，２，３，４−テトラヒト９０
−γ−カルボ１ｌｙＩＩｉ酸塩％融点１６７〜１７１℃
。

ｊすｆ　　０２８Ｈ２７ＯＮ２Ｇ１２Ｆ−ＨＣｐｌ・１
／２）１２０計算ｔｉ：　Ｇ、　５６５：　　Ｈ，４５
；　　Ｎ、　７７実測値：　０．５６．８：　Ｈ，４１
；　　Ｎ、　７６実施例３ −Ｘエ　」１　　１［ユ　　　　　融点℃ＣＩ　　ＣＩ
　　−（ＯＨ２）３−　　ｊ−Ｆ−１６９−１７１Ｆ−
Ｈ−−（ｃＨ，）３−　　ａ−ｙ−２２３−２ｄ″１Ｆ
−Ｆ−−＜ｃＨ２）３−　２−Ｆ−２１７−１４”Ｆ−
Ｆ−−（ＣＨ，）３−　　４−ＣＨ，Ｏ−１６０粉解）
（匍塩酸塩 実施ｇＩａＡ （１：ＸおよｔＦＺ”ｍＦ；　＊ｍ２そしてＲｓ＊ｃ、
Ｈ，）カルボリン （Ｖ：Ｘオ、［ＦＺ−Ｆ：　　Ｒ’−０Ｈ１）水浴中で
冷却した１Ｑｉｕの塩化メチレン中の（Ｐ−フルオロフ
ェニル１−１．’２．３．４−テトラヒＶローγ＝カル
ポリンの溶液１／Ｃ％１４．９（５，４ミリモル）のト
リエチルアミンを加え、この溶液を５分間か（はんする
、この攪拌溶液へ５ｗ、ｌの塩化メチレン中に溶かした
Ａ２３１１９（５，４ミリモル）の塩化アセチルを加え
、この反応混合物を室温で１時間攪拌する。この混合物
を７５ｍ１の冷たい飽和炭酸水素す）　１１６ムに入れ
、引続いて塩化メチレンで抽出（３ｘ５０ｄ）する、−
緒にした抽出液を飽和塩溶液で逆洗浄し、硫酸マグネジ
リム上で乾燥する。温媒を減圧除去するとガラス状固体
として生成物が生成し、これをヘキサンととも忙微摩砕
すると結晶して白色粉末、１．５５．ｆ、融点１５０〜
１５２℃となる。

ＭＬ０１９Ｈ，６ＯＮ２Ｆ２ 計算値：　Ｃ，６９，９：　　Ｈ，４，９：　　Ｎ、　
８．６分析値：　Ｃ，６９，９；　　乳５３：　　Ｎ、
　８．４０〜５℃に冷却した２０Ｉｌｌのジエチルエー
テルおよび１０１のテトラヒト３０フラン中の２１５ｍ
ｇ（６，４ミリモル）の水素化リチウノ＼アルｉニウム
のスラリーを２８３′Ｉｋｇ（２，１ミ１；モル）の塩
化アルミニウムで処理し、この混合物を冷却しながら３
０分間攪拌する。冷却を続けながら、１５１のテトラヒ
ト０ロフラン中の８７１１１９（２，６ミリモル）の８
−フルオＥ！−５−（Ｐ−フルオロフェニル）−２−ア
セチル−１，２，＆　ｊ−テトラヒＶローγ−カルポリ
ンを水素化金属混合物へ２０分間にわたって滴下する。

添加が完了したとき１反応混合物をさらに２時間攪拌し
、ついで水中で急冷する。

エーテルを分離し、水相を同じ溶媒でさらに抽出する。

−緒にした抽出液を乾燥し、濃縮乾燥すると粗塩基が半
結晶性油として得られる、８６８■。

ジエチルエーテル中に溶かした粗塩基（８１８〜）を、
塩化水素ガスの使用により塩酸塩に転化する％８４８■
、融点２５０〜２５３℃６孕軌Ｃ１９Ｈ１３Ｎ２Ｆ２・
ＨＯ２・１／２Ｈ，０計算値：　Ｃ，６３，８；　Ｈ，
５，６：　　Ｎ、　７．８実測値：　Ｃ，＜５３．７：
　　Ｈ，５，５：　Ｎ、　８．１実施例５ ８−フルオロ−５−Ｃｐ−フルオロフェニル）−２−メ
チル−１，２，！ｔ、４−テトラヒＶローγ−カルボリ
ン塩酸塩３Ｑｉｃ／のテトラヒＶロフラン中の３１６〜
（８，３ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムｋ。

６５ｄの−ｒト５ヒｙａｙ５ｙ中の２．７ｆＪＣ７５８
ｚ　ＩＪ　モア１／　）（Ｆ）　８−フルオロ−５−（
ρ−フルオロフェニル）−２−カルボエトキシ−１，２
，３，４−テトラヒｒローγ−カルボリンを滴下し、こ
の反応混合物を室温で２時間攪拌する。水（Ｆｌ／）を
加えて反応混合物を冷却り、との混合物をろ過する。

ろ液を真空濃縮し、残留油をインゼンと水とに分配する
。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧
濃縮すると２．６ｇの黄色油が得られ”るｅ粗生成物の
クロマトグラフィーを、シリカゲルカラムと溶離液とし
てメタノールを用いて行なう、フラクション２４〜３９
を一緒にし、真空濃縮すると黄色の固体が得られ、これ
をジエチルエーテル中で塩化水素ガスで処理すると、塩
酸塩。

１．０６ｇ、融点２９５〜２９７℃が生成する。

ｌも０１８Ｈ１６Ｎ２Ｆ２・ＨＣＩ 計算値：　Ｃ，６４，６；　　Ｈ，５，１；　　Ｎ、　
Ｂ４実測値：　Ｃ，６４３：　　Ｈ，５２：　　Ｎ、　
８Ｊ前述の操作により、適当な出発成分を用いると次の
２−アルキル−１，２，３，４−テトラヒト９０−γ−
カルボリン塩酸塩が合成される。

Ｘ　　　　ＺＲＭ！ＩＩ点℃　　操作 ＣＩ−Ｈ−ＣＨ３−２８１−２８３実施例５Ｂｒ−Ｈ−
ＣＩ（３−２７９−２８１＃　　５””　　　Ｈ−ＣＨ
ａ−２５０−２５２＃　　５Ｈ−Ｈ−ＯＨ３−２Ａン−
２５０＃５ ＣＨ３−Ｈ−ＣＨ３−１２８−１３０＊　　＃　　５Ｃ
ｉＨ３０−Ｈ−１ｇ−２６５−２６６＃　　５ＧＨ３０
−Ｆ−四ａ−２６２−２＜Ｓ５　　　＃　　５ｃｔ−ｙ
−■ａ−２８６−２８８＃　　５Ｇｌ−Ｈ−Ｇ２Ｈ５−
２７２−２７４＃　　Ａ１ｉ’−Ｆ−ｎ−Ｇ３Ｈ７−２
７６ｄｇ’−Ｉ　　４Ｆ−Ｆ−（（１３）３Ｇ（四２）
２２７Ａ−２７６＃　　４※遊離塩基 実施例７ ２０１１７の乾燥テトラヒＶロフラン中の２４４■（６
，４ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムの混合物
を窒素雰囲気中で一１０℃に冷却し、これに２８４■（
２，１ミリモル）の塩化アルｉニウムを加え、生じた反
応混合物を３０分間攪拌する。

１０１の同じ溶媒中の７−フルオロ−Ａ−Ｃｐ−フルオ
ロフェニル）−２−１ルポエトキシ−１，２゜３．４−
テトラヒｈ＠　ａ♂ロロＣ３，Ａ−４〕インド９−ル（
２，９ミリモル）を、この冷溶液Ｋかくはんしながら滴
下する。１時間後＝この反応混合物を５ｄの水を滴下す
ることにより急冷し、この混合物を室温に温める。この
混合物をろ過し、固体を熱いテトラヒＶロフランで洗？
、−緒にしたろ液と洗液を濃縮するとかつ色の固体が得
られ、これをジエチルエーテルに溶かし、ついで塩化水
素で飽和されたエーテルで処理すると、４４８ｇの目的
生成物、融点１６０〜１６５℃が得られる。

実施例８ ７−フルオロ−４−（Ｐ−フルオロフェニル）−２−（
４−Ｃｐ−ｙルオロフェニル）−４−ヒＶロキシプチル
〕−１，２゜３．４−テトラヒＶロピロロ（３，ｊ−ｈ
１インＶ−ル塩（１：ＸおよびＺｍＦ；＊ｍ１　；Ａ−
ｍ−（ＯＨ，）、−：１２履ｔのエタノールを含有する
８５１１／の乾燥テトラヒＶロフラン中の２．４．９（
５，５ミリモル）の７−フルオロ−４−Ｃｐ−フルオロ
フェニル）−２−［３−（ｐ−フルオロフェニル）プロ
ピル〕−１．２．３．４−テトラヒＶロピロロＣ５，Ａ
−ｈ〕インＶ−ルの溶液ｖｃ、１．２１の水素化ホウ素
ナトリウムを２時間にわたって少しづつ加える。ついで
かつ色の溶液を蒸発乾燥し、水とジエチルエーテルとに
分配する。この有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空濃縮乾燥する、残留生成物を塩ａｍに転化
したのち、アセトニトリルから再結晶すると、４３０Ｗ
Ｉｇの純粋な生成物、融点２１０〜２１１．５℃が得ら
れる。第２番目の生成物をろ液から単離する。２９０ｍ
ｚ、融点２０３〜２０５℃。

実施例９ １０ｍ１の塩化メチレン山の１．Ｏ１３，７きリモル）
の７−フルオロ−Ａ−（ｐ−ｙルオロフェニル）−１，
２，３，Ａ−テトラヒト９０ピロロ［３，，１１−４１
インド９−ルのけん濁液に、１０ｄの同じ溶媒中の８６
０１１９のｔ−ブチル酢酸と１０ｍ１の塩化チオニルと
から調製した塩化ｔ−ブチルアセチル（０，Ａ。

Ａ５．１０５０．９）を加え、この混合物を水蒸気浴の
温度で３０分間加熱する。この反応混合物を脱色用活性
炭で処理し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して５ｄとする。

冷却しかつ引っかいて沈澱した。主に出発物質をろ過し
、乾燥する、２３１■、融点１５９〜１７４℃。ろ液を
エーテルで希釈すると粗生成物が沈澱する、２７７Ｍｇ
、融点１６３〜１７４℃、エーテルろ液を濃縮乾燥する
と、追加の生成物、４０３ｍＩｇ、融点１７０″〜１７
４℃が得られる。

粗生成物を一緒にし、さらに精製しないで引続く反応に
使用する− ５ｙｎｌの乾燥テトラヒＶロフ与ン中の１３３岬（３，
７ミリモル）の水素化リチウムアルミニウムのけん濁液
に、窒素ふん囲気中で、５ｍｌの同じ溶媒中の６８０■
（１，８５ミリモル）の７−フルオロ−４−（Ｐ−フル
オロフェニル）−２−ｔ−ブチルアセチル−１，２，３
，４−テトラヒト９０ピロロＣ３，ａ−ｈ〕インド１−
ルをゆつ（り加える。室温で２時間か（はんしたのち、
この混合物を水浴中で冷却し、水を滴下して反応物を急
冷する。テトラヒＶロアランを真空除去し、残留物を水
（２５１Ｒ１）′と塩化メチレンとに分配する。有機相
を分離し、水と飽和塩溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥する。減圧下に溶媒を除去したのち残留物をエーテ
ル中に溶かし、多少の不溶性物質をろ過し塩化水素で飽
和で飽和されたジエチルエーテルを注意してエーテルに
加える。沈澱した塩酸塩をろ過し、乾燥する、４７Ｌ１
吋、融点２００〜２０８℃。ベンゼン−塩化メチレンか
ら再結＆　？　２！１と、１６６■の目的生成物、融点
２２２〜２２３℃が得られる。

質量スイクトル計算値Ｍ　（遊離塩基：）：３５５実測
値＝３５５ 試験操作および結果 アンフェタミンにより誘発される顕著な症状についズの
本発明による化合物の効果を、キンシン（Ｑｕｉｎｔａ
ｎ）　、　ハリウｘ　Ｊ／　（Ｈａｌｌ　１ｗｇ１ｌ）
およびワイスマン（ｌｌｊ　ａ　ｉ　、？　ｍαガ）Ｋ
よって報告されたものをモデルとする評価目盛り虻よっ
て、ねずみについて試験した。ねずみの５匹づつの群を
大きさがはぼ２６ｃａＸ　Ａ　２ｃｔＸ　１６ＣＩＩＬ
であり、ふたをしたプラスチックのおりに入れた。おり
の中で短期間馴化させたのち、各群のねずみを試験化合
物で腹膜内（１，ｐ、）において処置する。ついで、こ
れらのねずみを処置してから１．５および２４時間後ｄ
−アンプエタミン、５■／ｋ１．　ｉ、ｐ、で処置する
、アンフェタミンを与えてから１時間後、各ねずみをお
りの中を動く特徴的なアンフェタミン挙動について観察
した。アンフェタミン投与量と反応とを基ｆｉ＊Ｋして
、試験したねずみの５０憾に対するおりの中の動きの特
徴的なアンフェタミン挙動を拮抗またはしゃ断するのに
必要な化合物の有効投与ｆｉ　ＯＣＤ、。）を決定でき
た７選んだ評価時間は。

この薬で処置後６０〜８０分であるアンフェタミンの作
用が最大となる時間と一致させる。

前述の操作を用いて１次の化合物をアンフェタミンの挙
動に対する作用なしゃ断する能力について試験した。結
果を示した時間におけるＥＤ５゜（ｗｆＱ／−として記
載する。

Ｈ １ Ｆ−Ｆ−ｐ−ＦＧ６Ｈ，□□□（Ｃ１（、）、−１−３
，２１−３，２−−クロールプロマシン　　　　　　　
　　〉１０錠剤 次の成分な次に示す重量比和おいて配合するととＫより
１錠剤ペースをつくる・ スクロース（アメリカ薬局方）　　　８α３タピオカで
んぷん　　　　　　　　　１３．２ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　６．５コノ錠剤ヘースに１錠剤１つ
ＫつきｔＯ，２，５゜５．０および１０■の活性成分を
含有する錠剤な形成するに十分な量の８−フルオロ−５
−（Ｐ−フルオロフェニル）−２−Ｃｄ−ＣＰ−フルオ
ロフェニル）−４−ヒＶロキシプチル）　−１，２，３
，ｊｌ　−テトラヒＶローγ−カルボリン塩ｌ！＃塙を
配合する。

この組成物を常法により圧縮して１重さが３６０■の錠
剤とする。

次の成分な次に示す重量比で配合して錠剤は−スをつく
る。

スクロース（アメリカ薬局方）８０．３タピオカでんぷ
ん　　　　　　　　　１３．２ステアＩＩン酸マグネシ
ウム　　　　　　＆５この錠剤イースに１錠剤１つｋつ
き２．０．５．０．１０．０および２０．０１ｋｇの活
性成分を含有する錠剤を形成するに十分な量の８−フル
オロ−４−（Ｐ−フルオロフェニル）−２−（１−（ｐ
−フルオロフェニル）−４−ヒト９０キシゾチル］−１
，２，３゜４−テトラヒＶロピロロ（３，４−ＡＩイン
Ｖ−ル塩酔塩を配合する。この組成物を常法により圧縮
して１重さが３６（３１ｍｇの錠剤をつくる。

カプセル剤 次の成分を含有する配合物をつくる。

炭酸カルシウム（アメリカ薬局方）　　　　１７６１ａ
ｇりん醗二カルシウム　　　　　　　　　　１８．８重
ｋｇ三珪酵マグネシウム（アメ１１′力薬局方）５．２
ｗＱこの配合物に、カプセル剤１つにつき２．０．５．
０゜１０．０および２０．０■の活性成分を含有するカ
プセル剤を形成するに十分な量の８−クロロ−４−（Ｐ
−フルオロフェニル）−２−［４−（ｐ−フルオロフェ
ニル）−４−ヒＶロキシプチル〕−１、２，３，４−テ
トラヒト９０ピロロ（３，４−ｈ〕インド３−ル塩酸塩
を加える。この組成物を、カプセル１つにつき３５０■
の量でかたいゼラチンのカプセルに充てんする。

上記配合物に、カプセル剤１つＫつき１．０　、２５゜
５．０および１０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤
を形成するに十分な量の８−クロロ−５−（Ｐ−フルオ
ロフェニル）−２−Ｃｄ−Ｃｐ・フルオロフェニル）−
４−とｙロキシプチル）　−１，２，３，４−テトラヒ
Ｖローγ−カルボリン廖酸塩を加える。

この組成物を、カプセル１つにつ＃５５０ｗＩｇの量で
ふつうのかたいゼラチンカプセルへ入れる、懸濁液 次の組成を有する８−フルオロ−５−（ｐ−フルオロフ
ェニル）−２−（４時（Ｐ−トＩＩル）−４−ヒＶロキ
シプチル１−１．２．３，４−テトラヒＶローγ−カル
ポリン硫酸塩のけん濁液な調製する。

有効成分　　　　　　　　　　　　！　２５．００７０
嘔ソルビトール水溶液　　　　　　、９７４１．２９グ
リセリン（アメリカ薬局方）　　　　　９１８５．３５
アカシアゴム（１０憾の溶液）　　　　　１ｕＩＱＱ、
ＱＱポリビニルピロリｒｙ　　　　　　　　　　ｇ　　
　０．５０蒸　留　水　　　　　　　　１ノとするに十
分な量とのけん濁液に、いろいろな甘味料および香味料
を加えて、けん濁液の味を改善する。このけん濁液は、
１−あたりほぼ２５ｗ１ｇの有効成分を含有する。

前記組成に従う８−フルオロ−４−（ｐ−クロロフェニ
ル’）−２−（４−（Ｆ−トリル）−４−ヒＶロキシプ
チル１−１．２．３．４−テトラヒト０ロピロロ（３，
！−ｂ〕インＶ−ル硫酸塩のけん濁液を調製する。この
けん濁液に、いろいろな甘味料と香味料を加えて、けん
濁液の味を改善する。このけん濁液は、１ｄＪ、たりは
ぼ２５■の有効成分を含有する。

注射製剤 ゴマ油を１２０℃ＶＣ２時間加熱して滅菌する。

この油ｘ、（３，０２５重量重量上ん濁液なつくるに十
分な量の８−フルオロ−４−（ｐ−フルオロフェニル）
−２−Ｃｄ−ＣＰ−フルオロフェニル）−４−ヒト９０
キシブチル］−１，２，３，４−テトラヒＶロピロロＣ
５，４−ｂ〕インド９−ル塩酸塩の微粉末を加える。こ
の固体をコロイドミルにより油中によく分散させる。つ
いで、これを１００〜２５０メツシユのふるいでろ過し
、滅菌した小びんに注入し、密閉する。

Ｊマ油を上のように滅菌する。この油に、０．０２５重
量重量上ん濁液なつくるに十分な−し［の８−フルオロ
自５−（Ｐ−フルオロフェニル）＋２＋〔４−Ｃｐ−ｙ
ルオロフェニル）−４−ヒＶロキシゾチル１−１．２．
３，４−テトラヒト９０−γ−カルポリン塩酸基の微粉
末を加える。この固体をコロイド９ミルにより油中に十
分に分散させる。これを１００〜２５０メツシユのふる
いを通してろ過し、小びんに注入し、密閉する。

特許出願人　ファイザー・インコーホレーテッド代　理
　人　弁理士　湯　浅　恭　三井第１頁の続き 優先権主張　＠１９７４年４月１日■米国（ＵＳ）■４
５６６４１ ０発　明　者　ジョームス・レイ・トレツターアメリカ
合衆国コネチカット州 ニアンチック・レッジ・ロック ・ロード５９番 ０発　明　者　ライラード・マツクコワン・ウエルチ アメリカ合衆国コネチカット州 ノース・ストニントン・アール エフディー１番 手続補正書 昭和５７年１０月８日 特許庁長官　若杉和夫　殿 ２、発明の名称 インドリン化合物の製造法 ろ、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所 名　称　　ファイザー・インコーホレーテッド４、代理
人 ５、補正の対象 （別紙） （１）〔特許請求の範囲〕を次のように訂正する。

「（１）式 〔式中Ｘはフルオｐ１り」１プ田モ、メチルまたは水素
であり、２はフルオロ、りａｎ、メトキシまたは水素で
あり、ｎは１または２であり、そしてＲは炭素数１〜６
のアルキル、ベンジルまたは式 の置換されたアルキレンであり、ムは炭素数１〜５のア
ルキレンであり、舅は 一０Ｈ−ＯＨ＋、　−ＯＨ，＋、　−ｏ−、−０Ｈ−ま
たはＲ１ −０（ＯＨρ−でありＲ工は水素または炭素数２〜５の
アルカノイルであり、そしてＹはフルオロ、クロロ、メ
チルまたは水素であり、ただし２が水素でありｎが２で
あるとき、Ｘはフルオロ、クロ四、ブロモまたはメチル
である〕 のインドリン化合物およびその製薬上許容される酸付加
塩を製造するにあたり、式 （Ｘ、ｎおよび２は上記定面のとおりであり、ＲａはＯ
ＯＲ’　、−００−Ｒ＠０６Ｈ４Ｙまたは−Ａ　−ＣＯ
−Ｃ，Ｈ，Ｙであり、Ｒ′は炭素数１〜５のアルキル、
Ｒ′は炭素数１〜５のアルキレンであり、ＡおよびＹは
上記定義のとおりである）の化合物を還元し、そして必
要に応じて生成した塩基を酸と反応させて酸付加塩を生
成させることを特徴とする方法。」（２）明細書６頁３
行目に［水素であるとき、ｎは２であり、」とあるのを
［水素でありｎが２であるとき、」と訂正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１式 〔式中ｘはフルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたは水
   素であり％２はフルオロ、クロロ。 または式 の蓋換されたアルキレンであり、Ａは炭素数１〜５のア
   ルキレンであり、Ｍは であり％Ｒ□は水素または府票数２〜５のアルカノイル
   であり、モしてＹはフルオロ、クロロ、メチルまたは水
   素であり、ただし２が水素であるとき、鴇は２であり、
   Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはメチルである〕の
   イン間リン化合物およびその製薬上許容される酸付加塩
   を製造するｋあたり、式 （８よび２は上記定義のとおりであり、’ｆｉｇはＯＯ
   Ｒ／　、　−Ｇｏ−Ｒ’Ｏ，Ｈ，Ｙ　　または、Ａ−（
   Ｘ＞ｃ、）（４Ｙテあり、Ｒ’）ｔｉ素数１〜５のの化
   合物を還元し、そして必要に応じて生成した塩基な酸と
   反応させて酸付加塩を生成させることを特徴とする方法
   。